Efectos de la insulina sobre el metabolismo de carbohidratos1. Aumenta la captacin de la glucosa en tejidos insulinodependientes( tejidos: muscular, adiposo, glndula mamaria lactante, leucocitos, fibroblastos, pituitaria, etc.) 2. Disminuye la salida hepatorrenal de la glucosa; al inhibir a la glucosa 6 fosfatasa 3. Aumenta la actividad de las hexocinasas I y III y aumenta la sntesis de la hexocinasa II y las glucocinasas heptica y pancretica 4. Aumenta la velocidad de la glucogenognesis; estimulando a la glucgeno sintasa heptica y muscular 5. Disminuye la velocidad de la glucogenlisis; inhibiendo al sistema glucgeno fosforilasa 6. Aumenta la velocidad de la gluclisis en situaciones de demanda energtica; promoviendo la actividad de las hexocinasas, la fosfofructocinasa y pirvico cinasa 7. Disminuye la actividad de la gluconeognesis; inhibiendo a las enzimas clave de esta va: piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxicinasa, fructosa 1,6 bisfosfatasa y glucosa 6 fosfatasa

8. Activa al sistema piruvato deshidrogenasa, con lo que aumenta la produccin de acetil-CoA9. Aumenta la velocidad del Ciclo de Krebs en situaciones de demanda energtica, promoviendo la actividad de las enzimas: citrato sintasa e isocitrato deshidrogenasa 10. Al aumentar la actividad del sistema piruvato deshidrogenasa, provoca un incremento en la produccin de acetil-CoA lo que aumenta el Ciclo de Krebs incrementando la produccin de coenzimas reducidas, NADH2 y FADH2, lo que a su vez incrementa la velocidad de la cadena respiratoria y la fosforilacin oxidativa y estas la produccin de energa, CO2 + H2O 11. Aumenta la velocidad de la va de pentosas al activar a las enzimas clave: glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y 6 fosfogluconato deshidrogenasa; provocando con esto un incremento en la produccin de ribosa 5 fosfato para la sntesis de cidos nucleicos y estos a su vez para la sntesis proteica; est aumentada tambin la produccin de NADPH2 (poder reductor) empleado en la sntesis de lpidos, por lo que la insulina es una hormona lipognica

12. Aumenta la velocidad de la va de los cidos urnicos al incrementar la actividad de UDP glucosa deshidrogenasa, provocando un incremento en la produccin de cido UDP-glucurnico empleado fundamentalmente en procesos de destoxificacin (bilirrubinas, hormonas esteroides, vitaminas liposolubles, frmacos etc) y cido glucurnico para la sntesis de mucopolisacridos (glicosaminoglicanos)

Figure 1 Substrate cycles in the glycolytic/gluconeogenic and glycogenic/glycogenolytic pathways that are involved in the regulation of glucose production by the liver. Fructose2,6-bisphosphate (Fru-2,6-P2) is an activator of phosphofructo-1-kinase (PFK) and an inhibitor of Fru-1,6-P2ase. GLUT 2, hepatic glucose transporter; Glc-6-Pase, glucose-6phosphatase; UDP Glc, uridine diphosphate glucose; PEP, phosphoenolpyruvate; PEPCK, phosphoenolpyruvate carboxykinase; OAA, oxaloacetate; PK, pyruvate kinase.

Figure 13.2: The two phases of glycolysis and the products of glycolysis.

Reactions of Glycolisis

Reactions of Glycolisis

An overview of glycolysis

Reactions of glycolysis and gluconeogenesis

The Cori cycle

Outline of pathways for glucose synthesis from the major gluconeogenic precursors

Alternative fates of glycolytic intermediates in biosynthetic pathways

Overview of the regulation of glycolysis.

The three stages of respiration

The fate of carbon in the citric acid cycle.

Major regulatory factors controlling pyruvate dehydrogenase and the citric acid cycle

Patologa microvascularRetina Glomrulo renal Nervios perifricos Hiperglucemia provoca: Anormalidades en el flujo sanguneo Incrementa la permeabilidad vascular Disminuye la actividad de vasodilatadores : xido Ntrico Incrementa la actividad de vasoconstrictores: Endotelina I y Angiotensina II Incrementa la produccin de VEGF: Vascular Endotelial Growth Factor Anormalidades cuali y cuantitativas de la matriz extracelular Incremento irreversible de la permeabilidad vascular Disminucin del nmero de clulas

Patologa macrovascularResistencia a la insulina: Baja produccin endotelial Disminucin del NO (antiaterognico) Aumento de la proliferacin de msculo liso Aumento del PAI-1: Plasminogen Activador Inhibitor-1 Hiperglucemia: Inhibe la produccin de NO Estimula la produccin del PAI-1 Patogenia de las dislipidemias Disminucin en la expresin del sulfato de heparn Incremento de la glicacin de receptores para Apo B100 Incremento de la glicacin de LDL

HIPERGLUCEMIA Anormalidades cuali y cuantitativas de la matriz extracelular Incremento irreversible de la permeabilidad capilar Muerte programada de clulas Oclusin capilar progresiva: Sobreproduccin de la matriz extracelular por factores de crecimiento:TGF (Transformin Growth Factor) Depsito de protenas plasmticas glicosiladas Disminucin de factores trficos endoteliales y de clulas neuronales

Edema Izquemia e hipoxia. Neovascularizacin en retina Proteinuria Expansin de la matriz mesangial Glomeruloesclerosis Degeneracin axonal multifocal de nervios perifricos

DAOS INDUCIDOS POR LA HIPERGLUCEMIA 4 Hiptesis: 1. Incremento de la Va de los Polioles 2. Incremento de productos de glicacin Avanzada: AGE 3. Activacin de las isoformas de la Proten Cinasa C: PKC 4. Incremento en la sntesis de hexosaminas

Figure 1. Aldose reductase and the polyol pathway. Aldose reductase reduces aldehydes generated by reactive oxygen species (ROS) to inactive alcohols, and glucose to sorbitol, using NADPH as a co-factor. In cells where aldose reductase activity is sufficient to deplete reduced glutathione (GSH), oxidative stress is augmented. Sorbitol dehydrogenase (SDH) oxidizes sorbitol to fructose using NAD+ as a co-factor

Va de los Polioles Enzima: Aldosa reductasa Alditol: NADP+ oxidorreductasa, EC 1.1.1.21 Citoslica Oxidorreductasa monomrica Cataliza la reduccin de una amplia variedad de compuestos Tiene una baja afinidad por la glucosa (Km elevado) Hiperglucemia: Aumenta la Va de los Polioles Incremento de sorbitol Disminucin de NADPH El sorbitol es oxidado a fructosa por la enzima sorbitol deshidrogenasa Incremento del potencial redox

Daos ocasionados por el sorbitolInduce el stress osmtico Inhibe a la ATP asa Na+, K+ Incremento del potencial redox citoslico. Aumenta la relacin NADH/NAD Disminuye el NADPH citoslico No difunde por la membrana Provoca dao osmtico de las clulas microvasculares

El sorbitol:1. Activa a la PKC Disminuye la sntesis de fosfatidil inositol Activa a la fosfolipasa A2 Esto incrementa la produccin de PGE2 y araquidonato Los que inhiben la ATPasa Na, K2. La oxidacin del sorbitol Aumenta el potencial redox citoslico Esto inhibe a la gliceraldehdo 3 fosfato deshidrogenasa Incrementa la concentracin de triosa fosfato Aumenta la produccin de metilglioxal: precursor de AGE Aumenta la produccin de Diacilglicerol. DG 3. La reduccin de la glucosa a sorbitol Consume NDPH Evita que se regenere el glutatin reducido Aumenta el stress oxidatvo intracelular

4. La inhibicion experimental de la Va de los Polioles Con resultados inconsistentes En perros previene la neuropata diabtica No evita el engrosamiento de la membrana basal en retina y glomrulo

Figure 3. Consequences of hyperglycaemia-induced activation of protein kinase C (PKC). Hyperglycaemia increases diacylglycerol (DAG) content, which activates PKC, primarily the b and d isoforms. Activation of PKC has a number of pathogenic consequences by affecting expression of endothelial nitric oxide synthetase (eNOS), endothelin-1 (ET-1), vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor- (TGF-) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), and by activating NF-B and NAD(P)H oxidases.

Figure 6. Potential mechanism by which hyperglycaemia-induced mitochondrial superoxide overproduction activates four pathways of hyperglycaemic damage. Excess superoxide partially inhibits the glycolytic enzyme GAPDH, thereby diverting upstream metabolites from glycolysis into pathways of glucose overutilization. This results in increased flux of dihydroxyacetone phosphate (DHAP) to DAG, an activator of PKC, and of triose phosphates to methylglyoxal, the main intracellular AGE precursor. Increased flux of fructose-6-phosphate to UDP-N-acetylglucosamine increases modification of proteins by O-linked N-acetylglucosamine (GlcNAc) and increased glucose flux through the polyol pathway consumes NADPH and depletes GSH.