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Dr González VargasFebrero 2006 www.alergomurcia.com

Prevención de la remodelación bronquial

en el paciente asmáticoFrancisco González VargasJefe de Sección de NeumologíaHospital Universitario Virgen de las NievesGranada (España)


TRATAMIENTO DEL ASMATRATAMIENTO DEL ASMAObjetivos. GINA 2002

•Control de los síntomas• Prevenir las exacerbaciones• Lograr una actividad normal, incluyendo el ejercicio físico• Evitar los efectos adversos de la medicación • Prevenir el desarrollo de una limitación irreversible del flujo aéreo

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ASMAASMADEFINICIÓN:

Enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas caracterizada por:

•Reducción del calibre bronquial, reversible•Episodios de tos, sibilancias, disnea y opresión torácica en respuesta a desencadenantes específicos •Hiperrespuesta bronquial a diversos estímulos

¡ Las alteraciones del flujo aéreo pueden ser persistentes o llegar a ser permanentes !


Algunos asmáticos desarrollan una OCFA fija semejante clínicamente a la EPOC

Diferenciación clínica a veces difícil

¿Semejante patrón inflamatorio?

ERS RESEARCH SEMINARS. Bianca Beghé, MD. Inmunopatología de asma y EPOC. Leicester, August 5-6 2002

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13 pacientes con historia de asma• síntomas recurrentes• reversibilidad en el pasado• no fumadores

15 pacientes con historia de EPOC• síntomas progresivos• ireversibilidad en el pasado• fumadores (> 20 paquetes-años)


FEV

1 (%

pre

d)

FEV

1/V

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0

20

40

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100

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0

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History ofasthma

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0

4

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12

16

20

History ofasthma

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10

History ofasthma

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m)

p < 0.01


Los pacientes con historia de asma mantienen el patrón inflamatorio característico aunque desarrollen OCFA

Este proceso inflamatorio es diferente del que presentan los pacientes con historia de EPOC

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Asma: obstrucción “reversible”

↑ CD4, eosinophils

EPOC: OCFA “fija”

↑ CD8


Hipertrofia Musc.lisoy fibrosis en A. rem.

7


0

4

8

12

16

20

History ofasthma

History ofCOPD

∆FE

V1

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pre

d) p < 0.01


8


INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS EN EL ASMA

AsmáticoNormalP Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998


FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA

Broncoespasmo tardíoNormalNormal

Broncoespasmo precoz

InflamaciInflamacióón n crcróónicanica RemodeladoRemodeladoInflamaciInflamacióónn agudaaguda

• • •

EjercicioInfecciónIrritantesAlergenosEtc.

EjercicioEjercicioInfecciInfeccióónnIrritantesIrritantesAlergenosAlergenosEtc.Etc.

Mastocito

Susceptibilidad Genética

LeucotrieosProstaglandinasTromboxanos

Citoquinas y quimiocinas

EosinófilosNeutrófilosMonocitos

Neutrófilos

Cél epitelial y mucosaFibroblasto

Matriz extracelularMastocitosMacrófagosOtras céls.

inflamatoriasCélula múscular lisa

Vascularización

Histamina

Tos, Sibilancias, Disnea Hiperreactividad

bronquialDisminución de la capacidad pulmonar

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PARED BRONQUIAL NORMAL vs. PARED REMODELADA


CONSECUENCIAS FUNCIONALES DEL

“REMODELLING”

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MECANISMOS ESTRUCTURALES DE ESTRECHAMIENTO DE VÍAS AÉREAS

ENGROSAMIENTO COMPARTIMENTO INTERNO

AUMENTO VOLUMEN SECRECIONES INTRALUMINALES

ENGROSAMIENTO ADVENTICIA

ENGROSAMIENTO MUSCULAR


J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):544-9.Diferencias en el remodelado de la vía aérea entre sujetos con asma severo y moderado.Pepe C et al.

MÉTODOS: Biopsias endobronquiales de 15 sujetos con asma severo y 13 sujetoscon asma moderado.

RESULTS:

El área de ASM fue mayor en sujetos con asma severo (0.24+/- 0.03 mm) que en sujetos con asma moderado (0.05+/- 0.01 mm) (P<.001).

Una tendencia a una mayor fibrosis subepitelial en sujetos con asma severo, no alcanzó la significación estadística.

CONCLUSION: La alteración del músculo liso es la distinciónfundamental que distingue el asma severo del moderado y cambios fenotípicosen el músculo liso de la vía aérea pueden contribuir a la gravedad del asma.

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Remodelado bronquial en el asmaResumen

• El remodelado bronquial es una consecuencia del proceso inflamatoriosubyacente en el asma. Afecta a todas las capas de las vías aéreas.

• Comienza a producirse en fases precoces de la enfermedad

• La hipertrofia/hiperplasia del músculo liso parece ser el mecanismo más importante


Prevención del Remodelado bronquial en el asma

• Una vez desarrollado el remodelado de la víaaérea, las posibilidades de revertir lasalteraciones son limitadas

• Carecemos de mediciones no invasivas del remodelado de la vía aéreas y monitorizar los efectos de los tratamientos habituales del asmaen el remodelado es difícil, por lo que el conocimiento es escaso.

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TRATAMIENTO del AsmaTRATAMIENTO del Asma

Asma intermitente

Asma persistente leve

Asma persistentemoderada

Asma persistentegrave

Broncodilatadores B2 de acción corta a demanda

Corticoides inhalados

200-400 mcg/12h BUD100-200 mcg/12 h FP

200-400 mcg/12h BUD100-200 mcg/12 h FP

≥400-800 mcg/12h BUD≥ 200-400 mcg/12 h FP

B2- acción prolongadaAntileucotrienos

Teofilina retardada/AnticolinergAntileucotrienos

Cs orales

Salmeterol/FluticasonaFormoterol/Budesonida

Control ambiental


MEDIDAS DE PROTECCION

AMBIENTAL

MEDIDAS DE PROTECCION

AMBIENTAL

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La exposición continuada a los ácaros del polvo doméstico provoca Inflamación Crónica de la vía aérea y

Remodelado Estructural

Jill R Johnson, Ryan E Wiley, Ramzi Fattouh, Filip K Swirski, et al. Am JResp Crit Care Med New York: Feb 1,

2004.Tomo169, Nº 3; pg. 378, 8 pgs


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Efectos de los corticoides sobre la inflamación y el remodelado en el asma

• Efectos sobre el infiltrado inflamatorio• Efectos sobre el aumento de colágeno de la

pared bronquial• Efectos sobre la hipertrofia muscular

• ¿Papel en asma leve, asintomático o paucisintomático?


EFECTO DE LOS CORTICOIDES INHALADOS SOBRE EL INFILTRADO INFLAMATORIO EN EL ASMA

0

100

200

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500

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Nº c

élul

as/m

m2

Eosinófilos Mastocitos Céls CD3+ Céls CD8+

AntesDespués

* p < 0,05

** p < 0,01

*

**

**

**** *

Sano Y et al Int Arch Allergy Inmunol 1999

TRATAMIENTO CON DPB (800-1200 mcg/d) DURANTE 6 SEMANAS

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EFECTO DE CORTICOIDES INHALADOS SOBRE EL ESPESOR DE LA LÁMINA RETICULAR

ESPESOR DE LA MEMBRANA BASAL + LÁMINA RETICULAR

Hoshino M et al Clin Exp Allergy 1998

0123456789

10

Esp

esor

MB

+LR

(mic

ras)

Placebo Beclometasona

BasalFinal

p < 0,001


Olivieri et al Am J respir Crit Care Med 1997

25

5Basal Post-tratamiento

10

20

15

Placebo FP 250µg bdBasal Post-tratamiento

p < 0.01p < 0.01p = 0.23p = 0.23

µm

EFECTO DE FLUTICASONA SOBRE EL ENGROSAMIENTO DE LA MEMBRANA BASAL

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CÉLULAS MÚSCULO LISO: ACCIONES DE LOS

GLUCOCORTICOIDESINHIBICIÓN MECANISMOS PRODUCTORES DE CONTRACCIÓN

POTENCIACIÓN MECANISMOS PRODUCTORES DE RELAJACIÓN

INHIBICIÓN FUNCIÓN SECRETORA DE MEDIADORES INFLAMATORIOS

¿PREVENCIÓN FUNCIÓN PROLIFERATIVA MÚSCULO LISO?


Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006 Jan;290(1):L162-9.Los corticosteroides previenen la acumulación de miofibroblastos y el remodelado de la vía aérea en ratonesMiller M et al.

• Modelo en ratones sensibilizados y sometidos a exposición a ovoalbúminadurante 3 meses para ver si los corticoides previenen el remodelado de la vía aérea

• Los corticoides redujeron el TGF-beta y las células que lo expresan, incluyendo eosinofilos y mononucleares.

• Corticosteroides redujeron significativamente el aumento de colágenoperibronquial y de colágeno total.

• Corticosteroides tambíen redujeron el número de miofibroblastos y la fibrosis peribronquial.

• Los corticoides no redujeron el grosor del músculo liso peribronquial.

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J Allergy Clin Immunol. 2005 Nov;116(5):983-9. Epub 2005 Oct

Evidencia de remodelado de la vía aérea periférica en pacientescon asma ligero a moderado: efecto de la flunisolida-HFA.Bergeron C et al.

• METODOS: Biopsias transbronquiales y bronquiales de 12 pacientes con asma ligera a moderada antes y despues de un curso de 6 semanas con flunisolida.Miden colágeno total, expresión de colágeno III, TGF-beta, and actina alpha-ML.

• RESULTADOS: El colágeno total ocupó el 37.7% de la pared de la vías periféricas comparadocon el 54.5% de la pared de las vías centrales (p= 0.04). No hubo diferencias entre vías centrales y periféricas en expresión de colágeno III, TGF-beta, and actina alpha-ML

• El único efecto significativo del la HFA-flunisolida fue una disminución la expresión de actinaalfa-músculo liso en las vías aéreas periféricas (13.4% vs 4.6%; P = .01) que correlaciona con el aumento del porcentaje de mejora en el FEF 25-75 de la CVF (r(s) = -1.00; P = .00).

• CONCLUSIONES:

– Existe un considerable grado de remodelado en las vías periféricas en el asma y se confirma la incapacidad del los CIS para modular la expresión de TGF-beta y el depósito de colágeno.

– El tratamiento con HFA-flunisolida se asocia a una disminuciónsignificativa del músculo liso que correlaciona con la mejoría de la funciónde la vía periférica.


J Allergy Clin Immunol. 2005 Nov;116(5):1116-22. Epub 2005 Oct 10.Combination of corticosteroid therapy and allergen avoidance reverses allergen-induced airway remodeling in mice.Cho JY et al.

• Los ratones fueron sensibilizados a ovoalbúmina y después sometidos a ovoalbúninaintranasal durante 3 meses. Tras esto fueron tratados con evitación del alergenosolamente o bien con evitación del alergeno y corticoides durante un mes, paradeterminar la reversibilidad del remodelado de la v.a.

• RESULTADOS:

• La evitación del alergeno redujo la inflamación y la expresión de moco, ligeramente redujo la fibrosis peribronquial y no tuvo efectosobre la capa de músculo liso peribronquial.

• La adición de corticosteroides a la evitación alergénica redujosignificativamente la capa de fibrosis peribronquial y tambiénel grosor de la capa muscular lisa peribronquial.

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Am J Respir Crit Care Med. 2001 Mar;163(3 Pt 1):674-9.Fluticasona inhibe pero no revierte los cambios estructurales de las vías aéreas inducidos por alergeno.Vanacker NJ et al.

• Modelo experimental en ratas sensibilizadas, expuestas a ovoalbúmina durante 2 semanas y tratadas con FP aerosolizada o placebo durante la exposición o por dos semanas post-exposición.

• El tratamiento concomitante con FP disminuyó todos los cambios estructurales sin revertirlos a lo normal.

• Iniciar el tratamiento con FP después de la exposición al alergeno no tuvo efecto sobre los cambios estructurales de las vías aéreas. El aumento de fibronectina y del grosor de la pared de la vía aérea persistió.


El tratamiento precoz con corticoides inhalados mejora el pronóstico de la

enfermedad

0123456789

10

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al V

EM

S (%

)

Duración asma antes de CIs (años)

< 2 2 a 33 a 5> 5

Agertoft L et al Respir Med 1994

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Respir Med. 2005 Jun;99(6):779-87. Epub 2005 Jan 12.Beneficios del tratamiento antiinflamatorio durante la remisiónclínica del asma atópico. Van den Toorn LM et al.

Ensayo clínico controlado, doble ciego, en 28 asmáticos atópicos asintomáticos con test de metacolina positivoINTERVENTIONES: Salmeterol/fluticasone (50/250 microg bid) or placebo durante3 meses.

RESULTADOS:El tratamiento con SFC mejoró la HRB a la metacolina (P = 0.014) y al AMP (P = 0.011), y redujo FENO (P < 0.001).

La función pulmonar tendió a mejorar pero sin significación estadística (NS).

El tratamiento con SFC redujo ligeramente el grosor de la RBM (P = 0.05).

No es posible determinar la relevancia clínica de estos hallazgos.


Efectos de otros fármacos antiasmáticos sobre el remodelado.

• Antileucotrienos• Anticolinérgicos. Tiotropio• Teofilina/Inhibidores de la fosfodiesterasa

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Int Arch Allergy Immunol. 2005;137 Suppl 1:17-20. Epub 2005 Jun 2 Leukotriene D4 induces production of transforming growth factor-beta1 by eosinophils.Kato Y et al.

• The results suggested that CysLTs stimulate eosinophils to induce TGF-beta1 production in allergic inflammation where IL-5 and GM-CSF are abundant and may be involved in the pathogenesis of airway remodeling.

Am J Respir Cell Mol Biol. 2006 Jan;34(1):101-7. Epub 2005 Sep 22.Leukotriene C4 induces TGF-beta1 production in airway epithelium via p38 kinase pathway.Perng DW et al.

These data indicate that interactions between LTC4 and airway epithelial cells may contribute to the pathogenesis of airway remodeling. Early intervention to stop these processes may be useful in preventing airway fibrosis in chronic allergic inflammation.


J Allergy Clin Immunol. 2003 Jan;111(1 Suppl):S18-34Roles of cysteinyl leukotrienes in airway inflammation, smooth muscle function, and remodeling. Holgate ST et al.

• Los CysLTs parecen jugar un papel central en regular en tono motor de músculo liso y sus alteraciones fenotípicas, manifestado por hipertrofia e hiperplasia en el asma crónica severa.

• Un modelo de asma en ratones demuestra que los Antagonistas de los Cisteinil-Leucotrienos(1) inhiben el remodelado de la vía aérea, incluyendo la migración eosinófila al pulmón, la degranulación de eosinófilos, la liberación de citoquinas, la hiperplasia glandular mucosa, la hiperplasia del músculo liso y el depósito de colágeno.

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• Am J Respir Crit Care Med. 2005 Dec 30• Reversal of Allergen-induced Airway Remodeling by CysLT1 Receptor

Blockade.Henderson Jr WR et al.

Objectivo: determinar en un modelo de ratón, si el remodelado establecido es reversible por la administración de montelukast, the corticosteroiddexamethasone, or the combination montelukast + dexamethasone.

• Methods: los ratones sensibilizados recivieron intranasal OVA periódicamente durante 2 meses. Luego fueron tratados con montelukast y/o dexametasona o placebo durante 3 meses.

• Montelukast, pero no dexametasona, revirtió el aumento de la masa de músculo liso en la vía aérea y el depósito de colágeno subepitelial.

• Por inmunohistoquímica, la expresión de CysLT1 receptores estaba significativamente aumentada en el músculo liso de los ratones tratados con alergeno pero no en los controles tratados con suero salino, y fue reducida por montelukast pero no por.


Am J Respir Crit Care Med. 2005 May 15;171(10):1096-102.

Protective effects of tiotropium bromide in the progression of airway smooth muscle remodeling.Gosens R et al.

• La estimulación del los receptores muscarínicos M3 aumenta la proliferación de músculo liso como respuesta a los factores de crecimiento in vitro. La expresión de factor péptidico de crecimiento y la liberación de acetilcholina están aumentados en la inflamación alérgica de la vía aérea.

• OBJECTIVO: Investigar los efectos del tratamiento con Tiotropio en los cambios del músculo liso de la v.a. en un modelo de asma alérgica en cobayas.

• RESULTADOS: La exposición alérgenica durante 12 semanas indujo un aumento de la masa de músculo liso en las vías no cartilaginosas. Se debió enteramente al aumento en el número de células y se asoció a un aumento en la expresión de miosina músculoespecífica en los pulmones.

• El tratamiento con TIOTROPIO inhalado inhibióconsiderablemente el aumento de músculo liso, la expresión de miosina y la contractilidad.

• CONCLUSIONES: tiotropium, podría ser beneficioso en prevenir la hiperrespuestacrónica y el declinar de la función pulmonar en asma alérgico.

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CONCLUSIONES• El tratamiento antiinflamatorio del asma es clave

para prevenir el remodelado de la vía aérea.• El tratamiento con corticoides inhalados es capaz de

revertir parcialmente las alteraciones estructurales del “remodelado bronquial”, tanto la fibrosis peribronquialcomo la hipertrofia muscular

• Su eficacia es mayor cuando se utilizan precozmente y se asocian a un buen control ambiental.

• Otros fármacos (antileucotrienos, inhibidores de fosfodiesterasa y tiotropio), han mostrado efectos preventivos en modelos animales y capacidad de reversión de las alteraciones del remodelado.

prevención de la remodelación bronquial en el paciente ... · am j respir crit care med. 2001...

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