quimioterapia paliativa (diplomado uniremington) parte 5a/6

Quimioterapia paliativa

Diplomado de cuidado paliativo, UniRemington, 2017

Temario

• Sitio de acción de los citostáticos• Fase-especificidad (del ciclo celular) de los

citostáticos• Ejemplos de mecanismos de acción de

citostáticos– Alquilantes– Antimetabolitos– Antibióticos

Qué es la quimioterapia?

Drogas / Medicamentos Contra el cáncer

OralVenosa

Subcutánea, etc

En qué se diferencia la quimioterapia de otras formas de tratamiento que que los

médicos prescriben?

Drogas contra el cáncer

Busca matar células tumorales

Citotoxicidad

También matan células normales

Toxicidad Efectos secundarios

Altas dosis para obtener efecto

Margen estrecho

Proteinas

DNA

RNA

Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas

Ribonucleótidos

Desoxiribonucleótidos

MicrotúbulosEnzimas

Proteinas

DNA

RNA


Ribonucleótidos



PentostatinaMercaptopurina

TioguaninaMetotrexate

Proteinas

DNA

RNA


Ribonucleótidos




PALA



Proteinas

DNA

RNA


Ribonucleótidos




PALAHidroxiúrea


Proteinas

DNA

RNA


Ribonucleótidos




PALAHidroxiúrea

MetotrexateFluoruraciloCitarabina

FludarabinaClorodesoxiadenosina

Gemcitabina

Proteinas

DNA

RNA


Ribonucleótidos





PALAHidroxiúrea



Gemcitabina

CiclofosfamidaMitomicinaCisplatino

ProcarbazinaDacarbazinaBleomicinaEtopósido

DactinomicinaDoxorubicina

Proteinas

DNA

RNA


Ribonucleótidos





PALAHidroxiúrea



Gemcitabina




Asparaginasa

Proteinas

DNA

RNA


Ribonucleótidos





PALAHidroxiúrea



Gemcitabina




Asparaginasa

PaclitaxelVincristina

Proteinas

DNA

RNA


Ribonucleótidos





PALAHidroxiúrea



Gemcitabina




Asparaginasa

PaclitaxelVincristina

Anticuerpos monoclonalesInhibición de proteasomas

TKIs

Sites of Antineoplastic Action

PALA = N-phosphonoacetyl-L-aspartate; TMP = thymidine monophosphate.

S Fase EspecíficosCitarabina

HidroxiúreaMercaptopurina

Metotrexate

SSíntesis de DNA

G2Intervalo Premitótico

MMitosis

G0Fase de Reposo

M Fase EspecíficosVincristinaPaclitaxel

G1No Fase Específicos

CiclofosfamidaDoxorubicinaBleomicinaEtopósidoCisplatino

DacarbazinaProcarbazina

Agentes alquilantes

Agentes alquilantesLa clase más numerosa de antineoplásicosPropidades generales/mecanismo:• Son moléculas electrofílicas que producen modificaciones

covalentes en moléculas nucleofílicas en las células– Al aducto más importante es el DNA (N7 y O6 de la

Guanina) para sus propiedades anticáncer

N

NNH

N

O

NH2

6

7

R+

Agentes alquilantesTipos generales de medicamentos alquilantes:• Monofuncionales

– Causan daño en una cadena del DNA• Bifuncionales

– Inhiben la replicación y la transcripción de DNA al crear uniones intercatenarias

Subtipos:• Mostazas nitrogenadas• Nitrosoureas• Derivados del platino

H3C N

CH2 CH2 Cl

CH2 CH2 Cl

δ + δ -

H3C N

CH2

CH2

+

CH2 CH2 Cl

+ Cl-

N

NN

N

O

NH2

H3C N

CH2

CH2

+

CH2 CH2 Cl

H3C NCH2 CH2 Cl

CH2 CH2+

N

NN

N

O

NH2

NCH2-CH2-Cl

CH2-CH2-ClR

Mostazas nitrogenadas

MecloretaminaClorambucilo

CH3- (CH2)3HOOC

R

PN

O

OH

Cyclophosphamide

CH2-CH2-Cl

PO

N

NH

CH2-CH2-ClO

Ifosphamide

Bioactivation of CyclophosphamideBioactivation of Cyclophosphamide

OP

NN

O

Cl

Cl

H

CH CH CH2

O

OH PNH2

NO

Cl

Cl

OP

NN

O

Cl

Cl

HOH

OP

NH2

NO

Cl

ClH

OH

B: Acrolein

Phosphoramide mustard

Cyclophosphamide

Cytochrome P450

NitrosoureasNitrosoureas

-CH2CH2Cl -CH2CH2Cl

-CH2CH2Cl

R R'

ON

N R

R'N O

Carmustina y Lomustina

Mecanismo de activación: NitrosoureasMecanismo de activación: Nitrosoureas

Cl CH2+ N2 OH

_

R N C O

H2O

Carbamoilación de grupos amino de proteínas

Alquilación de DNA

ClN N

HR

O

N

O

ClN

NOH

Isocianato

Ion Carbonium

Otros alquilantes

• Estreptozotocina, una nitrosourea• Procarbazina• Dacarbazina (DTIC)• Temozolamida

Platinos en el DNA

El platino es reactivo y se une al DNA interfiriendo con su función.

Pt ClH3N

NH3

Cl

Pt OH2H3N

NH3

Cl

N

N NH

N

O

NH2

Sugar

+ 7

PtH3N

NH3

ClN

N NH

N

O

NH2

Sugar

+Pt

H3NNH3

N

N NH

N

O

NH2

Sugar

H2O

N

N

NHN

O

NH2

Sugar

Mecanismos de alquilación: CisplatinoMecanismos de alquilación: Cisplatino

H2O

H2O

PtH3N

NH3

N

N NH

N

O

NH2

SugarN

N

NHN

O

NH2

Sugar

DNA Adduct

DNA Crosslink

Compuestos de PlatinoCompuestos de Platino

ClOO

O

O

PtCl

Cisplatino

Carboplatino

Oxaliplatino

Pt ClH3N

NH3

Cl

Antimetabolitos

Metabolitos y sus antimetabolitos

Propiedades generales / mecanismo:• Los antimetabolitos se parecen a metabolitos celulares y actúan

interfiriendo con la síntesis de DNA o de sus precursores• Son ejemplos clásicos de agentes ciclo-específicos

– La mayoría de ellas son prodrugas que se activan al incorporarse en las vías biosintéticas normales

• Toxicidades– Las toxicidades son sólo parcialmente selectivas para las células

tumorales– Tóxico para todas las células de rápida división– Las células de la médula ósea y del epitelio intestinal son

especialmente susceptibles• Clases:

– Antifolatos– Análogos de nucleósidos

Antimetabolitos

Análogos ácido fólico Análogos de purinas Análogos de las pirimidinas

Metotrexate Mercaptopurina Fluorouracilo

TrimetrexatePemetrexed

TioguaninaFludarabinaCladribina

Cytarabina GemcitabinaCapecitabina

Antimetabolits: sites of drug action

Metotrexate

N

N

N

NNH2

NH2

NCH3

CNH

OCHOOCH

COOHMethotrexate

DihydrofolateN

N

NH

NOH

NH2

NH

CNH

OCHOOCH

COOH

1

4

Mecanismo de los antifolatos

El metotrexate, y otros anti-folatos tumorales (como el pemetrexed) se parecen al ácido fólico, interfiriendo con el transporte de unidades de un carbono que son esenciales para el metabolismo biosintético de los nucleótidos (ie, timidina)

Dihydrofolic Acid

Tetrahydrofolic Acid

N

N

NH

NOH

NH2

NH

CNH

OCHOOCH

COOH HH

N

N

NH

NH

OH

NH2

NH

CNH

OCHOOCH

COOH HH

H

2'-Deoxyuridine-MP Thymidylate DNA

Dihydrofolate Reductase

MethotrexateInhibits DHFRand production ofTetrahydrofolate

ThymidylateSynthase

Methyl needed here for transfer to dUMP????

dUMP dTMP

Methotrexate mechanism of action

Síntesis de Timidilato

FH4Glun

N5-10 metilene FH4Glun

+dUMP

FH2Glun

+dTMPTS

DHFR

Mecanismo de acción del Metotrexate 1/2

TS: Timidilato Sintasa

DHFR: Dihidrofolatoreductasa

AICARTransformilasa

GARTransformilasa

Síntesis de Purina de novoPRPP

+Aspartato

GAR+

N-10 formilFH4Glun

AICAR+

FH4Glun

Mecanismo de acción del Metotrexate 2/2

AICAR+

N-10 formilFH4Glun

IMP+

FH4Glun

PRPP: 5 Fosforibosil 1 pirofosfato

GAR: Glicinamida ribonucleótido

AICAR: Aminoimidazol carboxamida

IMP: Inosina monofosfato

N

N

N

NOH

NH2

NH

CNH

OCHOOCH

COOH

N

N

NH

NOH

NH2

NH

CNH

OCHOOCH

COOH HH

N

N

N

NNH2

NH2

NH

CNH

OCHOOCH

COOH

N

N

N

NNH2

NH2

NCH3

CNH

OCHOOCH

COOH

Folic Acid

Methotrexate

Aminopterin

Dihydrofolic Acid

Km

1.1 x 10-7

1.0 x 10-5

6 x 10-10

6 x 10-10

Dihydrofolate Reductase BindingAfinidad de unión a la Dihidrofólico Reductasa

5-FU

Methyl-DHF

Active-SiteCysteine

Thymidylate Synthase

TMP

Mechanism of 5-fluorouracil (5-FU)

deoxyUMP

Thymidylatesynthase

TTP

5-FUCarac, Efudex

DNA synthesis

5-Fluorouridine 5-FUMP 5-FdUMP

Uridine phosphorylase

Uridine kinase

5-Fdeoxyuridine

Thymidine phosphorylase

Orotatephosphoribosyl

transferaseThymidine

kinase

5-Fluorouracil Mechanism

Normal thymidine synthesis:

O

OH H

N

NH

O

OCH3

OPO-O

O

O

OH H

N

NH

O

OH

OPO-O

O

THF

SH

ThymidylateSynthase

O

OH H

N

NH

O

OCH3

OPO-O

O

H :B

S

ThymidylateSynthase

dUMP dTMP

O

OH H

N

N

O

OHF

OPO-O

O

THF

SH

ThymidylateSynthase

O

OH H

N

N

O

OH

F

OPO-O

O

CH3 :B

S

ThymidylateSynthase

Inhibition of TS by 5-FU:

5-FU

Irreversible inhibition of TS

Mecanismo de acción del 5-FU

IntestineLiver

Capecitabine

5'-DFCR

5'-DFUR

CyD

5'-DFCR

5'-DFUR

5-FU

Tumour >> healthy tissueCapecitabine

CyD

CE

CE = carboxylesterase; 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidineCyD = cytidine deaminase; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine

Tumour/TP-activated oral Capecitabine

TPTP

More 5-FU in the tumour than healthy tissue with TP-activated Capecitabine

Schüller J, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–7

x3.2*

Tumour tissue

*Ratio of median values

Normal tissue Plasma

5-FU

x21.4*

5-FU5-FU

5-FU

5-FU

5-FU5-FU

5-FU

5-FU5-FU

5-FU5-FU

5-FU 5-FU

5-FU

TMP

Mechanism of 5-fluorouracil (5-FU)

deoxyUMP

Thymidylatesynthase

TTP

5-FUCarac, Efudex

DNA synthesis

5-Fluorouridine 5-FUMP 5-FdUMP

Uridine phosphorylase

Uridine kinase

5-Fdeoxyuridine

Thymidine phosphorylase

Orotatephosphoribosyl

transferaseThymidine

kinase

CapecitabineXeloda

(prodrug)

Rescate con leucovorina (ácido folínico)

Mechanism of action of methotrexate and the effect of administration of leucovorin.

• FH2 = dihydrofolate• FH4 = tetrahydrofolate• dTMP = deoxythymidine

monophosphate• dUMP = deoxyuridine mono

phosphate.

NH

N

OH

OH

F

5-Fluorouracil

NH

N

OH

OH

Uracil

Análogos de nucleótidos

O

OH

OH

NOH

N

O

NH2

Cytosine arabinosideCytidine

O

OH OH

NOH

N

O

NH2

N

NN

N

SH

H6-Mercaptopurine

N

NN

N

NH2

HAdenine

N

N N

N

HO

HInosine

6-Thioguanine

N

NN

N

SH

HNH2

N

NNH

N

O

HNH2

Guanine

Antibióticos antitumorales

AntibióticosClases generales de antibióticos antitumorales:• Pentapéptidos cíclicos• Antraciclinas• Glicopéptidos complejos

Propiedades generales / mecanismos:• Se unen al DNA o a las proteínas asociadas al DNA• Todos inhiben la síntesis de RNA (transcripción)• La mayoría se originan en Streptomyces spp.• Algunos inducen rupturas de cadenas de DNA por producción

de radicales libres y/o inhibición de topoisomerasa II

Inhibidores puros de las topoisomerasas:• Dos clases: Topo I y Topo II• Causan rupturas en el DNA por inhibición de las

topoisomerasas

Antraciclinas (ie, doxorubicin)

Daños al DNA Se intercalan en los pares de

bases de los surcos menores del DNA

Inhiben la topoisomerasa II (evitan la relajación de los DNA super-enrollado – interfiriendo con la transcripción y replicación)

Causan daño a la Ribosa del DNA por radicales libres

Anthracyclines: Intercalating Mechanism

The planar aromatic chromophore portion of the molecule intercalates between two base pairs of the DNA, while the six-membered daunosamine sugar sits in the minor groove and interacts with flanking base pairs immediately adjacent to the intercalation site

Prevents Topoisomerase II and stabilizes the complex, preventing the DNA helix from resealing

OCH3

NHO

R R

O

O

OH

OHOO

HCH3

RO

OH

1

32

Antraciclinas

R1=R2=R3=H: Daunarubicin (Cerubidine)

R1=OH, R2=R3=H: Doxorubicin (Adriamycin, ADM)

Doxorrubicina y Daunorrubicina

O O

NHCH

D-ValL-ProN-CH3

CH2

C=ON-CH3

CHCH31

CH3

O

C40

O

CH-CH3

O

CH3

NHCH

D-ValL-ProN-CH3

CH2

C=ON-CH3

CHCH60

CH3

O

C64

O

O

CH3

CHCH3

O

N NH2

OCH3CH3

Actinomycin D (Actinomycin D (CosmogenCosmogen))

•La RNA polimerasa es más sensible a su acción

•Causa rupturas de cadena única del DNA.

–Formación de radicales libres–Inhibe topo II

Uno de los medicamentos anti-cancer más potentes, por MolUno de los medicamentos anti-cancer más potentes, por Mol

Daunosamine

Tetracycline ring

Phenoxazone ring

Pentapeptide

GC

CG

CC

GG

Sequencespecificity:

NOT

O

ONH

N

SN

SN

RO

N N

CH3

NH2

NH

NH2 NH2

NH2

O

O

O

NH

NH

NH

O CH3

OH

CH3

ONH

O

OH CH3O

OH

OH

O

OHOHO

OH

NH2

O

NH SCH3

CH3

_

NH

NH

NHNH_

Bleomicina A2 and B2

R=

R=

Bleomycin A2

Bleomycin B2

•Daño al DNA por liberación de radicales libres (mata en la fase G2)

Glicopéptidos complejos

Metal chelatingregion

DNA bindingregion

OO

O

O

O R

OMeOMe

MeO

OO

OH

CH3

OHOH

R=H Podophyllotoxin

Etoposide

R=

Etoposide Etoposide

Inhibidor puro de Topo II

Etoposide

Etoposide mechanism

Results in Topo II covalently modified to DNA and double strandDNA breaks

Topo II model/mechanism

Inhibidor puro de Topo I

• Irinotecán

Mecanismo de acción de inhibidores de Topoisomerasa I

• La Topoisomerasa I libera la energía torsional en la hélice de DNA durante la replicación y transcripción induciendo rupturas de cadena única

• El irinotecán interfiere con la actividad Topoisomerasa I

• Se produce daño irreversible del DNA cuando la maquinaria replicativa se encuentra con Topoisomerasa I ligada a Irinotecán o SN-38

Topo I

Inhibited Topo I

DNA strand break

Agentes antimitóticosAgentes antimitóticosPropiedades generales / mecanismos:Propiedades generales / mecanismos: Daño en la dinámica cromosomal.Daño en la dinámica cromosomal. Daño en la maquinaria de replicación y mitosisDaño en la maquinaria de replicación y mitosis

Tipos generales de antimitóticos:Tipos generales de antimitóticos: Inhibidores de microtúbulosInhibidores de microtúbulos

• EstabilizadoresEstabilizadores TaxanosTaxanos

• DesestabilizadoresDesestabilizadores Alcaloides de la vincaAlcaloides de la vinca

O

R

CH3O Ac

OCH3 OH

HH

OO

CH3CH3

OAc

OH

Paclitaxel (Paclitaxel (TaxolTaxol))

NH

O

O

OHO

OCH3

CH3

CH3 __

Paclitaxel (Taxol)

Docetaxel (Taxotere)R=

NH

O

O

OH

O

__

R=

Taxanos

DNA replicado

Mecanismos de los taxanos

TaxanesImpide el desensamblaje de los Impide el desensamblaje de los microtúbulos: la célula se llena de microtúbulos: la célula se llena de microtúbulos y otros elementos microtúbulos y otros elementos que impiden la mitosis. Se que impiden la mitosis. Se desencadena apoptosis.desencadena apoptosis.

Vincristine (Vincristine (OncovinOncovin))HodgkinHodgkin’’s disease, childhood leukemias disease, childhood leukemia•MechanismMechanism: Destabilizes microtubule : Destabilizes microtubule assembly assembly ““mitotic spindle poisonmitotic spindle poison”” GG22/M arrest./M arrest.•ToxicityToxicity: DLT - peripheral neuropathy: DLT - peripheral neuropathy•ResistanceResistance: Altered tubulin, P-: Altered tubulin, P-glycoprotein activity (decreased glycoprotein activity (decreased accumulation)accumulation)

Vinblastin (Vinblastin (VelbanVelban))Testicular (cisplatin, bleomycin)Testicular (cisplatin, bleomycin)•MechanismMechanism: Destabilizes : Destabilizes microtubule assembly microtubule assembly ““mitotic spindle mitotic spindle poisonpoison”” G G22/M arrest./M arrest.•ToxicityToxicity: DLT – bone marrow : DLT – bone marrow suppressionsuppression•ResistanceResistance: Altered tubulin, P-: Altered tubulin, P-glycoprotein activity (decreased glycoprotein activity (decreased accumulation)accumulation)

Source: periwinkle plant(Vinca rosea)

Despite similar structures, incomplete cross-resistanceAdministered i.v., susceptible to Administered i.v., susceptible to MDR, cleared largely by the liverMDR, cleared largely by the liver

Vinca alkaloids

DNA Replicated

Vinca alkaloid Mechanism

VincaAlkaloids

DonDon’’t allow assembly oft allow assembly ofmicrotubules: cannotmicrotubules: cannotsepararate sister chromatids.separarate sister chromatids.Cell senses too much DNA andCell senses too much DNA andenters death pathway(s).enters death pathway(s).

Resumen de productons naturales• Clases: existen varios tipos que se originan en plantas

y bacterias– Antibióticos

• Atacan el DNA– Inhibidores de Topoisomerasa

• Resultan en rupturas de cadena de DNA por inhibición de Topo– Antimitóticos

• Atacan los microtúbulos

• La toxicidad no es uniforme, aún en los subgrupos

Toxicidades de la quimioterapia

Cuáles son las toxicidades de la quimioterapia?

Varía

Náuseas Vómito

Diarrea Mucositis

Fatiga Debilidad

Caída del cabello

Anemia

Leucopenia

Plaquetas

Neuropatía periférica

N. febril

Infección

Corazón

Menopausia Infertilidad Pulmón Cánceres 2rios

Cuáles son las toxicidades más comunes de la quimioterapia?

Varía

Náuseas Vómito

Diarrea Constip.

Fatiga Debilidad

Caída del cabello

Anemia

Leucopenia

Plaquetas


N. febril

Infección

Menopausia Infertilidad

Cuáles son las toxicidades más graves de la quimioterapia?

Náuseas Vómito

Diarrea Constip.

Fatiga Debilidad

Caída del cabello

Anemia

Leucopenia

Plaquetas

Neuropatía periféricac

N. febril

Riñón

Corazón


Varía

Algunos ejemplos de las toxicidades con diferentes agentes…


Varía

Náuseas Vómito

Diarrea Mucositis

Fatiga Debilidad

Caída del cabello

Anemia

Leucopenia

Plaquetas


N. febril

Infección

Corazón



Antr

acic

linas

Náuseas Vómito

Diarrea Mucositis

Fatiga Debilidad

Caída del cabello

Anemia

Leucopenia

Plaquetas

N. febril

Infección

Corazón

Menopausia Infertilidad Cánceres 2rios


Fatiga Debilidad

Caída del cabello

Leucopenia


N. febril

Infección

Pacl

itaxe

l

Acumulativa…


Náuseas Vómito

Diarrea Mucositis

Fatiga Debilidad


Riñón

Menopausia Infertilidad

Cisp

latin

o

Ótica H&E


Diarrea Mucositis Leucopenia

N. febril

Infección

FU /

Irino

tecá

n

Toxicidades por antineoplásicos

No

Toxicidades agudasNáuseas / VómitoDiarrea / EstreñimientoFatiga / Debilidad

Toxicidades RetardadasÚlceras o llagasDisminución de las defensasNeutropenia febrilDaño al riñón

Toxicidades acumulativas

Neuropatía periféricaDaño al corazónDaño al riñónDaño al pulmónDaño al ovario / testículo

Primeros 4-5 días

Días 7-15 del ciclo

Con varios ciclos…

Quimioterapia y caída de cabello• Caída de cabello

– Antraciclinas (roja)• Doxorrubicina• Epirrubicina, etc

– Taxanos• Paclitaxel• Docetaxel, etc

– Etopósido– Irinotecán– Ixabepilona– Ciclofosfamida (altas dosis)

• No caída de cabello*– Fluoruracilo– Platinos

• Cisplatino• Oxaliplatino• Carboplatino

– Capecitabina– Gemcitabina– Vincas

• Vincristina• Vinblastina• Vinorelbina

– Metotrexate– Doxorrubicina liposomal

* Hay caída significativa del cabello en menos del 5% de los pacientes

Cada cuánto se administra la quimioterapia?

VaríaDepende de lo que necesita el

paciente

Común: Ciclos de 3 o 4 semanas

Cada cuánto se administra la quimioterapia

• Mucha variación• Varias veces al día (ie, Capecitabina)• Diario x5 días, cada 4 semanas (ie, Mayo)• Cada semana x2-3 cada 3-4 semanas

– Gemcitabina– Paclitaxel

• Cada 2 semanas (ie, FOLFOX, FOLFIRI)• Cada 3 semanas (ie, CHOP, FAC, AC, CMF)• Cada 4 semanas (Cisplatino + RT, Docetaxel)

Qué es un ciclo de quimioterapia?

El intervalo de tiempo que hay entre la repetición de la secuencia de

tratamiento. Tipicamente cada 3 o 4 semanas.

Día 1 8 15 *

1 8 15…

Quimioterapia

Tiempo

Ciclo 1

Ciclo 2

Examen de sangre

Cada 3 semanas: 1 infusión por ciclo

Día 1 8 15 *

1 8 15…

Quimioterapia

Tiempo

Ciclo 1

Ciclo 2

Examen de sangre

Cada 3 semanas: 3 infusiones por ciclo

Día 1 8 15 *

1 8 15…

Quimioterapia

Tiempo

Ciclo 1

Ciclo 2

Examen de sangre

Cada 3 semanas: 2 infusiones por ciclo

Día 1 8 *

1 8 15…

Quimioterapia

Tiempo

Ciclo 1

Ciclo 2

Cada 2 semanas

Cuál es la fase del tratamiento en la que estoy más vulnerable a los efectos

graves de la quimioterapia?

Los granulocitos (defensas) varían durante el ciclo de quimioterapia

Tiempo

Niveles seguros

Rec

uent

o ab

solu

to d

e N

eutró

filos Nuevo ciclo

Ciclo (día 1)

Día 7 Día 15

Qué toxicidades a largo plazo tiene la quimioterapia?

Varía

Antraciclinas

Paclitaxel / Oxaliplatino / Vincristina / Cisplatino

Cisplatino

Bleomicina / Gemcitabina

Etopósido

Corazón Cánceres secundarios


Riñón Oído

Pulmón

Cánceres secundarios

Varios: menopausia, infertilidad, cambios cognitivos

Las toxicidades GRAVES de la quimioterapia ocurren en menos del

1% (a menudo menos de 1/1000 pacientes)

quimioterapia paliativa (diplomado uniremington) parte 5a/6

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