proyecto final química orgánica estructural

8/16/2019 Proyecto Final Química Orgánica Estructural

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USO DE RESVERATROL COMO

ANTIOXIDANTE Y PARA

PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTODE CÁNCER.

Química Orgánica Estructural (Q1007).

PROYECTO FINAL.

Responsable: Dr. Gustavo Limón Camacho.Fecha de entrega: 24/11/2015.

Trabajo realizado por:

Maybell Stephanie López Ramos. A01323580.Mar y Sol Fernández Fernández. A01320695.Diana Alicia Garza Herrera. A01327291.David Hernández Cid. A01329005.


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Introducción.

El resveratrol pertenece a una familia de compuesto polifenólicos llamada estilbenos(Apéndice 2) (1, 19,13) que una gran diversidad de plantas producen para luchar contra bacterias, fungi y otros ataques microbianos, al igual que a cambios de diversos factoresfísicos, como las sequías, a la falta de nutrientes y a la radiación ultravioleta (UV) (13). Hasido encontrado principalmente en uvas rojas y moradas, y sus derivados como el vino, elcual es la mayor fuente de resveratrol debido a que en el proceso de realización del vino está basado en contacto prolongado con el mosto de la cascara de la uva en la fermentación.Gracias a la buena respuesta biológica que tiene el ser humano a este compuesto, estudiosrecientes han demostrado que es posible emplearlo para el tratamiento de diversasenfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y de igual manera para la prevención ytratamiento de cáncer, diabetes tipo 2 y Alzheimer (8, 13, 14,19). Este compuesto tienediversos efectos positivos en la salud del ser humano, por ejemplo la mejora en elmetabolismo y biodisponibilidad, actúa como antioxidante (Apéndice 5) directo, responsablede actividades estrogénicas y anti-estrogénicas (3). Exactamente como el resveratrol hace

todo esto sigue aun siendo un misterio, aunque una de las posibilidades es que activa genescausantes de la creación de sirtuina (25), proteína encontrada en casi todas las especies, laactivación de sirtuina pone en marca una respuesta anti enfermedades y ayuda a la prolongación vital. Otra posibilidad es su interacción con unas especies de enzimas conocidascomo cytochrome P450 (CYPs) inhibiendo su función que limitan la activación de procarcinógenos (5,6). Otra de las mayores razones del uso de los polifenoles como elresveratrol últimamente, es su efecto antioxidante, los cuales tienen beneficio para lainhibición de enfermedades degenerativas y hasta se cree que ayuda a prolongar la vida.

Estructura química del resveratrol.

La estructura base del resveratrol es un estilbeno, el cual contiene dos isómeros estructurales,cis y trans. Ambos isómeros también se encuentran como glucósidos, uno de los mayoresderivados es el resveratrol-3-O-β-glucoside también llamado Piceid (Apéndice 3) (1,13).

Haciendo el análisis molecular del resveratrol se puede observar que carece de carga formaly no hay presencia centros estereogénicos, lo que elimina la posibilidad de quiralidad. Comose puede observar, la molécula está conformada por 2 fenoles (Apéndice 1); de estos seasocian sus propiedades antioxidantes. Se toma como cadena principal al benceno con losgrupos hidroxilo en las posiciones 1 y 3 y a partir de ahí se nombran a los radicales (Apéndice4) (18,22).

Principales efectos del resveratrol en el cuerpo.

La fama que tiene el resveratrol de ser un compuesto natural que proporciona múltiples beneficios para la salud ha llevado a las personas a que consuman este compuesto sin teneren cuenta, desde el punto de vista científico, los usos que este compuesto tiene.

Las aplicaciones del resveratrol las podemos encontrar en diversos ámbitos como:alimenticios, cosméticos y medicina natural (23).


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Con el fin de generar argumentos científicos válidos que nos ayuden a esclarecer dudasacerca de las recomendaciones de usos del resveratrol, The Public Library of Science realizóuna búsqueda sistemática basándose en ISI Web of Science y MEDLINE para identificarexperimentos en donde se ha empleado el uso de RESV (26) (en humanos o en animales)relacionado con enfermedades como: cáncer, enfermedad coronaria, diabetes, enfermedades

degenerativas, entre otras (4, 11, 13,19)Entre los resultados que destacan se encuentran datos válidos disponibles acerca de losefectos que tiene el RESV en distintas especies de animales con los que se llevó a cabo esteexperimento:

Actividad preventiva del cáncer: en ratones se estudió el efecto del RESV endistintos tipos de cáncer, los experimentos mostraron la reducción de incidencia delcáncer de mama, de piel, hígado y colon los cuales fueron inducidos de maneraquímica. El resveratrol también mostró un efecto quimiopreventivo en el desarrollodel cáncer de próstata (13,26).

Efecto cardioprotector del resveratrol: el RESV es capaz de modular varios

aspectos de las enfermedades cardiovasculares, que incluyen la hipertensión,insuficiencia cardiaca y lesión por isquemia-reperfusión. El experimento consistió enla reducción de la hipertensión en distintos modelos, en nueve de diez estudios elRESV (10 mg/kg peso corporal/día) disminuyó la presión arterial elevada, este efectose observó después de 3 semanas y se mantuvo por 10 semanas, asimismo redujo delinfarto de miocardio e impidió los efectos de la isquemia (26).

Obesidad y diabetes tipo 2: algunos estudios en ratones han señalado que la ingestade RESV a altos niveles (200 o 400 mg/kg peso corporal/día) pueden reducir elaumento de peso corporal por el alto consumo de grasas y la insulina (13,26)

Acción neuroprotectora del resveratrol: El resveratrol mostró efectosneuroprotectores en varios modelos de animales experimentales (ratas, ratones y

conejos) de lesión o degeneración, empleando dosis que van desde 5 a 100 mg/kg enun periodo de experimentación de más de 3 semanas (26).

Actividades biológicas relacionadas a la prevención del cáncer.

Para la prevención de cáncer tiene efectos de biotransformación de enzimas, inhibición de proliferación e inducción de apoptosis en células afectadas, inhibición de la invasión detumores y angiogénesis, y efectos inflamatorios (4,13, 17). Para la inhibición de las célulascancerígenas, el resveratrol interactúa con una mayor subfamilia de las enzimas cytochromeP450 (CYPs) que está compuesta por CYP3A4 y CYP3A5, las cuales son clínicamenteimportantes por su mayor actividad catalítica en la biotransformación de ciertas drogas,además de tener un importante impacto en la biodisponibilidad; en especial la CYP3A4 lacual conforma el 30 % de su familia en un cuerpo humano adulto (5,6). Se ha demostrado enrecientes estudios que la expresión y actividad de CYP3A4 es modulada por jugos que provienen de uvas y otras drogas, en especial el vino rojo, y que el compuesto capaz demodular dicha actividad en el trans-resveratrol. Una O-dealquilación del BFC (Apéndice 6)(5,6), el cuál es el sustrato del CYP3A4, es la actividad realizada por la enzima CYP3A4, yes la actividad regulada por el trans-resveratrol. La reacción de O-dealquilación es catalizadaen dos pasos, la primera es la extracción de un átomo de hidrógeno, del carbón adyacente, y


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el segundo paso es la formación de un intermediario hemiacetal, el cual se disocia y formaun alcohol y un grupo carbonilo (Apéndice 7)(5,6).

Otra de las enzimas cytochrome P450 llamada CYP1B, cataliza una reacción de hidroxilaciónen el resveratrol, generando un piceatanol, un metabolito antitumoral que inhibe una granvariedad de tirosinas kinasas involucradas en la proliferación celular (Apéndice 10) (16).

Uso del Resveratrol como antioxidante y sus beneficios.

Los compuestos antioxidantes (Apéndice 5) deben su propiedad debido a que ceden elelectrón y estabilizando a las moléculas entre otras actividades promotoras de salud como laestabilidad y la biodisponibilidad. Los compuestos polifenólicos encontrados en granvariedad de frutas y aceite de oliva, son sustancias que tienen la habilidad de captar radicaleslibres (10) (Apéndice 8) y con eso prevenir la oxidación de las células (18,22). El resveratroles uno de los más destacados polifenoles que se ocupan como antioxidante, el cual se puedesintetizar a partir de fenilamina (Apéndice 9) (22). “El problema de los compuestos polifenólicos es su baja estabilidad y/o la modificación que sufren in vivo en procesos de

destoxificación” (21). Por esa razón se han desarrollado diversas técnicas para volver alresveratrol una sustancia más estable, como su modificación con restos glicosilos o con unacadena lipolifica, además de que la acilación con cadena lipolifica lo vuelve soluble enmedios grasos. Las modificaciones a la cadena del estilbeno con una cadena lipolificacambian sus principales características antitumorales; como el caso de una acilación que hanmostrado una mejora en la inhibición del crecimiento de células cancerígenas. En el caso delresveratrol, su acilación se puede llevar a cabo sobre uno de sus tres grupos OH (en posiciones 3’,4’ y 5’) en presencia de una enzima, la acilación del resveratrol tiene unaselectividad hacía el 4-Oacetil-resveratrol, con un rendimiento del 50% (21). La obtenciónde este producto acetilado, esta descrita mediante una esterificación quimienzimática, donde

se lleva a cabo una peracetilación seguida de una alcohólisis regioselectiva (21). Con estemismo procedimiento y otros similares se sintetizan diversos compuestos derivados delresveratrol (Apéndice 11).

El efecto antioxidante del resveratrol se puede comparar con el de los flavonoides (7). Losflavonoides son compuestos poli fenólicos (Apéndice 13) en su estructura se encuentran 2anillos aromáticos (31) (Apéndice 12). Las principales fuentes en las que se encuentran sonlas uvas, cerezas, cebollas y demás frutos o plantas de coloración amarilla, roja o azul (15).Entre sus innumerables acciones benéficas para el ser humano se encuentran sus propiedades antioxidantes en los humanos tienen un mecanismo de acción parecida al delResveratrol. “La acción antioxidante de los flavonoides resulta de una combinación de su

estructura la cual toma o secuestra los radicales libres e inhibe la acción de las oxidasas, paracon esto evitar la formación de especies muy reactivas de oxigeno (7,12) de una manera muysimilar a lo estudiado previamente con el Resveratrol. Por lo que realmente no se puededecidir cuál es mejor antioxidante en cuanto a su mecanismo de acción dado a que ambosactúan de una manera similar y por lo cual es necesario comprobar la biodisponibilidad en elser humano (12).


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Riesgos del consumo de resveratrol.

Al decretar que se necesitaba una cantidad excesiva de resveratrol en dosis diarias para poderobtener una respuesta positiva en nuestro cuerpo, se generó una controversia alrededor de sidicha dosis pudiera llegar a ser tóxica para los seres vivos. “En dosis administradas a 0.5 g,1 g, 2.5 g y 5 g diariamente durante 29 días a voluntarios sanos no se reportaron efectos

adversos graves” (20,28), solamente se encontraron ligeras consecuencias gastrointestinalescon las dosis de 2.5 g y 5 g. “Se ha establecido el NOAEL (Nivel de efecto adverso noobservable) en 300 mg/kg/día y con dosis superiores a ésta se ha descrito neurotoxicidad,leucocitosis, anemia y deshidratación” (20,28). Aún se carece de pruebas contundentes enhumanos que reflejen los posibles daños del resveratrol aunque ya se han observado algunosefectos en perros y ratas.

En México, el resveratrol se encuentra a la venta sin receta médica, ya sea como suplementoalimenticio, reductor de peso, protector cardiovascular y/o antioxidante. Debido a que lasevidencias que se tienen (en su mayoría) respecto al resveratrol es en animales, se llevaron acabo una investigación en 7 personas sanas a quienes se les suministró de manera diaria

durante 30 días 500 mg de resveratrol (2 pastillas de 250 mg) con el fin de examinar “posiblesalteraciones a nivel de función renal, hepática, electrolitos y lípidos” (3, 20,27).

Finalmente, los resultados arrojaron que el RSV fue bien aceptado por los participantes y nohubo efecto adverso alguno. “No se observaron alteraciones en los parámetros bioquímicossanguíneos relacionados con función renal, hepática y electrolitos ni en el perfil de lípidos”(20) pero aún se necesita estudiar a más personas para corroborar esto.

Conclusión.

El resveratrol ha sido una molécula muy estudiada y de la que cada vez se encuentra másusos, desde prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o cardiovasculares hasta ser

usado en enfermedades como diabetes de tipos 2, Alzheimer y cáncer. El resveratrol ya forma parte de la dieta de muchas personas que lo consumen de una manera frecuente al saber todoslos grandes beneficios que conlleva su uso, y al ser un producto de origen totalmente natural,ya que el resveratrol que la mayoría de la gente consume lo hace a través de la uva y de sus productos derivados como el vino, aunque también se encuentra en otro tipo de alimentoscomo el cacahuate y sus derivados. Como ya se ha mencionado el uso del resveratrol aumentala biodisponibilidad, como se vio en el caso del cáncer, y el metabolismo como se demostrócon sus efectos antioxidantes y sus formas glucisidicas; muchas de sus aplicaciones delresveratrol se deben a sus propiedades químicas, empezando que es un compuesto aromático, polifenólico, lo que le da muchas de sus propiedades antioxidantes, y gracias a que elcompuesto no presenta quiralidad, no hay discriminación. Aunque si presenta isómeros

geométricos cis y trans, de los cuales el trans es el más ocupado, o el que más efecto tienesobre el ser humano, esto debido al espacio que ocupa en el espacio. El resveratrol ha sidoun compuesto de gran utilidad y de la cual aún se desconocen muchos mecanismos que pueden ayudar a curar muchas enfermedades en un futuro próximo.


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Apéndices.

Apéndice 1:

Apéndice 2:

Fig. No. 1. Estructura básica de un fenol, es un anilloaromático (Benceno) con un grupo hidroxilo.

Fig. No. 2. Estructura del estilbeno, que consta de dosanillos aromáticos (fenilos), unidos por una alqueno.


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Apéndice 3:

Apéndice 4:

Análisis de la molécula en 2D.

La molécula carece de carga formal y no se definencentros estereogénicos. Como se puede observar, la molécula está conformada por 3 fenoles; asociados a sus propiedades antioxidantes. Se toma como cadena principal al benceno con losgrupos hidroxilo en las posiciones 1 y 3 y a partir de ahí senombran a los radicales el etenil (en la parte central de lamolécula) y se toma como radical el hidroxifenilo (benceno

con un grupo hidroxilo)

Fig. No. 3. Isómeros geométricos y funcionales; el resveratrol en sus dos formas funcionalesy geométricas. Las dos moléculas superiores muestran al resveratrol y a sus dos isómerosgeométricos “cis” y “trans” y las moléculas de la parte inferior muestran las formasglucosídicas del resveratrol y sus respectivos isómeros geométricos.

Fig. No. 4. Molécula en dos dimensiones.


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Molécula en 3D:

Se puede observar suconformación Trans y su falta

de centros quirales.

Apéndice 5:

Apéndice 6:

Fig. No. 6. Mecanismo de acción de un antioxidante

contra un radical libre.

Fig. No. 7. Estructura del 7-Benzyloxy-4-tri fl uoromethylcoumarin(BFC). Sustrato en donde se lleva a cabo la reacción de O-dealquilación catalizada por las enzimas CYPs.

Fig. No. 5. Estructura tridimensional.


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Apéndice 7:

Reacción de O-dealquilación que llevan a cabo las enzimas cytochrome P450 (CYPs).

Apéndice 8:

Radicales libres.

Fig. No. 8. Mecanismo de O-dealquilación, donde se puede observar en la primer paso la abstracción delátomo de hidrogeno, dando como resultado un carbanión, que será atacado por el grupo hidroxilo, dandoun hemiacetal intermediario, que después se disociará en un alcohol, donde “R” puede ser un compuesto

aromático, y un grupo carbonilo que puede ser un aldehído o cetona.

Fig. No. 9. Radicales libres, Se conoce como radicales libres a las moléculas con pares de electrones libres o desapareados, las cuales debido a ser muy reactivasson altamente asociados con patologías y otros efectos nocivos en el cuerpohumano.


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Apéndice 9:

Apéndice 10:

Fig. No. 11. Reacción nucleofílica catalizada por la enzima CYP1B1;se muestra la adición de un grupo OH al resveratrol; donde el grupoOH hace un ataque nucleófilo es uno de los lugares desactivas por elotro sustituyente OH.

Fig. No. 10. Síntesis del resveratrol y chalcona, a partir del aminoácido

fenilamina; para poder obtener los isómeros cis y trans del resveratrol senecesita efectos de la luz UV y etanol para poder separarlos.


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Apéndice 11:

Fig. No. 12. Distintos compuestos que se pueden obtener partiendo de la acetilación del

resveratrol. 2) 3-O-acetil-resveratrol; 3) 4’-O-acetilresveratrol; 4) 3,5-di-O-acetilresveratrol; 5)

3,4’-di-O-acetilresveratrol


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Apéndice 12

Apéndice 13

Fig. No. 12. Estructura de un flavonoide y sistema de numeración.

Fig. No. 13. Estructura químicas de los tipos de flavonoides mas usuales. Se puedeobservar que son compuestos polifenolicos con 2 anillos aromaticos en su estructura.

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