TUMOR NEUROENDOCRIN

O BRONCOPULMON

AR

VARÓN DE 33 AÑOS CON CONDENSACIÓN EN LID

Lucía Martínez MartínezDr. Javier Venero

ANTECEDENTES PERSONALES

Antecedentes familiares sin interés

Reacción adversa a Ibuprofeno (dudosa)

Hernia de hiato

Bronquitis aguda en 2008

No fumador. Bebedor ocasional de cerveza. Niega otros hábitos tóxicos.

No toma medicación de forma habitual.

HISTORIA ACTUAL

Paciente varón de 33 años que consulta en Urgencias por odinofagia y dolor torácico con los movimientos respiratorios (a la inspiración) y fiebre de 38º C. De forma ocasional presenta tos seca escasa sin expectoración.

Ha consultado con su médico de Atención primaria por este motivo, tratado con Amoxicilina-Clavulánico (1 gramo v.o./8h) sin mejoría del cuadro clínico.

EXPLORACIÓN FÍSICA

Buen estado general, consciente y orientado, bien hidratado y perfundido, eupneico a la conversación.

Tª al ingreso: 38ºC (afebril a las 48 horas); TA: 130/70; Pulso: 80 lpm; SatO2: 96%.

Pupilas isocóricas, normorreactivas, ojo izquierdo ligeramente convergente. Simetría facial.

No ingurgitación yugular.

EXPLORACIÓN FÍSICA

ACR: Corazón rítmico, sin soplos ni extratonos. Abolición del murmullo vesicular en ½ inferior de hemitórax derecho. Matidez de hemitórax derecho. Mínimos crepitantes en hemitorax izquierdo. Movimiento torácico simétrico.

ABD: Blando y depresible, sin masas ni megalias, no doloroso a la palpación profunda, RHA conservados.

EXT: sin edema ni signos de insuficiencia venosa. Pulsos pedios conservados y simétricos.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

Hgrma: Hb:12,5; Hto: 36%. Leucocitos: 18.000 con 87% de neutrofilos. Plaquetas: normales. VSG: 53

Bioquímica: GPT:54, GGT:111, FA: 362. Resto normal

Coagulación: Normal

Tiroides: TSH normal

Lípidos: Ct: 115; HDL:18; LDL:71

ECG: RS a 100 lpm. Eje normal. QRS estrecho. No alteraciones del segmento ST ni de la onda T.

Radiografía de Tórax

SÍNDROME DE CONDENSACIÓN PULMONARCondensación pulmonar pura: esclerosis

pulmonar, tumores pulmonares.

Condensación pulmonar asociada a bronquiolitis: bronconeumonía, TBC, dilatación bronquial.

Condensación pulmonar asociada a lesiones pleurales: pleuritis, derrame pleural secundario, neumotórax, tumores pulmonares, infecciones.

Condensación pulmonar asociada a cavernas:TBC cavitaria, abcesos tras vómica, tumores cavitados.

CONSOLIDACIÓN PULMONAR

CONSOLIDACIÓN PULMONAR

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Consolidación pulmonar

Infecciones (neumonías, abscesos, granulomas, embolismos sépticos)

Inflamatorias (vasculitis, neumonía organizada, sarcoidosis, nódulos reumatoides)

Neoplasias malignas (metástasis, carcinoma, adenocarcinoma, linfoma)

Neoplasias Benignas

Enf. por inhalación / aspiración (silicosis, neumonías lipoideas)

Lesiones vasculares (infartos, hematomas, fístulas arteriovenosas)

Otros: atelectasias redondas

Etiología Consolidación pulmonar

Lobar o segmentaria: neumonía, infarto.

Parcheada: infección, aspiración, edema, neoplasia, reacción alérgica, lesiones por radiación, contusión, vasculitis, colagenopatías, sarcoidosis.

Tipo masa: infección (sobre todo en niños), infarto, neoplasia, hematoma, lesión por radiación, embolia.

Difusa: infección, edema, hemorragia, vasculitis, contusión extensa, embolia (grasa, líquido amniótico) aspiración, síndrome de sufrimiento respiratorio, reacción alérgica, neoplasias, proteinosis alveolar, microlitiasis alveolar.

TAC DE TÓRAX

TAC TÓRAX (Informe)Condensación afectando a la totalidad de LID que

presenta en su interior múltiples áreas densas menores de 2 cm. (densidad líquido) adyacentes entre sí y que prácticamente sustituyen al parénquima pulmonar. Se acompaña de un moderado derrame pleural que se introduce parcialmente en ambas cisuras.

En el lado izquierdo se identifica una condensación de menor tamaño que afecta a los segmentos basales posterior y lateral de LI y se acompaña de un discreto derrame pleural.

Adenopatía retrocavo pretraqueal (2,5 cm) y subcarinales (2,3 cm)

Abdomen (cortes incluidos): lesión de 8 mm situada en segmento VIII hepático que parece corresponder a quiste simple.

NEUMONÍA NECROTIZANTE AFECTANDO A LID

NEUMONÍA NECROTIZANTE: Diagnóstico diferencialAspiración masiva:

Disminución del nivel de conciencia Alteraciones de las cuerdas vocales Instrumentación

Enfermedad periodontal

Enfermedad pulmonar subyecente: Neoplasia broncopulmonar Obstruccion bronquial Infarto pulmonar Neumonía previa Quistes broncógenos Bullas

ESTUDIO DE LA LESION HEPÁTICA: Ecografía abdominal

No imágenes de lesión sólida.

Vesícula biliar alitiásica.

EVOLUCIÓN

Ingresa desde Urgencias y permanece en una habitación individual (aislamiento por posible Gripe A)

El paciente realiza tratamiento durante su ingreso con Amoxicilina-Clavulánico 2 gr i.v/ 8h.

Permanece asintomático a partir de las 48 horas tras su ingreso.

MICROBIOLOGÍA:

HEMOCULTIVO: Negativos

ASPIRADO BRONQUIAL: Cultivos negativosTinción ácido alcohol resistente: No se observan

BAARCultivo micobacterias: negativo

FIBROBRONCOSCOPIA

Cuerdas vocales, tráquea, carina principal y árbol bronquial izquierda sin lesiones ni alteraciones de la mucosa.

En árbol bronquial derecho se observa masa endobronquial que obstruye casi totalmente la pirámide basal derecha a > 2 cm. de la carina principal.

Se toman muestras de la masa, sangrando con facilidad:BAAS: Ausencia de células neoplásicas.CEPILLADO BRONQUIAL: Ausencia de células

neoplásicas.

BIOPSIA INTRAOPERATORIA (1)

BRONQUIO. PIEZA QUIRÚRGICA Lóbulo inferior y medio derecho: coloración pardusca y

aspecto condensado.A nivel de bronquio intermediario: neoformación de aspecto

pseudopolipoide, de 1'3 cm con infiltración a través del cartilago bronquial, de 3 mm de dimensión máxima.

El parénquima pulmonar restante presenta notable aspecto condensado y dilataciones bronquiales generales con contenido mucoso firme.

Se muestrea el bronquio y parénquima Bl 2: bronquio con neoformación en su interior. Bl 3: bronquio y neoformación. Bl 4: bronquio infiltrado por la tumoración. Bl 5: punto más distal del bronquio y la tumoración. Bl 6-10: parénquima pulmonar restante con dilataciones

bronquiales importantes y contenido mucosa.

BIOPSIA INTRAOPERATORIA (2)

GANGLIO LINFATICO. PIEZA QUIRÚRGICAAdenopatías intrapulmonares: fragmento nodular, firme y elástico, de 1'5 cm.

GANGLIO LINFATICO. PIEZA QUIRÚRGICAFragmento milimétrico, de coloración negro intensa, que se incluye para su estudio.

GANGLIO LINFATICO. PIEZA QUIRÚRGICAAdenopatías subcarinales: Dos fragmentos irregulares, firmes y elásticos de 1'2 y 5 cm de dimensiones máximas.

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO: Tumor neuroendocrino tipo carcinoide de 1,3 cm de diámetro máximo que se origina endobronquialmente, constituyendo una formación polipoide intrabronquial que infiltra los tejidos blandos en torno al cartílago bronquial. Ganglios linfáticos peribronquiales, intrapulmonares y subcarinales libres de tumor.Inmunohistoquímica: Sinaptofisina +, Cromogranina +

EL PACIENTE PASA AL SERVICIO DE CIRUGÍA TORÁCICA PARA INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA:

- Procedimiento: Bilobectomía.- Localización de tumor: lóbulo medio inferior- Tamaño tumoral máximo: 1,3 cm.- Grado histológico: tumor carcinoide- Borde de resección bronquial libre de tumor.

AL ALTA:

- Hemograma: serie roja normal. Serie blanca: 9500 leucocitos.

- Coagulación: sin alteraciones

- Bioquímica: sin hallazgos de interés

- Asintomático.

TUMORES NEUROENDOCRINOSConstituyen un grupo heterogéneo de neoplasias derivadas de

las celulas neuroendocrinas (originadas en cresta neural y endodermo)

No presentan factores de riesgo causales claros.

Suelen ser esporádicos. Agregados en familias como síndromes hereditarios (NEM) (5%-10%)

Los tumores neuroendocrinos gastro-entero-pancreáticos son los más numerosos (67.5%) seguidos de los broncopulmonares (25.3%), según registro americano (el más numeroso)

Se identifican porque son positivos a las tinciones argénticas y a los marcadores neuroendocrinos como la enolasa neuroespecífica, la sinaptofisina, la bombecina y la cromogranina.

Criterios Diagnósticos (OMS, 2004)

Carcinoide Tipico

Morfología de carcinoide, menos de 2 mitosis por 2 mm2 (10 campos de gran aumento), ausencia de necrosis y ≥ 0,5 cm.

CarcinoideAtípico

Morfología de carcinoide, con 2-10 mitosis por 2 mm2 o necrosis.

Carcinoma neuroendocrino de célula grande

Morfología neuroendocrina (organoide, empalizadas, rosetas, trabéculas). Numerosas mitosis. Necrosis.Aspectos citológicos de CNECG: células grandes, baja relación N/C, cromatina fina o vesicular, nucleolo.Inmunohistoquímica positiva para marcadores neuroendocrinos (que no sean enolasa específica neuronal) y/o gránulos neuroendocrinos en el estudio ultraestructural.

Carcinoma de célula pequeña

Pequeño tamaño celular (menor de 2-3 veces el Ø de un linfocito).Escaso citoplasma. Núcleo: cromatina finamente nuclear, ausencia de nucleolo. Alto número de mitosis. Necrosis frecuente, en grandes áreas.

TUMORES CARCINOIDES

Se consideran neoplasias malignas de bajo grado.

Son capaces de producir aminas (dopamina, histamina) y polipéptidos (bradicinina, serotonina). Todos producen cromogranina, marcador tumoral general de cualquier TNE.

La presentación clínica dependerá de la localización del tumor, de su extensión, y de la producción hormonal.

El producto clásico es la serotonina (5-HT) y sus metabolitos, responsable del síndrome carcinoide (flushing, diarrea, broncoespasmo, lesiones fibróticas en válvulas cardíacas y lesiones cutáneas)

TUMORES CARCINOIDES PULMONARES

Origen: células neuroendocrinas de Kulchitsky (endodermo) de la mucosa bronquial (membrana basal) “Carcinoma mucoepidermoide” Principal DD con microcítico

Epidemiología:

V/M =1*; Edad media: 55 años. (algunos autores relacionan menor edad y sexo femenino con los carcinoides típicos, y mayor de 55 años de sexo masculino con los atípicos)

Suponen el 2% de todos los tumores pulmonares (90% endobronquiales –bronquio lobar-, 10% afectación ganglionar)

No guardan relación con el tabaco o la exposición a agentes ambientales.

2/3 en estadíos localizados

1/4 asociados a otros tumores (mama y próstata) *

Clínica:

Inespecifica (situación anatómica del tumor)- Centrales (80%): sintomas irritativos/obstructivos (90%) Tos,

dificultad resp, hemoptisis, neumonía obstruct.- Periféricos (20%): Asintomáticos.

Síndrome carcinoide: diarrea, rubor, broncoconstricción y cianosis (poco frecuente: 6-10%)Tipico (95%): rubor y disnea Liberación de serotoninaAtípico (5%): cefalea y broncoespasmo 5-

hidroxitriptofano, histamina.

Crisis carcinoide (riesgo vital): rubor, diarrea, dolor abdominal, hipotensión, broncoespasmo. Alteración del nivel de conciencia, alteraciones cardíacas.

TUMORES CARCINOIDES PULMONARES

Centrales Periféricos

Tamaño 3 cm 2,5 cm

Componente parenquimatoso

No suele. Parenquima subpleural (nódulos o masas)

Componente endobronquial

Masa polipoide que obstuye la luz

Sin relación.

Calcificación/necrosis Intratumoral

39% 8%

Carcinoide típico y atípico. Aspectos diferenciales

Carcinoide Tipico

Carcinoide Atípico

Patrón organoide/trabecular Sí Sí

Mitosis Raras Aumentadas

Necrosis No Sí

Aneuploidía 5-32% 16-79%

Pleomorfismo Nuclear No/mínimo Sí

Metástasis en ganglios linfáticos 5-15% 40-48%

Metastásis a distancia Raras 20%

Supervivencia a los 5 años 100% 69%

Supervivencia a los 10 años 87% 52%

TUMORES CARCINOIDES PULMONARES

Aspectos citológicos

La citología de esputo rara vez es diagnóstica.

La PAAF permite el diagnóstico al identificarse células pequeñas u ovales con núcleos redondos o alargados con cromatina finamente granular.

Los atípicos presentan mayor grado de pleomorfismo nuclear y nucleolos por lo que pueden ser más difíciles de diferenciar de un carcinoma microcítico.

Ultraestructura

Presencia de numerosos gránulos densos con considerable variación en la forma y el tamaño (90-450 nm).

TUMORES CARCINOIDES PULMONARES

Inmunohistoquímica

Presentan positividad para citoqueratinas y los marcadores neuroendocrinos habituales como cromogranina (95%), sinaptofisina (90%) y Leu7 (CD57) (75%).

También son útiles otros marcadores como NCAM (neural cell adhesion molecules) (CD56) o MAP-2 (microtubule-associated protein-2), con sensibilidades cercanas al 100%

Los marcadores hormonales pueden confirmar la producción ectópica de ACTH, de GHRH, de VIP, o de calcitonina (poco habitual)

SINAPTOFISINA

TUMORES CARCINOIDES PULMONARES

En ocasiones presentan un patrón de positividad para citoqueratina en gota similar al observado en los tumores de células de Merckel o en los adenomas hipofisarios somatotropos pobres en gránulos.

Marcadores de proliferación celular (Ki-67):TCT:actividad proliferativa baja (10%)TCA: actividad proliferativa moderada

Sobreexpresión inmunohistoquímica p53 en TCA (46%) menor supervivencia

El TTF-1 (thyroid transcription factor 1) permite diferenciar un TC primario de metástasis pulmonares por tumores neuroendocrinos de diversos orígenes.

DiagnósticoRx Tórax/TAC tórax:

afectacion mediastínica y pleural

Fibrobroncoscopia

Aspirado bronquial/Cepillado bronquial: Poco rentable

Biopsia bronquial/transbronquial

Laboratorio: niveles de Ácido 5-Hidroxiindolacético (5-HIAA) y 5- Hidroxitriptamina (Serotonina) en la orina encontrándose elevados hasta en un 25% de los pacientes

Estudio de Extensión

TAC toraco-abdominal: exploración hepática y suprarrenal

Estudio cerebral: si aparecen síntomas neurológicos.

Gammagrafía con octreótido: mayor sensibilidad y especificidad para el diagnóstico y estudio de extensión de los TEGEP bien diferenciados. (80% de ellos expresan receptores del tipo 2 de somatostatina)

Clasificación TNM (Abril 09)

Pronóstico (tendencias)Edad media: degradación histológica/agresividad tumoral

Sexo: varones

Tamaño tumoral: degradación histológica

Tipo histológico: CT<CA<CNECG<CNCP

Afectación ganglionar: depende del grado histológico. En el CT, no hay relación con el pronóstico, sí en el CA. Aumento de la incidencia.

Recurrencia local/distancia: en función del grado histológico, incidiendo además en la supervivencia.

TratamientoEnfermedad Limitada (Estadío I/II): Cirugía +/- conservadora +

linfadenectomía regional.

Enfermedad diseminada (Estadío III/VI): Paliativa Cirugía: destinada a aliviar la sintomatología Tratamientos biológicos: análogos de la somatostatina (octreotide,

lanreotide) en pacientes con octreoscan positivo y con síndrome hormonal o con enfermedad de curso indolente. Inhibe la secreción hormonal. Fenómeno de escape en 5 años. En estudio, sinergismo con interferon (secreción hormonal, crecimiento tumoral).

Quimioterapia (estreptozocina con 5-FU/adriamicina-5-FU):rápida progresión, síntomas no controlables. Mala respuesta. No mejora resultados la combinación triple/+/- interferon.

Radionúclidos: MIBG-I131(feocromocitoma, carcinoide);In111-DTPA-Octeotrido.

En estudio: Inhibidores de mTOR (Everolimus) : contrarresta alteraciones

comunes de las celulas tumorales, aumenta eficacia de resto de ttos. Octeotrido (estudio PROMID): disminución del tamaño tumoral

Bibliografía A.I. Blanco, J.Lopez Idalgo et als. Tumores carcinoides bronquiales:

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