Gynecologic Tumor markers overview

GYNECOLOGIC TUMOR MARKERS OVERVIEW

Oleh: Rio Aditya, Fakultas Kedokteran Universitas Pelita Harapan

INTRODUCTION

Ovarian cancer

Pada wanita >40thn diasosiasikan dengan menarche lebih awal, menopause terlambat, nulliparity, dan penggunaan obat fertilitas. Ras dan radiasi terhadap pelvis juga meningkatkan resiko.

Sekitar 90% kanker ovarium adalah sporadic, dan tidak berhubungan dengan pola keturunan. Hanya 5-10% yang familial

Berkaitan dengan mutasi pada gen BRCA1 dan BRCA2

BRCA1 ( 39%-46%) , BRCA2 (65%-74%)

Klasifikasi histologi kanker ovarium berdasarkan WHO :

Serous adenocarcinoma

Mucinous tumors

Endometrioid tumors

Clear cell adenocarcinoma

Transitional cell tumors

Squamous cell carcinoma

Mixed carcinoma

Undifferentiated carcinoma

Small cell carcinoma

3 Main types of ovarian tumors

90 %

Tumor marker

Soluble glycoproteins yang ditemukan di darah, urin, atau jaringan pasien dengan tipe kanker tertentu.

Biasanya diproduksi oleh sel tumor, tetapi dalam beberapa kasus, terproduksi oleh tubuh karena respon dari malignancy atau kondisi benign tertentu

Tumor marker tidak meningkat di seluruh pasien kanker, terutama pasien dengan kanker stadium awal

SCREENING

DETECTING RECURRENCE

DIAGNOSIS

PROGNOSIS

ASSESSING THERAPEUTIC RESPONSE

FUNCTIONS

Normalisasi dari nilai tumor marker dapat menandakan penyembuhan walaupun bukti radiografik masih menunjukan adanya penyakit.

Terkadang nilai tumor marker dapat meningkat setelah pemberian terapi yang efektif cell lysis . Tetapi kenaikan tersebut bukan berarti menunjukan gagal terapi

Peningkatan nilai yang konsisten , dikombinasikan dengan kurangnya perbaikan klinis, bisa menunjukan gagal terapi

Tipe-tipe tumor marker ginekologik

Cancer antigen 125 (CA-125)

Beta human chorionic gonadotropin(beta-hCG)

Urinary gonadotropin fragment

Alpha-fetoprotein (AFP)

Inhibin

Estradiol

Carcinoembryonic antigen (CEA)

Squamous cell carcinoma(SCC) antigen

Mullerian inhibiting substance (MIS)

Topoisomerase II

Carbohydrate antigen 27-29

Human telomerase reverse transcriptase (hTERT)

Ferritin

Kanker ovarium, kanker serviks uterus, kanker endometrium,dan neoplasma trofoblastik adalah keganasan ginekologik dimana tumor marker-tumor marker tersebut dipakai secara klinis.

Tumor marker ginekologik yang berpotensi

Lysophosphatidic acid

MIB1-determined tumor growth fraction

L1 (CAM)

Mesothelin

Human epididymis protein 4 (HE4)

Osteopontin

VEGF

IL-8

CA-15-3, CA-19-9

Kegunaan klinis tumor marker

Kegunaan dari tumor marker adalah pada sensitifitas dan spesifisitasnya, dan juga dalam pengaruhnya dalam patient management decisions

Karena diagnosis patologis dari kanker ovarium sulit ditegakkan tanpa laparotomi, tumor marker seperti CA-125 sangat berguna untuk evaluasi preoperatif kanker ovarium

Belum ada tumor marker dengan sensitivitas dan spesifisitas tinggi untuk kanker endometrium, walaupun CA-125 sudah sering digunakan.

Peningkatan nilai CA-125 secara signifikan dapat memprediksi hal-hal berikut :

Extrauterine disease

Tumor >2 cm

Invasion of the lymphovascular space & of the deep myometrium

Involvement of the cervix and adnexa

Positive cytology

Lymph node metastasis

Requirement for adjuvant treatment

Level CA-19-9 dapat memprediksi invasi miometrium dalam , dan keikutsertaan serviks. Level CEA dan AFP tidak adekuat untuk memprediksi parameter prognosis buruk dan keperluan untuk menerima terapi adjuvan

Antigen SCC sangat berguna dalam managemen klinis kanker serviks stadium lanjut. Beta-hCG dan alpha-fetoprotein telah terbukti menjadi marker untuk germ cell tumor ovarium. Sebagai tambahan, beta-hCG berperan sebagai tumor marker yang ideal untuk monitoring gestasional trophoblastic disease.

Diantara marker yang potensial ini, HE4 memiliki sensitivitas yang mirip dengan CA-125 dalam mendeteksi penyakit stadium akhir dan memiliki spesifisitas yang lebih tinggi dibanding CA-125 dalam mendeteksi stadium awal kanker ovarium.

Cancer antigen 125 (CA-125)

Kurang lebih 90% dari kanker ovarium adalah karsinoma epitel celomic dan mengandung celomic epithelium-related glycoprotein, dimana menjadi antigen kanker 125.

CA-125 dapat dilokalisasikan di kebanyakan sel serosa, endometrioid, dan karsinoma ovarium sel bening (clear cell); tumor mucinous mengekspresikan antigen ini lebih sedikit.

Distribusi CA-125 pada jaringan normal

Terdapat pada sejumlah jaringan normal pada orang dewasa, yang berasal dari : coelomic epithelium seperti :

Endometrium

Endocervix

Fallopian tube

CA125 juga ditemukan pada sel yang berasal dari mesothelium :

pleural

Pericardial

Dan peritoneal cells

Beberapa studi terkini menunjukan bahwa CA125 di ekspresikan di ovarium orang dewasa

CA 125 memiliki distribusi yang luas pada jaringan tubuh manusia, dan tidak spesifik pada satu organ.

Hasil false-positif dapat terjadi pada beberapa kondisi, terutama yang berhubungan dengan inflamasi di peritoneum, seperti

endometriosis, adenomyosis, pelvic inflammatory disease, menstruasi, fibroid uterus atau kista jinak.

Peningkatan serum CA-125 pada dewasa sehat

Umur : wanita sehat premenopause > wanita sehat postmenopause ; Bonfrer et al. ( 40-44 = 36kU/L,45-55=30kU/L,>55 = 25kU/L) pada 95th percentile

Menstruasi : 77 dari 1478 mengalami peningkatan >35 U/L

Kehamilan : Gocze et al. pada 4 dari 20 wanita hamil trimester pertama mengalami peningkatan dari 65 - >500 kU/L

Namun, peningkatan yang signifikan (>1500 U/mL) biasanya ditemukan pada kanker ovarium.

Tatalaksana dari American College of Obstetricians and Gynecologist dan Society of Gynecologic Oncologist untuk rujukan pasien onkologi-ginekologi,

merekomendasikan rujukan untuk wanita dengan masa pelvis sugestif kanker ovarium, serum CA-125 lebih tinggi dari 35 U/mL pada wanita postmenopause atau lebih tinggi dari 200 U/mL untuk wanita premenopause.

Aplikasi dalam pendeteksian kanker ovarium

Pendeteksian dini kanker ovarium melalui pengukuran CA-125, dikombinasikan dengan modalitas lain ( seperti pemeriksaan pelvik bimanual, ultrasonografi transvaginal) , merupakan aplikasi tumor marker yang paling menjanjikan, dengan memberikan triase pasien yang efektif untuk operasi primer.

Pendeteksian dari rekurensi dan progresi kanker ovarium

Penurunan serum CA-125 pada saat awal pengobatan, berhubungan dengan interval bebas progresi yang lebih lama dan survival rate yang lebih tinggi. Nilai serum CA-125 35 U/mL setelah 6 kali pengobatan kemoterapi, memprediksikan adanya suatu penyakit. Penyakit juga dapat berkembang ketika nilai CA-125 stabil.

Pada review retrospective pada 153 pasien, nilai median survival progression-free adalah 32.4 bulan pada pasien dengan nilai CA-125 10 U/mL dibandingkan dengan 16.8 bulan pada pasien dengan nilai CA-125 0-35 U/mL (P= .0001)

Skrining kanker ovarium menggunakan CA-125

Untuk pasien dengan mutasi di gen BRCA1 atau mismatch repair gene, MLH1, MSH2 dan MSH6, skrining disarankan dimulai ketika berumur 30-35 tahun. Untuk pasien dengan mutasi pada BRCA 2, skrining kanker ovarium disarankan dilakukan pada usia 34-40 tahun.

Kanker ovarium stadium awal memiliki prognosis yang baik setelah mendapatkan terapi definitiv. Oleh karena itu, pendeteksian dini sangat berperan dalam mengurangi mortalitas yang diakibatkan penyakit ini.

Batasan utama lainnya dari skrining CA-125 adalah nilai di serum hanya meningkat pada sekitar 50% pasien dengan penyakit stadium 1.

Karena kondisi lain dapat meningkatkan nilai CA-125, strategi test kombinasi telah dilakukan untuk meningkatkan nilai prediksi dari CA-125.

Beta Chorionic Gonadotropin

Subunit beta dari human chorionic gonadotropin (beta-hCG) bila normal diproduksi oleh placenta. Peningkatan nilai b-hCG paling sering diasosiasikan dengan kehamilan; hasil false-positive dapat ditemukan pada keadaan hypogonad dan penggunaan marijuana.

Beta-hCG akan didegradasikan sampai ke beta-core fragment-nya, dimana terkonsentrasi di urin dan disebut juga urinary gonadotropin peptide.

Fragmen urinary gonadotropin dan lipid-associated sialic acid meningkat pada 60% pasien dengan kanker endometrium.

Peningkatan pada beta-hCG juga ditemukan pada pasien dengan choriocarcinoma uterus, karsinoma embrional, polyembryomas, mixed cell tumor, dan yang tidak sering ditemukan, dysgerminomas.

Beta-hCG dan human placental lactogen (hPL) adalah marker yang paling berguna untuk penyakit trofoblastik dan bisa terlokalisasi pada syncytiotrophoblasts partial dan mola hydatidiform complete

Berikut merupakan kriteria diagnostik yang biasanya digunakan untuk penyakit trofoblastik gestasional malignan :

Nilai beta-hCG yang plateu atau tetap sampai selama 3 minggu

Peningkatan 10% atau peningkatan 3 atau lebih nilai beta-hCG selama 2 minggu

Persistensi dari nilai beta-hCG selama 6 bulan setelah evakuasi mola

Penemuan histologik choriocarcinoma

Alpha-Fetoprotein

Alpha- fetoprotein(AFP) adalah serum protein fetus normal yang disintesis oleh hati, yolk sac, dan traktur gastrointestinal. AFP memiliki sekeuen homologi yang sama dengan albumin.

AFP adalah komponen utama dari plasma fetal, mencapai konsentrasi puncak pada 3 mg/mL di 12 minggu kehamilan.

Mengikuti kelahiran, AFP akan hilang dari sirkulasi, karena memiliki half-life 3.5 hari.

Konsentrasi AFP pada serum orang dewasa adalah dibawah 20ng/mL.

Kebanyakan tumor sinus endodermal dari ovarium mengeskpresikan AFP

AFP juga di ekspresikan oleh karsinoma ovarium embrional, immature teratoma, dan polyembryoma.

Nilai AFP melebihi 10,000 ng/mL atau beta-hCG melebihi 50,000 mlU/mL pada diagnosis awal menandakan prognosis buruk, dengan 5-year survival rate mencapai 50%.

Pasien dengan stadium yang sama yang memiliki nilai AFP dan beta-hCG lebih rendah, memiliki rate penyembuhan lebih besar dari 90%.

Inhibin

Inhibin adalah suatu hormon peptida yang diproduksi oleh sel granulosa ovarium

Berfungsi untuk menghambat sekresi dari follicle stimulating hormone (FSH) oleh kelenjar pituitari anterior.

Pada fase folikular dari siklus menstruasi, mencapai konsentrasi 772 38 U/L; dan biasanya menjadi tidak terdeteksi setelah menopause.

Beberapa tumor ovarium, terutama jenis mucinous epithelial ovarian carcinomas dan granulosa cell tumor, juga memproduksi inhibin, dan jumlahnya di serum merefleksikan tumor yang ada.

Terima Kasih