METROTEXATE

USO

El metotrexato se usa para tratar la psoriasis grave (una enfermedad de la piel en la que aparecen manchas rojas y escamosas en algunas áreas del cuerpo) que no puede controlarse con otros tratamientos. El metotrexato también se combina con descanso, fisioterapia y, a veces, otros medicamentos para tratar la artritis reumatoide (AR; una afección en la que el cuerpo ataca sus propias articulaciones, lo que provoca dolor, inflamación y pérdida de la función) activa grave, que no puede controlarse con otros medicamentos. El metotrexato también se usa para tratar determinados tipos de cáncer, incluidos los cánceres que empiezan en los tejidos alrededor de un óvulo fertilizado en el útero, cáncer de seno, cáncer de pulmón, determinados cánceres de cabeza y cuello, determinados tipos de linfoma y leucemia (cáncer que empieza en los glóbulos blancos). El metotrexato pertenece a una clase de medicamentos llamados antimetabolitos. El metotrexato trata el cáncer retardando el crecimiento de células cancerosas. El metotrexato trata la psoriasis retardando el crecimiento de células cutáneas para interrumpir la descamación. El metotrexato puede tratar la artritis reumatoide al disminuir la actividad del sistema inmunitario.

FORMAS FARMACÉUTICAS

ESTE FÁRMACO SE COMERCIALIZA

EMTHEXATE, 25 mg/ml. viales de 2 y 20 ml. PRASFARMA

METOTREXATO CHIESI, 25 mg/ml. viales de 2, 20 y 40 ml CHIESI

METOTREXATO LEDERLE, vial con liofilizado 500 mg CIANAMID IBÉRICA

METOTREXATO LEDERLE, 25 mg/ml. viales de 2, 20 y 40 ml CIANAMID IBÉRICA

METOTREXATO LEDERLE, comp. 2.5 mg. CIANAMID IBÉRICA

METOTREXATO PHARMACIA, 25 mg/ml. viales de 2 y 20 ml PHARMACIA-UPJOHN

DOSIS TERAPÉUTICAS Y DOSIS TOXICAS

Dosis terapéutica

Tratamiento de la leucemia linfocítica aguda:

Vías oral o intramuscular:

Adultos y niños: 3.3 mg/m2 p.os/i.m. diariamente durante 4—6 semanas o hasta que se produzca la remisión, seguida de una dosis de mantenimiento de 20—30 mg/m2 p.os/i.m. dos veces por semana. Los niños que reciban las dosis de 20-30 mg/m2/semana (0.65—1 mg/kg/semana) pueden tener una mejor absorción y menos efectos secundarios gastrointestinales si el metotrexato se administra por vía i.m. ó s.c.

Vía intravenosa:

Adultos y niños: 3.3 mg/m2 i.v.diariamente durante 4—6 semanas o hasta que se produzca la remisión; seguidamente se administraran dosis de mantenimiento de 2.5 mg/kg i.v.cada 14 días o 30 mg/m2 i.m. semanalmente.

En el caso de una leucemia refractaria, pueden darse dosis más altas de metotrexato (1—10 mg/m2), precedidos de una dosis de carga de de 200 mg/m2. Las concentraciones plasmáticas de metotrexato deben ser monitorizadas y debe tenerse listo un tratamiento de rescate con leucovorina

Tratamiento del linfoma no-Hodgkin y del linfoma de Burkitt:

Administración intravenosa:

Adultos y niños: se utilizan múltiples regímenes de tratamiento, si bien los dos más comunes son el m-BACOD (metotrexato 200 mg/m2 los días 8 y 15 cada 21 días en combinación con bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona) y el Pro-MACE-CytaBOM ( (metotrexato 120 mg/m2 i.v.el día 8 cada 28 días en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina, etoposide, prednisona, citarabina, bleomicina, y vincristina). Para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin refractario o el linfoma de Burkitt, pueden darse dosis altas de metotrexato ((1—10 g/m2 i.v. o incluso más). En estos casos, es necesario la leucovorina como medicación de rescate y la monitorización de los niveles plasmáticos de metotrexato

Tratamiento del linfoma de células T cutáneo (micosis fungoides):

Administración oral:

Adultos: 2.5—10 mg al día en una dosis única.

Administración parenteral

Adultos: 50 mg IM/i.v.una vez a la semana o 25 mg i.m./i.v. dos veces a la semana

Tratamiento de cáncer de cabeza y cuello:

Administración intravenosa

Adultos y niños: 40 mg/m2 i.v. los días 1 y 15, cada tres semanas, en monoterapia o en combinación con bleomicina y cisplatino

Administración oral

Adultos: 25—50 mg/m2 p.os una vez a la semana

Niños: 7.5—30 mg/m2 cada 7-14 días

Tratamiento del cáncer de vejiga:

Administración intravenosa

Adultos: 30 mg/m2 i.v. los días 1, 15, y 22 cada 4 semanas en combinación con vinblastina doxorrubicina, y cisplatino

Tratamiento del cáncer de mama

Administración intravenosa

Adultos y niños: 40—60 mg/m2 i.v. administrados el día 1 cada 21—28 días en combinación con ciclofosfamida y fluoruracilo

Tratamiento del cáncer de pulmón:

Administración intravenosa

Adultos: se han descrito numerosos regímenes de tratamiento en los que se incluye el metotrexato. Los más usuales incluyen metotrexato 20 mg/m2 en una dosis única i.v. con cisplatino, doxorrubicina y ciclofosfamida, cada 28 días; metotrexato 40 mg/m2 en una dosis única i.v. con etoposide y cisplatino; y metotrexato 100 mg/m2 en una sola dosis i.v. con ciclofosfamida, vincristina, and doxorrubicina.

Administración oral

Adultos: 10 mg/m2 dos veces por semana, cada 2 semanas en combinación con lomustina y ciclofosfamida.

Nota

Tratamiento o profilaxis de leucemia carcinomatosa o leucémica

Administración intratecal (utilizar solo soluciones sin preservativos)

Adultos y niños de > 3 años: 12-15 mg cada 2-7 días hasta que el líquido cefalorraquídeo vuelve a la normalidad.

Ancianos: puede estar indicada una reducción en la dosis por ser menor el volumen del líquido cefalorraquídeo y su renovación en esta población

Niños de 24 a 35 meses; 10 mg intratecales cada 2 a 5 días hasta retorno a la normalidad del líquido cefalorraquídeo

Niños de 12 a 23 meses: 8 mg cada 2 a 5 días hasta normalización del líquido cefalorraquídeo

Niños de < 12 meses: 6 mg cada 2-5 días hasta normalización del líquido cefalorraquídeo

Administración intravenosa

Adultos y niños: dosis altas de metotrexato ((> 1 g/m2) producen concentraciones citotóxicas en el líquido cefalorraquídeo. Estas dosis suelen producir respuestas positivas en la leucemia y linfoma del SNC

Tratamiento del sarcoma osteogénico:

Administración intravenosa

Adultos y niño: 12 g/m2 cada 2 semanas. Si estas dosis no producen unas concentraciones pico de 1000 al final de la infusión, la dosis puede aumentarse a 15 g/m2 en tratamientos subsiguientes. Estas dosis requieren leucovorina como medicación de rescate y la monitorización de las concentraciones del fármaco en la sangre

Tratamiento del cáncer de ovario:

Administración intravenosa

Adultos y niños: 40 mg/m2 los días 1 y 8 cada 4 semanas en combinación con hexametilmelamina, ciclofosfamida, y fluorouracilo.

Tratamiento de neoplasmas trofoblásticos (corioadenoma destruens, coriocarcinoma, mola hidatidiforme):

Administración oral e intramuscular

Adultos: 15—30 mg una vez al día durante 5 días. Repetir al cabo de una o más semanas dependiendo de la respuesta y de la toxicidad

Tratamiento de la enfermedad de Crohn

Administración intramuscular

Adultos: se han administrado dosis de 25 mg/semana en un estudio controlado por placebo en pacientes tratados previamente con prednisona durante tres meses. Se observó una respuesta favorable al metotrexato durante las 16 semanas del estudio, permitiendo una reducción gradual de las dosis necesarias de prednisona para mantener la remisión

Prevención de la enfermedad injerto frente a huésped

Administración intravenosa

Adultos, adolescentes, y niños 15 mg/m2 i.v. el día 1 después del trasplante y luego 10 mg/m2 i.v. los días 3, 6, and 11. Alternativamente pueden administrarse 5 mg/m2 i.v. los días 1, 3, 6, y 11 después del trasplante. A menudo, el metotrexato se combina con ciclosporina o tacrolimus y corticosteroides.

Tratamiento del embarazo ectópico

Administración intramuscular

Mujeres adultas: en las mujeres con la función renal normal con embarazos ectópicos intactos de < 3.5 cm, se han administrado dosis de 50 mg/m2 que han mostrado ser eficaces preservando la función reproductora. Administrando el metotrexato el día 1, se deben monitorizar los niveles séricos de gonadotropina coriónica los días 4 y 7. Si los niveles de gonadotropina no disminuyen al menos en 15% en este período, se debe repetir la dosis de metotrexato. Si después de 3 dosis de metotrexato los niveles de gonadotropina coriónica no se han reducido hasta < 15 mUI/ml, o si se observa actividad cardiaca fetal, el embarazo ectópico debe ser tratado quirúrgicamente

Cuando el metotrexato en dosis de 50 mg/m2 intramuscular se administra en combinación con mifepristona oral, se reduce el riesgo de fracaso terapéutico en comparación con el metotrexato en monoterapia

Administración intratubárica:

Mujeres adultas: se han utilizado dosis de 100 mg de metotrexato administradas por inyección intratubárica transvaginal o laparoscópica en mujeres con embarazo de < 8 semanas

Atlas de Dermatología: Psoriasis

Tratamiento de la psoriasis:

Administración oral y parenteral

Adultos: 10—25 mg por vía oral, intramuscular o intravenosa en una dosis única a la semana. También se ha utilizado otro régimen consistente en 2.5-5 mg por vía oral cada 12 horas durante 1.5 días(3 dosis en total) cada semana. No deben superarse los 30 mg/semana

Tratamiento de la artritis psoriásica

Administración oral:

Adultos: en un estudio abierto se administraron dosis de 5 a 7.5 mg una vez a la semana, ajustando la dosis en función de las reacciones adversas y la respuesta clínica. Una vez ajustada la dosis los pacientes fueron tratados con la misma 3 meses, transcurridos los cuales las dosis fueron rebajadas al máximo posible capaz de mantener el control. Los pacientes recibieren una media de 11.2 mg/semana durante 6 a 132 meses. La respuesta fue considerada buena o excelente en el 94% de los casos

Tratamiento de la artritis reumática

Administración oral

Adultos: 7.5 mg una vez a la semana o 3 dosis de 2.5 mg a intervalos de 12 horas una vez a la semana. Las dosis se deben ajustar hasta obtener una respuesta óptima. No se recomienda exceder los 20 mg/semana. La respuesta terapéutica comienza a notarse a las 3-6 semanas de iniciar el tratamiento, alcanzándose la máxima mejoría al cabo de 12 semanas adicionales. Aunque se desconoce los efectos a largo plazo, los datos existentes indican que, con las dosis de mantenimiento recomendadas (7.5 a 15 mg/semana) la mejoría se mantiene al menos 2 años. Al discontinuar el tratamiento, la artritis empeora en un plazo de 3 a 6 semanas

Tratamiento de artritis juvenil poliarticular en niños que no responden a una terapia con AINES

Administración oral o parenteral:

Niños: se recomienda iniciar el tratamiento con 10 mg/m2/semana en una dosis única o la misma cantidad dividida en 3 dosis a intervalos de 12 horas, también una vez por semana. Seguidamente, las dosis se deben ajustar individualmente hasta conseguir la respuesta óptima. Se han utilizado dosis entre 4-17 mg/m2/semana con duraciones de tratamiento que han oscilado entre 1 mes y más de 7 años. Se desconoce cual es la duración óptima del tratamiento y tampoco se sabe si dosis > 20 mg/m2/semana pueden aumentar el riesgo de toxicidad. La administración intramuscular y subcutánea ocasiona menos efectos adversos gastrointestinales y una mayor absorción que las dosis orales

Tratamiento del prurito secundario a una colestasis o a una cirrosis biliar primaria

Administración oral

Adultos: en un estudio a corto plazo, dosis de 7.5—15 mg una vez a la semana redujeron el prurito en pacientes con cirrosis biliar primaria

Tratamiento de la polimiositis o dermatomiositis

Administración parenteral:

Adultos: 5—10 mg i.v./i.m. una vez a la semana. Estas dosis pueden aumentarse en incrementos de 5—10 mg hasta un máximo de 50 mg a la semana o hasta que se presenten síntomas de toxicidad

Tratamiento de la sarcoidosis:

Administración oral:

Adultos: varias publicaciones han documentado la eficacia del metotrexato en la sarcoidosis dependiente de esteroides. En un caso, los pacientes fueron tratados con 10 mg por vía oral una vez a la semana (rango de dosis entre 7.5—15 mg/semana) durante una media de 30 meses, observándose una mejora de todos los pacientes lo que permitió reducir las dosis de corticoides. En otro estudio en el que el metotrexato se administró en dosis personalidades durante 2 años, un 70% de los pacientes mostró una mejoría de su estado general

Dosis máximas recomendadas

La dosis máxima recomendada de metotrexato depende de la enfermedad, del estado general del paciente, de que se administren al mismo tiempo otros quimioterápicos o radiación. Antes de iniciar cualquier tratamiento se recomienda consultar los diversos protocolos y las referencias adecuadas

- Adultos:

Psoriasis: 30 mg/semana por vía oral.

Artritis reumatoide: 20 mg/semana por vía oral

Enfermedades neoplásicas: las máximas dosis toleradas varían desde 80-900 mg/m2 i.v. sin leucovorina como medicación de rescate hasta 900-30.000 mg/m2 con leucovorina

Máximas dosis intratecales: 15 mg

- Ancianos: las dosis máximas recomendadas son las mismas que las de los adultos

- Niños: en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas las dosis máximas toleradas varían entre 90 y 900 mg/m2 por vía intravenosa sin leucovorina como medicación de rescate y entre 900 y 30.000 mg/m2 con la leucovorina. Las máximas dosis toleradas por vía intratecal son de 15 mg.

Por vía oral no se recomiendan dosis menores de 30 mg/m2 debido a la baja absorción gastrointestinal del fármaco

- Pacientes con insuficiencia renal: en general, en los pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min está contraindicada la administración de dosis elevadas y medias de metotrexato. Las dosis del fármaco se deben ajustar de acuerdo con los siguientes valores para el ClCr:

ClCr > 80 ml/min: no es necesario un reajuste de la dosis

ClCr 70-79 ml/min: administrar el 75% de la dosis estándar

ClCr 60-69 ml/min: administrar el 63% de la dosis estándar

ClCr: 50-50 ml/min: administrar el 56% de la dosis estándar

ClCr < 50 ml/min; considerar otro tratamiento

- Pacientes con insuficiencia hepática: no se recomienda la administración de metotrexato para el tratamiento de la psoriasis o de la artritis reumatoide. En otras indicaciones hay que tener presenta que los pacientes con insuficiencia hepática muestran una semi-vida más prolongada del metotrexato, y por lo tanto, requieren una mayor monitorización y un tratamiento con leucovorina

IDENTIFICACIÓN DE INTOXICACIÓN

Leucocitopenia, trombocitopenia, anemia; dolor de cabeza, fatiga, somnolencia, parestesia; complicaciones pulmonares debidas a alveolitis intersticial/neumonitis (síntomas típicos: malestar general, tos irritante y seca; dificultad respiratoria que progresa a disnea de reposo, dolor torácico, fiebre); pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamación y ulceración de la membrana mucosa de la boca y la garganta, estomatitis, dispepsia, diarrea; exantema, eritema, prurito; aumento de las enzimas hepáticas (ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina y bilirrubina).

BASES DE DATOS QUE TENGAN CASOS DE INTOXICACIÓN POR METROTEXATE

En el presente sitio web conocido como http://www.scielo.cl , http://www.bvs.sld.cu hay evidencia con artículos científicos sobre intoxicaciones por METROTEXATE e aquí los artículos:

http://www.bvs.sld.cu/revistas/hih/vol28_3_12/hih06312.htm Urgencias hematológicas. III. Toxicidad por metotrexato Hematological emergencies. III. Methotrexate toxicity

http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872000000300010 Intoxicación aguda con metotrexato usado con fines abortivos: descripción de 2 casos

EL METROTEXATE POSEE ACTIVIDAD TERATOGENICA O CARCINOGENICA

Según algunas bases de datos y sus prospectos médicos el metrotexate posee el efecto adverso de teratogénesis y carcinogénesis

ADME

el metotrexato se administra por vía oral, intravenosa, intramuscular o intratecal. Cuando se administra por vía oral, el metotrexato se absorbe en el tracto digestivo mediante un mecanismo de transporte activo, que puede saturarse si las dosis del fármaco son muy elevadas. Las dosis orales de 30 mg/m2 muestran un biodisponibilidad del 60%, reduciéndose esta si las dosis son de > 50 mg/m2. En estos casos, se aconseja dividir las dosis para evitar los procesos de saturación.

En los pacientes con leucemia, la absorción del metotrexato es muy variable. Así, después de una dosis de 20 mg/m2, se han visto diferencias en hasta 20 veces entre las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax entre 0.11-2.3 µM). Por otra parte, el metotrexato oral experimenta un metabolismo de primer paso en el hígado lo que limita su biodisponibilidad. Los alimentos retrasan la absorción y reducen las Cmax.

Por vía intramuscular, el metotrexato es bien absorbido alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas en un plazo de 30 a 60 minutos. Después de la inyección intratecal, el metotrexato pasa lentamente a la circulación general. El volumen de distribución es similar al volumen total de agua. El metotrexato se une a las proteínas del plasma en un 50-60%, sobre todo a la albúmina. Por ser un ácido débil es desplazado de su unión a las proteínas por otros ácidos débiles tales como el ácido acetil-salicílico, las tetraciclinas, el cloramfenicol o las sulfonamidas.

El metotrexato difunde lentamente en los fluidos del tercer compartimento (efusiones pleurales, ascitis, etc), debiéndose evacuar estas efusiones antes de la siguiente dosis.

El metotrexato experimenta un metabolismo intracelular al poliglutamil-metotrexato (PG-MTX), pudiendo ser convertido de nuevo a metotrexato por las hidrolasas celulares. El PG-MTX puede quedar retenido en algunos tejidos durante períodos de tiempo considerables, dependiendo de la naturaleza de los tejidos y de los tumores. Una pequeña parte del metotrexato es metabolizado a 7-

hidroximetotrexato, metabolito que supone entre el 7 y 33% de la excreción del fármaco en la fase terminal de eliminación. Adicionalmente, parte del metotrexato es metabolizado por la flora intestinal ocasionando un metabolito inactivo. Cuando el metotrexato es administrado en dosis bajas por vía intravenosa (30 mg/m2) aproximadamente el 10% se elimina en forma de metabolitos. Cuando la misma dosis se administra por vía oral, los metabolitos ascienden al 35% de la dosis.

La eliminación del metotrexato ocurre en tres fases: la primera fase, con una semi-vida de 45 minutos es la fase de distribución. Sigue la fase de eliminación de unas 3.5 horas consistente en la eliminación renal y, finalmente una fase terminal con una semi-vida de 10-12 horas. Esta fase refleja la distribución enterohepática del fármaco y es la que determina la toxicidad hematológica y gastrointestinal del fármaco. La principal vía de eliminación del metotrexato es la vía renal, dependiendo de la dosis y la vía de administración. La mayor parte de la dosis administrada es eliminada en la orina de 12 horas mediante un mecanismo de secreción tubular y, por tanto, algunos ácidos débiles como el probenecid o las penicilinas pueden retardar su eliminación. La excreción biliar supone aproximadamente el 10% de la dosis.

Cuando el metotrexato se administra en dosis elevadas, pueden producirse concentraciones elevadas del fármaco en orina, concentraciones que pueden exceder los límites de solubilidad del metotrexato y el 7-hidroximetotrexato, en particular cuando el pH es inferior a 7. En estos casos se recomienda la intensa hidratación del paciente y la alcalinización de la orina.

Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal de rutina afectan el aclaramiento del metotrexato. Sin embargo se han comunicado casos en que se consiguió la eliminación del fármaco mediante hemodiálisis intermitente en un dializador de alto flujo.

MECANISMO DE ACCIÓN

el metotrexato inhibe competitivamente la dihidrofolato-reductasa, enzima responsable de convertir el ácido fólico a tetrahidrofolato, el cofactor necesario para la transferencia de un carbono en muchas reacciones metabólicas. Algunas de estas reacciones afectan la proliferación celular, incluyendo la síntesis de ácido timidílico y de los precursores nucleótidos del DNA y RNA. La inhibición de la timidilato-sintasa es, quizás, el efecto más importante del metotrexato resultando en una inhibición de la síntesis del DNA. Los efectos inhibidores del metotrexato dependen de sus concentraciones intracelulares, y los tejidos con mayor metabolismo celular y crecimiento más rápido son los más afectados. Entre estos, se encuentran los tejidos neoplásicos, los folículos capilares, las células epiteliales del tracto digestivo y las células de la médula ósea. El metotrexato inhibe la proliferación celular en las fase S del ciclo celular. En dosis altas (> 30 mg/m2) el metotrexato inhibe las células en la fase S y ralentiza la entrada desde G1 a S.

Adicionalmente, el metotrexato puede inhibir la síntesis de proteínas debido a la reducción que experimentan los cofactores del folato, siendo este posiblemente el mecanismo por el cual las dosis altas de metotrexato paran las células en la fase G1. Un factor crítico sobre los efectos citotóxicos del metotrexato es la duración de la exposición al mismo, por lo que una exposición prolongada, incluso a dosis bajas, puede producir una citotoxicidad y toxicidad significativas. El metotrexato penetra en las células utilizando 2 sistemas de transporte: el primero utiliza un transportador de folato reducido que muestra una alta afinidad hacia el metotrexato y también para los folatos reducidos, mientras que el segundo consiste en una difusión pasiva. Este último mecanismo no reviste gran importancia a menos que el metotrexato se administre en dosis muy altas (concentraciones séricas > 100 mM). Una vez en el interior de la célula, el metotrexato experimenta la polimerización de la cadena lateral de ácido glutámico para formar el poliglutamato de metotrexato. Tanto el metotrexato como su derivado poliglutámico inhiben la dihidrofolato-

reductasa. Sin embargo, el derivado poliglutámico, al ser de mayor tamaño resiste mejor que el metotrexato el transporte hacia afuera, mecanismo por el cual, las células se libran de productos tóxicos. La formación del derivado poliglutámico del metotrexato se lleva a cabo con mayor facilidad en las células tumorales que en las células de mamífero lo que explica la relativa selectividad del fármaco hacia las células tumorales. La formación del poliglutamato de metotrexato (PG-MTX) depende tanto de la concentración intracelular del fármaco, como de la duración de la exposición. La administración de dosis elevadas de metotrexato para originar altas concentraciones extracelulares es una forma de soslayar la aparición de resistencias que se producen durante el tratamiento convencional secundaria a los cambios en los sistemas de transporte de la membrana.

MANIFESTACIONES EN CASOS DE SOBRE DOSIS O INTOXICACIÓN

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que reduce los niveles de tetrahidrofolato en las células por inhibición de las enzimas dihidrofolato reductasa y timidilato sintetasa, responsables en la síntesis de ácidos nucleicos. Este medicamento es empleado en el tratamiento de enfermedades infl amatorias como la artritis reumatoide. La mielosupresión, pancitopenia, agranulocitosis, necrosis de mucosas, entre otros, son efectos adversos y de toxicidad que pueden ocurrir durante el uso de metotrexato. Los casos de severidad toxicológica asociados a muerte han sido aquellos que presentan mielosupresión severa y procesos infecciosos concomitantes.

Toxicidad hematológica

El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y provocar anemia, anemia aplásica, leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia.

Toxicidad hepática

Tras la administración de metotrexato se observan frecuentemente anormalidades transitorias en los parámetros hepáticos, tales como elevaciones agudas de enzimas hepáticas que son asintomáticas y no suponen normalmente un motivo para la modificación del tratamiento y no tienen carácter predictivo de enfermedad hepática futura. La presencia de anormalidades hepáticas persistentes y/o descenso de los niveles séricos de albúmina pueden ser indicadores de toxicidad hepática grave.

Toxicidad pulmonar

Los trastornos pulmonares inducidos por metotrexato, incluyendo la neumonitis intersticial aguda o crónica y el derrame pleural, pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento, y han sido notificados a bajas dosis. Estos trastornos no siempre son completamente reversibles y se han comunicado fallecimientos. La aparición de signos y síntomas pulmonares durante el tratamiento con metotrexato, tales como tos seca e improductiva, fiebre, dolor en el pecho, disnea, hipoxemia, infiltrados en rayos X de tórax o neumonitis ya sean específicos o inespecíficos.

Toxicidad renal

Si se administra metotrexato a altas dosis, él o sus metabolitos pueden precipitar en los túbulos renales. La utilización de metotrexato puede producir daño renal y puede conducir a una insuficiencia renal aguda, se recomienda vigilancia de la función renal, incluyendo una hidratación adecuada (3 litros/m2/24 horas de suero salino),alcalinización de la orina desde 12 horas antes hasta al menos 24 horas después de la infusión del fármaco, y valoración del metotrexato sérico y de la función renal.

Toxicidad dérmica

Produce algunas reacciones dermatológicas graves y ocasionalmente mortales entre las que se incluyen la necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme, de aparición tras días de la administración oral, intramuscular, intravenosa o intratecal de metotrexato. Asimismo, algunas lesiones de psoriasis pueden agravarse por la exposición simultánea de radiación ultravioleta. Las lesiones de radiodermitis y las quemaduras solares anteriores al uso de metotrexato pueden reaparecer con el uso de metotrexato

TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO EN CASO DE INTOXICACION

La primera medida para evitar la toxicidad por MTX es no administrarlo en los pacientes con compromiso de la función renal, hepática o ambas. 

Otra circunstancia en la que se debe evitar el uso del MTX es en los pacientes con derrame pleural o ascitis, pues el medicamento es retenido en estos espacios desde donde difunde lentamente, por lo que se prolonga su vida media.

Aquí se muestra un plan para tratamiento y seguimiento en caso de intoxicación

Plan terapéutico seguido tras el retraso en la eliminación del MTX

Hiperhidratación vigorosa y alcalinización urinaria

Suero glucosado 5% 1.000 cc + 500 meq bicarbonato sódico en 1 h

En las 4 h siguientes

500 meq bicarbonato sódico

Suero glucosado 5% 500 cc + 10 meq ClK

Suero fisiológico 500 cc + 10 meq ClK

Manitol 10% 500 cc + 10 meq ClK

Suero fisiológico 4.000 cc + 500 meq bicarbonato sódico + 100 meq ClK en

24 h día +3

Suero fisiológico 3.000 cc + 500 meq bicarbonato sódico + 100 meq ClK en

24 h día +4 y +5

Suero fisiológico 2.000 cc + 500 meq bicarbonato sódico + 120 meq ClK en

24 h a partir del día +6

Bicarbonato sódico 850 mg 2 caps/8 h. Si pH urinario < 7➝20 meq bicarbonato sódico iv en bolus

Rescate con ácido folínico

Pauta habitual (60 mg iv de ácido folínico a las 12 h tras el fin de la perfusión

+ 15 mg/6 h 8 dosis)

165 mg/3 h iv día +3

200 mg/3 h iv del día +4 al +14

15 mg/6h iv desde el día +15 al +23

Diuréticos

Seguril 20 mg iv en desayuno y comida del día +4 al +13

Seguril 40 mg iv extra en cena según diuresis

Inhibición del ciclo enterohepático

Resincolestiramina 4 g/6 h desde el día +3 al +25

Técnicas de eliminación extracorpórea

Hemofiltración 2,5 l + hemodiálisis 3 h desde el día +5 al +9 (5 sesiones)

Monitorización farmacocinética del MTX hasta alcanzar concentraciones plasmáticas seguras

Estas pautas fueron tomadas del http://www.sefh.es/fh/23_9.pdf que es un articulo sobre un caso de intoxicación.

PROGESTERONA

UTILIDAD

La progesterona es una hormona femenina importante para la regulación de la ovulación y la menstruación se utiliza para causar períodos menstruales en las mujeres que aún no han alcanzado la menopausia, pero no está teniendo períodos debido a la falta de progesterona en el cuerpo. Este medicamento también se usa para prevenir el crecimiento excesivo del revestimiento del útero en las mujeres posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal con estrógenos.

PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS

Gel vaginal al 8% Capsula blanda de 100 y 200 mg

Comprimido vaginal de 100 mg Polvo para solución inyectable 25 mg

DOSIS TERAPÉUTICAS Y DOSIS TOXICAS

Dosis terapéutica

Vía oral: trastornos ligados a insuf. de progesterona:

- Irregularidades del ciclo menstrual debidas a trastornos de la ovulación: síndrome premenstrual, premenopausia: 200-300 mg/día, 10 días por ciclo, entre el día 17 al 26.

- Coadyuvante estrogénico en menopausia de mujeres no histerectomizadas: 200 mg/día asociar durante las 2 últimas sem de cada secuencia mensual del tto. estrogénico + 1 sem de descanso. También 100 mg/día en una toma única por la noche a lo largo de la duración del tratamiento estrogénico (21a 25 días/mes).

Vía vaginal:

- Reposición progesterónica en deficiencias completas de ovario (donación de ovocitos), como complemento estrogénico: 100 mg/día el día 13 y 14 del ciclo de transferencia; desde el día 15 a 25 inclusive 100 mg/12 h; a partir del día 26 y si hay embarazo aumentar 100 mg/día por cada sem, máx. 600 mg/8 h. Continuar hasta el día 60.

- Suplemento de la fase lútea en los ciclos de FIV: 400-600 mg/día a partir de iny. de hCG hasta la 12 sem de gestación.

- Suplemento de la fase lútea en ciclos espontáneos o inducidos en mujeres hipofértiles o con esterilidad 1 aria ó 2 aria debida a disovulación: 200-300 mg/día a partir del día 17 del ciclo, 10 días y continuar así en ausencia de regla o embarazo.

- Amenaza de aborto o prevención del aborto reiterado por insuf. lútea: 200-400 mg/día en dos aplicaciones.

Gel vaginal: Suplemento de la fase lútea como parte de la terapia de reproducción asistida: desde el día de transferencia del embrión: 90 mg (1 carga del aplicador)/1 vez día, una vez confirmado embarazo, continuar 30 días.

Vía Tópica. Tto. específico de patología mamaria benigna: mastodinias, tensión mamaria dolorosa asociada a tto. contraceptivos,síndromes premestruales, inicio del embarazo. Mastopatias benignas: 50 mg (una medida de espátula)/1 vez al día en cada seno, incluso en la menstruación.

Vía parenteral:

ads. para el soporte lúteo como parte de un programa de Tecnología de Reproducción Asistida (TRA) en mujeres infértiles, que no pueden utilizar o tolerar preparaciones vaginales. IM o SC: 25 mg/día desde la extracción del ovocito, generalmente hasta las 12 semanas de embarazo confirmado.

Dosis toxica

La dosis terapéutica utilizada en la mujer (media: 6 mg/Kg/día de progesterona micronizada para una mujer que pese 50 Kg) es 50 veces inferior a la dosis tóxica (toxicidad aguda), por tanto, para alcanzar la dosis tóxica debería ingerirse 150 cápsulas de Utrogestan 100 ó 75 cápsulas de Utrogestan 200, cantidad que no se encuentra en un envase normal.

IDENTIFICACIÓN DE INTOXICACIÓN

Vía oral

Somnolencia o sensación de vértigos fugaces. Aparecen de 1 a 3 horas después administración del fármaco.

Acortamiento del ciclo menstrual o sangrado intercurrente. Desaparición de la menstruación.

Vía vaginal

A la posología recomendada no aparecen efectos secundarios de tipo general, como somnolencia o sensación de vértigos fugaces.

BASES DE DATOS QUE TENGAN CASOS DE INTOXICACIÓN POR PROGESTERONA

En el presente sitio web conocido como http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed hay evidencia con artículos científicos sobre intoxicaciones por progesterona tanto en animales como personas. Como hay evidencia en el artículo que lleva como título Progesterone intoxication inducing marked sedation in a cat. Y el link web es http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20817586

LA PROGESTERONA POSEE ACTIVIDAD TERATOGENICA O CARCINOGENICA

Toxicidad aguda DL50 Oral - rata - 5.000 mg/kg Corrosión o irritación cutáneas Sin datos disponibles Lesiones oculares graves/ irritación ocular Sin datos disponibles Sensibilización de la piel o respiratoria Provoca fotosensibilidad. La exposición a la luz puede provocar reacciones alérgicas resultantes en lesiones dermatológicas, que pueden variar desde respuestas similares a quemaduras solares hasta lesiones o bullas edematosas y vesiculadas. Mutagenicidad en células germinales Genotoxicidad in vitro - rata - embrión Transformación morfológica. Genotoxicidad in vivo - rata - Oral test de micronúcleo Carcinogenicidad Posiblemente cancerígeno Evidencia limitada de carcinogenicidad en estudios con animales. Toxicidad para la reproducción Sin datos disponibles

ADME

~ Absorción. Después de la administración oral, la concentración sérica máxima (Cmáx) se obtiene dentro de las 3 horas. Los siguientes datos indican la media de los parámetros farmacocinéticos en mujeres postmenopáusicas después de cinco días de tratamiento: Cmáx 38,1 ± 37,8 ng/ml; tiempo máximo al cual se obtiene la Cmáx (Tmax) 2,3 ± 1,4 h; Área bajo la curva (AUC) 101,2 ± 66,0 ng hr/ml. Las concentraciones séricas son lineales y proporcionales a la dosis, en un rango de administración de 100 mg a 300 mg/día en mujeres postmenopáusicas.

~ Distribución. La progesterona se une entre un 96 a 99 % a las proteínas séricas, especialmente a la albúmina (alrededor del 50 %), pero también se une a la transcortina (43 a 48 %). ~ Metabolismo: Se metaboliza especialmente en el hígado a pregnanodioles y pregnanolonas. Estos se conjugan en el hígado a glucurónidos y sulfatos. Los metabolitos excretados por la bilis pueden ser luego desconjugados y metabolizados en el intestino por reducción y otros procesos.

Metabolismo:

La progesterona sufre un primer paso hepático. En las células hepáticas a las que accede la progesterona por vía portal, tras administración oral, ésta es en parte metabolizada. Los principales metabolitos farmacológicamente activos son:

20 a Dihidroxiprogesterona 17 a Hidroxiprogesterona 5 a Pregnanolona 5 b Pregnanolona Desoxicorticosterona

La 5 a y 5 b pregnanolona son responsables del efecto tranquilizante de la progesterona. El 10 % de la progesterona se transforma a 20 a dihidroxiprogesterona, que ejerce del 25 al 50 % de la actividad progestacional de la misma.

La mayor parte de la progesterona y sus metabolitos son excretados por la orina (95 %) como glucurónidos de pregnandiol y pregnanolona. También hay eliminación biliar y fecal de estos metabolitos, pero en pequeña proporción.

~ Excreción. Los conjugados de pregnanodiol y pregnanolona son excretados por la bilis; posteriormente pueden sufrir un proceso de reciclado enterohepático o ser eliminados por las heces. ~ Problemas especiales. La farmacocinética de la progesterona micronizada no ha sido evaluada en personas obesas o de bajo peso. ~ Raza. No hay suficiente información para comparar la farmacocinética en diferentes grupos raciales. ~ Insuficiencia hepática. No se han realizado estudios tendientes a evaluar el efecto de enfermedad hepá - tica en la disponibilidad de progesterona. De todos modos, desde que es ampliamente metabolizada en hígado, su utilización en pacientes con

enfermedad hepática severa está contraindicada. Si se indicara tratamiento a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, los mismos deben ser cuidadosamente monitoreados. ~ Insuficiencia renal No se han realizado estudios para evaluar el efecto de enfermedad renal en la disponi - bilidad de progesterona. Debido a que los metabolitos son elimina dos principalmente por el riñón, Progest 100 debe utilizarse con precaución y solamente bajo estricto control en pacientes con insuficiencia renal.

MECANISMO DE ACCION

La progesterona, hormona lipofílica, difunde al interior de las células y se une a receptores específicos. Éstos se expresan en vías reproductivas femeninas, glándula mamaria, sistema nervioso central e hipófisis. La progesterona liberada durante la fase luteínica del ciclo produce un endometrio secretor. La declinación brusca de la hormona hacia el final del ciclo es un factor determinante para la aparición de la menstruación. La progesterona actúa también sobre las glándulas endocervicales llevando a éstas a la producción de una secreción viscosa. Esta hormona es importante en el mantenimiento del embarazo ya que suspende la menstruación y disminuye o impide la contractilidad uterina

MANIFESTACIONES EN CASOS DE SOBRE DOSIS O INTOXICACIÓN

Toxicidad aguda: DL50 Oral (rata): 5000 mg/Kg. Toxicidad para la salud: La exposición excesiva puede provocar trastornos del aparato reproductor, según pruebas realizadas en animales de laboratorio

El uso de progesterona puede aumentar su riesgo de coágulos de sangre, accidente cerebrovascular, ataque cardíaco o cáncer de mama.

La progesterona puede perjudicar su pensamiento o reacciones.

En algunos pacientes, la posología habitual puede ser excesiva, ya sea por la persistencia o la reaparición de una secreción endógena inestable de progesterona o por una sensibilidad particular al producto.

En tales casos debe reducirse la posología tanto en la cantidad como en la duración. Si se observa somnolencia o sensación de vértigos pasajeros se debe disminuir la dosis. Aún no se han reportado casos en que haya habido sobredosis no tratada

TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO EN CASO DE INTOXICACIÓN

La dosis terapéutica utilizada en la mujer (media: 6 mg/Kg/día de progesterona micronizada para una mujer que pese 50 Kg) es 50 veces inferior a la dosis tóxica (toxicidad aguda). En caso de sobredosificación o ingestión masiva se pueden producir diversos efectos tales como desórdenes menstruales, incluso amenorrea y también sedación y alteraciones hepáticas. Estos efectos son reversibles y desaparecen con la supresión del medicamento.

En algunos pacientes, la posología habitual puede ser excesiva, ya sea por la persistencia o la reaparición de una secreción endógena inestable de progesterona o por una sensibilidad particular al producto. En tales casos debe reducirse la posología tanto en la cantidad como en la duración. Si se observa somnolencia o sensación de vértigos pasajeros se debe disminuir la dosis. Aún no se han reportado casos en que haya habido sobredosis no tratada

TRATAMIENTO EN CASOS DE SOBREDOSIS: La sobredosis accidental podría causar somnolencia, vértigo, alteración de ciclo menstrual y metrorragia. El tratamiento consiste en

suspender inmediatamente la administración y aliviar los síntomas.

En hombres se debe recurrir de inmediato al lavado gástrico.

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