Programa InForMed 2006-2007

Programa de Información y Formación Médica Continuada

Para el uso racional del medicamento

Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos

TNE

Ubicuidad: TNE son neoplasias que pueden desarrollarse en cualquier parte del organismo

70% de los casos en la región Gastro-Entero-Pancreática, pero menos 5% neoplasias digestivas

Infrecuentes, pero infradiagnosticados Funcionantes con sd. característico / No

funcionantes Asociación con riesgo genético (MEN) Heterogeneidad

Tendencias epidemiológicas TNE

Incidencia variable SEER 4-10/100.000/año Estudio necrópsico Clinica Mayo 6.500

/ 1.000.000 Incidencia creciente:

SEER 1973 0.8/100.000 SEER 1999 2.9/100.000

Características definitorias TNE

Potencial heterogeneidad celular y biológica Capacidad para captar, descarboxilar y secretar

precursores de aminas (APUD) Morfología/Fenotipo: presencia de gránulos de

secreción Influencia determinante de estudios IHQ Marcadores epiteliales: CK Marcadores neurales: Neurofilamentos Marcadores endocrinos: Cromogranina A /

Sinaptofisina / Enolasa Neuronal Específica

Clasificación TNE

Funcionantes / No funcionantes Clasificación OMS:

Tumores diferenciados benigno/incierto Carcinomas bien dif. Bajo grado malignidad Carcinomas mal dif. Alto grado malignidad

Clasificación según topografía (órganos endocrinos y no endocrinos)

Combinación datos anatomo-clínicos y funcionales

Pronóstico TNE Variabilidad Grado histológico / Mitosis por CGA /

Actividad proliferativa Ki-67 / Invasión vascular

Tamaño Localización Función secretora / Uni-Plurihormonal Estadio Genética molecular: Cromosoma 11q /

Cromosoma 18

Principios terapéuticos en los TNE

Identificación de síndromes hormonales funcionantes

Localización de la neoplasia primaria y valoración resecabilidad potencial

Estadificación a distancia Manejo perioperatorio de

alteraciones hormonales

CIRUGIA EN TNE

Resección quirúrgica local como tratamiento fundamental y potencialmente curativo

Cirugía de resección de metástasis hepáticas?

Chen H / J Am Coll Surg 1998;187:88-93

38 pacientes con metástasis hepáticas como localización única

15 pacientes con resección quirúrgica y 23 sin cirugía

Probabilidad superv. 5-a: 73% con resección quirúrgica 29% sin cirugía

Sarmiento JM / J Am Coll Surg 2003:197:29-37

170 intervenciones cirugía hepática (120 carcinoides, 32 tumores celulas islotes funcionantes, 18 no funcionantes)

Mejoría síntomas en 104 Probabilidad supervivencia:

5-a: 61% 10-a: 35%

No diferencias carcinoides/tumores islotes

Chamberlain RS / J Am Coll Surg 2000;190:432-445

85 pacientes con metastasis hepáticas por TNE

34 pacientes con intervención quirúrgica

15 con cirugía potencialmente curativa

19 con resección paliativa Superv. 5-a:

85% cirugía completa 63% cirugía incompleta

Transplante hepático en TNE

Le Treut YP / Ann Surg 1997

31 casos 17% SLE a los 5

años 36% Superv. a los 5

años

Lehnert T / Transplantation 1998

103 casos 24% SLE a los 5

años 47% Superv. a los 5

años

Quimioembolizacion hepática en TNE

Neoplasias primarias o metastaticas en hígado reciben vascularización fundamntalmente desde art. hepática.

Concentración QT x 10 si administrada a través de art. hepática respecto a administración vía portal

Combinación efecto de isquemia y concentración citotóxico

Tasas de respuesta 70-90%. Mediana superv. 24 m

Toxicidad significativa (crisis carcinoide)

Tratamiento con RF en TNE

Limitada experiencia no sistematizada

Menor toxicidad que quimioembolización

Limitacion tamaño y localización 34 pacientes con RF mediante

laparoscopia (World J Surg 2002:26:985-990): 80% mejoría síntomas 65% disminución marcador biológico 41% sin progresión 28% aparición nuevas lesiones

Tratamiento farmacológico de TNE

Análogos Somatostatina mejoran CDV y controla el síndrome carcinoide

Mediana supervivencia en Carcinoides Metastáticos (SEER 2001): 1973-1987: 17 m 1988-1999: 37 m P < .00005

Formulaciones de liberación lenta mantienen niveles plasmáticos estables entre 14 y 28 días

Control hormonal en 72% de los pacientes

Análogos de Somatostatina

Efectos farmacológicos: Inhibición secreción péptidos

intestinales Control de motilidad intestinal Regulación de circulación sanguínea

intestinal

Efecto antiproliferativo: Efecto inhibidor GH Efecto antimitótico mediado por

receptores somatostatina Inhibición angiogénesis Inmunomodulación

Análogos de la Somatostatina

Octeótrido / Octeótrido acetato LAR Lanreótido / Lanreótido Autogel

Octapéptidos Vida media larga Unión SST2 y SST5 Supresión secreción hormonal Diferencias en vida media

Análogos de la Somatostatina: Objetivos terapéuticos

Mejoría sintomática y CDV (Lanreótido QLQ-30 / JCO 1999:1111-1117)

Prolongación supervivencia

Ocasionales respuestas objetivas (carencia de ensayos controlados)

Estabilización de la enfermedad en > 50%

Posibilidad de tratamientos con dosis altas en pacientes sin respuesta a dosis estandar y con efecto sobre apoptosis

Análogos de la Somatostatina: Efectos secundarios

Diarrea líquida 23% Dolor punto inyección 5% Dolor abdominal 5% Náuseas 5% Meteorismo 3% Litiasis biliar 30-50% Modificaciones tolerancia a glucosa

Quimioterapia e Interferón en los Tumores Neuroendocrinos - GEP

¿Cuándo usar la quimioterapia?

• Al diagnóstico del carcinoma indiferenciado

• A la progresión tras tratamiento en bien diferenciados

• A la progresión tras seguimiento y/o bioterapia

• Al diagnóstico de TNE-Bulky bien diferenciado

Actividad de la mono-Qt en TNE

StreptozotocinaClorozotocina5-FluorouraciloAdriamicinaDacarbacinaDocetaxelActinomicina DCisplatinoMitoxantronePaclitaxelGemcitabina

14-1715

18-2621

14-171367980

Tratamiento

Respuestas (%)

Quimioterapia en TNE indiferenciadosRégimen N % RR SG

CDDP-VP16(Seitz 1995)

11 54

CDDP-VP16(Moertel 1991)

18 67 19

CDDP-VP16(Mitry1999)

41 42 15

CDDP-VP16(Fjallskog2001)

36 55 19

TAX-CBDCA-VP16 (Miranda

2005)

66 55 14,8

TAX-CDDP-VP16

(Hainsworth 2006)

78 53 14,8

QuimioterapiaQuimioterapia de TNE indiferenciados

Régimen N % RR SG

CDDP-VP16(Moertel 1991)

18

27 (*)

67

7 (*)

19

CDDP-VP16(Mitry1999)

41

11 (*)

42

10 (*)

15

17 (*)

CDDP-VP16(Fjallskog2001)

9

27 (*)

55

54 (*)

19

(*): bien diferenciados

Qt en TNE bien diferenciados de páncreas/duodeno

Régimen N RO(%) SG (m)STZ-DOX (Eriksson 1990)

CLZ-5FU (Bukowski 1992)

STZ-DOX-5FU (Rivera 1998)

5FU-DTIC-EPI (Bajetta 2002)

STZ-DOX-5FU (Kouvaraki 2004)

STZ-DOX (Delaunoit 2004)

TMZ-TAL (Kulke 2006)

TMZ-CAP (Isacoff 2006)

TMZ-BVZ (Kulke 2006)

84

44

12

82

84

45

11

17

17

36

36

55

27,8

39

36

45

59

24

-

-

21

38

36

24

-

-

Factores pronósticos en TNE pancreáticos. Kouvaraki, jco 2004.

Table 4. Univariate Analysis for 2-Year PFS and OS Variable 2-Year PFS (%) 95% CI P* 2-Year OS (%) 95% CI P*

LM .01 < .0001

     < 75% 37 20 to 54 96.6 90 to 100

    > 75% All patients died by 14 months All patients died by 15.5 months

Tumor grade .004

NS

    Low 94 82 to 100 50 0 to 100

    High 30 2 to 61 57 8 to 100Age, years .04 NS

    < 54 26 7 to 44 65 45 to 84

     54 51 28 to 74 76 55 to 97

Trial of chemotherapy .08 NS

    First line 37 21 to 54 69 54 to 85

    Second line 20 15 to 55 67 13 to 100

Chromogranin A prior to treatment NS NS

    Increased 50 30 to 70 81 62 to 100

    Normal 92 78 to 100 100

Histologic tumor type NS NS    Gastrinoma 0 33 0 to 68    All other PEC 41 24 to 57 78 64 to 92

Curative resection before treatment NS NS

    Yes 50 23 to 78 86 60 to 100

    No 33 15 to 50 64 47 to 81

Factores pronósticos en TNE pancreáticos. Kouvaraki, jco 2004.

Fase III randomizado STZ-ADR vs STZ-5FU vs CLZ (ECOG)

N: 105

STZ 500 mg/m2/d x 5 d c/6 sADR 50 mg/m2 c/3 s

R STZ 500 mg/m2/d x 5 d c/6 s5FU 400 mg/m2/d x 5 d c/6 s

Clorozotocina 150 mg/m2 c/7 s

Moertel, NEJM 1992

R

Actividad del tratamiento

Esquema 0R (%)

OS (a.)

TTP (m.) RESP (m.)

STZ-ADR 69 2,2 18

STZ-FU 45 1,4 14

CLZ 30 1,4 17

20

6,9

6,9

Quimioterapia basada en ADM/STZ. Toxicidad

Toxicidad Grados III-IV (%)

Gastrointestinal Emesis Diarrea Mucositis

2-113-54

Cardiotoxicidad 2

Neurotoxicidad 1

Hematológica Neutropenia Trombopenia

10-251-18

Quimioterapia en TNE bien diferenciados de intestino medio

Esquema N OR (%) OS

STZ-FU1984

ADR8081

2221

1511

MTX-CTX1987

STZ-CTXSTZ-FU

161443

00

33

--7

FU-ADR-CTX-STZ1987 56 31 10,8

DOX-STZ1988 33 40 11

FU-ADR-CDDP1991 15 14 27

EPI-FU-DTIC2002 82 28 38

ADR-FU2005

STZ-FU8578

15,916

15,724,3

Quimoterapia en TNEs: conclusiones La quimioterapia es una opción con moderada

actividad en TNEs bien diferenciados y con una alta actividad en los pobremente diferenciados.

Los tumores pancreáticos responden aparentemente mejor que los tumores bien diferenciados de intestino medio.

STZ-ADM se considera el tratamiento estándar para los tumores bien diferenciados, mientras que CDDP-VP16 debería ser de elección para los tumores indiferenciados.

Necesarios fase III para determinar el papel de la quimioterapia en los diferentes subgrupos de pacientes

Efecto antitumoral del interferón Actividad inmunomoduladora:

- Incrementa actividad de las células NK- Activación de macrófagos- Incremento complejo mayor de histocompatibilidad- Incremento expresión antígenos asociados a

tumor

Efecto antiangiogénico

Actividad prodiferenciadora y proapoptótica

Efecto citostático

Estudio fase II con interferónEstudio N Dosis Resp-biol

(%)Resp-Tum

(%)

CarcinoidesDoberauer 1987

Moertel 1989

Hanssen 1989

Bartsch 1990

Öberg 2000

Valimaki 1991

Basser 1991

Doberauer 1991

Janson 1992

Joensuu 1992

Bajetta 1993

7271918

1118

1714221434

2-4 MU/m2

24 MU/m2

5 MU/m22 MU/m25 MU/m23 MU/m23 MU/m2

3-4 MU/m22-3 MU/m2

6-30 MU/m22-5 MU/m2

5039404442505064255057

020100

151300

170

12

PancreaticosEriksson 1993

57 5-6 MU/m2 51 12

Interferón en TNE: Efectos secundarios Síndrome gripal 90%

Astenia crónica 50%

Depresión 15%

Anemia 10%

Citolisis hepática 5-10%

Fenómenos autoinmunes 30%

Estudios fase II: IFN y análogos-SST

Estudio N Dosis IFN SST

Resp-Biol (%)

Resp-Tum (%)

Janson (1991) 24 9 MU/s 300 mcg/d 77 0

Frank (1999) 21 15 MU/s 600 mcg/d 69 5

Fjallskog (2003) 16 9 MU/s 450 mcg/d 63 18

Pavel (2006) 17 50-100 mcg/s 20-30 mg

40 12

IFN y análogos SST. Fases III

Estudio N Esquema Resultdos

P

Kölby (2003) 68 IFNOCT-IFN

Superv 5 a30,656,8

P=0.132

Faiss (2003) 80 IFNLANLAN-IFN

SLP 1 a44,44050

P=0,69

Arnold (2005) 109 IFNOCT_IFN

OS3551

P=0.55

Conclusiones IFN aporta una actividad moderada en el control

hormonal y consigue un escaso número de respuestas. En tumores bien diferenciados y de lento crecimiento

la bioterapia en preferible a la quimioterapia Análogos-SST e interferón pueden añadirse sin claros

datos de beneficio ni en supervivencia global ni en supervivencia libre de progresión

Quimioterapia sigue siendo el tratamiento de elección en TNE pobremente diferenciados, del páncreas endocrino y en progresión precoz a la bioterapia.