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03/06/2011
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Envejecimiento y Sociedad: Realidades y perspectivas
Secretaría de Extensión y Bienestar Estudiantil
Envejecimiento: desde la biología y bioquímica
Laboratorio de Radicales Libres en Biología (CONICET),
Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires,
Buenos Aires, Argentina.
Dra. Laura B. Valdez
Envejecimiento desde la biología y bioquímica
El envejecimiento, desde un punto de vista biológico, se refiere a los
cambios “normales” relacionados con la edad de un organismo, que
afectan a su vitalidad y a sus funciones, e incrementan la probabilidad
de muerte en función del tiempo.
Definición
Senescencia: se define al estado o proceso de envejecimiento de una célula
Envejecimiento = senescencia de un organismo
Deterioro de varias funciones fisiológicas
El deterioro se expresa en forma porcentual a partir de la función a la edad de 20 años, es decir, en su máxima plenitud.
Modificado de Case & Waterhouse, 1994
Longitud de vida humana: 100 a 120 años
En los Estados Unidos hay más de 70.000 personas de másde 100 años (1 cada 3500 habitantes)
En Japón, Francia y los Estados Unidos hay unas 150personas que superan los 105 años
¿Por qué envejecemos?
¿Cómo envejecemos?
¿Cuáles son los mecanismos bioquímicos?
Visiones de la longitud de la vida
1. Visión fatalista: Límite prefijado de longitud de vida
2. Visión existencialista: Límite depende del desarrollo de la vida
Experiencia de familias de longevos; teoría límite de la duplicacióncelular (Hayflick, 1980); teoría de las mutaciones somáticas y de loserrores catastróficos
Experiencia de la disimilitud de la longitud de vida en gemelos; teoríasde uso y desgaste; teorías de acumulación de toxinas; teoría deenvejecimiento por radicales libres (Gershman, 1954; Harman, 1956)
Teorías del Envejecimiento(Barja, 1998)
1. Teorías orgánicas
2. Teorías celulares
3. Teorías moleculares
- Autoinmune - Neuroendócrina – Reproductiva
- Límite de duplicación - Acortamiento de telómeros- Envejecimiento programado
- Acumulación de residuos- De uso y desgaste- De la acumulación de errores:
Errores en las moléculas informacionales- De entrecruzamiento de macromoléculas- Radicales libres oxidativos
Genéticas
(acumulación de daño)
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Ideal19801920
Roma antigua
1890
Teoría de uso y desgaste
Curvas de supervivencia de la especie humana, en distintas épocas
Knight, 1995
Teorías del EnvejecimientoIdea actual
ENVEJECIMIENTO
Proceso complejo y multifactorial
Genes
Radicales libres
Genes que regulan los procesos de mantención y reparación celular, tales
como los sistemas de respuesta al estrés
Radicales libres: las moléculas clave del envejecimiento
Clarín, 31/3/2005Estrés oxidativo
concepto clave en patología humana
Desbalance entre oxidantes y antioxidantes
OXIDANTES ANTIOXIDANTES
- Especies activas del oxígeno - Especies activas del nitrógeno
(Radicales libres)
- Enzimáticos- No enzimáticos
- Endógenos- Exógenos (dieta)
Estrés oxidativo y Envejecimiento
1. Hipótesis mitocondrial y celular
2. Hipótesis vascular
Oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aterosclerosis
Considera el uso de la energía y la longitud de la vida en distintasespecies (Rubner, 1908), la relación entre la energía utilizada y lasdefensas antioxidantes (Cutler, 1994) y considera el daño acumulativopor radicales libres como causa de la perdida de energía tisular
Estrés oxidativo y Envejecimiento
1. Hipótesis mitocondrial y celular
Considera el uso de la energía y la longitud de la vida en distintasespecies (Rubner, 1908), la relación entre la energía utilizada y lasdefensas antioxidantes (Cutler, 1994) y considera el daño acumulativopor radicales libres como causa de la perdida de energía tisular
2. Hipótesis vascular
Oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aterosclerosis
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La mitocondria: organela celular productora de energía
Membranainterna
Membranaexterna
Matriz
Crestas
CÉLULA
MITOCONDRIA
ADNmt
Sitios de producción celular de radicales libres
Mitocondrias: fuente intracelular cuantitativamente más importante
Membrana de retículo endotelial
Membrana nuclear
Membrana plasmática
Peroxisomas
Enzimas citosólicas
Teoría de envejecimiento por radicales libres
Especies con altas velocidades de producción de radicales libres,tienen menor expectativa de vida máxima
Mutantes del Caenorhabditis elegans con mayor expectativa devida, muestran actividades antioxidantes aumentadas
Trisomía 21 (Síndrome de Down) se caracteriza por una cortaexpectativa de vida, y por bajas defensas antioxidantes
Enfermedades asociadas a la edad caracterizadas porincrementado estrés oxidativo (aterosclerosis, cáncer, etc)
Enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, etc)asociadas a estrés oxidativo
Correlación negativa entre producción de oxidantes y máxima expectativa de vida (MLSP) en diferentes especies animales
Barja, 1998
Teoría de envejecimiento por radicales libres
Especies con altas velocidades de producción de radicales libres,tienen menor expectativa de vida máxima
Mutantes del Caenorhabditis elegans con mayor expectativa devida, muestran actividades antioxidantes aumentadas
Trisomía 21 (Síndrome de Down) se caracteriza por una cortaexpectativa de vida, y por bajas defensas antioxidantes
Enfermedades asociadas a la edad caracterizadas porincrementado estrés oxidativo (aterosclerosis, cáncer, etc)
Enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, etc)asociadas a estrés oxidativo
Daño causado por radicales libres y otras especies oxidantes
ADN
Oxidación/Nitración
Proteínas
Modificacionesconformacionales
Lipídos
PeroxidaciónMutaciones
RADICALES LIBRES
MITOCONDRIAS DISFUNCIONALES
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Las mitocondrias como el marcapaso el proceso de envejecimiento tisular
Las mitocondrias producen continuamente radicales libres y otras especiesactivas de oxígeno y las mantienen en un estado estacionario. Dichaconcentración aumenta en una situación de estrés oxidativo
Los radicales libres dañan moléculas informacionales, funcionales y/oreguladoras : ADNmt, proteínas y lípidos
El ADNmt con errores informacionales producirá proteínas con secuenciasalteradas, que llevaran a la disfunción mitocondrial
Las mitocondrias disfuncionales producen señales para su digestión porlos lisosomas y para la muerte celular (apoptosis)
La disminución de células activas lleva a la perdida de la funcionalidad y alenvejecimiento de los tejidos: principalmente el cerebro
Mitocondrias estructuralmente disfuncionales de hipocampo de rata
Control normal Hiperamonemiapor hipertensión portal
Lores Arnaiz y col., 2005
Valdez y col, 2004
Las actividades de 3 enzimas mitocondriales (NADH-citocromo c reductasa,
citocromo oxidasa y mtNOS) son consideradas marcadores de envejecimiento
20% 40%
8%
Disfuncionalidad mitocondrial y daño oxidativo en fragmentos mitocondriales
NADH-cit c Succinato-cit c TBARS >C=O
CEREBRO28 semanas 385 14 121 8 11.5 1.3 48 460 semanas 321 12* 119 8 16.9 1.4* 68 6*92 semanas 274 11* 112 9 18.5 1.4* 81 6*
HIGADO28 semanas 455 16 126 8 3.3 0.3 115 860 semanas 364 14* 122 9 4.1 0.4 145 8*92 semanas 318 13* 120 9 4.8 0.4* 157 9*
Navarro y Boveris, 2004
Enzimas mitocondriales y daño oxidativo en membranas mitocondriales de cerebro e hígado de ratas envejecidas
Complejos mitocondriales: nmol cit c/min.mg proteína; TBARS y carbonilos: pmol/mg proteína
Efecto de la vitamina E sobre la disfuncionalidad y el daño oxidativo mitocondrial
NADH-cit c Succinato-cit c TBARS >C=O
CONTROL28 semanas 322 10 125 9 5.3 0.4 51 452 semanas 270 10* 123 8 7.4 0.5* 69 5*76 semanas 210 11* 130 9 8.6 0.5* 89 6*
VITAMINA E52 semanas 290 10 129 9 6.7 0.3 55 5*76 semanas 283 11* 128 8 7.1 0.4* 63 5*
Navarro y col., 2005
Efecto de la vitamina E (5.0 g/kg comida) sobre las enzimas mitocondriales y el daño oxidativo en mitocondrias de cerebro de ratón viejo
Complejos mitocondriales: nmol cit c/min.mg proteína; TBARS y carbonilos: pmol/mg proteína
Navarro y Boveris, 2010
Efecto de altas dosis de vitamina E sobre el consumo de oxígeno cerebral y mitocondrial en diferentes áreas cerebrales de ratas viejas
El hipocampo, área asociada al envejecimiento y a la pérdida de la memoria
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Sastre y col., 1998
Extracto de G. biloba (Egb 761; 0.1 g/kg/día en el agua de bebida) durante 3meses (rico en flavonoides).Young: 4 meses. Old: 27 meses.Determinación de dispersión de la luz a 90º en citómetro de flujo
Morfología de mitocondrias de cerebro de rata a 4 y 27 meses. Efecto de una dieta rica en flavonoides
Se observa que la aparición de mitocondrias de mayor tamaño (disfuncionales) se previene con el EGb 761.
Prevención por Egb 761 de cambios asociados a la edad en mitocondrias de cerebro de rata
Sastre y col., 1998
Estrés oxidativo y Envejecimiento
1. Hipótesis mitocondrial y celular
Considera el uso de la energía y la longitud de la vida en distintasespecies (Rubner, 1908), la relación entre la energía utilizada y lasdefensas antioxidantes (Cutler, 1994) y considera el daño acumulativopor radicales libres como causa de la perdida de energía tisular
2. Hipótesis vascular
Oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aterosclerosis
Reacciones de radicales libres en el espacio vascular
Peroxidación de lípidos de LDLpor radicales libres
Producción de radicales libres por leucocitos y células endoteliales
NADPHoxidasa
NADP+ NADPH
O2O2-
H2O2
H2O2 + Cl-
HOCl
Mieloperoxidasa
Lisozima
NADPHoxidasa
NADP+ NADPH
O2O2-
H2O2
H2O2 + Cl-
HOCl
Mieloperoxidasa
Lisozima
iNOS NO
ONOO-
H2O2
Envejecimiento y ejercicio moderado
El ejercicio moderado
- aumenta la sobrevida
- mejora el comportamiento
- disminuye el estrés oxidativo
- disminuye la disfuncionalidad mitocondrial
Navarro y col, 2003Expectativa de vida media (semanas)
Control
Ejercicio
Machos Hembras
69 ± 2 81 ± 2
81 ± 2 89 ± 2
Procesos patológicos que
involucran aumento de
radicales libres
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Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedades neurodegenerativas mas importantes:
- enfermedad de Parkinson
- enfermedad de Alzheimer
- demencia vascular
- esclerosis lateral amiotrófica
Hipótesis común:
la patogenia involucra a los radicales libres,
estrés oxidativo y mitocondrias disfuncionales
Estrés oxidativo y Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad de Alzheimer: Demencia y pérdida de integracióncon el entorno
Prevalencia: 0,5% a los 65 años; 25% a los 90 años
Enfermedad de Parkinson: Rigidez, temblor y lentitud en losmovimientos
Prevalencia: 0,15-0,18% de la población. En Junín (Provincia de BsAs) es de 0,65% de la población
El concepto de “event-free survival” se define como la supervivencia sin ocurrencia de:muerte, internación, pérdida de las habilidades para las actividades de la vida diaria(comida, uso del baño, aseo), y/o demencia severa (CDR 3).
Viña y col., 2004
La vitamina E (2000 UI/día) disminuye los efectos no deseados de la Enfermedad de Alzheimer
Modificado a partir de « TheAlzheimer´s disease comparativestudy (Sano y col., 1997)»
1. HÁBITO ALIMENTARIO SALUDABLE Y EQUILIBRADO: Dietas ricas
en pescados, frutas y verduras (antioxidantes)
2. EVITAR SEDENTARISMO (“Físico y Mental”)
2.1. EJERCICIO FISICO MODERADO y/o DEPORTES
2.2. EJERCICIO MENTAL: LEER, ESTUDIAR
Concluyendo…