Autores

Coordinadores

Antoni Xaubet

Julio Ancochea

Autores

Elena Bollo

Estrella Fernández-Fabrellas

Tomás Franquet

María Molina-Molina

María Angeles Montero

Anna Serrano-Mollar

Definición

La Fibrosis Pulmonar Idiopática se define como una neumonía

intersticial fibrosante crónica, limitada al pulmón, de causa

desconocida, que afecta generalmente a adultos mayores de 50 años,

y asociada al patrón radiológico y/o histológico de neumonía

intersticial usual

Incidencia y prevalencia

• Incidencia 4,6 – 7,4 / 100.000

• Prevalencia

• Hombres 20 / 100.000

• Mujeres 13 / 100.000

• Estimación pacientes en España 7.500 – 12.000

Supervivencia media de 2 a 5 años

Curso clínico

Progresión lenta

Exacerbaciones agudas

Forma acelerada

Años

Acelerada Exacerbaciones

agudas

Progresión lenta

Sín

tom

as

0 1 2 3 4

Historia natural

Etiología y factores de riesgo

Etiología desconocida Factores de riesgo • Mutaciones genéticas

• Longitud de los telómeros (TERT, TERC) • Proteína C del surfactante • Mucina 5B (MUC5B)

• Factores ambientales • Tabaquismo • Exposiciones: latón, acero, plomo, polvo de madera

• Reflujo gastroesofágico • Infecciones víricas: virus hepatitis C, adenovirus, herpes virus • Autoinmunidad

El diagnóstico de la FPI, un reto

Comienzo insidioso

Edad entre 40–80 años

Tos no productiva

Disnea de esfuerzo lentamente progresiva

Crepitantes secos, bibasales, inspiratorios, tipo

“Velcro®”

Acropaquia o dedos en “palillo de tambor”

Pruebas funcionales respiratorias anormales,

de predominio restrictivo y con deterioro del

intercambio de gases

Exclusión de causas conocidas de las enfermedades pulmonares intersticiales:

• Exposiciones ambientales domésticas y laborales

• Trastornos del tejido conectivo

• Exposición a fármacos/toxicidad

Patrón típico de Neumonía Intersticial Usual (NIU) en TCAR:

• Predominio subpleural basal

• Presencia de reticulación evidente

• Panalización, con o sin bronquiectasias de tracción

• Ausencia de características incompatibles con patrón NIU

En ausencia de un patrón de NIU en la TCAR, se requiere una biopsia pulmonar quirúrgica para un diagnóstico fiable

Con todas estas características confirmadas, la biopsia

pulmonar no es necesaria

Diagnóstico

Patrón reticular de localización subpleural a nivel de las bases pulmonares con áreas de panalización asociada (flechas)

Patrón de la NIU en la TCAR

Hallazgos considerados excluyentes de un patrón de NIU en la TCAR

Predominio en campos medios o superiores

Predominio peri-broncovascular

Presencia importante de vidrio deslustrado

Numerosos micronódulos (bilaterales, lóbulos superiores)

Quistes (múltiples, bilaterales, distantes de las zonas de panalización)

Patrón de atenuación en mosaico/atrapamiento aéreo (bilateral, en tres o más lóbulos)

Consolidación segmentaria

A

B

C

Fibrosis periférica (A) con focos de proliferación fibroblástica en áreas de interfase (B) y focos de micropanal (C)

Patrón de NIU en biopsia pulmonar

Patrón TÍPICO de NIU

(Los cuatro criterios)

Patrón de PROBABLE NIU

Patrón de POSIBLE NIU

(Los tres criterios)

NO patrón de NIU

(Alguno de los seis criterios)

•Evidencia de marcada fibrosis /

deformación de la arquitectura,

+/-panalización con distribución

predominantemente

subpleural/paraseptal

•Afectación parcheada del

parénquima pulmonar por

fibrosis

•Presencia de focos

fibroblásticos

•Ausencia de características

incompatibles con diagnóstico de

NIU que sugieran un diagnóstico

alternativo

•Evidencia de marcada fibrosis /

deformación de la arquitectura,

+/- panalización

•Ausencia de la afectación

parcheada o de los focos

fibroblásticos, pero no de ambos

•Ausencia de características

incompatibles con diagnóstico de

NIU que sugieran un diagnóstico

alternativo

•Sólo cambios tipo panalización

• Afectación parcheada o

difusa del parénquima

pulmonar por fibrosis, con o

sin inflamación intersticial

• Ausencia de otros criterios

de NIU (ver columna Patrón

NIU)

• Ausencia de características

incompatibles con

diagnóstico de NIU que

sugieran un diagnóstico

alternativo

•Membranas hialinas

•Neumonía organizativa

•Granulomas

•Marcado infiltrado celular

inflamatorio intersticial además de

la panalización

•Cambios centrados predominantes

en las vías aéreas

•Otras características sugestivas de

un diagnóstico alternativo

Patrón de NIU : criterios histopatológicos

Algoritmo diagnóstico

Valoración multidisciplinar entre neumólogos, radiólogos y patólogos expertos

Sospecha de FPI

Otras enfermedades pulmonares fibrosantes

No

Patrón radiológico claro de NIU

SÍ

Posible NIU No concordante con NIU

Histología: Patrón claro de NIU

Biopsia pulmonar quirúrgica

TCAR

Otras EPID

SÍ

Histología Probable NIU Posible NIU No-clasificable EPID

FPI FPI/no FPI No FPI

SÍ

SÍ

Debate Multidisciplinar

Grado disnea (MRC, Escala Borg, Índice disnea basal)

Grado tos (Cuestionario de Leicester)

TCAR

Pruebas funcionales respiratorias (PFR): espirometría, pletismografía, DLco

Prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M)

Oximetría / Gasometría arterial

Ecocardiograma (si sospecha de HTP)

Cuestionarios calidad de vida (SF-36, St George, UCSD) (opcional)

Exploraciones al diagnóstico

SITUACIÓN CLÍNICA PRUEBAS A REALIZAR

Alteraciones leves PFR, no

limitación al ejercicio

Cada 3-6 meses:

• Grado de tos y disnea

• PFR, pulsioximetría

• Rx de tórax (opcional)

• PM6M (opcional)

Enfermedad progresiva

Cada 3 meses (periodos más cortos según evolución):

• Grado de tos y disnea

• PFR, gasometría

• Rx tórax

• PM6M

TCAR: sólo si progresión de la enfermedad y/o sospecha de

complicaciones

Seguimiento

Factores pronósticos

BASALES SEGUIMIENTO

• Grado de disnea

• DLCO ≤ 40%

• Saturación < 88% en PM6M

• Extensión de la fibrosis en TCAR

• Hipertensión pulmonar

• Biomarcadores

• Aumento del grado de disnea

• Descenso de FVC ≥ 10%

• Descenso de DLCO≥ 15%

• Descenso > 50 m en PM6M

• Empeoramiento de la fibrosis en TCAR

• Biomarcadores

Variables predictoras de supervivencia

Pruebas Funcionales

Respiratorias

• DLCO < 40% al diagnóstico

• Descenso ≥10% FVC y/o ≥15% DLCO en 6-12 meses

• DMCI en la variación de la FVC: 2-6%

Capacidad de

Ejercicio (PM6M)

• SpO2 ≤ 88%

• Reducción > 50m en 24 semanas

• DMCI: distancia de 24-45 metros

Factores pronósticos

El descenso en la FVC es la medida de función pulmonar que mejor predice mortalidad

Radiológicos (TCAR)

• Extensión y progresión de la fibrosis: reticulación, panalización y bronquiectasias de tracción

Biomarcadores sanguíneos

• Incremento de fibrocitos asociado a peor pronóstico y mortalidad precoz

• Elevación de BNP en relación con hipertensión pulmonar (predictor de mortalidad)

• Proteínas asociadas con la patogenia de la FPI: no suficientemente validadas

Escalas multidimensionales

• Escalas de predicción de supervivencia con diferentes factores (no validadas)

Biopsia pulmonar quirúrgica

Profusión de focos fibroblásticos como predictor de mortalidad

Factores pronósticos

Exacerbación aguda

Hipertensión pulmonar

Enfisema pulmonar

Reflujo gastroesofágico

Síndrome de apneas-hipopneas del sueño

Carcinoma broncogénico

Otras complicaciones: enfermedad coronaria, enfermedad tromboembólica venosa, neumotórax

Complicaciones y comorbilidades

Factores de riesgo

• FVC y DLCO disminuidas

• Presencia de enfisema y de hipertensión pulmonar

Diagnóstico

• Clínica: empeoramiento disnea basal en menos de 4

semanas

• TCAR: aparición de vidrio deslustrado o

consolidaciones superpuestas a patrón típico de NIU

Histología • Daño alveolar difuso añadido al patrón típico de NIU,

en ocasiones neumonía organizativa o focos

fibroblásticos

Exacerbación aguda

Rápido deterioro de la enfermedad en ausencia de infección, insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar u otra causa identificable

Hipertensión pulmonar asociada a EPID (grupo 3 de Dana Point) Diagnóstico: PaPm > 25 mmHg (cateterismo)

Empeoramiento de la disnea y situación funcional:

• Menor DLCO

• Disminución de distancia recorrida e incremento de desaturación en PM6M

Menor supervivencia: mortalidad a un año 28%

Comorbilidades asociadas como causa de Hipertensión pulmonar:

• Enfisema, SAHS, ETEV, enfermedad coronaria, disfunción diastólica

Hipertensión pulmonar

Combinación de FP y enfisema (CFPE) Diagnóstico (TCAR): enfisema en lóbulos superiores y patrón NIU en lóbulos inferiores

Epidemiología:

• Prevalencia 30-47% en pacientes con FPI

• Predominio en hombres con antecedentes de tabaquismo y disnea importante

Pruebas Funcionales Respiratorias:

• Espirometría y volúmenes pulmonares normales o mínimamente disminuidos

• Descenso marcado y desproporcionado de la DLCO

• Hipoxemia importante con el ejercicio

Hipertensión pulmonar precapilar: más frecuente, precoz y marcada que en pacientes con FPI sin enfisema

y principal determinante de mortalidad

Enfisema pulmonar

Reflujo gastroesofágico

Alta prevalencia (66-87%)

Asintomático en gran parte de los pacientes

¿Factor en la patogenia y la progresión?

Síndrome de apneas-hipopneas del sueño

Elevada prevalencia de SAHS y otros trastornos respiratorios durante el sueño

No correlación entre gravedad del SAHS y parámetros fisiológicos FVC, DLCO y volúmenes

pulmonares

Otras complicaciones

TRATAMIENTO

N Engl J Med 2012;366:1968-77.

Corticoides META-ANÁLISIS COCHRANE (2003): “Los glucocorticoides no poseen ninguna eficacia para el tratamiento de la FPI”

Richeldi L et al. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3:CD002880

NAC: monoterapia y triple terapia IFIGENIA: Ensayo clínico a 1 año. Mejora funcional de DLCO

Demedts M et al. N Engl J Med 2005

PANTHER: NAC + azatioprina + prednisona se asocia a mayor mortalidad e incremento de ingresos hospitalarios. A las 32 semanas se suspende este brazo. Pendiente de resultado de NAC en monoterapia

Raghu G et al. N Engl J Med 2012

Tratamiento farmacológico

Indicación • Pacientes adultos con FPI leve-moderada

Mecanismo de acción • Antifibrótico pleiotrópico

Dosis • 2.403 mg/día, tres tomas diarias (3 comprimidos / 8 h)

Inicio progresivo semanal

Duración de tratamiento • Mínimo 12 meses

Efectos adversos • Fotosensibilidad (protección solar), molestias

digestivas (ingesta con alimentos), mareo

Contraindicaciones • Fluvoxamina, hipersensibilidad

Interacciones • Omeprazol, otras (ver FT)

Noble PW et al. Lancet 2011 May; Taniguchi H et al. ERJ 2010; Azuma A. Exp Rev 2010; Ficha Técnica Pirfenidona Febrero 2012

Tratamiento farmacológico

Pirfenidona: más de 1.100 pacientes en ensayos clínicos

Tratamiento farmacológico

Lancet 2011;6736(11):60405-14

Algoritmo terapéutico

Enfermedad grave (FVC < 50% y/ó DLCO < 35%) NAC?

Trasplante pulmonar

Valorar 6 – 12 meses

Estabilización o mejoría ↓ FVC < 10% y ↓ DLCO < 15%

Empeoramiento ↓ FVC > 10% y/o ↓ DLCO > 15%

Empeoramiento

Trasplante pulmonar Continuar tratamiento

Enfermedad leve – moderada (FVC ≥ 50% y DLco ≥ 35%)

Pirfenidona NAC* * Pendiente de resultados del

estudio PANTHER Ensayos clínicos

• Valorar continuación pirfenidona • Valorar combinación terapéutica (pirfenidona + NAC?) • Ensayos clínicos • Valorar cada 3 meses

Recomendaciones terapéuticas

Agente Mecanismo de Acción Recomendaciones

Recomendado en pacientes seleccionados

Pirfenidona Antifibrótico + antiinflamatorio + antioxidante

+ anti TGFβ 1

Si, recomendación

moderada

NAC en monoterapia Antioxidante No, recomendación

débil

No recomendados

Esteroides + Azatioprina + NAC Inmunosupresor + antioxidante + antiinflamatorio No utilizar

Anticoagulación Anticoagulante No utilizar

Bosentan Antagonismo dual del receptor de la endotelina No utilizar

Esteroides en monoterapia Inmunosupresor No utilizar

Esteroides + terapia inmunomoduladora Inmunosupresor No utilizar

Colchicina Inhibidor proliferación/síntesis de colágeno No utilizar

Ciclosporina Inmunosupresor No utilizar

Etanercept Anti TNF alfa No utilizar

Interferon gamma Antifibrótico e inmunomodulador No utilizar

Otros fármacos en ensayo clínico:

Final fase III: Nintedanib, NAC Otros fármacos: anticuerpo anti-IL13/–IL4 (SAR156597), antagonista AT1 de la angiotensina-II (losartan), ac. anti-integrina αvβ6 (STX-100), colágeno V (IW-001), ac. anti-IL13 (QAX576), antagonista del CGF (FG-3019), anticuerpo anti-LOXL2 o GS-6624 (AB0024), proteína recombinante pentraxin-2 (PRM-151), y sirolimus

Fármacos en fase pre-clínica:

Anticuerpo anti-TGF-ß1 (CAT-192), HGF, prostaglandina-E2 (PGE-2)

www.clinicaltrials.gorv

Tratamiento farmacológico

Terapia celular

Terapia génica

Modificación de la expresión de genes asociados a la FPI

No experiencia en pacientes

Neumocitos tipo II Células madre mesenquimales

Proliferación y diferenciación a neumocitos

tipo I regenerando el tejido pulmonar

Diferenciación a células pulmonares

epiteliales regenerando el tejido fibrótico

Ventajas: células pulmonares ya

diferenciadas

Ventajas: fáciles de obtener

Desventajas: difíciles de obtener Desventajas: diferenciación a fibroblastos,

aumentando la gravedad de la fibrosis

Estudio clínico en desarrollo Estudio clínico en desarrollo

Terapia celular y terapia génica

Oxigenoterapia domiciliaria • Sin datos concretos. Indicaciones extrapoladas de los estudios de EPOC. Indicada en:

• Hipoxemia mantenida en reposo (SaO2 ≤ 88%)

• SaO2 ≤ 88% al finalizar PM6M

Trasplante pulmonar • Único tratamiento de la FPI evolucionada que mejora la capacidad funcional y

mejora la supervivencia

• Si no contraindicación, los pacientes en progresión deben evaluarse en una Unidad de Trasplante Pulmonar

Tratamiento no farmacológico

Rehabilitación respiratoria • Segura en pacientes con EPID, también en el subgrupo de FPI

• Mejora distancia recorrida en PM6M

• Mejora la CVRS

• Sin datos disponibles sobre beneficios en supervivencia a largo plazo

• Estudios a 6 meses demuestran beneficios más duraderos en pacientes en estadio leve

• Se recomienda incluir precozmente a los pacientes con FPI en programas de rehabilitación respiratoria

Tratamiento no farmacológico

Complicación / Comorbilidad Tratamiento recomendado

Exacerbación Aguda de FPI • De choque (3 días consecutivos):

bolo de metilprednisolona (500-1.000 mg/día)

tratamiento de soporte (similar al de SDRA)

• Continuar con:

prednisona (0,5 mg/Kg/día) en pauta

descendente según evolución

asociar o no a fármacos inmunodepresores

(azatioprina, ciclofosfamida o ciclosporina)

Hipertensión Pulmonar • Probar sildenafilo (si PAPm>35 mmHg medida

por cateterismo)

Reflujo Gastroesofágico • Medidas antirreflujo

• Fármacos inhibidores de la bomba de protones

(pantoprazol o similares. Valorar interacción de

omeprazol con pirfenidona)

Tratamiento de las complicaciones y comorbilidades

Síntomas Recomendaciones

Tos incoercible (nocturna) • Codeína

• Morfina a dosis bajas

• Corticoides a dosis bajas

prednisona (5-10 mg/día)

• Talidomida

Disnea • Morfina a dosis bajas

Dolor • Protocolos paliativos de dolor crónico

Esfera psicosocial

(del paciente y familiares)

• Apoyo socio-sanitario

• Apoyo psicológico

• Soporte de Asociaciones de pacientes

(AFEFPI Y PFF)

Se recomienda que los cuidados paliativos sean parte integrante del tratamiento global de la FPI

Cuidados paliativos

Muchas gracias