química orgánica del cloranfenicol

UNIVERSIDAD DE PANAMÁ – FACULTAD DE MEDICINA QUÍMICA ORGÁNICA

PROYECTO GRUPAL: CLORANFENICOL

II Semestre - Grupo 2.2 Presentado por: Fernández, José (8-822-1720), Gutiérrez, Diana (8-867-3), Vergara, Addys (8-866-1014)

A consideración de: Prof. Luis Cubilla

Estructura de Lewis: Estructura 3D:

Descripción del compuesto:

Molécula formada por un grupo nitrofenil unido a un diol de tres carbonos (1,3-

propanodiol), una amida secundaria y un dicloruro de metilo. La amida y el dicloruro de metilo

son obtenidos de una amina enlazada con un derivado del ácido dicloroacético.

El grupo diclorometil no es primordial para determinar la actividad antibiótica de la

molécula y puede ser reemplazado por radicales masivos; del mismo modo, el grupo nitrofenil

podría ser reemplazado por cualquier grupo altamente electronegativo sin afectar la actividad

antibiótica de la molécula.

Historia:

Compuesto aislado en 1947 en Suramérica. Utilizado por primera vez con resultados

efectivos como tratamiento para un brote de tifus endémico. Fue uno de los primeros

antibióticos en ser sintetizados para comercialización en masa. Posteriormente fueron

descubiertos muchos efectos adversos que se mencionarán más adelante.

Uso farmacológico:

Antibiótico de amplio espectro producido por diversas especies de las bacterias del

género Streptomyces. Tiene alta efectividad contra infecciones causadas por Salmonella typhi y

en pacientes con meningitis bacteriana causada por Enterococcus faccium, Haemofilus

influenzae, Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae.

Farmacocinética:

Este fármaco, por vía oral, es de absorción gastrointestinal. En 3 horas

aproximadamente alcanza su punto máximo de distribución en el organismo. Es metabolizado

por la glucoronosil transferasa en metabolitos inactivos. Se secreta por vía renal.

Ventajas:

El Cloranfenicol es una molécula pequeña y poco polar, lipofílica. Esto lo hace un





antibiótico capaz de difundirse a través de las membranas fosfolipídicas de las células eucariotas

y a través de las paredes de las procariotas. Que sea soluble en sustancias no polares facilita su

penetración en el cerebro. En forma tópica es utilizado para infecciones causadas por

organismos anaerobios. Este antibiótico no afecta al ribosoma eucariótico 80s.

Desventajas:

Dejó de ser un antibiótico de primera elección por diversos efectos adversos, como su

toxicidad en células sanguíneas y en la médula ósea. En prematuros y neonatos se dio el

llamado “síndrome del niño gris”, caso de extrema gravedad que llevó a crearse la rama

farmacológica de farmacología pediátrica. Este síndrome es ocasionado por la ausencia de la

enzima glucoronosil transferasa, encargada de la descomposición de este fármaco. Puede llegar

a afectar el ribosoma mitocondrial de células eucarióticas.

Síntesis de proteínas en bacterias:

En el mecanismo de traducción bacteriana, el aminoácido unido al ARNt entra al sitio P

de la subunidad 50s del ribosoma bacteriano, luego un segundo aminoácido+ARNt entra a la

subunidad A. En la subunidad 50s se encuentra el ARNr 23s, en el que se localiza el PTC (centro

peptidil-transferasa), que tiene la actividad enzimática peptidil transferasa (formar enlaces





peptídicos entre aminoácidos). La peptidil transferasa reconoce el carboxilo del aminoácido en

el sitio P y el grupo amino del aminoácido ubicado en el sitio A y promueve el ataque nucleofílico

de la amina al carbono del grupo carboxilo; dicho de otra manera, el aminoacil-ARNt en el sitio P

es el electrófilo y el aminoacil-ARNt en el sitio A es el nucleófilo. Esta reacción tiene como

cofactor un ión Mg2+. Al enlazarse el nitrógeno de la amina al carbono parcialmente positivo del

carboxilo se forma el ya mencionado enlace peptídico, resultando una amida y liberando agua.

Este proceso es cíclico hasta formar una cadena de aminoácidos hasta sintetizar una proteína.

En la figura anterior, vemos cómo los aminoácidos están unidos al ARNt por un enlace

de éster con la ribosa del ARNt. Estos complejos moleculares son los que entran a los sitios P y A

de la subunidad 50s. Para formar un enlace peptídico, los electrones del doble enlace carbono-

oxígeno del grupo carboxilo del primer aminoácido deben resonar hacia el oxígeno y

simultáneamente ocurre un ataque nucleofílico por parte del grupo amino del segundo

aminoácido para compensar la deficiencia de electrones del carbono del carboxilo de la primera

molécula. Como consecuencia de esta unión, el nitrógeno queda positivo al tener 4 enlaces por

lo que libera un protón. Para separar el aminoácido del ARNt que se encuentra en el sitio P, los

electrones del oxígeno que se encuentra negativo resuenan para formar un doble enlace

carbono-oxígeno. Simultáneamente, se rompe el enlace carbono-oxígeno del éster al resonar

los electrones hacia el oxígeno de la ribosa. Este último queda negativo, lo que le permite

aceptar un protón del medio y restituir el grupo hidroxilo original de la ribosa del ARNt.

Mecanismo de acción del cloranfenicol:

Este antibiótico afecta la traducción y síntesis de proteínas de las bacterias. El

cloranfenicol se une al centro peptidil transferasa del ARNr 23s de la subunidad 50s del

ribosoma, bloqueando la reacción catalizada por la peptidil transferasa. Esto causa una síntesis

incompleta e imprecisa de las proteínas de la bacteria y del peptidoglicano, principal compuesto

de la pared celular bacteriana.

En la imagen vemos

cómo la molécula de

cloranfenicol interfiere en la

formación de los enlaces

peptídicos. Esto ocurre ya que el

enlace de amida del

cloranfenicol se une de forma

competitiva a la enzima peptidil

transferasa del ARNr 23s. La

enzima considera esta amida

como sus sustratos y el resto de





la molécula se ancla al ribosoma e impide la unión del complejo aminoacil-ARNt al sitio A y la

formación del enlace peptídico.

En la imagen a la derecha

se observa la estructura

secundaria de la cadena de

aminoácidos que forman el ARNr

23s de la subunidad 50s del

ribosoma bacteriano.

Actualmente, se han

realizado muchos estudios para

determinar el sitio activo de la

peptidil transferasa; sin embargo,

el mayor hallazgo en dichos estudios es considerar este ARNr en sí mismo como una ribozima, es

decir, un segmento de ribosoma con actividad enzimática. Algunos estudios de cristalografía de

Rayos X durante el proceso de síntesis de proteínas han determinado zonas más densas que se

presumen son los sitios de unión entre sustrato y enzima, es decir, los posibles sitios activos de

la petidil tranferasa.

El mecanismo del cloranfenicol produce un efecto bacteriostático; es decir, que sin

matar directamente a la bacteria, se evita su reproducción y ésta envejece y muere sin

descendientes. Algunas especies bacterianas sí son eliminadas por altas concentraciones del

antibiótico por deterioro de la pared de peptidoglicano, ya que se inhibe la producción del

mismo.

Reacción de degradación:

Este medicamento debe sufrir una reacción de glucuronidación en el hígado por medio

de la catálisis de la glucuronosil transferasa. Esta enzima hepática se encarga de agregar ácido

glucurónico a una amina o amida de sustancias xenobióticas (extrañas al sistema biológico).

Usualmente estas sustancias como drogas, fármacos, corticoides, hormonas, ácidos grasos o

ácidos biliares son hidrofóbicas y difíciles de eliminar del organismo. Al agregar ácido

glucurónico (molécula altamente polar e hidrosoluble) al cloranfenicol, éste se vuelve

hidrosoluble y el organismo será capaz de eliminarlo por la orina.

Molécula de ácido glucurónico





En el cloranfenicol, el grupo hidroxilo del carbono 3 del diol libera un protón por acción

de la enzima y el oxígeno queda con una carga negativa. Esto produce un ataque nucleofílico

por parte de la molécula de cloranfenicol al carbono parcialmente positivo del ácido glucorónico

que está unido al grupo carboxilo del éster. Al unirse el oxígeno a éste carbono, se rompe el

enlace carbono-oxígeno del éster por resonancia y el carbono queda con sus cuatro enlaces. El

producto de esta reacción es una molécula de cloranfenicol unida al ácido glucorónico por un

grupo epóxido, el cual es muy hidrosoluble y favorece su excreta del organismo a través de la

orina.

Enzima glucuronosil-

transferasa hepática unida a

dos ácidos glucurónicos.

Ácido glucurónico

unido a la enzima

Producto final (cloranfenicol

glucurinado) y la enzima abreviada

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