rendimiento del software gpa en una población de pacientes

Departamento de Cirugía. Facultad de Medicina.

Universidad de Alcalá.

Madrid, 2010

RENDIMIENTO DEL SOFTWARE

GPA (GLAUCOMA

PROGRESSION ANALYSIS) EN

UNA POBLACIÓN DE

PACIENTES CON GLAUCOMA

TESIS DOCTORAL

María Pilar Casas de Llera

D. Francisco J. Muñoz Negrete, Profesor Titular de Oftalmología del Departamento de Cirugía

de la Universidad de Alcalá y Jefe de Servicio de Oftalmología del Hospital Ramón y Cajal, y

Dña. Gema Rebolleda Fernández, Profesora Asociada de Oftalmología del Departamento de

Cirugía de la Universidad de Alcalá,

Como Directores de la presente Tesis Doctoral

CERTIFICAN

Que el trabajo titulado “Rendimiento del Software GPA (Glaucoma Progression Analysis) en

una Población Glaucomatosa” realizado por Dña. María Pilar Casas de Llera reúne los

requisitos metodológicos y el valor científico adecuados como para ser presentado y defendido

para optar al grado de Doctor por la Universidad de Alcalá.

Y para que así conste, se expide el presente certificado en Alcalá de Henares, a dieciocho de

Febrero de 2010.

Francisco J. Muñoz Negrete Gema Rebolleda Fernández

Prof. D. Manuel Sánchez Chapado, Director del Departamento de Cirugía de la Universidad de

Alcalá

CERTIFICA

Que el trabajo titulado “Rendimiento del Software GPA (Glaucoma Progression Analysis) en

una Población Glaucomatosa” ha sido realizado en el Departamento de Cirugía de la

Universidad de Alcalá por Dña. María Pilar Casas de Llera y que dicho trabajo reúne los

requisitos científicos de originalidad y rigor metodológico suficientes para ser presentado

como Tesis Doctoral ante el Tribunal que corresponda.

Y para que así conste, se expide el presente certificado en Alcalá de Henares, a dieciocho de

Febrero de 2010.

Agradecimientos:

A Leonor Herranz y Carmen Gutiérrez, enfermeras de Campimetría del Servicio de

Oftalmología, por facilitarme la tarea de obtención de los campos visuales.

A Rocío Sanz, por su gran colaboración en la obtención de historias clínicas.

A Alfonso Muriel y Ana Rayuela, del servicio de Bioestadística del Hospital Ramón y

Cajal, por su inestimable ayuda en el análisis de los datos.

A Francisco Arnalich Montiel, porque confió en mí para comenzar este trabajo, que es

también en parte suyo.

A Marta Pérez López, no sólo por su ayuda en la recopilación de campos visuales, si no

por el entusiasmo que me ha contagiado estos años. Ella y el resto de residentes con los

que he coincidido han sido para mí un ejemplo de trabajo y dedicación.

A Laura Guerrero y Miguel Monedero, por su ayuda en los últimos momentos.

A mis directores de tesis, los Dres. Francisco Muñoz Negrete y Gema Rebolleda

Fernández, por impulsarme en la realización de este trabajo y por su valiosa orientación.

A mi madre, que con su amor y su ejemplo de trabajo y lucha en la vida ha sido la

principal responsable de que haya podido llegar hasta aquí.

A Roberto, por su apoyo incondicional y comprensión. Sin su cariño, ánimo y paciencia

este trabajo no hubiera sido posible.

“RENDIMIENTO DEL

SOFTWARE GPA (GLAUCOMA

PROGRESSION ANALYSIS) EN

UNA POBLACIÓN DE

PACIENTES CON GLAUCOMA”

Autora: María Pilar Casas de Llera

Directores:

Francisco J. Muñoz Negrete

Gema Rebolleda Fernández

Departamento de Cirugía

Facultad de Medicina

Universidad de Alcalá, 2010

Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera

2

ÍNDICE:

Índice de tablas…………………………………………………………………………4

Índice de figuras………………………………………………………………………..6

Introducción…………………………………………………………………………….8

Interpretación de los resultados de un campo visual……………………….......10

Progresión versus variabilidad………………………………………………….16

Detección de progresión………………………………………………………..18

Juicio clínico……………………………………………………………19

Métodos de clasificación de defectos…………………………………..21

Análisis de eventos……………………………………………………..26

Análisis de tendencias…………………………………………………..33

Prevalencia e incidencia de progresión…………………………………………38

Patrones de progresión………………………………………………………….40

Variables que influyen en la progresión………………………………………..41

Frecuencia de exámenes perimétricos. Variabilidad…………………………...43

Hipótesis……………………………………………………………………………….44

Objetivos……………………………………………………………………………….45

Pacientes y método…………………………………………………………………….48

Reclutamiento de pacientes…………………………………………………….49

Definición clínica de progresión………………………………………………..51

Análisis de progresión GPA……………………………………………………54

Análisis estadístico……………………………………………………………..56

Resultados……………………………………………………………………………...59


3

Datos demográficos…………………………………………………………….60

Prevalencia de progresión………………………………………………………60

Velocidad de progresión………………………………………………………..65

Grado de acuerdo de los diferentes métodos………………………………….65

Influencia de la frecuencia de perimetrías y la variabilidad..….………………66

Rendimiento de GPA como prueba diagnóstica….............................................69

Patrones de progresión…………………………………………………………72

Valores umbrales como predictores de progresión……………………………..80

Discusión…………………………………………………………………………….....82

Prevalencia de progresión………………………………………………………87

Velocidad de progresión…................................................................................101

Grado de acuerdo entre los diferentes métodos……………………………….103

Rendimiento del GPA como prueba diagnóstica………………….…………..108

Patrones de progresión…...................................................................................112

Severidad del campo visual basal como factor predictivo de progresión……..116

Conclusiones….............................................................................................................120

Resumen en inglés……………………………………………………………………124

Bibliografía………………………………………………………….………………..134


4

ÍNDICE DE TABLAS

Tabla 1. Diferencias entre primera y segunda versión del programa GPA.

Tabla 2. Datos demográficos de la población a estudio.

Tabla 3. Prevalencia de progresión.

Tabla 4. Diferencias en criterios de progresión entre el análisis de eventos GPA I y II y los

criterios clínicos.

Tabla 5. Estadísticos kappa para pares de criterios de progresión.

Tabla 6. Rendimiento de análisis de eventos GPA como prueba diagnóstica.

Tabla 7. Rendimiento del análisis de tendencias VFI como prueba diagnóstica.

Tabla 8. Rendimiento del análisis de tendencias DM como prueba diagnóstica.

Tabla 9. Rendimiento de la combinación de análisis de eventos y de tendencias como

prueba diagnóstica.

Tabla 10. Valor umbral de la DM en pacientes que progresan y no progresan según los

diferentes métodos diagnósticos.

Tabla 11. Valor umbral de la DSM en pacientes que progresan y no progresan según los


Tabla 12. Valor umbral del VFI en pacientes que progresan y no progresan según los


Tabla 13. Comparación de los porcentajes de progresión publicados y los obtenidos en

este trabajo.

Tabla 14. Comparación de los distintos cocientes de probabilidad de los métodos de este

trabajo.


5

Tabla 15. Acuerdo kappa entre análisis de eventos y criterios clínicos.

Tabla 16. Comparación de artículos publicados en rendimiento de prueba diagnóstica

para análisis de eventos.


6

ÍNDICE DE FIGURAS:

Fig. 1: Análisis simple de campo visual de analizador de campos visuales Humphrey.

Fig. 2: Esquema de coeficientes de ponderación en el cálculo del Visual Field Index.

Fig. 3: Ejemplo de formato resumen del paquete STATPAC® del analizador de campos

visuales Humphrey.

Fig. 4: Símbolos utilizados por el análisis de eventos GPA.

Fig. 5: Análisis impreso GPAI-Basales y análisis de regresión lineal DM.

Fig. 6: Análisis impreso GPA I - seguimiento

Fig. 7: Análisis impreso GPA II.

Fig 8: Ejemplo de analisis de tendencias del mismo paciente analizado con el GPA I y

con el GPA II.

Fig. 9: Ejemplo de amplitud elevada de intervalo de confianza.

Fig. 10: Ejemplo de análisis de regresión lineal VFI con extrapolación de tasa de

progresión a 5 años.

Fig. 11: Ejemplo de no realización de análisis de eventos cuando la DM<-20 dB.

Fig. 12: Ejemplo de cómo defectos visuales centrales repercuten más en el VFI que en la

DM.

Fig. 13: Diagrama de Venn mostrando el acuerdo entre los análisis de tendencias y el

análisis de eventos GPA II.

Fig. 14: Relación entre el intervalo medio de seguimiento y el acuerdo entre análisis de

eventos y análisis de tendencias VFI.

Fig. 15: Ejemplo de progresión según criterios clínicos. Primer campo visual basal.

Marcadas las localizaciones que posteriormente sufrirán empeoramiento.

Fig. 16: Ejemplo de progresión según criterios clínicos. Segundo campo visual basal.

Marcadas las localizaciones que posteriormente sufrirán empeoramiento.


7

Fig. 17: Primer campo visual de seguimiento.

Fig. 18: Segundo campo visual de seguimiento.

Fig. 19: Tercer campo visual de seguimiento. Progresión posible.

Fig. 20: Cuarto campo visual de seguimiento. Progresión probable.

Fig. 21: Quinto campo visual de seguimiento. Progresión probable.

Fig. 22: Ejemplo análisis GPA II de paciente con campos visuales finales de DM –20

dB. El análisis de eventos no se realiza y el programa remite al análisis VFI.

Fig. 23: Análisis de seguimiento GPA I del caso anterior: El programa GPA I si realiza

el análisis ofreciendo una detección de progresión probable.

Fig. 24 Ejemplo de error de GPA II en eliminación de primer campo visual causado por

un excesivo número de pérdidas de fijación en el segundo test.

Fig. 25. Análisis GPA I del caso anterior mostrando un primer test correcto, eliminado

erróneamente por el programa GPA II.

Fig. 26: Ejemplos de diferentes tasas de progresión.

Fig. 27: Paciente que muestra progresión de acuerdo con el análisis de eventos y no de

acuerdo con el análisis VFI debido a la elevada variabilidad.

Fig. 29: Ejemplo de retraso en detección de progresión central tanto por análisis de

eventos como por análisis de tendencias VFI. Este paciente sufrió una progresión de

tipo central de su glaucoma, siendo diagnosticado de forma clínica en 2003 y

confirmado en 2004.

Fig. 30: El análisis de eventos GPA necesitó 3 años más para detectar progresión y 4

para confirmarla. El análisis de tendencias VFI detectó progresión 4 años después.


8

INTRODUCCIÓN


9

El glaucoma es la causa más frecuente de ceguera irreversible en todo el

mundo1;2

. El diagnóstico de glaucoma está basado clásicamente en tres criterios: una

presión intraocular (PIO) elevada, defectos perimétricos típicos y daño característico del

disco óptico3. Desafortunadamente, el valor de la PIO no puede diferenciar entre sujetos

normales y enfermos ni cuantificar la severidad de la enfermedad. Por tanto, la

cuantificación de la pérdida campimétrica y el análisis estructural de la cabeza del

nervio óptico son los que nos van a permitir diagnosticar el glaucoma precoz y clasificar

la enfermedad4. Así pues, la detección de la pérdida campimétrica glaucomatosa y la

determinación de la progresión consecuente de dicha pérdida se encuentran entre los

aspectos más importantes del manejo del glaucoma.

El examen de campo visual con perimetría estándar automatizada es hoy día el

método más frecuentemente utilizado para cuantificar el daño funcional glaucomatoso

3;5. La pérdida perimétrica es detectada y manejada de forma mucho más reproducible

con la perimetría automatizada que con la perimetría cinética de Goldmann6.

Dentro de la perimetría automática, nos vamos a circunscribir a la perimetría

Humphrey® (Carl-Zeiss Meditec, Dublin, CA) y a sus estrategias de examen.

La perimetría automática puede dividirse en estrategias supraumbrales,

utilizadas en la detección y screening del glaucoma, y estrategias umbrales. Las

estrategias de examen que realizan estimaciones umbrales como la estrategia SITA

(Swedish Interactive Thresholding Algorithm) y la estrategia umbral completo son las

indicadas para monitorizar la enfermedad y detectar la progresión5;7

. La estrategia

SITA-standard calcula los umbrales esperados siendo capaz de este modo de empezar el

examen cerca del umbral actual. Utiliza la edad del paciente, bases de datos de casos

normales y anormales y las respuestas del paciente para calcular los resultados

esperados para cada punto. Estos datos son constantemente reactualizados a medida que


10

se reúne más información. Esto le permite obtener la misma información que la

estrategia umbral completo en mucho menos tiempo8;9

.

El analizador de campos visuales Humphrey®

contiene el paquete STATPAC®,

con base de datos normalizada, que recoge los datos de cada prueba y puede

presentarlos en distintos formatos: 1) Análisis de campo visual único; 2) Formato

resumen o 3) Análisis de progresión de glaucoma (GPA).

INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DE UN CAMPO VISUAL:

Los resultados impresos de la perimetría automatizada pueden variar entre

instrumentos pero presentan unas características principales en común. En la Figura 1

se presenta la impresión de un campo visual único del analizador de campos visuales

Humphrey®, estrategia SITA-standard.


11

Fig. 1 Análisis simple de campo visual de analizador de campos visuales

Humphrey®.

A

B

D

D

C

C E

F


12

Los elementos principales de la prueba son los siguientes7.

A. Índices de fiabilidad. Monitor de fijación-pérdidas de fijación, falsos positivos y

falsos negativos.

Monitor de fijación-pérdidas de fijación: “Mancha ciega” significa que la

fijación se controló utilizando el método de Heijl y Krakau10

. En esta

técnica primero se traza el mapa de la mancha ciega y después se colocan

los puntos de examen intermitentemente dentro de los límites que la

delimitan. Si el paciente responde al estímulo, el instrumento interpreta

que se ha producido una pérdida de fijación ya que la mancha ciega no

está colocada donde debería. Típicamente, la diana de fijación es una luz

central.

Falsos positivos: Se calculan cuando el perímetro reproduce

intermitentemente el sonido del obturador sin proyectar estímulo

luminoso; cuando el paciente responde a este sonido se registra como un

falso positivo.

Falsos negativos: Se calculan cuando el perímetro proyecta una luz 9 dB

más brillante que el umbral cuantificado sobre un punto ya examinado; si

el paciente falla a la hora de responder, el analizador registra un falso

negativo.

B. Valor umbral de las distintas localizaciones del test: Valores reales para los 54

puntos (en un programa 24-2) examinados en una prueba rutinaria.

C. Análisis de hemicampo o Glaucoma Hemifield Test (GHT)

La prueba GHT examina las localizaciones por encima y por debajo de la

horizontal con el fin de detectar alguna diferencia significativa en los puntos

reflejados11

. Podemos encontrar los siguientes resultados.


13

o “Fuera de los límites normales” significa que la diferencia entre los

hemicampos superior e inferior excede la observada en el 99% de la

población normal, o que la sensibilidad de ambos pares de zonas superior

e inferior está por debajo del 99% de la población.

o “Limítrofe” significa que la diferencia entre los hemicampos superior e

inferior excede a la observada en un 97% (pero menos del 99%) de la

población normal.

o Sensibilidad anormalmente alta: Suele aparecer en pacientes con un

porcentaje elevado de falsos positivos (trigger happy).

D. Índices globales de la prueba: Desviación media (DM), desviación estándar del

patrón (DSM) e índice de campo visual (VFI).

La desviación media (DM): Cuantifica el déficit global. Es la media de la

desviación en los resultados del paciente respecto a la base de datos normal

corregida en función de la edad. El cálculo está ponderado en el centro, de

manera que los puntos centrales contribuyen más a la puntuación global que los

periféricos. Su valor es patológico si hay una depresión generalizada de la

sensibilidad del campo visual y en caso de escotomas suficientemente densos o

amplios para reducir el valor medio global de sensibilidad.

La desviación estándar patrón (DSM): Cuantifica el déficit focal. DSM es el

la raíz cuadrada de las desviaciones locales respecto al valor normal. Es un

índice de la irregularidad global de los defectos del campo.

Índice de Campo visual [Visual Field Index (VFI)]:

o Expresado como un porcentaje de campo visual normal, está basado en

los mapas de desviación patrón.


14

o Las localizaciones del test con sensibilidad dentro de los límites

normales en el mapa de desviación patrón se consideran normales y se

puntúan con una sensibilidad del 100%. Las localizaciones que

presentan defectos absolutos, definidos como sensibilidades umbral de

menos de 0 dB se puntúan con una sensibilidad del 0%. Las

localizaciones con una sensibilidad deprimida, pero no ciega (pérdida

relativa) se identifican como localizaciones con sensibilidad por debajo

de p<0,05 en el mapa de desviación patrón. La sensibilidad de esos

puntos se puntúa: 100 – [(desviación total/ umbral normal corregido por

edad) x 100]

o Este índice es ponderado de tal forma que las localizaciones centrales

tienen más peso en su cálculo. Para ello se describen 5 círculos

concéntricos dando el siguiente coeficiente de ponderación: 3,29 para la

región foveal, 1,28, 0,79, 0,57 y 0,45 en el círculo más externo12

. ( Fig.2)

Fig. 2. Esquema de coeficientes de ponderación en el cálculo del VFI.


15

o Con este índice se pretende eliminar el factor de confusión asociado a la

catarata progresiva y mejorar la detección de progresión central12

.

E. Mapa desviación total.

El mapa de desviación total muestra la diferencia con los valores umbrales

normales observados para cada localización del test y corregidos por la edad.

F. Mapa de desviación patrón. Valores umbrales ajustados por el séptimo punto

central más sensible y mapa de probabilidad.

El mapa de desviación patrón realiza un ajuste restando de cada valor de

desviación una constante que denomina "General Height Index" (GH) y que

equivale al percentil 85% de la curva de defecto de Bebie13

. Este percentil define

una zona normal que puede estar deprimida por una reducción generalizada de la

sensibilidad, como la miosis o las cataratas, de tal manera que si le restamos de

los valores de desviación, tendremos las desviaciones producidas por el

glaucoma, excluyendo la reducción de la sensibilidad producida por las

cataratas. El objetivo de este procedimiento es eliminar la pérdida campimétrica

difusa artefactual, de modo que los patrones de pérdida localizada observados

están presumiblemente relacionados con la progresión del glaucoma.


16

Así, se ha observado tras la cirugía de catarata que la desviación total mejora y

la desviación patrón permanece estable o incluso empeora en pacientes con

escotomas profundos14-16

. Sin embargo, el análisis de la desviación patrón

requiere asumir que la catarata causa una reducción difusa de la sensibilidad del

campo visual mientras que el glaucoma da lugar a cambios focales17;18

. Esta

hipótesis ha sido a menudo discutida. Diversos estudios han mostrado que la

pérdida visual focal está asociada frecuentemente a un componente difuso 19;20

mientras que otros han demostrado que una minoría de los pacientes con

glaucoma pueden presentarse exclusivamente con pérdida difusa21

. Artes et al 22

compara el programa GPC (Glaucoma Progression Change) basado en la

desviación total con el mismo programa basado en la desviación patrón, en

pacientes sin evidencia clínica de opacidad de medios. Concluye que en estos

pacientes el análisis de la desviación patrón puede subestimar significativamente

la progresión del campo visual apoyando la teoría del componente difuso en el

glaucoma.

PROGRESION VERSUS VARIABILIDAD:

Es difícil distinguir progresión de variabilidad. La capacidad para detectar la

progresión perimétrica estará afectada por el grado de pérdida campimétrica inicial, la

variabilidad intraprueba e interprueba; así como por la estrategia utilizada.23

La

sensibilidad de cada localización de la prueba varía fisiológicamente y esta variabilidad

tiende a ser mayor en pacientes con un mayor déficit de campo visual 24;25

. La capacidad

para detectar pequeños cambios en el campo visual relacionados con la enfermedad en

presencia de una alta variabilidad inter-prueba e intra-prueba es el mayor reto hoy en

día.26-30


17

El parámetro más ampliamente conocido para cuantificar la variabilidad a corto

plazo es la fluctuación a corto plazo o “Short Term Fluctuation” (STF), índice simple

y global derivado de múltiples estimaciones umbrales realizadas durante un mismo test.

Representaría el equivalente clínico de la variabilidad intra-prueba, aunque está

influenciado por la estrategia umbral. Puede considerarse de forma simplificada como el

promedio de desviación estándar de las diferencias entre dos estimaciones umbral en un

número de localizaciones predefinidas. En individuos normales varía entre 1 y 2 dB.24

Este parámetro es calculado en el analizador de campos visuales Humphrey® utilizando

dobles determinaciones en 10 localizaciones predeterminadas del test y pondera la

contribución de cada una por la cantidad encontrada en la población normal de tal forma

que localizaciones que son más dispersas en la población normal contribuyen menos al

valor final de STF. En la estrategia SITA, debido a las características del examen, la

STF no se calcula y sólo se da un valor que es el que instrumento interpreta que se

ajusta más a la realidad del examen.

El equivalente clínico de la variabilidad inter-test es la fluctuación a largo plazo

o “Long Term Fluctuation” (LTF). Puede calcularse de forma matemática desde

múltiples campos visuales31

, aunque este índice no está disponible en la instrumentación

comercial.

LTF ha sido definida como una variación de las estimaciones umbrales a través

del tiempo que, una vez ha sido eliminada la variación debida a repetidas mediciones en

un determinado momento, resulta ser un valor de magnitud más pequeña que STF27

. La

evaluación de la LTF requiere exámenes repetidos, de tal forma que se precisa una

prueba o más confirmatoria antes de aceptar un empeoramiento o un nuevo escotoma28

.


18

Variabilidad test-retest: Se trata de un método alternativo para cuantificar la

variabilidad. Ha sido utilizado en multitud de estudios y cuantifica el grado de

dispersión de medidas realizadas en 2 o más exámenes en diferentes sesiones de

pruebas32-34

. Esos límites después son aplicados a campos visuales de pacientes que son

observados a lo largo del tiempo22;35

. Si en una localización dada del test la diferencia

entre el test actual y el basal es mayor que la variabilidad test-retest se considera un

empeoramiento de esa localización. Esta es la base del análisis de eventos y puede

basarse en la desviación total o la desviación patrón.

La limitación fundamental de este parámetro se encuentra en defectos severos.

Heijl et al36

estudiaron la variabilidad test-retest en 51 pacientes mostrando que, en

localizaciones con defectos moderados-severos (-8 a -18 dB) la variabilidad se extiende

para abarcar a casi la totalidad del rango de medida del instrumento. Es fácil

comprender la dificultad en separar la progresión campimétrica de la variabilidad

normal presente en estos pacientes.

Algunos autores han confundido el término LFT con esta variabilidad inter-

prueba28

. La segunda deriva de los límites de la variabilidad test-retest en un grupo de

pacientes con glaucoma en los que se realizan campos visuales frecuentes y cercanos en

el tiempo (p.ej. pocas semanas). La LTF, en cambio, compara diversos campos visuales

del mismo paciente, siendo una extracción pura del STF.

DETECCIÓN DE PROGRESIÓN

Los procedimientos utilizados para la detección de progresión pueden ser

clasificados de forma general en cuatro categorías 24

:

1) Evaluación clínica, la cual consiste en una simple observación subjetiva de una

secuencia de campos visuales.


19

2) Sistemas de clasificación de defectos, donde son utilizados criterios específicos

para estratificar la pérdida del campo visual en función de una clasificación

discreta definiendo la progresión como un cambio en esta clasificación a lo largo

del tiempo.

3) Análisis de eventos, el cual identifica cambios relativos a eventos aislados con

respecto a un examen de referencia.

4) Análisis de tendencias, en los cuales se siguen los parámetros del test a lo largo

del tiempo para determinar la magnitud y el patrón de cambio a partir de los

datos, por ejemplo con análisis de regresión lineal.

1. JUICIO CLÍNICO

El juicio clínico consiste en una observación simple de una secuencia de pruebas de

campo visual y representa el método más antiguo y probablemente más común para la

identificación de defectos progresivos del campo visual. Este procedimiento es

ventajoso porque no necesita informatización, es fácil de realizar y además aporta un

razonamiento clínico acerca del porqué y el cómo ocurre la progresión. Como

desventajas destaca la subjetividad del procedimiento, basado estrictamente en la

experiencia del experto, lo que lo hace poco controlado, pudiendo variar los criterios de

un evaluador a otro. Existen programas de visión general (Fig.3), que resumen los

campos individuales en orden cronológico, que pueden utilizarse para facilitar el

proceso24;37

.


20

Fig. 3 Ejemplo de formato resumen del paquete STATPAC® del analizador de

campos visuales Humphrey.


21

Werner et al38

realizó una evaluación de los campos visuales de 30 pacientes con

glaucoma mediante seis clínicos expertos. Cada observador debía determinar si los

campos visuales empeoraban, mejoraban o se mantenían estables a lo largo del tiempo.

En sólo 15 de los 30 pacientes hubo acuerdo de al menos 5 de los 6 observadores, lo que

ilustra las desventajas de este método. Las diferencias inter-observador en este estudio

son el resultado de los siguientes dos factores24

: Diferentes expertos utilizan diferentes

criterios de cambio y éstos a su vez pueden variar a lo largo del tiempo; la cantidad de

datos disponibles para cada observador es muy elevada y es difícil identificar patrones

sutiles de pérdida campimétrica progresiva o ser conscientes de la cantidad de

variabilidad que acompaña a todos los grados de pérdida de campo visual. Katz et al15

publica un acuerdo entre expertos excelente (0,87) cuando se exigía una clasificación en

sólo dos categorías pero disminuía a un kappa de 0,69 para la clasificación en cuatro

categorías. El acuerdo de expertos, medido por estadístico kappa, se encuentra entre

0,48 y 0,61 con tres observadores utilizando dos categorías de clasificación.15;39

Díaz-

Aleman et al40

publica un acuerdo inter-observador kappa de 0,54 con tres categorías de

clasificación. Es difícil comparar resultados ya que depende del número de categorías

consideradas, la población estudiada y la manera de medir el acuerdo.

2. SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN DE DEFECTOS

Los sistemas de clasificación de campos visuales utilizan criterios predeterminados

proporcionando una escala discreta para cada resultado de campo visual.

Han sido utilizados con frecuencia en ensayos clínicos multicéntricos como el AGIS

(Advanced Glaucoma Intervention Study) 41;42

o el CIGTS (Collaborative Initial

Glaucoma Treatment Study) 43;44

.


22

Utilizan para monitorizar la progresión del defecto perimétrico una puntuación

(generalmente entre 0 y 20), que es calculada habitualmente a partir del mapa de

desviación total. Se define como progresión aquel empeoramiento en la puntuación (al

menos cuatro unidades para AGIS y tres para CIGTS) que debe ser confirmada en dos o

tres campos visuales consecutivos.

La escala AGIS está basada tanto en el número de puntos como en la profundidad de

éstos en los escotomas presentes en el área nasal, hemicampo superior y hemicampo

inferior. Se obtiene del esquema de desviación total del análisis simple STATPAC®. La

máxima puntuación es 20 (2 puntos por el área nasal y 9 por cada hemicampo)

La escala se divide en 5 categorías:

0=Campo visual normal;

1-5=Daño leve;

6-11=Daño moderado;

12-17=Daño severo;

18-20=Estadio final.


23

El sistema de clasificación utilizado en el Collaborative Initial Glaucoma Treatment

(CIGTS) 43;44

coincide con el anterior en que también se basa en el mapa de desviación

total del programa 24-2 de umbral completo del analizador de campos visuales

Humphrey®, pero se diferencia en que está basado en la probabilidad en vez de en la

profundidad del defecto. Proporciona un valor a aquellos grupos de tres o más puntos

cuya probabilidad de ser normal cae por debajo del 5% de la distribución normal de la

desviación total. El rango de escala oscila entre 0 (normal) y 20 (defecto severo).

Debido a que la probabilidad es la base de este sistema de clasificación, será más

apropiada para defectos tempranos.

Los sistemas AGIS y CIGTS proporcionan una clasificación estandarizada y

reproducible de la severidad de la pérdida campimétrica y pueden ser útiles en estudios

científicos y clínicos. Los resultados son estratificados inmediatamente dentro de unas

magnitudes de defectos similares, la interpretación es relativamente simple y la

progresión puede definirse fácilmente como un empeoramiento en la escala a lo largo

del tiempo.

Sin embargo, no es un método práctico para el uso clínico diario debido al tiempo

que conlleva, la dificultad en su realización y que no proporcionan información de la

configuración espacial de los defectos, que puede no ser escalada de forma lineal; por

ejemplo, un cambio de 0 a 3 puede no ser igual que un cambio de 10 a 13. También es

importante tener en cuenta que los sistemas de puntuación pueden ser arbitrarios y no

están basados en resultados empíricos. No se ha extendido a la práctica habitual, dado

que las puntuaciones no se obtienen de forma automática y por tanto supone un

consumo de tiempo considerable 3;37;45

.


24

Además, a pesar de la correlación existente entre estos dos sistemas de clasificación,

derivados de su diseño similar, se ha publicado que el sistema CIGTS identifica

ligeramente más progresión de forma sistemática cuando se aplica sobre la misma base

de datos longitudinal23;46-48

. Los criterios AGIS demostraron ser los más conservadores

23 detectando progresión en un menor número de ojos con una alta especificidad cuando

se comparó con los criterios CIGTS, GCP (Glaucoma Change Progression) y PLR

(Pointwise Linear Regression).

En 1993, Hodapp, Parrish y Anderson 49

propusieron una clasificación del daño

glaucomatoso en tres estadios: leve, moderado y severo. Está basada en dos criterios:

El primer criterio considera la extensión total del daño, que es calculada

utilizando tanto el valor de DM como el número de puntos con defecto en el

mapa de desviación patrón de la prueba de umbral total 30-2 del Humphrey®

STATPAC®. De este modo nos proporciona una información general.

El segundo criterio está basado en la proximidad del defecto al punto de

fijación, considerando también de esta forma los defectos que pueden afectar

de forma más grave a la visión del paciente.

Como posibles desventajas de esta clasificación destaca por un lado que

puede ser insuficiente restringirse a 3 estadios para la adecuada clasificación

de defectos campimétricos, que no diferencia entre defectos severos,

terminales y absolutos (siendo el grado de incapacidad muy diferente).

Además requiere un análisis cuidadoso de cada prueba, con el consumo de

tiempo que conlleva.


25

Existe una modificación de la clasificación de Hodapp, Parrish y Anderson

propuesta por Mills 50

denominada Glaucoma Staging System (GSS). Ese sistema

ofrece la ventaja de una clasificación más precisa en 6 estadios, desde el 0 o

hipertensión ocular/glaucoma muy precoz hasta el estadio 6 o de daño terminal.

Las desventajas de este método son las derivadas de cualquier método discreto de

clasificación de defectos, además de ser más complicado de usar que el de Hodapp,

Parrish y Anderson.

Clasificación de Hodapp, Parrish y Anderson 49

Criterios mínimos para el diagnostico del daño glaucomatoso adquirido:

Un GHT fuera de límites normales en al menos dos CV. O

Un grupo de tres o más puntos no periféricos, en una localización típica de glaucoma, deprimidos en el mapa

de desviación patrón con P<5% y al menos uno con P<1% en dos campos visuales consecutivos. O

Una DSM deprimida P<5%

Clasificación de defectos

Defecto precoz:

DM mejor -6 dB

Menos del 25% de las localizaciones (18) deprimidas por debajo del 5% y menos de 10 localizaciones por

debajo del 1% en el mapa de desviación patrón.

Todos los puntos en los 5º de fijación deben tener una sensibilidad de al menos 15 dB

Defecto moderado:

DM -6 a -12 dB

Menos del 50% de las localizaciones (37) deprimidas por debajo del 5% y menos de 20 localizaciones por

debajo del 1% en el mapa de desviación patrón.

Ninguna localización en los 5º de fijación con una sensibilidad de 0 dB

Solo un hemicampo debe tener una localización con sensibilidad <15dB en los 5º de fijación.

Defecto severo:

DM peor -12 dB

Mas del 50% de las localizaciones (37) deprimidas por debajo del 5% o más de 20 localizaciones deprimidas

debajo del 1% en el mapa de desviación total.

Al menos una localización en los 5 º centrales con sensibilidad 0 dB.

Ambos hemicampos con localizaciones en 5º centrales con sensibilidad <15dB.


26

Glaucoma Staging System de Mills 50

.

DM (dB)

Mapa desviación

patrón

Esquema sensibilidad

umbral (estadios 2-4)

o DSM (estadio 1

Esquema sensibilidad

umbral (Estadios 2-4)

o GHT.

Estadio 0

Hipertensión Ocular-

Glaucoma mas precoz.

>0,00 No cumple ningún

criterio para el estadio

1.

Estadio 1

Glaucoma precoz

-0,01 a -6 > de 3 puntos

contiguos con P<5% y

1 de ellos con P<1%.

DSM deprimida

P<5%

GHT fuera de los

límites normales.

Estadio 2

Glaucoma moderado

-6,01 a –12

Y

Puntos deprimidos

5%: 19-36 y puntos

deprimidos 1%:12-18.

O

>1 punto con

sensibilidad de <15dB

y ningún punto con

sensibilidad 0dB en

los 5º centrales.

O

1 o más puntos con

sensibilidad <15dB en

los 5º de fijación en

un solo hemicampo.

Estadio 3

Glaucoma avanzado

-12.01 a –20.00 Puntos deprimidos

5%: 37-55 y puntos


Solo un punto con

sensibilidad 0 dB en

los 5º centrales.

Al menos 1 punto con

sensibilidad <15dB en

los 5º centrales de

ambos hemicampos.

Estadio 4

Glaucoma

Severo

-20.01 o peor Puntos deprimidos

5%: 56-74 y puntos


De 2 a 4 puntos con

sensibilidad 0 dB en

los 5º centrales.

Al menos 2 puntos

con sensibilidad

<15dB en los 5º

centrales de ambos

hemicampos.

Estadio 5

Glaucoma

Terminal

No campo visual en el

peor ojo.

No campo visual

atribuible a un

escotoma central

O

Peor ojo con una

agudeza visual de

20/200 o peor

atribuible a glaucoma.

El mejor ojo puede

clasificarse en

cualquiera de los

estadios anteriores.

3. ANÁLISIS DE EVENTOS:

El análisis de eventos compara el último campo visual con una referencia basal

resaltando las localizaciones que muestran un empeoramiento superior a la variabilidad

normal mediante la cuantificación de la variabilidad test-retest encontrada en un grupo

de pacientes con glaucoma estable (grupo de pacientes con glaucoma examinados

repetidamente en un corto espacio de tiempo).


27

El GPA (Glaucoma Progression Analysis) disponible para el analizador de campos

visuales Humphrey®

es un ejemplo de este tipo de análisis. Inicialmente se denominaba

GCP (Glaucoma Change Probability) y estaba basado en los mapas de desviación total,

describiéndose diferentes métodos de análisis 23

: GCP (2x4): cuatro o más puntos con

p<5% en dos de tres campos visuales 51

, GCP (8, 2x4): presencia de 8 o más puntos con

p<5% de los cuales al menos 4 deben confirmarse en uno de los dos siguientes campos

visuales consecutivos y GCP (3x4): 4 o más puntos con p<5% confirmados en tres

campos consecutivos. Ya desde este momento los puntos no tenían porqué ser

adyacentes.

Por tanto, el rendimiento de este programa dependía de forma crítica de los criterios

utilizados y del número de pruebas de confirmación requeridas para establecer

progresión.

Posteriormente se establecieron los criterios y número de pruebas requeridas para

basar el análisis de la progresión en la desviación patrón 52

, pero seguía teniendo como

inconvenientes la selección automática de los dos primeros campos visuales basales,

que podían incluir pruebas con efectos aprendizaje y la estimación de progresión en

pacientes con pruebas que mostraban DM<-20dB, debido a que el análisis de desviación

patrón en estos pacientes puede resultar en una mejora artefactual a pesar del

deterioro12;22;53

.

El GPA está basado en los criterios empleados en EMTG (Early Manifest Glaucoma

Trial) 52;54

y puede ser utilizado con los resultados obtenidos a través de diferentes

estrategias, incluyendo umbral completo (sólo en los campos visuales basales), SITA

standard y SITA Fast. Evalúa el cambio en cada localización del mapa de desviación

patrón entre un resultado de examen y dos pruebas basales (Fig. 4) y da como resultado

un valor de probabilidad de que ese cambio sea derivado de la variabilidad test-retest.


28

La simbología en los mapas de probabilidad del análisis de eventos es común en

ambas versiones (Fig.4). Así, un triangulo blanco implica que en dicha localización se

ha producido un cambio significativo respecto al basal. El triángulo blanco y negro

implica que el cambio significativo ya se ha producido en 2 exámenes consecutivos y el

negro que se ha producido en 3. La X implica que el daño es tan severo que no es

posible realizar un análisis de cambio y por lo tanto si hay muchas X el análisis se ve

muy limitado.

Fig. 4 Símbolos utilizados por el análisis de eventos GPA:

Cuando esta probabilidad es de <5% en tres localizaciones en dos campos

visuales consecutivos identifica progresión posible y cuando se confirma en tres

campos consecutivos, progresión probable (Fig. 5 y 6)


29

Fig. 5: Análisis impreso GPAI-Basales y análisis de regresión lineal DM.


30

Figura 6: Análisis impreso GPA I - seguimiento; Gráfica central: al menos 3 puntos con

deterioro significativo en 2 pruebas consecutivas: Progresión posible. Gráfica inferior: al

menos 3 puntos con deterioro significativo en 3 pruebas consecutivas; progresión probable.


31

En el programa GPA I se seleccionan por defecto los dos primeros campos

visuales basales, siendo el evaluador el encargado de eliminar uno de ellos si considera

que existe efecto aprendizaje basándose en los índices de fiabilidad del test. En este

trabajo se realizó la eliminación manual de los basales no fiables.

En el año 2008 se ha lanzado el nuevo GPA II (Fig. 7). Las mejoras incluidas en

esta nueva versión son:

Un formato impreso nuevo con escala de grises y mapa de desviación patrón

(eliminando el mapa de valores umbrales y mapa desviación total) tanto en los

campos visuales basales como en el campo visual final.

Eliminación automática del primer campo visual basal si se detecta efecto

aprendizaje.

No realización del análisis de eventos si existe un campo visual con DM<-20

dB.

Inclusión de un nuevo parámetro global: el índice de campo visual (VFI)

acompañado de su análisis de regresión lineal y la extrapolación de ésta a cinco

años.


32

Figura 7: Análisis impreso GPA II: Tres niveles de información: Superior campos

visuales basales; Centro análisis VFI; Inferior: análisis de eventos.


33

Una desventaja importante de este método es la dependencia de la variabilidad test-

re-test, muy elevada para pacientes con enfermedad avanzada 36

. Otra desventaja deriva

de la naturaleza probabilística de la prueba ya que en 5 localizaciones de cada 100 que

el test nos detecta empeoramiento, éste no existirá. Este inconveniente afecta a la

especificidad de la prueba y puede ser eliminado con la confirmación en 2 o 3 campos

visuales consecutivos.

4. ANÁLISIS DE TENDENCIAS

Los análisis de tendencias evalúan el cambio de diferentes parámetros de la prueba a

lo largo del tiempo mediante análisis de regresión lineal.

La regresión lineal como método de detección de progresión fue propuesta por

primera vez por Holmin y Krakau55

. El uso de cualquier índice global puede disminuir

la información derivada de defectos focales y hay publicaciones que han demostrado

que la utilización de la regresión lineal de la DM (o equivalente) es relativamente poco

sensible a la pérdida glaucomatosa progresiva.24;56

Los resultados de los trabajos basados en la regresión lineal pueden ser mejorados

utilizando la regresión de la sensibilidad media de varias zonas del campo visual 38

, la

regresión lineal punto a punto 23;57;58

, el análisis de diferentes sectores 39;59

, grupos de

puntos con progresión significativa 39;60

, separando la DM de zonas normales de las

patológicas 61

u observando los resultados de reproducibilidad con exámenes

repetidos62

.

Existen algoritmos automatizados que utilizan la regresión lineal como son el

PeriTrend® (Haag Streit, Berne, Switzerland), Progressor

® y Thershold Noisless Trend

®

(TNT). Los dos últimos utilizan procedimientos para reducir la fluctuación umbral, lo

cual mejora la estabilidad de los resultados sin una pérdida sustancial de

información.40;63-65


34

La ventaja fundamental del análisis de regresión lineal basado en parámetros

globales es la obtención de una tasa de progresión, o velocidad de progresión4;66

.

Nouri- Mahdavi et al 67

demostró que una progresión rápida era el factor pronóstico más

importante para una ulterior progresión.

En el programa GPA I del analizador de campos visuales Humphrey®

se realiza una

regresión lineal de la DM. (Fig. 8). Éste era hasta la fecha el índice estándar para el

cálculo de la tasa de progresión. Como ventaja de este procedimiento es que está

calculado con referencia a una base normativa de edad y por tanto no mostrará ningún

deterioro causado por ésta exclusivamente. Las desventajas de este procedimiento son

numerosas y derivadas de la utilización de la desviación media: cuantifica

exclusivamente la pérdida global y enmascara cualquier pérdida sutil localizada,

además, estará influida por las cataratas o incluso por la miosis senil.12;24;66

Por tanto,

una caída de la DM no significativa no descarta un cambio de pequeña cuantía del

campo visual y una caída significativa puede ser secundaria al desarrollo de catarata.

Debido a estas razones, Bengtsson y Heijl 12

han desarrollado el VFI (Visual Field

Index), incluido en el software GPA II junto con un análisis de regresión lineal de éste.

El VFI está expresado como un porcentaje de campo visual normal, está basado en los

mapas de desviación patrón y es ponderado de tal forma que las localizaciones centrales

tienen más peso en su cálculo. De esta manera se pretende eliminar el factor de

confusión asociado a la catarata progresiva y mejorar la detección de progresión más

importante funcionalmente: la progresión central. La curva de regresión lineal es

extrapolada a 5 años para mostrar el posible impacto de la progresión del glaucoma en

la visión del paciente, asumiendo que la tasa de progresión permanecerá constante.


35

Bengtsson et al 12

publica un intervalo de confianza para la regresión lineal de su

índice basado en la DM significativamente más amplio que el intervalo para la regresión

lineal del VFI en el grupo de pacientes con catarata en evolución y en el grupo que sufre

intervención de catarata durante el seguimiento. En el grupo de pacientes

pseudofáquicos la amplitud del intervalo de confianza fue similar para ambos índices.

Concluye que el análisis de regresión lineal del VFI es resistente a la catarata en

evolución y a la cirugía de catarata.


36

Fig 8. Ejemplo de analisis de tendencias del mismo paciente analizado con el GPA I

(superior) y con el GPA II (inferior):

GPA I GPAII

Parametro sobre el que

se realiza la regresion

lineal.

DM VFI

Nivel de confianza 95% 95%

Velocidad de progresion dB/año %/año

Eje abcisas (CV)

relacionados con edad.

No Si

Inferencia a 5 años No Si


37

Cuando utilizamos la regresión lineal para evaluar tendencias es importante

considerar tanto el valor de la caída (tasa de cambio de la variable a lo largo del tiempo)

como el intervalo de confianza del 95%.

Intervalo de confianza: En el contexto de estimar un parámetro poblacional, un

intervalo de confianza es un rango de valores en el cual se encuentra el verdadero valor

del parámetro, con una probabilidad determinada. La probabilidad de que el verdadero

valor del parámetro, es decir, el verdadero valor de la tasa de progresión de nuestro

paciente, se encuentre en el intervalo construido será el nivel de confianza, que en

nuestro caso es del 95%. La probabilidad de equivocarnos se llama nivel de

significación y en nuestro caso será del 5%. Así pues, caídas con intervalos de confianza

del 95% que no incluyan el 0 serán estadísticamente significativas, de tal manera que

con un 95% de probabilidad, la tasa de progresión de nuestro paciente será negativa.

Pero esta significación estadística sólo nos indicara caída, pudiendo incluir un rango

muy amplio, de diferente relevancia clínica ya que no será lo mismo, por ejemplo, tener

una velocidad de progresión de –2 dB al año que una de –10 dB (Fig. 9). Así pues, la

amplitud del intervalo de confianza será otro factor a tener en cuenta.

La amplitud de un intervalo de confianza está determinado por: el nivel de

confianza establecido (95%), la variabilidad de los datos y el tamaño de la muestra

(numero de campos visuales del paciente).


38

Fig. 9: Ejemplo de amplitud elevada de intervalo de confianza.

En este paciente la amplitud del intervalo de confianza es muy elevada de tal

forma que su velocidad de progresión está incluida entre +4,9%/año hasta -7,1%/año

con una probabilidad del 5%, lo que impide realizar una extrapolación a 5 años.

PREVALENCIA E INCIDENCIA DE PROGRESIÓN:

Análisis de eventos:

Los distintos estudios publicados hasta el momento describen una prevalencia de

progresión variable de acuerdo al análisis de eventos basado en la desviación patrón. Se

constata de forma uniforme que los porcentajes de progresión son mayores, entre un

15% y un 24,9%, cuando sólo se requieren dos campos visuales consecutivos para

determinar progresión. 15;22;39;68


39

En cambio, cuando se exigen tres campos visuales consecutivos, estos porcentajes

de progresión se reducen de forma drástica, como el 3% mostrado por Boden et al68

para

su grupo semestral con 2 años de seguimiento máximo, si bien es verdad que cuando se

prolonga el seguimiento se consiguen porcentajes más altos, como el 10% en su grupo

anual o el 31% a 8 años publicado por Nouri-Mahdavi et al69

.

Análisis clínico:

Cuando se trata de juicio clínico, Katz15

y Díaz-Alemán40

publican porcentajes entre

un 17,8 y 33,9%. Para Nouri-Mahdavi69

, con criterios AGIS el porcentaje de progresión

a 8 años es de 22,5%. Boden et al68

, basándose en criterios de progresión propios,

publica resultados que oscilan de un 10% para el grupo semestral a un 30% para el

grupo de seguimiento anual.

Análisis de tendencias:

Katz y Smith 70;71

muestran que, en un periodo de seguimiento medio de 6,3 y 7,1

años respectivamente, menos de 1 de cada 3 pacientes (28% y 27,2%) muestran

progresión teniendo en cuenta el análisis de regresión lineal de parámetros globales,

regresión lineal de clusters del GHT o regresión lineal de cada una de las 54

localizaciones del test.

Por tanto, parece existir consenso en la literatura sobre una prevalencia de

progresión según los diferentes métodos de diagnóstico de progresión de menos de uno

de cada tres pacientes con glaucoma tratados.


40

PATRONES DE PROGRESIÓN

Existe un gran número de estudios transversales que describen la apariencia de

los defectos glaucomatosos del campo visual dependiendo de su severidad 70;72-74

De

ellos es posible inferir cómo progresan los defectos campimétricos en el glaucoma sin

tratamiento o con tratamiento óptimo si se deja un suficiente período de tiempo.

Dentro de un hemicampo, el patrón de progresión se corresponde con el daño del

haz de fibras nerviosas. Los déficits pequeños de sensibilidad en la región paracentral

pueden inicialmente extenderse y profundizarse, convirtiéndose en defectos arcuatos.

De la misma manera los escalones nasales pueden extenderse temporalmente. Los

defectos pueden unirse en la mancha ciega fisiológica y por tanto ampliarse,

extendiéndose tanto central como periféricamente. En estadios finales sólo queda una

isla central y periférica temporal de visión que puede acabar por perderse

definitivamente24

.

A pesar de estos patrones bien conocidos, algunos investigadores han

proporcionado información longitudinal acerca de la evolución del daño glaucomatoso

progresivo.

Mikelberg y Drance 75

, utilizando el perímetro de Goldmann, estudiaron de

forma retrospectiva el patrón de progresión, buscando específicamente profundización,

extensión y aparición de nuevo escotoma. Estudiaron 42 ojos de 42 pacientes con

glaucoma durante 8,2 años de seguimiento medio. En un 79% de los ojos los escotomas

se profundizaron, en un 52% se extendieron y en un 50% de los pacientes aparecieron

nuevos escotomas. En un 24% de los pacientes el único cambio observado fue la

profundización, en un 7% sólo extensión y en un 14% apareció como único patrón de

progresión un nuevo escotoma.


41

Boden et al.68

, estudia el patrón de progresión de forma retrospectiva en 72 ojos

de 72 pacientes en un grupo de seguimiento semestral durante 2 años y 40 ojos de 40

pacientes en un grupo de seguimiento anual durante 12 años. Para detectar progresión

utilizaron unos criterios clínicos cualitativos, el “Glaucoma Change Progression

Analysis” (GCPA) basado en la desviación total y el GPCA basado en la desviación

patrón. Todos los ojos con progresión identificada en 2 campos visuales consecutivos

mostraron o bien una profundización de escotoma o bien una extensión. No hubo

ningún paciente que mostrara como patrón de progresión la aparición de un nuevo

escotoma. Concluyen que las pruebas de seguimiento podrían ser mejoradas dedicando

más tiempo a aquellas áreas anormales del campo visual y utilizando patrones menos

intensos en áreas normales del campo visual.

VARIABLES QUE INFLUYEN EN LA PROGRESION

Diferentes publicaciones derivadas del estudio AGIS (Advanced Glaucoma

Interventional Study) han demostrado que las variables con mayor valor predictivo para

la progresión del campo visual son la edad avanzada en el momento de la primera

intervención para el glaucoma, una fluctuación elevada de la PIO, una media de PIO

mayor y un estadio basal AGIS más bajo. La extensión del seguimiento y el número de

intervenciones de glaucoma también han sido identificadas como factores de riesgo,

menos importantes pero significativos, de progresión campimétrica glaucomatosa67

.

Relación entre severidad de campo visual y progresión

Se ha conjeturado76

que la progresión es más común en presencia de daño

estructural y funcional. Por otro lado, otros investigadores 77-79

sugieren lo contrario,

afirman que donde hay una mayor sensibilidad de campo visual es donde se produce un

mayor deterioro de éste.


42

Otros estudios han analizado la predicción de progresión de los valores umbrales del

campo visual. Nouri-Mahdavi et al 69

publican que la severidad del glaucoma basal

evaluada mediante el valor de la DM basal, no presenta ninguna influencia sobre el

desarrollo de progresión evaluada mediante GPCA, PLR y criterios AGIS. Katz et al

70;71 afirman que no existe correlación entre el estado del campo visual inicial y la tasa

de progresión encontrada. Otros autores 71;80

no demostraron una relación significativa

entre la tasa de progresión y la severidad de un defecto preexistente.

Vesti et al 23

no lograron demostrar diferencia estadísticamente significativa en la

DM basal de los ojos que progresaban y los que no lo hacían en el grupo con condición

“No variabilidad”. En el grupo de pacientes con “Variabilidad moderada” y

“Variabilidad elevada” la DM basal era peor en el grupo de pacientes que no

progresaban según el método GCP que en aquellos que si lo hacían. En el resto de

métodos (AGIS, CIGTS y PLR) seguía sin demostrarse esta diferencia.

Velocidad de progresión y progresión futura:

Nouri-Mahdavi et al 67

encontró que la “suma de curvas de regresión” (calculada

como la suma aritmética de todas las curvas de regresión con p<0,05) derivadas de la

PLR de los campos visuales realizados durante los primeros 4 años de reclutamiento de

pacientes era el factor predictivo más fuerte del estado de estos campos a 8 años.

Sugieren utilizar este parámetro junto con la información clínica antes mencionada para

predecir la probabilidad de progresión de un determinado paciente.

Las tasas de cambio de la DM en la mayoría de pacientes con glaucoma varían

desde 0 a 2,5 dB/ año22;71

. Un paciente con un daño perimétrico leve (DM= -3dB) si

presentara una tasa de progresión rápida como 2,5 dB/ año, podría esperarse que

presentara un daño funcional terminal con DM= -28 dB en 10 años.


43

El programa GPA II, mediante una extrapolación del análisis de regresión lineal del

VFI, pretende predecir el daño que presentará en un futuro un determinado paciente.

(Fig 10).

Figura 10: Ejemplo de análisis de regresión lineal VFI con extrapolación de tasa de

progresión a 5 años.

FRECUENCIA DE EXÁMENES PERIMETRICOS. VARIABILIDAD:

En la práctica de rutina, la frecuencia de exámenes de campo visual varía

enormemente y a menudo está por debajo de las recomendaciones mínimas de práctica

clínica.81;82

La Sociedad Europea de Glaucoma recomienda realizar 3 campos visuales

anuales los dos primeros años tras el diagnóstico4. La frecuencia y los intervalos

deberán estar determinados por la tasa de cambio y variabilidad presente. Estas son

recomendaciones mínimas, además, otros factores clínicos harán que la frecuencia de

exámenes deba ser incrementada. La capacidad (poder estadístico) de detectar una

determinada tasa de cambio dependerá de la variabilidad, el número de exámenes y la

cantidad de cambio que queramos detectar.


44

Chauhan et al 5 sugiere que se debería obtener un número suficiente de pruebas

fiables en el seguimiento temprano para establecer una buena basal y descartar una

progresión rápida. Propugna que en pacientes con progresión rápida (-2 dB/ año) y baja

variabilidad, el tiempo requerido para detectar cambio con una potencia del 80% es de 5

años con exámenes realizados una vez al año, de 2,5 años con dos exámenes al año y de

sólo 1,7 años si se realizan tres exámenes al año. Así pues recomienda que en los

primeros dos años se debería realizar un mínimo de seis campos visuales para descartar

una progresión rápida.

Por otro lado, Gardiner et al 83

, estudiando la frecuencia óptima de pruebas para

la detección de progresión usando el análisis de tendencias PLR (Point Linear

Regresssion), concluye que el número idóneo de pruebas es de tres por año. Además,

observa que realizar un mayor número de pruebas para acelerar la detección

compromete la especificidad, al menos inicialmente, ya que se produce un aumento de

variabilidad mayor que el cambio perimétrico esperado.

Para solucionar este problema se ha propuesto la utilización del algoritmo

automatizado63

Threshold Noiseless Trend (TNT), basado en el análisis del defecto

acumulativo o curva de Bebie 13

: las localizaciones umbrales son ordenadas de mejor a

peor, permitiendo una reducción del ruido perimétrico y una detección de progresión

más sutil sin implicar una pérdida de especificidad. Con este procedimiento, los

intervalos entre exámenes pueden ser más cortos permitiendo una detección más precoz

de la progresión.

HIPÓTESIS:

El análisis automatizado GPA en su última versión detecta progresión campimétrica en

una población de pacientes con glaucoma con un adecuado rendimiento como prueba

diagnóstica y mejorando la versión anterior del mismo software.


45

OBJETIVOS


46

OBJETIVOS PRIMARIOS:

Analizar una muestra de pacientes con glaucoma leve-moderado utilizando el

software GPA-I.

Comparar los resultados obtenidos en esta misma muestra utilizando la nueva

versión GPA II.

Comparar el análisis de eventos y los análisis de tendencias; análisis de

regresión lineal de la DM y del nuevo índice de función visual VFI.

Comparar el programa con la evaluación utilizando criterios clínicos objetivos,

evaluando su rendimiento como prueba diagnóstica de progresión.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

Descripción de los distintos patrones de progresión.

Determinar el valor de la severidad del campo visual basal como elemento

predictivo de progresión.

Por tanto y de forma esquemática las cuestiones a las que intentará dar respuesta esta

tesis son:

1. ¿Cuál es la prevalencia de progresión campimétrica en una población con

glaucoma leve-moderado?; Se calculará atendiendo a:

a. Análisis de eventos GPA-I

b. Análisis de eventos GPA-II

c. Criterios clínicos previamente definidos

d. Regresión lineal de DM

e. Regresión lineal de VFI


47

2. ¿Cuál es la velocidad de progresión campimétrica en una población con

glaucoma leve-moderado?; Se calculará atendiendo a:

a. Regresión lineal de DM

b. Regresión lineal de VFI

3. ¿Cuál es el grado de concordancia entre los diferentes métodos de detección de

progresión?

a. Análisis de eventos vs análisis de tendencias.

b. GPA I vs GPA II

c. DM vs VFI

4. ¿Qué frecuencia de examen es la idónea para la detección de progresión?

5. ¿Cuál es el rendimiento como prueba diagnóstica de progresión del software

GPA I-II utilizando los criterios clínicos como “Gold Standard”?.

a. ¿Cuáles son sus sensibilidades y especificidades?

b. ¿Cuáles son sus valores predictivos positivo y negativo?

c. ¿Cuáles son sus cocientes de probabilidad positivo y negativo?

6. ¿Cuáles son los diferentes patrones de progresión campimétrica? ¿Cuál es el más

frecuente?

7. ¿Los valores umbrales del campo visual DM, DSM y VFI deprimidos tienen

relación con el posterior desarrollo de progresión campimétrica?


48

PACIENTES Y

MÉTODO


49

Reclutamiento de pacientes:

Fueron incluidos aquellos pacientes con un diagnóstico de certeza de glaucoma,

que tuvieran un mínimo de 5 campos visuales fiables y hubieran sido seguidos un

mínimo de dos años, utilizando un listado consecutivo de pacientes obtenido de la base

de datos del analizador de campos visuales Humphrey del Servicio de Oftalmología del

Hospital Ramón y Cajal.

El estudio fue aprobado por el Comité Etico de Investigación Clínica del

Hospital Ramón y Cajal.

Criterios de inclusión:

Pacientes con glaucoma (con cambios morfológicos característicos de la papila y

de la capa de fibras nerviosas de la retina) y seguimiento bien documentado.

Todos los pacientes debían tener recogidos en su historia clínica los siguientes

parámetros:

o Agudeza visual (AV)

o Paquimetria.

o Biomicroscopía del segmento anterior.

o Gonioscopía.

o Perimetría estática automatizada: Realizada con el programa 24-2 del

analizador de campos visuales Humphrey. Estrategia SITA-Standard.

o Presión intraocular (PIO) mediante tonometría de aplanación de

Goldmann.

o Exploración del fondo de ojo mediante oftalmoscopía indirecta.

o Valoración de la papila mediante biomicroscopía con lente de no

contacto.


50

Un mínimo de cinco campos visuales fiables. Se consideraron campos visuales

fiables aquellos con un porcentaje de pérdidas de fijación, falsos negativos y

falsos positivos menor o igual al 25%.

Los campos visuales basales (dos primeros) debían cumplir estas tres

condiciones:

o Desviación media (DM) basal mejor o igual a -15 dB.

o Clasificación anormal del GHT

o Desviación estándar del patrón (DSM) patológica p<0,05

Seguimiento mínimo de dos años.

Agudeza visual mejor corregida mejor de 20/70.

Pacientes sin evidencia recogida en la historia clínica de opacidad de medios

significativa en la exploración inicial y durante el seguimiento.

Cuando ambos ojos eran susceptibles de ser incluidos en el estudio, se

seleccionó uno de forma aleatoria.

Criterios de exclusión:

Pacientes con alteraciones de campo visual no producidas por glaucoma, antes o

desarrollada durante el seguimiento.

Pacientes con otra patología ocular distinta del glaucoma que pudiera alterar el

campo visual.

Mala fiabilidad perimétrica.

Desviación media (DM) basal peor de -15 dB.


51

DEFINICIÓN CLÍNICA DE PROGRESIÓN:

Se utilizaron los criterios clínicos objetivos publicados con anterioridad por

Boden et al 68

en su estudio sobre patrones de progresión.

La evaluación clínica de progresión fue realizada por un oftalmólogo entrenado que

no tenía información de los pacientes hasta ese momento. La valoración de la

progresión se realizó utilizando la impresión de campo único seriada.

1. Escotoma basal:

Se definió como la presencia de tres puntos adyacentes con deterioro significativo

en el mapa de desviación patrón p<5%, con al menos un punto con deterioro

significativo p<1% en los dos campos visuales basales. Los tres puntos debían estar en

el mismo hemicampo (superior o inferior), al menos una localización con defecto debía

solaparse en los dos campos y las otras dos podían solaparse o ser adyacentes a los

puntos del escotoma del primer campo visual basal. Los puntos con probabilidad p<5%

en cualquiera de los dos campos visuales basales en localizaciones adyacentes al

escotoma basal se consideraron parte de él.

2. Criterios de progresión (en el mapa de localizaciones umbrales de la desviación

patrón):

a) Profundización de escotoma basal: 2 o más puntos con empeoramiento

de 10 o más dB en la misma localización que el escotoma basal.

b) Expansión de escotoma basal: 2 o más puntos con empeoramiento de 10

o más dB adyacentes al escotoma basal.

c) Nuevo escotoma:

i. Dos o más puntos, ni en el escotoma basal ni adyacentes a éste,

con una localización con probabilidad p<1%, en el mapa de

desviación patrón


52

ii. Progresión central: Un solo punto en los 10º centrales que

empeora 10 dB o más en una localización previamente normal.

Al menos estos cambios debían ser encontrados en dos campos visuales

consecutivos (etiquetado como progresión posible) o tres campos visuales consecutivos

(etiquetado como progresión probable).

ANALISIS DE PROGRESIÓN: GPA

El programa análisis de progresión de glaucoma (GPA) con 2 versiones, GPA I

y GPA II combina un análisis de eventos, basado en los algoritmos del EMTG 52;84

y por

lo tanto en los mapas de desviación patrón, junto con un análisis de tendencias de un

parámetro global del campo visual (Tabla 1).

Tabla 1. Resumen de diferencias en los análisis realizados en las dos versiones

GPA.

Análisis eventos basado en

mapas de desviación patrón.

Análisis de tendencias.

GPAI No discrimina campos

visuales.

Regresión lineal de la DM.

GPAII Discrimina campos visuales

basales no fiables y aquellos

con DM <-20 dB.

Regresión lineal de VFI.

Predicción tasa de progresión

futura.


53

Cuando se detecta un empeoramiento estadísticamente significativo (p<0,05) sobre

los mapas de probabilidad de la desviación del patrón en los mismos tres o más puntos

en dos campos visuales consecutivos, el software GPA lo interpreta como progresión

posible, del mismo modo, si esto ocurre en tres campos consecutivos lo interpretará

como progresión probable. Los puntos no tienen que ser adyacentes necesariamente

para satisfacer cualquier criterio. En el seguimiento impreso del GPA aparecen

localizaciones específicas marcadas como X, esto significa que esas localizaciones

presentan un defecto muy profundo que impide la realización de cualquier comparación

efectiva. Por lo tanto estas localizaciones no son utilizadas para evaluar si existe

progresión o no. (Fig. 4)

Análisis de progresión GPA-I:

Los análisis impresos de GPA I ofrecen además un esquema resumen de la DM de

la serie de pruebas analizadas, que incluye un análisis de regresión lineal de la DM. Se

identifica progresión a en aquel ojo con una pendiente negativa de regresión lineal

p<0,05.

Software GPA II: definición de progresión:

El análisis de eventos del nuevo software es el mismo pero además, y a diferencia

del GPA I, no se incluyen aquellos CV basales en los que se sospecha efecto

aprendizaje (segundo campo mejor que el primero). Tampoco incluye en el análisis

aquellos campos visuales con una DM <-20dB debido a que, con el análisis de la

desviación patrón es posible detectar una mejoría artefactual del campo

visual.12;22;53

(Fig.11)


54

Fig. 11. Ejemplo de no realización de análisis de eventos cuando la DM<-20 dB.

El nuevo software GPA II proporciona además el índice de campo visual VFI, el

cual está basado en los mapas de probabilidad de la desviación patrón. Para la obtención de

este índice, los datos del campo visual son ajustados por edad y expresados como un

porcentaje de campo visual normal con el propósito de calcular el ritmo de pérdida

funcional. El VFI de un campo perimétricamente normal se establece como 100% y el VFI

de un campo perimétricamente ciego se establece como 0%. Se utilizan estimaciones de la

representación cortical de las relaciones espaciales de la visión para ajustar el VFI de tal

forma que da más peso a las áreas centrales del campo visual.12;66


55

Fig. 12. Ejemplo de cómo defectos visuales centrales repercuten más en el VFI que en

la DM.

El análisis GPA II además muestra una gráfica resumen del VFI de todos los

campos incluidos en la evaluación más un análisis de regresión lineal de dicho índice. Se

identifica progresión a en aquel ojo con una caída negativa de regresión lineal p<0,05.

El análisis de regresión de la DM es suprimido en el GPA II.

En el presente estudio se repitió el análisis con el software GPA II de los incluidos

con el software GPA I.


56

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

Evaluación de ajuste a la normalidad de las variables: test de Kolmogorov-

Smirnoff. Las variables continuas que se ajustan a la normal se presentan

mediante media y desviación estándar. Las que no se ajustan, se presentan

mediante mediana [percentil 50 (P50)] y P25, P75. Las variables categóricas se

presentan mediante frecuencia absoluta y relativa.

Para evaluar el grado de acuerdo entre los diferentes métodos diagnósticos se

utilizó el estadístico kappa. Se evaluó el estadístico kappa según la clasificación

de Landis y Koch85

donde:

o 0,00: Pobre (Poor)

o 0,01-0,20: Leve (Slight)

o 0,21-0,40: Aceptable (Fair)

o 0,41-0,60: Moderada (Moderate)

o 0,61-0,80: Considerable (Substantial)

o 0,81-1,00: Casi perfecta (Almost perfect)

La correlación entre variables continuas fue calculada utilizando el coeficiente

Spearman.

Se comparó cómo el seguimiento y el número de campos visuales afectaban a la

detección de progresión según los diferentes métodos utilizando la prueba de

rangos U de Mann-Whitney.


57

Se evaluó cómo la DSM y VFI basal afectaban a la progresión final utilizando

la prueba de rangos U de Mann-Whitney.

Se evaluó cómo la DM basal afectaba a la progresión utilizando el test de t de

student.

La relación entre los intervalos de seguimiento para los distintos métodos de

progresión y el acuerdo entre análisis de eventos y de tendencias fueron

comparados con el test de chi-cuadrado para tablas de contingencia.

Se comparó las proporciones de progresión según los cinco métodos de

progresión mediante la prueba de homogeneidad de las frecuencias marginales

(estadístico GSK).

El nivel de significación estadística fue fijado en 0,05 (2 colas).

El análisis se realizó con el programa estadístico SPSS 16.0 para Windows. (SPSS Inc,

Chicago, IL, USA).

Intervalo de seguimiento:

Se realizó el análisis de cómo los intervalos de seguimiento afectaban a la detección

de progresión de los diferentes métodos. Para ello se dividió la muestra de pacientes en

tres grupos según su intervalo de seguimiento para poder clasificar entre seguimiento

estrecho (menos de 8 meses), seguimiento medio (entre 8 y 12 meses), seguimiento

espaciado (más de 12 meses).

Rendimiento de prueba diagnóstica:

La progresión detectada por el análisis de eventos GPA II fue comparada con la

progresión detectada por los criterios clínicos, utilizando éstos últimos como estándar de

referencia.


58

De esta forma fueron estimados los siguientes valores de rendimiento de prueba

diagnóstica del análisis de eventos del GPA II:

Sensibilidad o probabilidad de que un paciente que progresa obtenga un resultado

positivo en el análisis.

Especificidad o probabilidad de que un paciente que no progresa obtenga un

resultado negativo en el análisis.

Valor predictivo positivo o probabilidad de progresar si se obtiene un resultado

positivo en el análisis. Depende de la prevalencia de progresión.

Valor predictivo negativo o probabilidad de no progresar si se obtiene un resultado

negativo en el análisis. Depende de la prevalencia de progresión.

Cociente de probabilidad positivo: mide cuánto más probable es un resultado

positivo en presencia de progresión.

Cociente de probabilidad negativo: mide cuánto más probable es un resultado

negativo en ausencia de progresión.

Se utilizó el programa que proporciona el servicio de Bioestadística del Hospital

Ramón y Cajal (Madrid) para obtener todos estos datos.86


59

RESULTADOS


60

DATOS DEMOGRÁFICOS:

Las características demográficas de la población estudiada se muestran en la Tabla

2. Se estudiaron noventa ojos de noventa pacientes [32 hombres (35,6%) y 58 mujeres

64,4%]. La mediana de campos visuales incluidos fue de 6 con un seguimiento medio de

5,06 años. El grado de daño perimétrico medio basal fue moderado con una DM de -6,26

dB, una DSM de 4,74 dB y un VFI de un 87,13%.

Tabla 2. Datos demográficos de la población a estudio.

*Para variables que no se ajustan a la normal se expresa como mediana (P25; P75).

DM= Desviación media; DSM= Desviación estándar del patrón; dB = Decibelio; VFI = Visual Field Index.

PREVALENCIA DE PROGRESIÓN:

Los porcentajes de progresión, basados en el análisis de eventos de GPA I y II,

análisis de regresión lineal del VFI y DM y según los criterios clínicos, se muestran en

la Tabla 3. El análisis clínico y el análisis de eventos muestran porcentajes de

progresión similares cercanos al 30%. El análisis de tendencias VFI no llega al 14%.

Parámetro Media*

(Desviación estándar*)

Rango

Edad (años) 72,54 (7,8) 40 - 86

Seguimiento (años) 5,06 (1,55) 2 - 11,8

Número de campos visuales 6 (5;7) 5 - 11

DM basal (dB) -6,26 (3,02) -13,14 - -1,49

DSM basal(dB) 4,74 (3,41;7,02) 1,92 - 15,40

VFI basal (%) 87,13(8,9) 55 - 99


61

Tabla 3. Prevalencia de progresión.

Porcentajes de

progresión

Criterios

clínicos

Eventos

GPA II

Eventos

GPA I

Regresión

lineal VFI

Regresión

lineal DM

Valor p

Progresión % (n)

28,9 %(26)

28,9%(26)

31,1%(28)

13,3%(12)

23,3%(21)

p= 7 x 10-6

GPA = Glaucoma Progression Analysis; VFI = Visual Field Index. DM: Desviación media.

Análisis de eventos (GPA II) vs análisis clínico:

Veintitrés (25,55%) ojos progresaron teniendo en cuenta ambos métodos. Sesenta y

un ojos (67,77%) fueron considerados estables por ambos, el análisis de eventos GPA II

y por el análisis clínico.

Ochenta y cuatro ojos (93,33%) fueron clasificados de la misma manera (ya fuera

estabilidad o progresión) por ambos métodos.

Hubo tres (3,33%) pacientes en los que el análisis de eventos GPA mostró

progresión y el análisis clínico no lo hizo. La razón fue que progresaban a partir de

puntos no adyacentes fuera del escotoma basal.

Hubo tres (3,33%) pacientes que mostraron progresión de acuerdo con el análisis

clínico y no de acuerdo al GPA. Se trató en los tres casos de una profundización en el

escotoma basal demasiado baja para que el GPA pudiera realizar comparaciones

efectivas (fuera de rango).

En la Tabla 4 pueden observarse las diferencias en criterios de progresión entre el

análisis de eventos GPA I y II y los criterios clínicos. El análisis clínico mostró una tasa


62

ligeramente mayor de pacientes estables que el análisis de eventos GPA I (71,1 % vs

68,9%).

Análisis de eventos GPA I y II:

El análisis de eventos GPA I y II mostraron tasas de progresión similares (31,1 y 28,9%

respectivamente). La tasa de progresión posible fue ligeramente superior con el GPA I que

con el GPA II (12,2% vs 11,1%).

Estas diferencias, como puede observarse en la Tabla 4, son derivadas de los pacientes

en los que se eliminó el primer campo visual basal por mala fiabilidad o no se realizó el

análisis por inclusión de algún campo visual muy deprimido.

Tabla 4. Diferencias en criterios de progresión entre el análisis de eventos GPA I y II

y los criterios clínicos.

Progresión Eventos

GPA I (%)

Eventos

GPA II (%)

Criterios

Clínicos (%)

Posible 11 (12,2) 10 (11,1) 10 (11,1)

Probable 17 (18,9) 16 (17,8) 16 (17,8)

Ninguna 62 (68,9) 62 (68,9) 64 (71,1%)

CV basal erróneo No aplicable 2 (2,2) No aplicable

DM< -20 dB No aplicable 2 (2,2) No aplicable

GPA = Glaucoma Progression Analysis; dB = decibelio; DM = deviación media; CV= campo visual.


63

Análisis de eventos vs análisis de tendencias:

o GPAII:

Basándonos en el análisis de eventos GPA II y el análisis de tendencias VFI,

sesenta y tres ojos (70%) fueron clasificados como estables. El porcentaje de ojos

clasificados de la misma manera por ambos métodos (ya fuera progresión o estabilidad)

fue del 82,2% (setenta y cuatro ojos).

No hubo pacientes que mostraran daño progresivo del campo visual por el análisis

de tendencias VFI en los que el análisis de eventos GPA II indicara estabilidad. La única

excepción ocurrió en un ojo con una DM peor de -20 dB en el cual no se realizó el análisis

de eventos.

Sin embargo, el análisis de eventos GPA II detectó progresión de daño

glaucomatoso en quince ojos (16,7%), que no mostraban progresión según el análisis de

tendencias VFI.

o GPA I:

Once pacientes (12,22%) mostraron progresión tanto por el análisis de eventos

como por el análisis de tendencias DM. Cincuenta y dos ojos (57,77%) fueron

clasificados como estables.

El porcentaje de ojos clasificados de la misma manera por ambos métodos (ya

fuera progresión o estabilidad) fue del 70% (sesenta y tres ojos).

Diecisiete ojos (18,8%) mostraron progresión por el análisis de eventos y no por

el de tendencias DM.

Diez ojos (11,1%) mostraron progresión por el análisis de tendencias DM y no

por el de eventos. Estos mismos ojos tampoco mostraron progresión cuando se


64

analizaron con el análisis clínico y con el análisis VFI. La DM basal media de estos ojos

fue de -5,67 dB y la final de -7,60 dB. Presentaban una caída media de la DM de -

0,44dB /año +/-0,42 dB.


Diez pacientes (11,11%) mostraron progresión según ambos análisis de tendencias.

Sesenta y siete ojos (74%) fueron clasificados como estables según ambos métodos. El

porcentaje de ojos clasificados igual por ambos análisis de tendencias fue del 85,55%

(setenta y siete ojos).

En once (12,22%) ojos en los que la regresión lineal de la DM detectó progresión el

análisis VFI no lo hizo.

Por otro lado, sólo dos (2,22%) ojos mostraron progresión según el análisis VFI no

siendo detectada por el análisis de tendencias DM.

Fig. 13. Diagrama de Venn mostrando el acuerdo entre los análisis de tendencias y el

análisis de eventos GPA II.


65

VELOCIDAD DE PROGRESIÓN:

VFI

La tasa media de progresión del VFI fue de -1,30% /año.

Para los doce (13,3%) ojos con caída estadísticamente significativa de VFI, ésta fue

de -4,8 [rango: -1,20, -11,70] %/año. Para los ojos estables fue de -0,25 [-1,42; 0,30]

%/año.

DM

La tasa media de progresión de la DM fue de un -0,41 dB /año.

El valor medio de la DM fue de -1,04 [rango: 0,37; -3,62] dB/año en los veintiún

(23,3 %) ojos con caída estadísticamente significativa. En los ojos estables fue de -0,16

[-0,46; 0,12] dB /año.

GRADO DE ACUERDO ENTRE LOS DIFERENTES MÉTODOS:

El acuerdo Kappa (k) entre los diferentes criterios de progresión se muestran en la

Tabla 5. Ambos análisis de eventos GPA I y II presentan una concordancia casi perfecta,

como era esperable. Además, se puede observar que los métodos que mayor acuerdo

presentan son el análisis clínico con el análisis de eventos y en particular cuando se

requieren sólo dos campos visuales consecutivos para determinar la progresión. La

regresión lineal de la DM ofrece sólo un acuerdo aceptable tanto con el análisis clínico

como con el análisis de eventos. En cambio la regresión lineal del VFI presenta un acuerdo

moderado con éstos.


66

Tabla 5. Estadísticos kappa para pares de criterios de progresión.

Valor Kappa Fuerza de

concordancia*85

GPA I- GPA II 2CV

Criterios clínicos- GPA I (2CV)

GPA I-GPA II 3CV

Criterios clínicos-GPA II (3CV)

Criterios clínicos- GPAI (3CV)

0,94

0,89

0,83

0,69

0,66

Casi perfecta

Casi perfecta

Casi perfecta

Considerable

Considerable

Criterios clínicos- RLVFI

RLVFI-RLDM

0,54

0,52

Moderada

Moderada

GPAII-RLVFI 0,48 Moderada

Criterios clínicos- RLDM 0,28 Aceptable

GPA II-RLDM 0,22 Aceptable

*Clasificación de fuerza de concordancia según Landis y Koch85

GPA: Glaucoma Progression Analysis; RLVFI: Regresión lineal del VFI; RLDM: regresión lineal de la DM:

2CV: 2 campos visuales consecutivos requeridos para determinar progresión; 3 CV: 3 campos visuales

consecutivos requeridos para determinar progresión. ; VFI: Visual Field Index


Hubo una correlación estadísticamente significativa entre ambas tasas de progresión

(rho=0,824; P<0,0001).

o VFI:

Ofrece un acuerdo moderado tanto cuando se compara con el análisis de eventos

GPA II (k=0,48) como cuando se compara con el análisis clínico (k= 0,54).

o DM:

Ofrece un acuerdo aceptable tanto cuando se compara con el análisis de eventos

GPA II (k=0,22) como cuando se compara con el análisis clínico (k= 0,28).


67

INFLUENCIA DE LA FRECUENCIA DE PERIMETRIAS Y LA VARIABILIDAD EN

LA DETECCION DE PROGRESION:

DM:

Utilizando el análisis de tendencias DM, la mediana del número de campos visuales

en ojos con y sin progresión fue de 6 (P25 5; P75 8) y 6 (P25 5; P75 6) respectivamente

(P=0,285); la media del tiempo de seguimiento en ojos con y sin progresión fue de 5,66

(DE 1,46) y 4,87 (DE 1,53) años respectivamente (P=0,040).

La mediana de los límites del intervalo de confianza en ojos con y sin progresión

fue de ±0,52 (P25 0,22; P75 0,84) dB/ año y ±0,95 (P25 0,57; P75 1,57) dB/año (P =0,001),

respectivamente. La mediana de los límites del intervalo de confianza estuvieron

débilmente correlacionados de forma inversa con el tiempo de seguimiento (rho=-0,333;

P=0,001). No hubo correlación entre el número de campos visuales y la mediana de los

límites del intervalo de confianza (rho= -0,113; P=0,29). La mediana de los límites del

intervalo de confianza de la DM en ojos que muestran progresión con el análisis de eventos

GPA y los que no lo muestran fue de ±0,96 (P25 0,63; P75 1,5) dB y ±0,75 (P25 0,44; P75

1,31) dB/ año, respectivamente (P=0,19). La mediana del intervalo de confianza de la tasa

de progresión de DM fue de ±0,86 (P25 0,49; P75 1,31) dB y ±0,79 (P25 0,46; P75 1,5) dB

/año cuando ambos métodos ofrecen resultados similares y cuando estos métodos discrepan

respectivamente (P=0.951).

VFI:

Utilizando el análisis de tendencias VFI, la mediana del número de campos visuales

en ojos con y sin progresión fue de 7,5 (P25 5,25; P75 8,75) y 6 (P25 5; P75 6,25)

respectivamente (P=0,023); la mediana del tiempo de seguimiento en ojos con y sin

progresión fue de 6,75 (P25 5; P75 7) y 5 (P25 4; P75 6) años respectivamente (P=0,004).


68

La mediana de los límites del intervalo de confianza en ojos con y sin progresión

fue de ±2,60 (P25 1,30; P75 3,75) % y ±2,40 (P25 1,55; P75 4,32) %/año (P =0,614),

respectivamente. La mediana de los límites del intervalo de confianza estuvieron

débilmente correlacionados de forma inversa con el tiempo de seguimiento (rho=-0,32;

P=0,002). No hubo correlación entre el número de campos visuales y la mediana de los

límites del intervalo de confianza (rho= -0,125 P=0,239). La mediana de los límites del

intervalo de confianza del VFI en ojos que muestran progresión con el análisis de eventos

GPA y los que no lo muestran fue de ±3,05 (P251,80; P75 5,77) % y ±2,10 (P25 1,30; P75

3,75) %, respectivamente (P=0,044). La mediana del intervalo de confianza de la tasa de

progresión de VFI fue de ±2,10 (P25 1,30; P75 3,70) % y ±3,65 (P25 2,07; P75 7,02) % cuando

ambos métodos ofrecen resultados similares y cuando estos métodos discrepan

respectivamente (P=0,004).

Catorce ojos (15,5%) tuvieron unos intervalos de confianza de la tasa de progresión

que excedían del 5%; el análisis de eventos GPA mostró progresión en siete (50%) de estos

ojos.

La Figura 14 muestra la extensión del intervalo de seguimiento en relación con el

acuerdo en la detección de progresión según el análisis de eventos y el VFI, no siendo

estadísticamente significativo (P= 0,308). Hubo dieciséis pacientes en los que el análisis de

eventos y el de tendencias VFI discreparon, de ellos dos (12,5%) en el grupo 1 de menos de

8 meses entre perimetrías, ocho (50%) en el grupo 2 de entre 8 y 12 meses y seis (37,5%)

en el grupo 3 de intervalo de más de 12 meses entre perimetrías.


69

Fig. 14: Relación entre el intervalo medio de seguimiento y el acuerdo entre análisis de

eventos y análisis de tendencias VFI.

En los 11 pacientes (12,2%) que mostraban progresión utilizando el análisis de

eventos GPA II y el de tendencias VFI, el análisis de eventos detectó progresión 6,8 meses

más precozmente que el de tendencias VFI.

RENDIMIENTO DE GPA COMO PRUEBA DIAGNÓSTICA:

Utilizando los criterios clínicos como estándar de referencia, se calcularon los

valores de test diagnóstico, incluyendo la sensibilidad, especificidad, el valor predictivo

positivo, y el cociente de probabilidades (Tabla 6), tanto para el análisis de eventos

dependiendo de si se requieren dos o tres campos visuales consecutivos para definir

progresión, como para el análisis de tendencias de VFI (Tabla 7) y como para ambos

combinados (Tabla 8).

0

5

10

15

20

25

30

35

40

<8 meses 8-12 meses >12 meses

Discrepacia entre análisis de eventos

GPA y análisis de tendencias VFI

(n=16)

Acuerdo entre análisis de eventos y

análisis de tendencias VFI (n=74)

Total (n=90)


70

Tabla 6. Rendimiento de análisis de eventos GPA como prueba diagnóstica.

Dos campos visuales consecutivos

Valor (IC 95%)

Tres campos visuales consecutivos

Valor (IC 95%)

GPA I GPAII GPA I GPAII

Sensibilidad 96,2(88,8-103,5) 88,5(76,2-100,7) 75(53,8-96,2) 75(53,8-96,2)

Especificidad 95,3(90,1-100,5) 95,3(90,1-100,5) 93,2(87,5-99) 94,6(89,4-99,7)

Valor predictivo positivo 89,3(77,8-100,7) 88,5(76,2-100,7) 70,6(48,9-92,2) 75(53,8-96,2)

Valor predictivo negativo 98,4(95,3-101,5) 95,3(90,1-100,5) 94,5(89,3-99,7) 94,6(89,4-99,7)

Cociente de probabilidad positiva 20,51(6,78-62,08) 18,87(6,20-57,46) 11,10(4,55-27,10) 13,88(5,13-37,50)

Cociente de probabilidad negativa 0,04 (0,01-0,28) 0,12(0,04-0,35) 0,27(0,11-0,63) 0,26(0,11-0,62)

Como puede observarse en la Tabla 6, la especificidad, valor predictivo negativo

y cociente de probabilidad positivo de ambos análisis de eventos es excelente. La

sensibilidad es también muy buena si sólo se requieren dos campos consecutivos para

determinar progresión.


71

Tabla 7. Rendimiento del análisis de tendencias VFI como prueba diagnóstica.

Gold standard: progresión probable por criterios clínicos.

Valor (IC 95%)

Sensibilidad 50 (25,5-74,5)

Especificidad 94,6 (89,4-99,7)

Valor predictivo positivo 66,7(40-93,3)

Valor predictivo negativo 89,7(83-96,5)

Razón de probabilidad positiva 9,25(3,17-27,01)

Razón de probabilidad negativa 0,53(0,32-0,87)

Tabla 8. Rendimiento del análisis de tendencias DM como prueba diagnóstica.

Gold standard: progresión probable por criterios clínicos.

Valor (IC 95%)

Sensibilidad 50 (25,5-74,5)

Especificidad 82,4 (73,8-91,1)

Valor predictivo positivo 38,1(17,3-58,9)

Valor predictivo negativo 88,4(80,9-96)


Razón de probabilidad negativa 0,61(0,37-1)


72

Tabla 9. Rendimiento de la combinación de análisis de eventos y de tendencias

como prueba diagnóstica. Gold standard: Progresión probable por criterios

clínicos. (Progresión probable GPA II y/o caída significativa VFI).

Valor (IC 95%)

Sensibilidad 81,3(62,1-100,4)

Especificidad 94,6(89,4-99,7)

Valor predictivo positivo 76,5(56,3-96,6)

Valor predictivo negativo 95,9(91,3-100,4)


Razón de probabilidad negativa 0,20 (0,07-0,55)

Puede extraerse de la Tabla 8 que el tener en cuenta ambos análisis en el nuevo

programa GPA II eleva la sensibilidad de un 75% a un 81,3 % manteniendo la

especificidad, valor predictivo negativo y cociente de probabilidad positivo elevados.

PATRONES DE PROGRESIÓN:

Doce (46,15%) de los veintiséis ojos que progresaron según los criterios clínicos lo

hicieron a partir de una profundización de su escotoma basal, cuatro (15,38%) lo hicieron

mediante una expansión de su escotoma basal y ocho (30,76%) mediante una combinación

de profundización y expansión del escotoma basal. No hubo ninguna progresión a partir de

la aparición de un nuevo escotoma.


73

Figura 15: Ejemplo de progresión según criterios clínicos. Primer campo visual

basal. Marcadas las localizaciones que posteriormente sufrirán empeoramiento.


74

Fig. 16: Ejemplo de progresión según criterios clínicos. Segundo campo visual

basal. Marcadas las localizaciones que posteriormente sufrirán empeoramiento.


75

Figura 17: Primer campo visual de seguimiento.


76

Fig. 18: Segundo campo visual de seguimiento.


77

Fig. 19: Tercer campo visual de seguimiento. Progresión posible. Criterio c ii.


78

Fig. 20: Cuarto campo visual de seguimiento. Criterios: c ii y a/b. Progresión

probable.

Figura: Primer campo visual de seguimiento. Localización que cumple criterio


79

Fig. 21: Quinto campo visual de seguimiento. Criterios c ii y a/b. Progresión

probable.

Software GPA I: definición de progresión

Los análisis impresos de GPA se obtuvieron en base a los criterios mencionados con

anterioridad , eliminando aquellos campos visuales no fiables o eliminando el primer

campo visual basal si se detectaba un efecto aprendizaje evidente.


80

VALORES UMBRALES COMO PREDICTORES DE PROGRESIÓN:

En la Tabla 10, 11 y 12 se muestran respectivamente los diferentes valores de

DM, DSM y VFI basales para los diferentes métodos de progresión en pacientes que

progresan y en pacientes que no progresan. No hubo diferencias estadísticamente

significativas entre grupos.

Tabla 10. Valor umbral de la DM en pacientes que progresan y no progresan

según los diferentes métodos diagnósticos.

DM basal (dB) Progresión No progresión Valor p

Criterios clínicos -6,95 -5,96 0,157

Eventos-GPA II -6,16 -6,30 0,846

Tendencias-VFI -6,79 -6,17 0,517

Tendencias-DM -6,62 -6,15 0,564

Tabla 11. Valor umbral de la DSM en pacientes que progresan y no progresan

según los diferentes métodos diagnósticos.

DSM basal (dB) Progresión No progresión Valor P

Criterios clínicos 5,60 5,64 0,953

Eventos-GPA II 5,25 5,79 0,456

Tendencias-VFI 5,51 5,65 0,883

Tendencias-DM 5,29 5,73 0,538


81

Tabla 12. Valor umbral del VFI en pacientes que progresan y no progresan según

los diferentes métodos diagnósticos.

VFI basal (%) Progresión No progresión Valor p

Criterios clínicos 85,96 87,63 0,422

Eventos-GPA II 88,27 86,66 0,444

Tendencias-VFI 87,67 87,04 0,824

Tendencias-DM 88,83 86,61 0,321


82

DISCUSIÓN


83

El glaucoma es una enfermedad lenta y progresiva en la que los pacientes

deberán ser monitorizados de por vida. Cuando tratamos a estos pacientes, no servirá de

nada servirá invertir numerosos recursos y tiempo en las fases de diagnóstico precoz si

posteriormente no se siguen de un tratamiento óptimo y de un seguimiento adecuado y

sistematizado4.

El análisis de campos visuales consecutivos es todavía hoy en día una de las

formas más habituales para evaluar la progresión del daño glaucomatoso. A pesar de

los modernos avances tecnológicos, la evaluación del campo visual se considera todavía

el mejor método para monitorizar la progresión del glaucoma en pacientes con daño

funcional evidente. Así pues, será de máxima importancia detectar la progresión

campimétrica y determinar la velocidad de progresión para determinar de forma

adecuada la agresividad del tratamiento. 3;5;37

Sin embargo, valorar si existe o no progresión en el glaucoma es complejo,

máxime si tenemos en cuenta que no existe un gold standard aceptado de forma

unánime87

. Se han desarrollado numerosos métodos para detectar la progresión

campimétrica 12;15;18;22-24;39;40;52;58;67;69-71;84;88-90;90

que se sintetizan en: 1) Juicio clínico;

2) Sistemas de clasificación de defectos; 3) Análisis de eventos y, 4) Análisis de

tendencias3;24

.

El juicio clínico se basa en la observación simple de perimetrías seriadas, siendo

por tanto el método de más fácil acceso, aunque tiene los inconvenientes de ser

subjetivo, dependiente de la experiencia del evaluador e incómodo cuando se maneja un

número considerable de exploraciones. Los sistemas de clasificación de defectos tienen

su papel muy importante en estudios clínicos dado su carácter reproducible pero

conllevan un gran consumo de tiempo en la práctica, dada la falta de automatización de

los mismos.


84

Algoritmos automatizados:

Los programas informáticos de progresión campimétrica se imponen por tanto

como una importante ayuda para el oftalmólogo siendo reproducibles y rápidos. Dan

lugar a análisis objetivos y automáticos por lo que se recomienda su uso 4;5;22

.

Pueden dividirse en dos grandes grupos: análisis de eventos (comparación de un

paciente con un grupo de pacientes estables a lo largo del tiempo) y análisis de

tendencias (comparación de un paciente consigo mismo a lo largo del tiempo). Los

primeros se han diseñado para responder a la pregunta de si un paciente ha progresado y

los segundos para determinar la tasa de progresión.

Además del GPA, existen otros algoritmos automatizados comercializados para

la detección de progresión basados en la regresión lineal, como el PeriTrend24

,

Progressor57;62

y el Threshold Noiseless Trend (TNT)30;91

. Éste último, cuando se ha

comparado con el análisis de eventos GPA I, ha ofrecido un mejor acuerdo con el juicio

clínico de expertos, excepto en casos de glaucomas precoces con baja focalidad que los

autores explican como progresión difusa temprana, aunque no descartan una baja

especificidad40

. La versión mejorada del TNT (TNT2) se presenta con un refinamiento

en los criterios de tal manera que pretende reducir la detección de falsa progresión92

.

Será necesario un estudio comparando el nuevo GPA II con el TNT2 en pacientes sin

evidencia de opacidad de medios para confirmar estos datos.

GPA:

El análisis de eventos basada en la desviación patrón fue utilizado por primera

vez con los actuales criterios de detección de progresión en el EMTG 84

. Numerosos

estudios han evaluado el rendimiento de este análisis comparado con el uso de la


85

desviación total 14;15;22;68

. El análisis de la desviación patrón generalmente detecta un

menor número de ojos que progresan que el de la desviación total, ya que no tiene en

cuenta la pérdida difusa causada por la progresión de la catarata14;15

o la progresión

difusa del glaucoma que difiere del clásico deterioro focal del campo visual22

. Sin

embargo, en pacientes con un daño moderado o avanzado, los cálculos de la desviación

patrón pueden también infraestimar y sesgar los resultados 12;53;58;93

. Por otro lado, hay

un subgrupo de pacientes que muestran progresión con el análisis de desviación patrón

y no con el análisis de desviación total debido a que el primer método podría compensar

una mejora global de la prueba causada por efectos aprendizaje o ajuste inapropiado de

la edad 15

. El beneficio potencial y el riesgo de apoyarse sólo en la desviación patrón no

se encuentra entre los objetivos de este trabajo.

Los programas comercializados GPA incluyen además del análisis de eventos un

análisis de tendencias, que en el GPA-I es la regresión lineal de la desviación media y

en el GPA-II es la regresión lineal del nuevo parámetro VFI. Esto se deriva de que el

análisis de eventos fue diseñado para detectar precozmente la progresión; sin embargo,

muchos pacientes con glaucoma podrían mostrar alguna progresión si son seguidos

durante un tiempo suficientemente largo por lo que parece de gran interés calcular una

tasa de progresión campimétrica para cada paciente determinado 4;5;66;71

. Esta es una de

las razones que han impulsado a desarrollar los análisis de tendencias a partir de

parámetros globales del campo visual, que tratan de determinar una tasa o velocidad de

progresión individual y, como en el caso de programa GPA II, inferir esta tasa en el

tiempo para estimar la pérdida funcional esperable.


86

GPA-II

El programa comercializado como GPA-II es una nueva herramienta en el

manejo del glaucoma. El programa GPA está disponible desde final de 2008 para el

analizador de campos visuales Humphrey II y Humphrey II-i. Su fundamento con

respecto al análisis de eventos es similar al GPA-I salvo que elimina del análisis los

campos que el sistema considera que puedan tener efecto aprendizaje y aquellos con una

desviación media peor de -20 dB. Además, y como novedad principal, incluye el nuevo

parámetro global VFI, basado en los mapas de desviación patrón y ponderado dando

mayor peso a las localizaciones centrales del campo visual, ofreciendo mediante la

regresión lineal de éste una tasa de progresión y una extrapolación futura de pérdida

perimétrica12;37;66

.

Análisis utilizado en la tesis:

El análisis de eventos GPA se diseñó para un ensayo clínico (EMGT) en el que era

muy importante que no hubiera ningún paciente que sufriera progresión campimétrica

sin ser detectada, dado que incluía un grupo control sin tratamiento46;52

. Sin embargo, ha

sido comercializado con el fin de su aplicación en la práctica diaria sin que se haya

estudiado su rendimiento en este contexto. El presente estudio es la primera

comparación de la aplicación en una consulta especializada de glaucoma del software

GPA en su primera versión y en la segunda mejorada GPA II.

En la práctica habitual, el juicio clínico se basa la mayoría de las veces en la

inspección subjetiva de varios campos visuales consecutivos, siendo el resultado en

muchos casos poco reproducible entre distintos clínicos94

. Para la comparación, por

tanto, hemos utilizado unos criterios clínicos objetivos ya establecidos 68

como estándar

de referencia, dado que todavía hoy existe una ausencia de consenso en lo que


87

constituye un cambio perimétrico clínicamente significativo 23;24;87

, y que nos permiten

estudiar los patrones de pérdida perimétrica en aquellos pacientes que progresan68

.

Además, hemos comparado los dos análisis de eventos y de tendencias de ambos

software con el objetivo de poner de manifiesto las posibles ventajas del recientemente

comercializado GPA-II.

PREVALENCIA DE PROGRESIÓN SEGÚN LOS DIFERENTES MÉTODOS.

Análisis de eventos y criterios clínicos

En la Tabla 13 se muestran los porcentajes de progresión según los diferentes

estudios publicados para el análisis de eventos basado en los mapas de desviación

patrón y criterios clínicos. En todos los artículos de forma uniforme se constata que la

detección de progresión se reduce si aplicamos criterios más estrictos (3 vs 2 campos

visuales consecutivos).


88

Tabla 13. Comparación de los porcentajes de progresión publicados y los

obtenidos en este trabajo.

Análisis de eventos basados

desviación patrón

Análisis clínico

2CV 3CV 2CV 3CV

Katz 15

20,9% (24,1%)1 20,9%

2

Boden 68

15%3 18%

4 3%

3 10%

4 17%

3 30%

4 10%

3 15%

4

Artes 22

21%

Nouri-Mahdavi69

31% 22%5

Heijl 46

31,42% 2

Díaz-Alemán40

24,9% 14,2% (17,8-33,9%)2

Casas

(Eventos-GPA II)

28,9% 18,9% 28,9% 18,9%

1) No teniendo en cuenta aquellos ojos en los que el GPA no realiza análisis por DM basal muy

deprimida; 2) Juicio clínico de expertos; 3) Grupo semestral; 4) Grupo anual; 5) Criterios AGIS

En nuestro análisis no encontramos diferencias en la prevalencia de la progresión

campimétrica cuando comparamos criterios clínicos objetivos con el análisis de eventos

basado en la desviación patrón. Del mismo modo, Katz et al15

publica resultados

similares cuando compara el análisis de eventos basado en la desviación patrón con el

juicio clínico de expertos.

En este área, la literatura muestra alguna discrepancia, de tal manera que Boden et

al68

, con criterios similares a los utilizados en este trabajo, muestran que los criterios

clínicos tienden a clasificar como progresión un mayor número de ojos que el análisis

de eventos basado en la desviación patrón, sobre todo en el grupo con seguimiento

semestral. Se puede atribuir esta diferencia al corto seguimiento del grupo semestral,

que fue de dos años. En el caso del grupo anual, los porcentajes son similares excepto


89

para el análisis de eventos cuando sólo se requieren dos campos visuales consecutivos

(28,9% para nuestro estudio vs 18% para Boden) que puede deberse a que el rango de

seguimiento en este grupo anual fue de 4 a 17 años, permitiendo que se confirmaran las

progresiones en 3 campos consecutivos.


en cambio, encuentra una mayor detección por parte del

análisis de eventos, en este caso con un seguimiento largo, a ocho años, y utilizando

como análisis clínico los criterios AGIS, que han demostrado ser los que detectan

progresión en un menor número de ojos, mostrando una elevada especificidad cuando se

compara con los criterios CIGTS, PLR y GCP (Glaucoma Change Progression).

También Lee et al95

publica un porcentaje mayor de detección en un primer seguimiento

por el análisis de eventos GCP cuando se compara con criterios AGIS y CIGTS .

Análisis de eventos GPA I y II:

Como era esperable, no encontramos diferencias significativas en la prevalencia

de progresión glaucomatosa cuando comparamos el análisis de eventos GPA I y II.

Las escasas diferencias son debidas al hecho de que el GPA II no incluye

pacientes con una DM peor de -20 dB12;22

. En pacientes con glaucoma avanzado,

Blumenthal et al 53

en su serie de dieciséis ojos (DM peores de –24 dB) mostraba que la

DSM podía mejorar incluso hasta la normalidad mientras el campo visual se

deterioraba. Cuatro de los dieciséis ojos mostraban DSM dentro de la normalidad,

nueve de los dieciséis ojos mostraron un colapso en el mapa de probabilidades de la

desviación patrón, no mostrando ningún punto con p<5%, es decir sin evidenciar el

deterioro.


90

En nuestra muestra hubo dos pacientes en los que el GPA II no realizó análisis

por esta causa (Fig. 22). En estos pacientes no se puede objetivar el beneficio de esta

modificación del programa ya que tanto el análisis clínico como el análisis GPA I

detectó progresión. En el presente estudio los pacientes debían partir por protocolo de

DM mejores de -15 dB. La nueva modificación del software probablemente hubiera

mostrado su beneficio si nuestros pacientes hubieran partido de DM peores o con un

seguimiento más largo que permitiera un análisis de eventos sobre al menos 2 campos

visuales consecutivos con DM peor de -20 dB.


91

Fig. 22. Ejemplo análisis GPA II de paciente con campos visuales finales de DM –

20 dB. El análisis de eventos no se realiza y el programa remite al análisis VFI.


92

Fig. 23: Análisis de seguimiento GPA I del caso anterior: El programa GPA I si

realiza el análisis ofreciendo una detección de progresión probable.


93

Otra discrepancia entre el software antiguo y el nuevo, causante de las

pequeñas diferencias en detección de progresión, son derivadas de que el GPA II no

incluye en su análisis el primer campo visual si se detecta un efecto aprendizaje. Esta

diferencia podría haberse neutralizado en este trabajo debido a que en los análisis GPA I

se eliminaron manualmente los primeros campos visuales si no eran fiables o se

detectaba efecto aprendizaje. A pesar de esto, en dos pacientes de nuestra muestra, el

análisis GPA II descartó automáticamente primeros campos visuales fiables como

resultado de un número excesivo de falsos positivos o pérdidas de fijación en el

segundo test. (Fig.24)


94

Fig. 24 Ejemplo de error de GPA II en eliminación de primer campo visual

causado por un excesivo número de pérdidas de fijación en el segundo test.

(Análisis GPA I en Figura 25)


95

Fig. 25: Análisis GPA I del caso anterior mostrando un primer test correcto,

eliminado erróneamente por el programa GPA II.


96

Análisis de eventos y tendencias (GPA-I):

En veintiocho (31,1%) ojos el análisis de eventos GPAI detectó progresión. En

diecisiete de estos veintiocho (60,71%) el análisis de tendencias DM no fue

estadísticamente significativo.

Por otro lado, hubo diez ojos (11,11%) que fueron detectados por el análisis DM

y no por el análisis de eventos GPA. Se trata de pacientes con defecto basal moderado,

una caída media de la DM de -0,44dB /año y baja variabilidad (+/-0,42 dB). El hecho de

que estos mismos ojos no fueran clasificados como progresión por el análisis clínico ni

por el análisis VFI debe obedecer a una progresión de tipo difuso ya que se excluyeron

pacientes con opacidad de medios del estudio, aunque no podemos descartar la

evolución de cataratas muy incipientes.

En este caso por tanto, las discrepancias eventos-tendencias no están derivadas

ni del número de campos visuales (P=0,952) ni del seguimiento (P=0,139) ni de la

variabilidad o amplitud de intervalo de confianza (P=0,951).

Análisis de eventos y tendencias (GPA-II)

En veintiséis (28,9%) ojos el análisis de eventos GPAII detectó progresión. En

quince de estos veintiséis (57,6%) el análisis de tendencias VFI no fue estadísticamente

significativo. No hubo ningún ojo que fuera detectado por el análisis VFI en el que el

análisis de eventos indicara estabilidad. De este modo, el análisis de eventos GPA parece

ser más sensible para la detección de progresión que el análisis de tendencias VFI.

Una razón podría ser el hecho de que hubiera pocos campos visuales durante el

seguimiento, ya que si analizamos estos ojos, sólo dos de los quince (13,3%) tenían más de

8 campos visuales. Por otro lado, la amplitud del intervalo de confianza o variabilidad de


97

la tasa VFI fue mayor en pacientes con progresión detectada por el análisis de eventos y

en aquellos pacientes con resultados discrepantes entre ambos métodos. Por tanto, y como

era de esperar, el análisis de regresión lineal del VFI pierde eficacia cuando el paciente

muestra una gran variabilidad inter-test, algo que no afecta al análisis de eventos por su

naturaleza dependiente de la variabilidad esperada en población glaucomatosa sin

progresión.

Figura 26: Ejemplos de diferentes tasas de progresión.


98

El análisis de regresión lineal del VFI proporciona una extrapolación de la caída de

la curva de este parámetro en el futuro (Fig. 26). Bengtsson96

realizó en 100 pacientes con

glaucoma una comparación entre el VFI estimado en un primer seguimiento de cinco

campos visuales con el VFI real tras diez o más campos visuales. Muestra un 70% de

pacientes con un VFI estimado dentro de +/- 10% del real y un 45% dentro de +/- 5% del

real con una correlación entre ambos de 0,84. La duración del período inicial fue corta, 3,3

años y sugieren que, con seguimientos algo más largos, se podría estimar con mayor

exactitud el valor VFI real.

Esta extrapolación no es realizada por el programa GPA si el seguimiento es menor

de 2 años, si hay menos de cuatro campos visuales en el seguimiento (casos que no pueden

cumplir ningún paciente de nuestra muestra) y si la variabilidad es muy elevada: pacientes

con amplitudes de intervalo de confianza que exceden el 5%, aunque la curva pueda ser

significativa. Catorce ojos (15,5%) tuvieron una amplitud de intervalo de confianza

superior al 5%; el análisis de eventos GPA mostró progresión en siete (50%) de estos ojos.

En la Fig. 27 se muestra un ejemplo de este último supuesto.


99

Fig. 27 Paciente que muestra progresión de acuerdo con el análisis de eventos y no de

acuerdo con el análisis VFI debido a la elevada variabilidad.


100

En pacientes que mostraban progresión bajo ambos criterios, el análisis de

eventos GPA II detectó progresión 6,8 meses antes que el análisis de tendencias VFI. Por

tanto, el análisis de eventos GPA II sugiere una detección más precoz que el análisis de

tendencias VFI, tal y como esperábamos debido al diseño del análisis de eventos.


o VFI:

El porcentaje de pacientes en los que el análisis de regresión lineal de VFI

detectó progresión no llegó al 14%. Éste es un porcentaje bastante inferior al detectado

por los otros métodos de este trabajo.

Para la regresión lineal de la DSM corregida, Smith et al71

encuentran un 14,1%

de progresión. Este parámetro es el que más se asemeja al VFI, aunque debemos

recordar que el primero se basa en el valor DSM (suma de cuadrados de la desviación

patrón) y el segundo es un parámetro mucho más elaborado que se basa en las distintas

localizaciones del mapa de desviación patrón y que está ponderado según

representaciones corticales de la función visual.

o DM:

El análisis de regresión lineal de la DM detectó un 23% de pacientes con

progresión, inferior al análisis de eventos y al análisis clínico, pero superior al publicado

por Smith et al 71

en una serie de 191 pacientes con un seguimiento de 7,1 años, que fue

de un 12,6%.


101

VELOCIDAD DE PROGRESIÓN:

El análisis de regresión lineal de cualquier parámetro global del campo visual

dependerá de la tasa de progresión subyacente, del grado de fluctuación de los

parámetros de campo visual y de la frecuencia de exámenes, requiriendo un número

suficientemente grande de pruebas para detectar progresión de forma predictiva y fiable

66;71. Además, los cambios de parámetros globales, influenciados por el campo completo

tienden a cambiar más lentamente que las localizaciones aisladas o los grupos de

localizaciones. Katz et al70

en un estudio a 6,3 años de 67 pacientes muestra que el

parámetro global DSM corregida empeora un 0,9 dB/ año mientras que clusters de GHT

empeoran entre 1,4 y 2,4 dB al año y localizaciones aisladas empeoran en un rango de

1,0 a 5,0 dB/ año. El grado de LTF también influye sobre el tiempo requerido para

detectar progresión, esta variabilidad tiene una mayor importancia a bajas velocidades

de progresión porque una progresión subyacente se enmascara fácilmente con la

variabilidad aleatoria.

En nuestro estudio, la velocidad media de deterioro de la DM fue de -1,04

[rango: 0,37;-3,62] dB/año en los 21 (23,3 %) ojos que mostraban progresión según la

regresión lineal de la misma. En los pacientes estables fue de -0,16 [-0,46; 0,12]

dB/año.

Nuestros resultados se asemejan a los de otros autores: Smith et al 71

publica una

caída media de la curva en estos pacientes de -1,26 dB/año. O’Brien et al 78

publica una

tasa media de caída de la DM de -1,39 dB/año en pacientes que tenían una caída

estadísticamente significativa de la misma. En pacientes estables, O’Brien 78

ofrece un

valor de -0,07 dB/año y Smith 71

0,06 dB/año.


102

En nuestra muestra, la velocidad de progresión según el VFI fue de -4,8 [-1,20; -

11,70] %/año para los 12 (13,3%) ojos con caída estadísticamente significativa de la

misma. Para pacientes estables fue de –0,25 [-1,42; 0,30] %/año.

Para la regresión lineal de la DSM corregida, Smith et al 71

encontró un 14,1%

de progresión con una caída de 0,74 dB/año. Katz et al70

, en su estudio de 67 ojos

seguidos anualmente durante una mediana de 6,3 años, publicó una caída de DSM

corregida de 0,9 dB/ año en pacientes que progresaban.

En el presente estudio y de acuerdo con la naturaleza del análisis de regresión

lineal, hemos encontrado que el análisis de tendencias de la DM detecta progresión con

mayor probabilidad en pacientes con un mayor seguimiento, [5,66 vs 4,87 años

(P=0,040)] y una variabilidad más baja: [±0,52 dB/ año vs ±0,95 dB/año (P =0,001)].

El análisis de tendencias del VFI a su vez detecta progresión con mayor

probabilidad en pacientes con un mayor número de campos visuales [7,5 vs 6

(P=0,023)] y un mayor seguimiento [6,75 vs 5 años (P=0,004)] pero no cuando la

variabilidad es más baja [± 2.60% vs ± 2,40% (P =0,614)]. Probablemente la baja

prevalencia de progresión de acuerdo con el análisis VFI ha sido la responsable de que

no hayamos sido capaces de encontrar diferencias en la amplitud de intervalo de

confianza entre pacientes que progresan y los que no lo hacen, recordando aquí que los

pacientes que progresan según el análisis de eventos GPA II y no lo hacen según el

análisis VFI son aquéllos con elevada variabilidad.

Como vemos, la cantidad de pérdida campimétrica que puede ocurrir antes de que la

progresión sea confirmada por un método de regresión lineal puede ser importante 71

por lo que se recomienda incrementar la frecuencia de examen, especialmente en

pacientes con elevada variabilidad 5;66;71

.


103

GRADO DE ACUERDO ENTRE LOS DIFERENTES MÉTODOS:

Análisis de eventos vs criterios clínicos:

En la Tabla 15 se muestra el grado de acuerdo publicado previamente entre el

análisis de eventos y el análisis clínico. En nuestros pacientes el acuerdo entre análisis

clínico y análisis de eventos es mejor de lo publicado por otros autores, aunque

podemos observar que empeora cuando se exigen tres campos visuales consecutivos

para establecer progresión.

Tabla 15. Acuerdo kappa entre análisis de eventos y criterios clínicos.

Katz15

Boden 68

Nouri-Mahdavi 69

Díaz-Alemán40

Casas

(GPAI)

Casas

(GPAII)

2 CV 0,37 0,331/0,72

2 0,89 0,83

3 CV 0,191/0,87

2 0,40 0,26/0,30/0,36/0,44

3 0,66 0,69

1. Grupo semestral

2. Grupo anual

3. Con cada uno de los 4 expertos

Katz 15

, encontró sólo un acuerdo aceptable (k=0,37) entre la evaluación clínica de

expertos y el GCP basado en desviación patrón. La razón de este acuerdo bajo se basa

en que en este estudio se incluye un 42% de pacientes con defectos severos según la

clasificación de Hodapp-Parrish-Anderson49

. En un 13% de los ojos el programa GCP

basado en la desviación patrón no pudo realizar el análisis por valores basales

demasiado bajos o demasiado altos, 8 de estos 9 ojos tenían una DM basal entre -17dB

y -23dB. El acuerdo con el análisis de eventos basado en la desviación total fue de

k=0,48, elevándose a k=0,51 cuando estos últimos ojos eran eliminados.


104

Boden 68

, encontró un acuerdo mayor en los pacientes seguidos anualmente que en

los seguidos semestralmente. La explicación de esta diferencia estriba en el período de

seguimiento, que en el grupo semestral fue de 2 a 3 años, con un mínimo de 4 campos

visuales y un máximo de 6 y en el grupo anual fue de un mínimo de 4 años (por tanto 4

campos visuales) y un máximo de 17.

Díaz-Alemán et al 40

muestra un acuerdo entre aceptable y moderado (k=0,26-0,44)

entre el juicio clínico de cuatro expertos y el GPA, considerando progresión definitiva

(tres campos visuales consecutivos). En este estudio no se establecieron unos criterios

de progresión predefinidos y uniformes para todos los expertos.

En nuestro estudio, el grado de acuerdo entre los criterios clínicos y el análisis GPA

cuando fueron necesarios dos campos visuales consecutivos (sospecha de progresión)

fue casi perfecto y el acuerdo cuando se requerían tres campos consecutivos (progresión

definitiva) fue considerable. A diferencia del estudio de Boden68

, el acuerdo en nuestra

muestra era mucho mayor en los casos en los que se requería sólo sospecha de

progresión. Sin embargo el acuerdo era peor cuando lo requerido era el criterio más

estricto de progresión probable, aunque sin llegar al k=0,40 publicado por Nouri-

Mahdavi69

, explicable porque éste utilizaba los conservadores criterios AGIS. La

diferencia encontrada en el grado de acuerdo con el estudio de Boden68

se explica

prestando atención al grado de acuerdo que publica para el grupo semestral y el grupo

anual. En el primer caso, los coeficientes kappa son muy bajos y muestran mejor

acuerdo cuando se requieren dos campos consecutivos, en cambio, para el grupo anual

los coeficientes se asemejan algo más a los de nuestra muestra (0,72 vs 0,83 para 2 CV

y 0,87 vs 0.69 para 3 CV referidos por Boden y Casas GPAII respectivamente).


105

Analizando aún más nuestros resultados, encontramos que algunos pacientes

presentaban progresión en tres campos visuales consecutivos según alguno de los dos

métodos (GPA o criterios clínicos) pero según el otro método sólo mostraba progresión

en dos campos visuales consecutivos. Esto fue etiquetado como desacuerdo o no

concordancia si usábamos el criterio de los tres campos visuales consecutivos (sólo

progresión probable). Sin embargo, sí que existe acuerdo en esos casos si sólo

requerimos dos campos visuales consecutivos. Creemos que la diferencia en la

concordancia es debida a que es posible que ambos métodos necesiten un tiempo

desigual de seguimiento para detectar daño, por lo que si el seguimiento fuese algo

mayor probablemente el acuerdo entre ambos métodos sería mucho más exacto, hecho

que se refuerza por los resultados ofrecidos por Boden 68

para el grupo anual, de mayor

seguimiento.

De hecho, encontramos una media de un 0,43 campo visual extra para la

identificación de progresión con el GPA comparado con el análisis clínico, aunque el

tamaño de la muestra no fue lo suficientemente grande como para alcanzar

significación estadística. Esta diferencia en el tiempo en detectar progresión del daño

campimétrico ha sido también encontrada cuando se evalúa el GPC basado en la

desviación total comparado con el basado en la desviación patrón22

. Cuando se

comparan los criterios AGIS, CIGTS y los criterios basados en el análisis de eventos

sobre la desviación patrón EMTG con un gold standard de juicio clínico 23;46

se

describe una identificación más temprana de progresión con los criterios basados en el

análisis de eventos.


106

Análisis de eventos vs tendencias:

El análisis de tendencias de la regresión lineal del VFI mostró un grado de

acuerdo moderado con el análisis de eventos (k=0,48) y también con los criterios

clínicos (k=0,54).

El análisis de eventos por tanto, y sin ser una sorpresa, tiene una mejor

correlación con la progresión clínica que el VFI, dado que éste se diseñó sobre todo

para estimar la velocidad de progresión una vez detectada ésta.


El análisis de regresión lineal de la DM mostró un acuerdo aceptable con el

juicio clínico (k=0,28) y el análisis de eventos (k=0,22), siendo notablemente peor que

el acuerdo mostrado por la regresión lineal del VFI (k=0,54 y k=0,48 respectivamente).

Por tanto, la regresión lineal del VFI se correlaciona mejor con la progresión clínica

que la regresión lineal de la DM. Se puede deducir por tanto que es mejor para

determinar la tasa de progresión de un paciente. El análisis de tendencias basado en un

índice global como la DM ignora la información espacial detallada contenida en una

perimetría automatizada97

, el hecho de que el parámetro VFI esté ponderado con los

valores centrales del campo visual y que esté basado en los mapas de desviación patrón

son los responsables de este hallazgo.

Sin embargo, el acuerdo entre la regresión lineal de la DM y la del VFI fue

moderado (k=0,52), mostrado una correlación fuertemente positiva (rho=0,824). Esto

puede ser debido a que se incluyeron pacientes sin opacidad de medios clínicamente

significativa al inicio y durante el estudio. También Bengtsson96

encuentra una fuerte

correlación entre VFI y DM (0,97).


107

Smith et al 71

estudió el ajuste de la función de regresión lineal de la DM y la

DSM corregida mediante una inspección visual de los datos no presentándose ninguna

otra función que se ajustara mejor que la lineal. Explicaba que, dado que los datos del

campo visual son recogidos en decibelios, una caída lineal representa una caída

exponencial en la sensibilidad. Afirmaba que, aunque podría haber una pérdida de

sensibilidad superior a la exponencial, no habían encontrado nada en sus datos para

mejorar la función y mejorar los resultados. También McNaught98

concluye que la

función que mejor predice la pérdida campimétrica es la función lineal.

Sin embargo, otros autores han publicado progresiones no lineales99

o

episódicas70;80

. En algunos de nuestros pacientes, la inspección visual de los esquemas

de regresión del VFI sugiere claramente un deterioro no lineal o lineal episódico (Fig.

28). Debemos tener cuidado en estos casos pues la tasa de progresión calculada por el

programa es más lenta que la real.

Fig. 28: Ejemplo de deterioro no lineal del VFI.


108

RENDIMIENTO DEL SOFTWARE GPA COMO PRUEBA DIAGNÓSTICA:

Para estudiar el programa GPA en mayor profundidad determinamos la sensibilidad

y especificidad tomando como estándar de referencia los criterios clínicos anteriormente

descritos porque son sencillos de usar, reproducibles y eliminan el componente de

intuición clínica. El método ideal de análisis de campos visuales sería aquél con gran

sensibilidad, gran especificidad y resistente a la fluctuación.

En la Tabla 16 puede observarse la comparación de artículos publicados en

rendimiento de prueba diagnóstica para análisis de eventos con lo hallado en este

trabajo. Se comprueba la excelente especificidad del método y una sensibilidad que

mejora cuando sólo se exigen dos campos consecutivos para la determinación de

progresión.

Tabla 16. Comparación de artículos publicados en rendimiento de prueba

diagnóstica para análisis de eventos.

Sensibilidad Especificidad

2 CV 3CV 2CV 3CV

Katz 15

50% (58%) 87% (85%)

Nouri-Mahdavi 69

63% 45%

Díaz-Alemán40

63: 53%

73: 62%

83:75%

63: 85%

73: 86%

83: 83%

Casas 88,5% 75% 95,3% 94,6%

1. Gold standard= Juicio clínico de expertos. (No teniendo en cuenta aquellos ojos en los que el

GPCA no realiza análisis por DM basal muy deprimida.)

2. Gold standard= Confirmación de progresión a 8 años.

3. Gold standard: Suma de puntuaciones de 4 expertos que clasificaban: 0=No progresión,

1=Sospecha de progresión 2=Progresión definitiva


109

Katz 15

, utilizó el juicio clínico subjetivo como estándar de referencia y encontró que

la sensibilidad y especificidad del análisis de eventos de la desviación patrón eran

respectivamente 58% y 85%, requiriendo 2 campos visuales consecutivos.

Nosotros obtuvimos resultados similares cuando aplicábamos el criterio de los tres

campos visuales consecutivos (75% y 94,6% respectivamente) pero la sensibilidad

ascendió a 88,5% si requeríamos sólo dos campos visuales.


, tomando como referencia la confirmación de progresión a 8

años, muestra un porcentaje de falsa progresión a 4 años de seguimiento del 2,8% para

el GPCA y del 2,5 % para los criterios AGIS cuando es necesario un empeoramiento en

3 campos visuales consecutivos (progresión probable) y asciende a 11,2% y 5,7%,

GPCA y AGIS respectivamente, cuando sólo se requieren dos campos visuales

consecutivos para confirmar progresión (progresión posible).

En el caso del estudio de Díaz-Alemán et al 40

, la sensibilidad y especificidad se

elevan hasta ser comparables con la de nuestro trabajo cuando se requiere una

clasificación unánime de los cuatro expertos de progresión (puntuación de 8), algo que

refleja la objetividad del método diagnóstico.

Vesti et al 23

, en su estudio comparando el GCP-TD con diferentes criterios de

análisis, criterios AGIS, CIGTS y PLR muestra una especificidad de 82% para todos los

métodos cuando existe una variabilidad moderada. En el grupo con elevada variabilidad

los GCP-TD (2x4 y 8,2x4) disminuyen su especificidad a 68% y 75% respectivamente,

manteniéndose elevada (95%) en el resto de métodos, incluido el GCP-TD (3x4), que es

el que más se asemeja al actual análisis GPA, a costa de una modesta disminución del

número de ojos en los que se detecta progresión.


110

Artes et al 22

aplicó el GPA basado en la desviación total y desviación patrón a

sujetos controles obteniendo tasas de falsa progresión de 2 y 3% respectivamente

después de 10 años de seguimiento.

En nuestra muestra, la probabilidad de que un paciente que hubiese mostrado una

progresión probable en el análisis de eventos GPAII hubiese progresado de forma

clínica fue del 75% ascendiendo a un 88,5% si sólo se requerían dos campos visuales

consecutivos (Valor predictivo positivo).

Los valores predictivos, tanto positivo como negativo, dependen de la prevalencia

de progresión. De esta manera, los valores predictivos que hemos obtenido sólo son

válidos en aquellos ambientes en los que la prevalencia de progresión sea la misma que

la de este estudio.

Dado que este programa está destinado a ser utilizado de forma más amplia que la

de una consulta especializada de glaucoma, hemos calculado los cocientes de

probabilidad (CP), ya que éstos son los índices más útiles puesto que no dependen de la

prevalencia de progresión100

. La utilidad de un método de detección de progresión

automatizado reside en la modificación que su resultado produce en la probabilidad de

deterioro perimétrico real. El CP+ produce modificaciones mayores cuanto mayor sea

su valor y el CP- produce modificaciones mayores cuanto más próximo a 0100

.

Esta modificación o cambio en el caso del análisis de eventos GPA es muy elevada

si la prueba tiene resultado positivo (CP+ 20,51 a 11,10). Así pues, cuando un paciente

muestra progresión probable en el análisis de eventos GPA II es 13,88 (CP+) veces más

probable que muestre progresión clínica que si no se hubiera detectado esta progresión

probable.


111

Los pacientes que no muestran progresión según el GPA II tienen una probabilidad

del 95% de no mostrar progresión clínica (Valor predictivo negativo). Al calcular el

cociente de probabilidades negativa (CP-) nos encontramos con que es 8,33 veces más

probable que si un paciente no progresa según el análisis de eventos GPA II tampoco lo

haga según el análisis clínico (inversa de CP-:0,12). Este CP- nos indica que un

resultado negativo del análisis de eventos GPA produce una modificación moderada en

la probabilidad de que ese paciente no haya sufrido una progresión perimétrica.

Por tanto, el GPA puede ser una ayuda fiable para detectar la progresión real del

daño (posee alto CP+) y tiene una buena correlación con el análisis clínico.

Los cocientes de probabilidad nos permiten comparar diferentes métodos

diagnósticos que poseen diferente prevalencia de progresión, como es nuestro caso. En

la tabla se muestra la comparación entre los distintos métodos estudiados en este

trabajo. Podemos observar que el mejor rendimiento diagnóstico lo ofrece el análisis de

eventos GPA I y II.

Tabla 14. Comparación de los distintos cocientes de probabilidad de los

métodos de este trabajo.

Cocientes de probabilidad Eventos

GPA II

Eventos

GPA I

Regresión

lineal VFI

Regresión

lineal DM

Positivo 13,88 11,40 9,25 2,85

Negativo 0,12 0,04 0,53 0,61


112

Si combinamos el análisis de eventos GPA II con el análisis de tendencias VFI, a

pesar de su baja sensibilidad per sé (50%), puede ayudarnos a detectar aquellos

pacientes que progresan y en los que el programa no realiza análisis de eventos101

por

DM<-20dB, elevando la sensibilidad del programa de un 75% a un 81,3%

(considerando gold standard progresión clínica probable y teniendo en cuenta bien

progresión probable en análisis de eventos y/o caída significativa de VFI). Además,

eleva la razón de probabilidades diagnósticas positivas a 15,03 y convierte en 5 veces

más probable que si el paciente no muestra progresión en ninguno de los análisis

realizados por el software realmente no tenga progresión clínica (CP-0,20).

Consideramos que tanto la progresión probable como la posible deben ser

consideradas como una alarma de posibilidad de progresión y el paciente en esos casos

debería ser seguido de forma más estrecha.

Aunque el GPA II puede ser una buena ayuda para detectar progresión, la ausencia

de un gold standard debe disuardirnos de tomar estos resultados como definitivos,

especialmente en casos en los que no detecta progresión pero la sospecha clínica de

progresión es alta (valor moderado de CP-). A medida que nuevos instrumentos para

detectar progresión se vayan desarrollando, se irá comprobando el rendimiento real del

programa GPA II.

PATRONES DE PROGRESIÓN CAMPIMÉTRICA:

El patrón de progresión más frecuente según el análisis clínico fue el de

profundización del escotoma basal (13,3%) seguido del patrón que combina

profundización y expansión del escotoma basal (8,9%). Estos resultados son

comparables a los de Boden 68

que muestra como patrón más frecuente la

profundización (8 y 10% para el grupo semestral y anual respectivamente, con tres


113

campos visuales consecutivos como criterio de progresión), seguida de la combinación

de profundización y expansión. Ellos tampoco mostraban ningún paciente que

progresara exclusivamente a partir de un nuevo escotoma.

De esta manera se confirman los resultados previos que sugerían que dedicar la

misma cantidad de tiempo a examinar la áreas anormales del campo visual, que son las

más susceptibles de cambiar, que a las áreas normales, que no es probable que cambien,

no optimiza el uso del tiempo de examen 68;102

. Cuando ya existe un defecto perimétrico

se podría incrementar la identificación y confirmación del verdadero cambio

concentrando la evaluación en aquellas localizaciones dentro del campo visual que

enfatice el área del defecto inicial.

Progresión central:

Una limitación importante del análisis de eventos es la detección de una progresión

muy focal basada en el empeoramiento marcado de una localización en los 10 grados

centrales del campo visual 40;97

debido a que el análisis de eventos no tiene en cuenta la

localización de punto que progresa sino la presencia de progresión en al menos tres

puntos diferentes. En el presente estudio, un paciente tuvo este tipo de progresión

central. Ni el análisis de eventos GPA ni el de tendencias VFI detectó el daño

progresivo en este paciente. (Fig. 29)


114

Fig. 29. Ejemplo de retraso en detección de progresión central tanto por análisis de

eventos como por análisis de tendencias VFI. Este paciente sufrió una progresión de

tipo central de su glaucoma, siendo diagnosticado de forma clínica en 2003 y

confirmado en 2004.

2000 2002

2003 2004


115

Fig. 29: El análisis de eventos GPA necesitó 3 años más para detectar progresión y 4

para confirmarla. El análisis de tendencias VFI detectó progresión 4 años después.


116

SEVERIDAD DEL CAMPO VISUAL BASAL COMO FACTOR PREDICTIVO DE

PROGRESIÓN:


no encuentran diferencias estadísticamente significativas

entre la DM basal del grupo de pacientes que progresa según GCPA (-9,1dB, DE 5,3) y la

DM de los pacientes que no progresa (-10,4 dB, DE 6,8) P>0,7. Tampoco Katz et al 70

demostraron que la severidad del campo visual basal fuera predictivo de progresión.

De la misma manera, en el presente trabajo no logramos demostrar diferencias en

los valores umbrales de DM, DSM y VFI de los campos visuales basales entre los pacientes

que progresan y los que no lo hacen. Es decir, los pacientes que progresan no parten de

campos visuales basales peores.


117

Vesti et al 23

demuestran en el grupo de pacientes con “Variabilidad moderada” y

“Variabilidad elevada” que la DM basal era peor en el grupo de pacientes que no

progresaban según el método GCP-TD que en aquellos que si lo hacían. En cambio, no

lograron demostrar diferencia estadísticamente significativa en la DM basal de los ojos que

progresaban y los que no lo hacían en el grupo con condición “No variabilidad”. Este

estudio incluía pacientes con DM entre –0,3dB y –20,4 dB (DM media=-8,5dB DS:4,5dB)

En este caso, la razón de este resultado puede estar derivada de una DM basal tan baja que

no permitiera un análisis efectivo por parte del análisis de eventos, recordando aquí el

hecho de que en pacientes con defectos severos la variabilidad se extiende para abarcar a

casi la totalidad del rango de medida del instrumento, haciendo inefectivo el análisis de

eventos 36

.

Por tanto, en pacientes con defectos leves y moderados, la severidad del campo

visual basal no está relacionada con la ulterior progresión.

Limitaciones del software GPA en la detección de progresión en glaucoma:

El análisis de eventos GPA presenta dos limitaciones fundamentales si se compara

con el análisis de progresión mediante criterios clínicos:

1) Detección de progresión del daño si la profundización ocurre dentro de un

escotoma basal con valores umbrales muy bajos.

2) Detección de progresión muy focal basada en el empeoramiento de un solo

punto en los 10 grados centrales, ya que el GPA II no tiene en cuenta la

localización del punto con daño progresivo sino la presencia de progresión en al

menos tres localizaciones diferentes.


118

Sin embargo, también pensamos que el análisis de eventos GPA II podría

detectar casos de progresión límite los cuales podrían ser obviados por los criterios

clínicos.

El análisis de tendencias del VFI presenta dos limitaciones importantes:

1) La necesidad de un mayor seguimiento y un número mayor de campos visuales que el

análisis de eventos para detectar progresión y para estimar la tasa de progresión si

existe una elevada variabilidad103

.

2) A pesar que el VFI enfatiza la importancia funcional de la visión central, 12;66

no puede

resolver la principal limitación del análisis de eventos GPA, la detección de una

progresión localizada central 40;97;103

.

Como método con alto cociente de probabilidad positivo y moderado cociente de

probabilidad negativo, el análisis de eventos GPA puede ser una herramienta muy útil

en la práctica clínica diaria para detectar progresión aunque sus resultados deben ser

valorados con más reservas en los casos de glaucomas muy avanzados, escotomas

centrales muy localizados o profundos o en casos de glaucomas de progresión difusa.

Aunque su resultado no debe ser diagnóstico per sé, puede ser usado como una

herramienta rápida que nos puede elevar la sospecha de la presencia de progresión

glaucomatosa en la práctica clínica diaria.

El análisis de tendencias del VFI ha demostrado su beneficio con respecto a la

regresión lineal de la DM en la estimación de la tasa de progresión. A pesar de esto, el

valor de su estimación sigue dependiendo del número de campos visuales y del período

de seguimiento. En la práctica diaria, la presión asistencial impide realizar seis campos

visuales a un paciente en los dos primeros años desde el diagnóstico de glaucoma para

determinar su tasa de progresión. Además, una variabilidad elevada, frecuente en esta


119

enfermedad, puede hacer que necesitemos incluso más campos visuales para obtener

esta tasa. Por otro lado es discutible el hecho de que la progresión en el glaucoma se

comporte de forma lineal. Sería necesario un estudio prospectivo en el cual se evaluara

el coste-beneficio de un seguimiento perimétrico más frecuente.

Limitaciones de esta tesis doctoral:

Como limitaciones fundamentales de esta tesis se destacan las siguientes:

1. Su carácter retrospectivo.

2. La modificación de campos visuales basales manual en el análisis GPA I.

Como contrapartida, el presente estudio nos aporta valiosa información acerca del

comportamiento perimétrico de un grupo de pacientes con glaucoma de un hospital de

referencia en la práctica clínica diaria y nos permite valorar el rendimiento de un programa

en el marco para el que está pensado: la consulta de glaucoma diaria.


120

CONCLUSIONES


121

Las respuestas a las preguntas a las que nos enfrentábamos al comienzo de esta tesis se

resumen de la siguiente manera:

1. Prevalencia de progresión:

a. El análisis de eventos GPA y el análisis clínico presentan prevalencia de

progresión detectada similares cercanos al 30%.

b. En el caso del análisis de tendencias, la prevalencia de progresión detectada

fue bastante menor, no llegando al 15% en el caso de la regresión lineal de

VFI. El análisis de tendencias VFI detecta progresión con mayor

probabilidad en pacientes con un mayor número de campos visuales y un

seguimiento mayor.

c. Hay un 10% de pacientes que progresan según el análisis de tendencias de la

DM y no respecto a los demás métodos. La posibilidad de que exista una

progresión de tipo difuso en estos pacientes debe tenerse en cuenta dada la

presumible ausencia de opacidad de medios en nuestra muestra.

2. Velocidad de progresión:

a. Nuestros pacientes presentaron un deterioro medio de -0,40 dB/año según la

regresión lineal de la DM y de -1,3%/año según la regresión lineal del VFI.

b. Los pacientes que progresan lo hacen con velocidades medias de -1,04

dB/año y de -4,8 %/año.

3. Grado de acuerdo de los diferentes métodos de detección de progresión:

a. El análisis de eventos GPA tiene una correlación casi perfecta con los

criterios clínicos objetivos al detectar progresión.

b. El análisis de eventos incluido en los programas GPA I y II muestra un alto

nivel de acuerdo.


122

c. El análisis de eventos GPA detecta progresión más precozmente y se

correlaciona mejor con la progresión clínica que el análisis de tendencias

VFI, teniendo ambos un acuerdo sólo moderado. No hubo ningún paciente

que fuera detectado por el análisis VFI en el que el análisis de eventos

indicara estabilidad. Los pacientes que mostraban resultados discrepantes

entre el análisis de eventos y de tendencias VFI fueron aquéllos con elevada

variabilidad.

d. El análisis de la DM mostró un acuerdo sólo aceptable con resto de métodos

de este trabajo.

e. El análisis de progresión del VFI se correlaciona mejor con la progresión

clínica que la de la DM sugiriendo ser mejor para determinar la tasa de

progresión de un paciente. Ambos métodos presentaron una fuerte

correlación positiva.

4. Rendimiento de prueba diagnóstica:

i. El análisis de eventos GPA posee un elevado cociente de

probabilidad positivo y moderado negativo.

ii. Los análisis de tendencias presentan un peor rendimiento diagnóstico

que el análisis de eventos.

iii. Cuando se tienen en cuenta ambos análisis en el programa GPA II se

mejora la sensibilidad y cociente de probabilidad positivo

manteniéndose la especificidad y el cociente de probabilidad

negativo.

5. El patrón de progresión campimétrica más frecuente fue la profundización del

escotoma basal seguido por la combinación de profundización y expansión de dicho

escotoma. No hubo progresiones a partir de un nuevo escotoma.


123

6. En pacientes con defecto leve moderado la severidad del campo visual basal no está

relacionada con el posterior desarrollo de progresión campimétrica.


124

RESUMEN EN

INGLÉS


125

Identifying progression is essential, and remains one of the most challenging aspects of

glaucoma management. Subjective evaluation of serial visual fields is widely used to

detect worsening of the disease. However, subjective interpretation of the perimetric

changes can be misleading, as it is necessary to distinguish between true progression,

long-term fluctuations, inter-test variability, learning effects, fatigue, changes in the

physiologic state of the eye and aging.

Techniques such as the judgment of expert clinicians, defect classification systems,

trend analyses and event-based analyses have been evaluated for determining visual

field progression.

Event-based analysis has been proposed as an advantageous approach for the detection

of progression in glaucoma. This method identifies occasions when the change in an

individual’s visual field exceeds the test–retest variability quantified in a group of

glaucoma patients with a stable form of the disease, tested repeatedly over a short

period of time. Glaucoma Progression Analysis (GPA) produced on a Humphrey Visual

Field Analyzer (Carl-Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA), is one example of an event-

based analysis using pattern deviation values. By adjusting for diffuse changes in visual

field sensitivity, pattern deviation analysis seeks to separate glaucomatous changes from

those resulting from a cataract, on the assumption that a cataract causes a diffuse

reduction in visual field sensitivity, whereas glaucoma leads to focal visual field

changes. A study in which the glaucomatous visual fields were tested for differences

before and after cataract surgery showed that differences were much greater when using

total rather than using pattern deviation plots. Therefore, pattern deviation analysis is

thought to be less affected by cataract progression.


126

Determining the rate of disease progression in every patient is fundamental. Faster

progression is a strong predictive factor for further progression. Up to date MD trend

analysis was the standard index for estimating the glaucoma progression rate. The MD

is affected not only by progression of glaucoma, but also by cataract. Thus, Bengtsson

and Heijl12

have described a technique, the visual field index (VFI), to measure the rate

of visual field deterioration in glaucoma that is based largely on the Humphrey

perimetry pattern deviation analysis. The GPA II software displays the linear regression

of the VFI.

PURPOSE:

Determine the ability of the commercially available event-based analysis GPA to detect

progression in a glaucoma population. Given the lack of a generally accepted gold

standard, we used previously described objective and straightforward clinical criteria for

the comparison.

Compare the commercially available event-based analysis GPA I with the new GPA II

software, including pattern deviation based trend analysis (VFI).

Thus, the questions that will try to be answered are:

a. What is the prevalence of glaucoma progression in an early and moderate

glaucoma population?

b. Which is the velocity of the glaucoma progression in an early and

moderate glaucoma population?

c. Which is the agreement between different criteria?

d. Which is the adequate frequency of perimetric exams?

e. Using clinical assessment as the standard reference, which are GPA

screening test values?

f. Which are the different glaucoma progression patterns?


127

g. Are poorer basal visual field values capable of predicting further

progression?

PATIENTS AND METHODS:

Analyses were performed on the Humphrey Visual Field Analyzer database of the

Glaucoma Service of Ramón y Cajal Hospital, Madrid. This retrospective study,

approved by the institutional review board of the Hospital, was conducted in 90 eyes of

90 patients with a definitive diagnosis of primary open-angle glaucoma that had a

minimum of five visual fields that could undergo GPA analysis and a follow-up period

of at least 2 years.

Inclusion and exclusion criteria:

This retrospective study included glaucoma patients with well-documented follow-ups.

At least five reliable visual field tests had to be available during the follow-up. Visual

fields were considered reliable if they had fixation losses, false negatives or false

positives of less than or equal to 25%. It was also mandatory to have a visual acuity

better than 20/100 and a baseline mean deviation better than or equal to 15 dB. When

both eyes were eligible, one eye was randomly selected.

Patients with visual field loss from other causes than glaucoma were excluded. We also

excluded patients who developed visual loss for reasons other than glaucoma during the

course of the follow-up, or patients with other disorders known to affect visual fields.

Only patients without a significant lens opacity as determined by the ophthalmologist at

the baseline clinical examination and throughout the study were included. Each subject

had undergone periodic examinations that included measurement of the best-corrected

visual acuity, slit-lamp biomicroscopy, gonioscopy, applanation tonometry, dilated

funduscopy and visual field testing, the latter performed on a Humphrey


128

Visual Field Analyzer using the 24-2 program with the Swedish Interactive

Thresholding Algorithm (SITA).

Although GPA selection of visual fields is automatic, one ophthalmologist reviewed

and modified the selection whenever necessary, discarding unreliable tests. As baseline,

we used the first two abnormal but reliable visual field tests either displaying a

glaucoma hemi-field test outside the normal limits or a corrected pattern standard

deviation of 5% probability or worse.

Clinical definition of progression:

Clinical assessment of visual field progression was performed by a trained

ophthalmologist who had no information about the patients beforehand. To assess

progression, he used the objective and straightforward clinical criteria reported by

Boden et al. in a previous study of patterns of glaucomatous visual field progression68

.

o Baseline scotoma:

Baseline scotomas were defined as three adjacent points with a P<5% probability, with

at least one point having P<1% probability on the pattern deviation plot on first and

second baseline visual fields. All three points were required to be within the same

(superior or inferior) hemifield. At least one overlapping location had to be defective on

both baseline fields, and the other two defective locations had to overlap or be adjacent

to defective points on the first baseline’s scotoma. Points with a P<5% probability on

either of the two baseline fields in adjacent locations were considered to be part of the

baseline “scotoma.”

o Progression criteria (based on pattern deviation plot) The clinical criteria

by which progression was defined were 1) deepening of an existing

scotoma at two or more points by 10 decibels or worse in the same

location as the baseline scotoma; 2) expansion of an existing scotoma: at


129

two or more points by 10 decibels or worse adjacent to the baseline

scotoma; 3) a new scotoma with two or more adjacent points not within

or adjacent to the baseline scotoma, with a probability on the pattern

deviation plot of P<1% or worse, or one point within the central 10

degrees that decreased by 10 decibels or more in a previously normal

location.

At least one of these changes had to be found in two (labelled as possible progression)

or three (labelled as likely progression) consecutive visual fields at exactly the same

locations for all patterns of progression.

GPA I software definition of progression:

GPA printouts were obtained and changed the baseline tests as needed by discarding

unreliable visual fields or visual fields affected by the learning curve.

GPA uses statistical criteria designed for the Early Manifest Glaucoma Trial (EMTG)

that were used to identify incident progression of visual field defects. When significant

degradation (P<0.05) is seen on the pattern deviation probability maps of the GPA

printouts in the same three or more points on two consecutive follow-up tests, the GPA

software interprets this as possible progression, whereas if degradation occurs in three

consecutive follow-up tests, the software interprets this as likely progression. The points

do not necessarily need to be clustered together to satisfy either criterion. In the GPA

printout, the follow-up probability maps are sometimes marked with Xs at specific

locations, indicating that these locations had baseline threshold values that were too low

to make effective comparisons. Therefore, these locations were not used to assess

whether or not there was progression. GPA printouts also show a summary plot of the

mean deviation (MD) for each test included in the analysis, plus a linear regression

analysis of MD.


130

GPA II definition of progression

GPA II printouts were obtained and eliminated the last test if it was not included in the

GPA I in order to evaluate the same visual fields in both analyses. There are no

differences between event-based GPA I and II definitions of progression, but in contrast

with GPA I, GPA II did not include in its analysis the first visual field if a learning

effect was detected automatically. GPA II also did not include patients with a MD

worse than 20 dB, because pattern deviation analysis may suggest artefactual visual

field improvements despite further visual field deterioration. GPA II provides the VFI,

which is based on the pattern deviation probability maps. For this index, visual field

data are age-adjusted and expressed as a percentage of a normal visual field and

intended to calculate the rate of functional loss. The VFI of a perimetrically normal

visual field was set to 100%, and the VFI of a perimetrically blind visual field was set to

0%. Estimates of the cortical representation of the spatial relationships of vision were

used to adjust the VFI to be more heavily weighted to central areas of the visual field.

Besides event-based analysis, GPA II printouts also showed a trend analysis with

summary plot of the VFI index for each test in the analysis plus linear regression

analysis of the VFI, the VFI progression rate. Event and trend analysis are

complementary. An eye was classified with progressive damage if a negative linear

regression slope was significant with p<0.05.

Statistical analysis:

Kappa statistics were used to estimate the agreement between the different approaches

to assess glaucoma progression. The continuous variable correlation was calculated

using Spearman’s coefficient. We compared how follow-up time and mean number of

visual field tests affected the likelihood of detecting progression by the different

methods using the Mann–Whitney U test. The total level of significance was set to


131

p<0.05 (two sided). We analyzed how the follow-up interval affected the agreement

between trend analysis VFI and event analysis GPA II. For comparison, we divided the

population in three groups, one with 8 or fewer months interval between visual fields,

another group with a mean interval of 8 to 12 months, and the last group with a mean

interval of more than 12 months. Groups were compared using chi square test for

contingency table.

SPSS 16.0 software for Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) was used to

provide all of these data and to calculate progression rates and demographic data.

Progression detected by GPA was compared with progression detected by clinical

criteria, using the latter as the reference standard. Thus, we estimated GPA’s:

o sensitivity,

o specificity,

o positive predictive value (proportion of true progression of damage

among all the patients that showed GPA progression),

o negative predictive value (proportion of true negative progression of

damage among all patients with no GPA progression),

o positive likelihood ratio, expressed by the formula

sensitivity/1−specificity (increased odds of having progression of

damage when the GPA is positive)

o negative likelihood ratio, expressed by the formula

1−sensitivity/specificity (decreased odds of having progression when the

GPA showed no progression).

We used the software provided by the Clinical Biostatistics Service of our hospital

to obtain all of these values86

.


132

CONCLUSIONS:

We did not find differences in prevalence of glaucomatous progression when comparing

objective clinical criteria with pattern deviation event-based analysis (GPA analysis).

GPA identification of likely or possible progression has an almost perfect level of

correlation with a thorough objective clinical assessment of the visual fields.

Not surprisingly, we did not find significant differences in the prevalence of glaucoma

progression when comparing GPA I and II event analysis. The differences are related to

the fact that GPA II does not include patients with a MD worse than -20 dB, because

pattern deviation analysis may suggest artifactual visual acuity improvements despite

further visual field deterioration. In addition, GPA II analysis does not include the first

visual field if a learning effect is detected.

Event-based GPA detected glaucoma progression earlier and was more sensitive for

detecting progression than VFI trend analysis, and both had only moderate agreement.

The mean VFI rate of progression confidence intervals was wider in patients whom

results were inconsistent between GPA and VFI. Trend analysis VFI is likely to detect

progression in patients with a greater number of visual field tests and a longer follow-up

period.

Linear regression trend-analysis of the MD showed a fair correlation with clinical

judgment or event analysis. The VFI rate of progression seems to be better than MD

linear regression analysis for determining a patient’s rate of progression. Nevertheless,

when comparing MD and VFI trend analysis, we found that agreement was moderate,

and there was a strong positive correlation.

The test positive and negative likelihood ratio using the previously described clinical

criteria as the reference standard were high and moderate respectively for event GPA I

and II analysis and poorer in trend analysis.


133

All eyes identified as progressed showed either a deepening or expansion of an existing

scotoma or a combination of these. No eyes showed a new scotoma.

Poorer basal values of MD, PSD and VFI did not predict further progression.

We found that the GPA has two main limitations if compared with the clinical criteria

analysis of progression: 1) detection of progression of damage if deepening occurs

within the baseline scotoma with very low threshold values, and 2) detection of very

focal progression based on remarkable worsening of a single point within the central 10

degrees, since GPA does not consider the location of the point of progression of damage

but the presence of progression on at least three different points. However, we also

think that GPA could detect some cases of borderline progression which the stricter

clinical criteria may obviate.

VFI trend analysis has two main limitations: 1) the need for longer follow-up and more

visual field tests than event-based methods to detect progression and to estimate the

progression rate if high variability is present, and 2) despite the fact that VFI

emphasizes the functional importance of central vision, it cannot resolve the main GPA

limitation, namely, detection of very focal central progression.


134

BIBLIOGRAFÍA


135

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