priones
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PrionesmicrobiologiaTRANSCRIPT
HISTORIA
Los registros más antiguos de las enfermedades por priones
corresponden a las observaciones efectuadas a
mediados del siglo XVIII sobre una enfermedad que afectaba a las ovejas en muchos países de
Europa
Por sus síntomas se las denomina:
- “scrapie” en Inglaterra- “traberkrankheit desSchafes” en Alemania- “la tremblante du mouton” en Francia
1936 los trabajos de Cuillé y Chelle: Demostraron el carácter contagioso de la enfermedad y su largo
período de incubación
1959, Hadlow relaciona el “scrapie” con una rara enfermedad endémica de los nativos de Nueva
Guinea, kuru. Algunos años más tarde, Gajdusek y sus
colaboradores , contagian experimentalmente a los chimpancés, comprobando la transmisibilidad de la
enfermedad.
Poco después, Gibbs y colaboradores contagian la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob(CJD) a los
chimpancés
HISTORIA
En los años siguientes distintas encefalopatías fueron transmitidas experimentalmente a los animales y son clasificadas entonces como encefalopatías espongiformes transmisibles (TSEs). -El síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) en los humanos -La encefalopatía transmisible en el visón o encefalopatías de cérvidos silvestres (“chronic wasting disease” o CWDCuriosamente, durante la última década se descubren nuevas formas de encefalopatías espongiformes transmisibles. - La encefalopatía espongiforme bovina (BSE)- La encefalopatía espongiforme en el gato- Encefalopatías espongiformes en el nyala , el ciervo eland, el oryx de Arabia y el kudu
De estas nuevas TSEs, la
encefalopatía espongiforme bovina es la de
mayor publicidad al demostrarse
su transmisión al hombre como
vCJD
DESARROLLOPrion: Proteinaceous Infectious Particle, es el agente infeccioso
responsable de varias enfermedades
neurodegenerativas encontradas en los mamíferos formado por
una proteína carente de genoma y ácidos nucleicos
El Prión, proteína codificada por un gen celular, presenta dos isoformas: -Normal (PrP)-Anormal (PrPcs) o infecciosa
Las enfermedades por priones son todas producidas por la forma alterada de una proteína celular
funcional (PrPC) que ha podido perder su función normal pero que ha adquirido la capacidad de
transformar la forma normal en patológica
Esta proteína se acumula en el cerebro de animales enfermos, dando lugar a la estructura esponjosa de la corteza cerebral que da nombre a la enfermedad.
La proteína del prión normal tiene una secuencia de aminoácidos (estructura
primaria) idéntica a la proteína de prión patógena
La diferencia entre las dos recae en la estructura secundaria y terciaria, o sea, en
su plegamiento
En humanos, el gen que codifica para PrP se ha localizado
en el brazo corto del cromosoma 20
PROPAGACION
Se debe a una reacción en cadena cuando una proteína patógena (PrpCs) (rica en estructura
2ria láminas beta) induce a una cambio configuracional a una proteína sana Prp.
Ya producida la proteína anómala, su contacto con las cadena PrP,
modifica a estas últimas y el proceso se amplifica de manera
exponencial
Interacciona con una molécula de proteína normal, le cambia la
conformación y la hace capaz de convertir las estructuras de más
proteínas normales
las proteínas con láminas beta son muy resistentes a las enzimas proteolíticas, al
calor y no se disuelven en agua
Característica única
La presencia de PrP parece ser indispensable, y de hecho, modelos
carentes o nulos de PrP ( ratones transgénicos knockout) inoculados con material cerebral infectado con scrapie
no desarrollan la enfermedad
Es importante esclarecer las diferencias entre los patógenos
conocidos y los priones para darnos cuenta que estos carecen de ácidos nucleicos (DNA y RNA)
BACTERIAS VIRUS PRIONES
Poseen un genoma de DNA que sirve de base para la herencia
genetica
Poseen un genoma formado por un acido nucleico que sirve de molde
para la replicación.Carece de acidos nucleicos, en la
particula infecciosa.
Estan compuestos de acidos nucleicos, ribosomas, membranas y
macromoleculas.
Estan compuestos por acidos nucleicos ,proteinas y generalmente
otros componentes
El unico componente es la proteina PrPsc
Induce una respuesta inmune Induce una respuesta inmune No inducen una respuesta inmune
Puede replicarse por fisión u otros metodos.
Trnscribe e inserta el genoma en una celula huesped para poder
ocupar la maquinaria enzimatica de esta y reproducirse.
Induce una cambio conformacional para reclutar mas proteinas patogenas y asi propagarse
Grandes cantidades de péptidos anormales se acumulan dentro de las estructuras que forman parte del mecanismo endocítico de las neuronas (lisosomas) y ello es lo que desencadena la vacuolización y la muerte de dichas células.
El cambio característico en estas encefalopatías es la degeneración espongiforme, difusa o relativamente focal
ESTRUCTURA DE LOS PRIONES
La proteína prión celular humana (hPrPC o simplemente PrPC) consta de 253 aminoácidos
la PrPSc también contiene la misma cantidad de residuos, idénticos a los que se deduce de la secuencia del gen que codifica para la proteína prión normal
Ambas isoformas son codificadas por un único gen llamado PRNP, que en el ser humano se localiza en el brazo corto del cromosoma 20
PrPC y PrPSc poseen un peso molecular aparente de 33-35 kDa en geles de SDS poliacrilamida. Después del tratamiento con proteínasa K (serin hidrolasa de amplio
espectro para la digestión general de proteínas en muestras biológicas), PrPSc se acorta a un tamaño de 27-30 kDa, en tanto que PrPC desaparece como consecuencia de la
digestión
COMPARACION PrPSc VS PrPc PrPSc PrPC
Estructura Globular Extendida
Resistencia a la proteasa Sí No
Presencia de Scrapie en fibrillas Sí No
Localización dentro o sobre las células Vesículas Citoplamáticas
Mbna Plasmáticas
Multiplicación Días Horas
La PrPC es sintetizada en los ribosomas del retículo endoplásmico (RE) y es translocada de manera cotraduccional al interior de esta organela, debido a la acción de una secuencia
señal constituida por los primeros 22 aminoácidos del extremo amino terminal (N-terminal) de la proteína (Hölscher et al, 2001). Una vez dentro del RE, la secuencia señal
(residuos 1-22) es escindida en forma proteolítica, como parte del procesamiento postraduccional normal al cual es sometido la proteína. De igual forma, ocurre la
eliminación de 22 aminoácidos de su extremo carboxilo terminal (Cterminal)Luego del procesamiento de los fragmentos N- y C- terminales, tanto PrPC M.B. Sabaini y L.A. Dettorre La proteína prión humana como PrPSc poseen un total de 209 residuos. El dominio C-terminal, un segmento altamente hidrofóbico, contiene una señal para la incorporación de una o dos cadenas de oligosacáridos conocidas como glicosilfosfatidilinositol (GPI), probablemente en la serina número 231 (Prusiner, 1982, 1984, 1995, 1998; Coria, 2002). El GPI se une covalentemente a los lípidos de la membrana plasmática de las células, de manera que la proteína queda expuesta al medio extracelular. Cerca del extremo N-terminal, se localiza una región que contiene de 5 a 6 repeticiones en tandem del octapéptido PHGG(G/S)WGQ (entre los residuos 60 y 93), rico en aminoácidos prolina y glicina. Además, posee una secuencia homóloga que ha perdido un residuo de histidina (PQGGGGWGQ, entre los residuos 52 y 60).
Este dominio, junto con dos residuos de histidina en las posiciones 96 y 111, constituye un sitio de unión de Cu2+. Por otra parte, el dominio N-terminal posee además una secuencia palindrómicas, AGAAAAGA, que podría estar involucrada en la fribrillogénesis (Jobling et al, 1999). Continuando con el análisis de la secuencia aminoacídica, luego de las repeticiones octapeptídicas, la PrP posee un segmento central, altamente conservado, rico en aminoácidos hidrofóbicos (aminoácidos 110/113 a 128). Esta secuencia constituye un dominio transmembrana. La PrPC muestra dos sitios susceptibles de glicosilación. Como se analizará posteriormente, este evento postraduccional se produce particularmente en forma de N glicosilación, en las asparaginas 181 y 197. Por último, cabe destacar la formación de un único puente disulfuro entre los residuos de cisteína 179 y 214
Estructura primaria de la proteína prion (PrPC). N-t: extremo amino terminal; C-t: extremo carboxiloterminal; N: Asparagina; S: azufres de residuos de cisteína, involucrados en el puente disulfuro; GPI: glicosilfosfatidilinositol; H1, H2, y H3: regiones de estructura secundaria alfa helicoidales características. Además se muestra una comparación con el núcleo resistente a proteinasa de PrPSc. Los números de la figura indican la posición en la cadena polipeptídica. Tomado de Brown, 2001.
Morfología estructural de la PRP
Constituido por una proteína normal PRP, que debido a una predisposición genética (10% de los casos), o a la presencia de un agente transmisible (prion), se transforma en una proteína P-Scrapie-Insoluble (PRPSC), y que se polimeriza en una estructura fibrilar patognomónica de las Encefalitis Espongiformes Humanas (EEH).
Morfología estructural de la PRP
• En condiciones normales, la molécula de PrPC adopta una disposición enmadejada, plegada en múltiples hélices (espirales o cilíndricas) denominadas hélices-α. • Dividido en dos subdominios: un subdominio largo enforma de hebilla (hairpin), constituido por la H1 y las laminas antiparalelas, y un subdominio puramente alfa helicoidal, que contiene las estructuras H2 y H3
Modelos postulados para la estructura terciaria de PrPC y PrPSc. [A]: Estructura tridimensional de la PrPC. N-t: extremo amino terminal; C-t: extremo carboxilo terminal; H1, H2 y H3: regiones de estructura secundaria en a - hélice; S1 y S2: hojas b antiparalelas 1 y 2. Propuesto por Huang et al, 1994. [B]: Modelo tridimensional de la PrPSc, propuesto por Huang et al, 1996. Adaptado de Prusiner, 1996. Proteína priónica celular (PrPC) Proteínas priónica Scrapie (PrPSc) Forma normal o fisiológica Forma anormal o patógena No transmisible Transmisible Anclada a membrana por un grupo GPI Libre y agregable extracelularmente Rica en hélices-α Rica en hojas-β Sensible a proteasas Parcialmenteresistente a proteasas Sensible a agentes físicos y químicos y a tratamientos estándar de desinfección Resistente a radiación ionizante, ultravioleta y a tratamientos estándar de esterilización.
Morfología estructural de la PRP
tres regiones de irregularidad estructural
ENFERMEDADES POR PRIONESENFERMEDADES POR PRIONES
son un conjunto de enfermedades neurodegenerativas, son un conjunto de enfermedades neurodegenerativas,
ETIOLOGÍA Y CARACTERIZACIÓN DE LASENFERMEDADES POR PRIONESETIOLOGÍA Y CARACTERIZACIÓN DE LASENFERMEDADES POR PRIONES
comprende tanto la transmisión horizontal (individuo-individuo) como la vertical (madre-hijo), así como la existencia de una
predisposición genética.
comprende tanto la transmisión horizontal (individuo-individuo) como la vertical (madre-hijo), así como la existencia de una
predisposición genética.
NEUROINVASIÓNNEUROINVASIÓN
al proceso por el cual los priones migran desde el sitio de inoculación, por ejemplo, el aparato digestivo (ingesta de derivados bovinos contaminados con BSE), hasta el sistema nervioso central donde causan la sintomatología y la alteración histológica clásica de estas Enfermedades.
al proceso por el cual los priones migran desde el sitio de inoculación, por ejemplo, el aparato digestivo (ingesta de derivados bovinos contaminados con BSE), hasta el sistema nervioso central donde causan la sintomatología y la alteración histológica clásica de estas Enfermedades.
enfermedad de Creutzfeldt – Jakob (ECJ) enfermedad de Creutzfeldt – Jakob (ECJ) Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar (ECJf) Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar (ECJf)
Es la más común de las enfermedades humanas causadas por priones, conocida desde 1920-21 cuando Creutzfeldt y Jakob
describieron los primeros casos. La enfermedad se encuentra en todo el mundo con prevalencia cercana a 1 paciente por millón de
habitantes.
Es la más común de las enfermedades humanas causadas por priones, conocida desde 1920-21 cuando Creutzfeldt y Jakob
describieron los primeros casos. La enfermedad se encuentra en todo el mundo con prevalencia cercana a 1 paciente por millón de
habitantes.
Aunque esta forma ha ocasionado candente debate se sabe que entre el 10 y 15% de
personas con ECJ tienen una historia familiar consistente con una herencia autosómica
dominante.
Los pacientes en las fases tardías usualmente declinan y tienden al estado de mutismo aquinético y eventualmente mueren en el lapso de 1 a 2 años según se indica en los cuadros 3 y 4.
Figura 3. Aspecto clásico del cambio espongiforme. Esta imagen es sensiblemente idéntica si se trata de un paciente con Kuru, como en este caso, o con demencia de Creutzfeldt-Jakob y cuando vemos el cerebro de una oveja con Scrapie, de un visón con encefalopatía de este tipo o el de una “vaca loca” (cortesía de D.C. Gajdusek)
Figura 4. Una folia cerebelosa que muestra la desaparición prácticamente total de las células de la capa granulosa de un hombre de 65 años fallecido por Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica H&E – 100x aprox.
ENFERMEDAD SIGNOS EDAD DURACIÓN
Kuru Ataxia - demencia 40 años (29 - 60) 3 meses - 1 año
ECJ Demencia - ataxia mioclonias60 años (17 - 83) rara < 40
1 - 2 años
ECJf Demencia - ataxia mioclonias < 60 1 año
GSS Ataxia - demencia tardía < 60 (20 - 60) 2 - 10 años
IFInsomnio - disautonomía ataxia - demencia
45 + - 10 1 año
ECJnvCambios Comportamentales - demencia tardía
adultos jóvenes 1 - 5 años
Cuadro 3. Manifestaciones clínicas de las enfermedades por priones Modificado de Johnson R. y Gibbs CJ, 1998.
Déficit cognoscitivo (demensia)Incluyendo anormalidades psiquiátricas y comportamentales
Mioclonías
Signos piramidales, extrapiramidales, cerebelosos
Déficit visual cortical
Movimientos extraoculares anormales
Disfunción vestibular, déficit sensorial, disautonomía
Signos de neurona motora inferior
Cuadro 4. Principales signos clínicos de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica. Brown P, Gibbs CJ Jr y cols, 1994
La presencia de varios tipos de placas en la corteza cerebral y aún más en la cerebelosa en forma focal o difusa, inmunoreactivas a los anticuerpos anti PrP humanos constituyen característica patológica fundamental asociada su a degeneración del tracto espinocerebeloso.
ENFERMEDAD DE GERTSMANN-STRAUSSLER-SCHEINKER
La descripción original fue realizada en 1936 en una familia austriaca que presentaba disartria, ataxia, demencia y signos piramidales y extrapiramidales; es una
enfermedad autosómica dominante caracterizada por severa ataxia cerebelosa acompañada de paraparesia espástica
Figura 7. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en un hombre de 60 años de Cartagena de Indias. Tras tres años de evolución la atrofia cerebral es muy severa y puede notarse aumento simétrico del volumen ventricular atribuible a la pérdida de masa.
INSOMNIO FATAL (IF) INSOMNIO FATAL (IF)
Cerca de 20 casos entre parientes y 7 casos esporádicos no familiares totalizan la estadística actual de esta rara variedad de enfermedad por priones.
Cerca de 20 casos entre parientes y 7 casos esporádicos no familiares totalizan la estadística actual de esta rara variedad de enfermedad por priones.
ENCEFALOPATÍA ESPONGIFORME BOVINA (EEB) Y NUEVA VARIANTE DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB (VCJ)
ENCEFALOPATÍA ESPONGIFORME BOVINA (EEB) Y NUEVA VARIANTE DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB (VCJ)
La EEB se identifica por primera vez en Inglaterra entre 1985-86 y de manera muy rápida se propagóextensamente por el Reino Unido convirtiéndose en la zoonosis más impactante al finalizar el siglo XX
La EEB se identifica por primera vez en Inglaterra entre 1985-86 y de manera muy rápida se propagóextensamente por el Reino Unido convirtiéndose en la zoonosis más impactante al finalizar el siglo XX
NUEVA VARIANTE DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT- JAKOB (VCJ).
NUEVA VARIANTE DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT- JAKOB (VCJ).
El 6 de abril de 1996 la revista Lancet nos trajo la preocupante noticia de que la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob tiene una nueva variante que cada vez más está demostrando que su causa es
el consumo de derivados de animal afectado por EEB.
El 6 de abril de 1996 la revista Lancet nos trajo la preocupante noticia de que la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob tiene una nueva variante que cada vez más está demostrando que su causa es
el consumo de derivados de animal afectado por EEB.
PREVENCIÓN Y CONTROL
Para prevenir las enfermedades de etiología priónica y en primer lugar la nueva variante de Creutzfeldt Jakob es necesario romper la cadena de transmisión, para eso el ejemplo ya existe y lo anotamos antes al referirnos a la desaparición del Kuru tras el abandono del canibalismo por parte de las etnias afectadas en la Nueva Guinea.
Cuadro 3. Manifestaciones clínicas de las enfermedades por priones Modificado de Johnson R. y Gibbs CJ, 1998
ENFERMEDAD SIGNOS EDAD DURACIÓN
Kuru Ataxia - demencia 40 años (29 - 60) 3 meses - 1 año
ECJ Demencia - ataxia mioclonias 60 años (17 - 83) rara < 40 1 - 2 años
ECJf Demencia - ataxia mioclonias < 60 1 año
GSS Ataxia - demencia tardía < 60 (20 - 60) 2 - 10 años
IF Insomnio - disautonomía ataxia - demencia 45 + - 10 1 año
ECJnvCambios Comportamentales - demencia tardía
adultos jóvenes 1 - 5 años
Déficit cognoscitivo (demensia)Incluyendo anormalidades psiquiátricas y comportamentales
Mioclonías
Signos piramidales, extrapiramidales, cerebelosos
Déficit visual cortical
Movimientos extraoculares anormales
Disfunción vestibular, déficit sensorial, disautonomía
Signos de neurona motora inferior
Cuadro 4. Principales signos clínicos de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica. Brown P, Gibbs CJ Jr y cols, 1994.Cuadro 4. Principales signos clínicos de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica. Brown P, Gibbs CJ Jr y cols, 1994.
NEUROINVASIONSe denomina neuroinvasión al proceso por el cual los priones migran desde el sitio de inoculación, hasta el sistema nervioso central
Etapas de neuroinvasion
LINFOINVASIÓN NEUROINVASIÓN
Dependen de la presencia de linfocitos B
producción de la linfotoxina-ß
Transmisión hereditaria • 15% de todos los casos de enfermedades por priones• Herencia autonómica y dominante• La mutación es responsable de una mayor
susceptibilidad a la enfermedad
Transmisión infectocontagiosa Comprende: • La aparición de la partícula infecciosa en el huésped. • El desarrollo de la enfermedad o proliferación del
patógeno.
Transmisión espontanea
• Son enfermedades de humanos y animales que afectan primariamente el SNC
• No es una respuesta inmune• Agentes causales tienen propiedades
inusuales‰• Presencia de vocalización microscópica del
tejido cerebral y del depósito de una isoforma anormal, resistente a las proteasas, de una glicoproteína de membrana denominada proteína priónica.
TRANSMISIÓN EN ODONTOLOGÍA
1. Prácticas de Endodoncia: Por tiranervios, fresas, limas, en maniobras de aperturas y extirpación del paquete vásculo-nervioso.2. En Periodoncia: Por raspaje y curetaje óseo.3. En cirugía Maxilo-Facial: Implantes dentarios, óseos y óseos con relleno no autogénico
