preparación de aminas por reducción -...
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Preparación de
aminas por reducción
Preparación de aminas por reducción
Azidas R-N3
Nitrilos R-CΞN
Derivados del benceno nitro-sustituídos
Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2
Prácticamente cualquier compuesto que contenga
nitrógeno, puede ser reducido a una amina, los
cuales incluyen a:
Preparación de aminas por reducción
Azidas R-N3
Nitrilos R-CΞN
Derivados del benceno nitro-sustituídos
Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2
Prácticamente cualquier compuesto que contenga
nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Sintesis de Aminas a través de Azidas
Se lleva a cabo una reacción SN2, seguida
de una reducción, para formar una amina primaria
CH2CH2Br
CH2CH2N3
NaN3
(74%)
CH2CH2NH2
(89%)
1. LiAlH4
2. H2O
Las azidas también pueden ser reducidas por medio de una hidrogenación catalítica
Poly(ethylene Glycol) (400) as Superior Solvent Medium against Ionic Liquids for
Catalytic Hydrogenations with PtO2, S. Chandrasekhar, S. Y. Prakash, C. L. Rao,
J. Org. Chem., 2006, 71, 2196-2199
Poly(ethylene glycol) (PEG) (400) has been found to be a superior solvent over ionic liquids by
severalfold in promoting the hydrogenation of various functional groups using Adams' catalyst.
Both the catalyst and PEG were recycled efficiently over 10 runs without loss of activity, and
without substrate cross contamination
Preparación de aminas por reducción
Azidas R-N3
Nitrilos R-CΞN
Derivados del benceno nitro-sustituídos
Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2
Prácticamente cualquier compuesto que contenga
nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Síntesis de aminas a través de nitrilos
Se lleva a cabo una reacción SN2, seguida de una
reducción, para formar una amina primaria
CH3CH2CH2CH2Br NaCN
(69%)
CH3CH2CH2CH2CN
CH3CH2CH2CH2CH2NH2
(56%)
H2 (100 atm), Ni
Los nitrilos también
pueden ser reducidos
por el LiAlH4
Síntesis de aminas a través de nitrilos
CH3CH2CH2CH2Br NaCN
(69%)
CH3CH2CH2CH2CN
CH3CH2CH2CH2CH2NH2
(56%)
H2 (100 atm), Ni
La reducción también
ocurre con las
cianohidrinas
Se lleva a cabo una reacción SN2, seguida
de una reducción, para formar una amina primaria
Preparación de aminas por reducción
Azidas R-N3
Nitrilos R-CΞN
Derivados del benceno nitro-sustituídos Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2
Prácticamente cualquier compuesto que contenga
nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Síntesis de aminas a través de Nitroarenos
HNO3
(88-95%)
Cl
Cl NO2 H2SO4
(95%)
1. Fe, HCl
2. NaOH
Cl NH2
Los grupos nitro también se
puden reducir con estaño
(Sn) + HCl o por medio de
una hidrogenación catalítica
Palladium-catalyzed reduction of aromatic nitro groups to amines can be accomplished in high
yield, with wide functional group tolerance and short reaction times at r.t. using aqueous
potassium fluoride and polymethylhydrosiloxane (PMHS) for aromatic nitro groups.
Pd-Catalyzed Silicon Hydride Reductions of Aromatic and Aliphatic Nitro
Groups, R. J. Rahaim, R. E. Maleczka, Jr., Org. Lett., 2005, 7, 5087-5090.
Aliphatic nitro compounds are reduced to the corresponding hydroxylamines
using triethylsilane instead of PMHS/KF
REDUCCIÓN DE STAUDINGER
Las azidas se pueden convertir en aminas por medio de una reacción de
hidrogenación, pero otra posibilidad es la reacción de Staudinger, la cual
es una reducción suave de una azida. Como hay varios métodos para
preparar azidas, la reacción de Staudinger hace posible usar el grupo -N3
como un sintón del grupo -NH2
Mecanismo de la reacción de Staudinger
La trifenilfosfina reacciona con la azida para generar una fosfazida, la
cual pierde N2 para formar un iminofosforano. Al adicionar agua al final
de la reacción, se obtiene la amina y el óxido de trifenilfosfina
W. Q. Tian, Y. A. Wang, J. Org. Chem. 2004, 69, 4299.
F. L. Lin, H. M. Hoyt, H. v. Halbeek, R. G. Bergman, C. R. Bertozzi, J. Am.
Chem. Soc, 2005, 127, 2686.
A One-Pot, Solid-Phase Synthesis of Secondary Amines from
Reactive Alkyl Halides and an Alkyl Azide
S. Ayesa, B. Samuelsson, B. Classon, Synlett, 2008, 89-93.
La trifenilfosfina como reactivo, unida a un polímero como soporte, permite
llevar a cabo la síntesis de aminas secundarias a partir de la azida c
orrespondiente y un halogenuro de alquilo, en un solo paso.
ROMPgel-Supported Triphenylphosphine with Potential Application in
Parallel Synthesis
E. Arstad, A. G. M. Barrett, B. T. Hopkins, J. Koebberling, Org. Lett., 2002, 4,
1975-1977.
La trifenilfosfina soportada en una Gel con ROMP fue sintetizada en tres
pasos a partir de norbornadien, 4-bromoiodobenceno, y clorodifenilfosfina.
El reactivo soportado tiene una carga alta (2.5 mmol/g) y se incha en
presencia de disolventes orgánicos. Se ha utilizado para la conversión de
alcoholes en halogenuros, la reducción de ozónidos, la isomerización de
ésteres α,β-acetilénicos y en la reacción de Staudinger.
REDUCCIÓN SELECTIVA DE UN GRUPO NITRO
REDUCCIÓN DE ZININ
REACTIVOS CON
AZUFRE (S)
NO2
NO2
1) S8, NaOH
55 Co
NaOH
2) HCl
NH2
NO2
3) NaOH (80 %)
N. N. Zinin (1812-1880).
Síntesis de aminas a partir de nitrocompuestos
Zinin. N. Ann. Chem. Pharm. 1842. 44. 283-287;
1844, 52, 361-362: 1853, 85,328-329.
1er. ESTADO DE REDUCCIÓN
m-DINITROBENCENO A
m-NITRO-NITROSOBENCENO
2º. ESTADO DE REDUCCIÓN
m-NITRO-NITROSOBENCENO A
N-(m-NITROBENCEN)-
HIDROXILAMINA
Funcionalización del grupo OH del grupo hidroxilamina para convertirlo en un
mejor grupo saliente
3er. ESTADO DE REDUCCIÓN:
FORMACIÓN DE LA m-NITROANILINA
ATAQUE DEL ÁTOMO DE AZUFRE QUE ACTÚA COMO MEJOR NUCLEÓFILO (EFECTO ).
Preparación de aminas por reducción
Azidas R-N3
Nitrilos R-CΞN
Derivados del benceno nitro-sustituídos
Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2
Prácticamente cualquier compuesto que contenga
nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Síntesis de aminas a través de Amidas
(86-89%)
COH
O
1. SOCl2
2. (CH3)2NH
CN(CH3)2
O
(88%)
1. LiAlH4
2. H2O
CH2N(CH3)2
Solo el LiAlH4 es un
agente reductor
apropiado para llevar a
cabo esta reacción
Aminación reductiva
Síntesis de aminas a través
de la aminación reductiva
El aldehído o la cetona se encuentra en equilibrio
con la imina, antes de que ocurra la hidrogenación
O C
R
R'
+ NH3
rápido
NH C
R
R'
+ H2O
En la aminación reductiva, un aldehído o cetona
se somete a una hidrogenación catalítica en
presencia de amoniaco o una amina
Síntesis de aminas a través de una aminación reductiva
O C
R
R'
+ NH3
rápido
NH C
R
R'
+ H2O
H2, Ni
NH2
R
R' C
H
Una vez formada la imina, esta es hidrogenada
más rapidamente que el aldehído o la cetona.
El producto es una amina
Ejemplo:
El amoniaco da una amina primaria
O + NH3
H
NH2
H2, Ni
etanol
(80%)
NH
Ejemplo:
Las aminas primarias dan aminas secundarias
H2, Ni etanol
(65%)
CH3(CH2)5CH2NH
+ H2N
CH3(CH2)5CH
O
A través de
N
CH3(CH2)5CH
Ejemplo:
Las aminas secundarias dan aminas terciarias
H2, Ni, etanol
(93%)
+ CH3CH2CH2CH
O
N
H
N
CH2CH2CH2CH3
CHCH2CH2CH3
N +
Los intermediarios posibles incluyen a:
N
CH CHCH2CH3
CHCH2CH2CH3
N
HO
Ejemplo:
Las aminas secundarias dan aminas terciarias
3-fenil-2-propanona
3-fenil-2-propanona
amoniaco
amina
1ª.
amina 2ª.
amina 1ª.
amina
2ª.
amina
3ª.
Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride.
Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures
A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff, R. D. Shah, J. Org. Chem.,
1996, 61, 3849-3862.
En la aminación reductiva de algunos aldehídos con aminas primarias, en donde la
dialquilación es un problemas, se desarrolló un procedimientos por pasos el cual
involucra a la formación de la imina en metanol seguida de la reducción con borohidruro
de sodio
A reductive amination of carbonyls with amines using decaborane in methanol
J. W. Bae, S. H. Lee, Y. J. Cho, C. M. Yoon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 145-
146.
RESUMEN
Los Aldehídos y las cetonas se convierten con facilidad en las aminas
correspondientes por medio de la reacción con aminas en presencia ade metanol
usando decaborano a temperatira ambiente bajo nitrógeno. La reacción es simple y
eficiente.
Direct and indirect reductive amination of aldehydes and ketones with
solid acid-activated sodium borohydride under solvent-free conditions
B. T. Cho, S. K. Kang, Tetrahedron, 2005, 61, 5725-5734.
RESUMÉN
Un procedimiento simple y conveniente permite la aminación reductiva de aldehídos y cetonas
utilizando borohidruro de sodio como agente reductor, en presencia de ácido bórico, ácido p-
toluensulfónico monohidratado o bien ácido benzoíco como activante bajo condiciones libres de
disolvente
Directed Reductive Amination of β-Hydroxy-ketones:
Convergent Assembly of the Ritonavir/Lopinavir Core
D. Menche, F. Arikan, J. Li, S. Rudolph, Org. Lett., 2007, 9, 267-270.
RESUMÉN
Una aminación reductiva directa sobre β-hidroxicetonas permite la
preparación estereoselectiva de 1,3-sin-aminoalcohols usando Ti(iOPr)4
para la corrdinación del aminoalcohol que se forma como intermediario y
emplenado PMHS como el agente reductor
PMHS, Polimetilhidrosiloxano
El Polimetilhidrosiloxano (PMHS) – es un subproducto de la industria de la
silicona - es un agente reductor barato, fácil de manipular y amistoso con el
medio ambiente. El PMHS es más estable al aire y a la humedad que otros
silanes y se puede almacenar por largos periodos de tiempo sin perden su
actividad
Estado de transición propuesto
Hydrogen Bond Catalyzed Direct Reductive Amination of Ketones.
D. Menche, J. Hassfeld, J. Li, G. Menche, A. Ritter, S. Rudolph, Org. Lett.,
2006, 8, 741-744.
RESUMÉN
Una aminación reductiva biomimética directa de cetonas depende en la activación
selectiva de la imina por la formación de un puente de hidrógeno con la tiourea
como donador del puente de hidrógeno y utiliza al éster de Hantzsch para la
transferencia de hidrogenación. El método permite lasíntesis eficiente de aminas
con estructuras diversas
Reacción de Eschweiler-Clarke
Esta reacción permite la preparación de metilaminas terciarias
a partir de aminas secundarias a través del tratamiento con
formaldehído en presencia de ácido fórmico. El anión formato
actua como un donador de hidruros para reducir a la imina o
a la sal de iminio, de tal manera que todo el proceso es una
aminación reuctiva. No es posible la formación de sales de
amonio cuaternarias
DEGRADACIÓN DE AMIDAS
DE HOFMANN
Degradación de amidas de Hofmann
H3C NH2
C
O
+ Br2 + 4 NaOHH2O
H3C NH2 + 2 NaBr + 2 H2O
August Wilhelm von Hofmann
(8 abril (1818) – 5 mayo (1892) fue un químico alemán
Degradación de amidas de Hofmann
Degradación de amidas de Hofmann
Mecanismo de la degradación de
amidas de Hofmann
Mecanismo de la degradación de
amidas de Hofmann
Ejemplo Reactivo
nitrógeno
Reactivo
Carbono
1a Reacción
Tipo
Producto
Inicial
2a Reacción
Condiciones
2a Reacción
Tipo
Producto
Final
1. N3(–)
RCH2-X
o
R2CH-X
SN2 RCH2-N3 o
R2CH-N3
LiAlH4 o
4 H2 / Pd Hidrogenólisis
RCH2-NH2 o
R2CH-NH2
2. C6H5SO2N
H(–)
RCH2-X
o
R2CH-X
SN2 RCH2-NHSO2C6H5
o
R2CH-NHSO2C6H5
Na en NH3
(liq) Hidrogenólisis
RCH2-NH2 o
R2CH-NH2
3. CN(–)
RCH2-X
o
R2CH-X
SN2 RCH2-CN o
R2CH-CN LiAlH4 Reducción
RCH2-CH2NH2 o
R2CH-CH2NH2
4. NH3
RCH=O
o
R2C=O
Adición /
Eliminación
RCH=NH o
R2C=NH
H2 / Ni
o NaBH3CN Reducción
RCH2-NH2 o
R2CH-NH2
5. NH3 RCOX Adición /
Eliminación RCO-NH2 LiAlH4 Reducción RCH2-NH2
6. NH2CONH2
(urea) R3C
(+) SN1 R3CNHCONH2 NaOH soln. Hidrolisis R3C-NH2
Preparación de Aminas primarias
ftalimida
AcOH
cat.
Un nitrilo
calor
Una imina
Una amida
Urea
(se adiciona un CH2 a la estructura)
calor
H2 / Ni (catalizador)
4 H2 / Pd (catalizador)
(o LiAlH4)
piridina
Preparación de Aminas
secundarias y terciarias
H2, Ni (CATALIZADOR)
piridina
piridina
piridina
CH3CO2H
(CATALIZADOR)
CH3CO2H
(CATALIZADOR)
H2, Ni (CATALIZADOR)
UNA SAL DE AMONIO CUATERNARIA
ANHÍDRIDO DE UN ÁCIDO CARBOXÍLICO
AMIDA
AMIDA
CLORURO DE UN ÁCIDO CARBOXÍLICO
ION IMINIO ENAMINA
IMINA
piridina
en
o
Reacciones de aminas:
Un panorama
Reacciones de las aminas
Las reacciones de las aminas casi siempre involucran
al par de electrones libre del nitrógeno.
• • N H X
Como una base:
• • N
C O Como un nucleófilo:
BASICIDAD:
1. Reacción con aldehídos y cetonas
2. Reacción con derivados de ácidos carboxílicos:
Cloruros de acilo, anhídridos y ésteres
Reacciones de las aminas
Reacciones de aminas con halogenuros de alquilo
Las aminas actuan como nucleófilos con los
halogenuros de alquilo
• • X + •
• ••
••
• • N R
H
+ X • • ••
•• N R
H
+ –
+ N R ••
H +
Reacciones con halogenuros de alquilo
R1
R2
R1
R2
R2 R1
NH2 + ClCH2
NHCH2
(85-87%)
NaHCO3 90°C
(4 mol) (1 mol)
Ejemplo: exceso de amina
+ 3CH3I
(99%)
metanol calor
CH2N(CH3)3
CH2NH2
+ I –
Ejemplo: exceso del halogenuro de alquilo
La eliminación de Hofmann
August Wilhelm von Hofmann
químico alemán
Eliminación de Hofmann
Se utiliza como reactivo un hidróxido de una sal
de amonio cuaternaria y se obtiene como producto
un alqueno
Es una reacción de eliminación anti
El grupo saliente es una trialquilamina
La regioselectividad es opuesta a la regla de
Zaitsev, aplicándose la regla de Hofmann.
Ag2O H2O, CH3OH
CH2N(CH3)3
+ HO
–
Se preparan al tratar halogenuros cuaternarios
de amonio con óxido de plata acuoso
CH2N(CH3)3
I –
Hidróxidos cuaternarios de amonio
+
160°C
Los hidróxidos cuaternarios de amonio, cuando son
calentados, presentan una reacción de eliminación
CH2
(69%)
+ N(CH3)3 + H2O
Eliminación de Hofmann
H
CH2
+ N(CH3)3
– O ••
• • H
••
O ••
H ••
H
N(CH3)3 • •
CH2
Mecanismo
calor
La eliminación ocurre en la dirección que da
lugar al doble enlace menos sustituído. Esta se
conoce como la regla de Hofmann
N(CH3)3 +
HO –
CH3CHCH2CH3 H2C CHCH2CH3
CH3CH CHCH3
+
(95%)
(5%)
Regioselectividad
No hay reacción (:NH2- es un mal grupo
saliente)
(95 %) (5%)
Más impedido
Menos accesible Menos impedido
Más accesible
Menos impedido
Más accesible Más impedido
Menos accesible
Parece ser que los factores estéricos (tensión de
van der Waals) son los que controlan la
regioselectividad.
Regioselectividad
Johannes Diderik van der
Waals
El Estado de Transición que da lugar al 1-buteno
ésta menos impedido que el ET que da lugar a
los diastereoisómeros cis o trans-2-buteno
N(CH3)3 +
H
H
H H
CH3CH2
El grupo mas voluminoso se encuentra entre dos
átomos de H
C
H C
H H
CH3CH2
Producto principal
Regioselectividad
N(CH3)3 +
H
H
H
CH3
El grupo más voluminoso se encuentra entre un
átomo de H y un grupo CH3
C
H C
CH3 H
CH3
Producto
minoritario
CH3
Regioselectividad
1) Ag2O
2) calor
ó
1) Ag2O 5 %
1) Ag2O
2) calor
Eliminación de Hofmann
1) AgOH
calor,
reflujo
2) calor
2) calor
3) calor
trans-cicloocteno cis-cicloocteno
Eliminación de Hofmann
Br
O Na
OH
CALOR
+
19 % 81 %
N
CH3
H3C CH3I
O Na
OH
CALOR
+
98 % 2 %
ELIMINACIÓN DE ZAYZETFF
ELIMINACIÓN DE HOFMANN
OXIDOS DE AMINA. ELIMINACIÓN DE COPE (SINPERIPLANAR)
Diastereoisómero
eritro
Diastereoisómero
treo
calor
calor
Isómero Z (90 %)
Isómero E (93 %)
Arthur C. Cope (1909-1966) fue un
químico orgánico con mucho éxito y muy
influyente. Fue miembro de la Academia
Nacional de Ciencias de los Estados
Unidos. Se le ha dado el credito, de varias
reacciones químicas importantes, las
cuales llevan su nombre y las cuales son
la transposición de Cope y la eliminación
de Cope
ELIMINACIÓN DE COPE
Ejemplo
Sustitución Electrofílica Aromática en Arilaminas
Nitración de la Anilina
El grupo NH2 es un activante muy fuerte por
resonancia
El grupo NH2 no solo activa al anillo hacia la SEA,
sino que también hace que el anillo se oxide con
facilidad
Si se intenta llevar a cabo la nitración de la
anilina en forma directa, esta reacción de
nitración falla debido al caracter oxidante del
ácido nítrico, obteniéndose un alquitrán negro
Nitración de la Anilina
Estrategia: se disminuye la reactividad de la
anilina convirtiendo al grupo NH2 en un grupo
amida –C(O)-NH2
CH(CH3)2
NH2
CH(CH3)2
NHCCH3
O
O
CH3COCCH3
O
(98%)
(se puede usar cloruro de acetilo en lugar de anhidrido acético)
Nitración de la Anilina
Estrategia: nitrar a la amida formada en el
primer paso
HNO3
CH(CH3)2
NHCCH3
O
NO2
(94%)
Nitración de la Anilina
Estrategia: remover el grupo acilo de la amida por
medio de una hidrólisis
CH(CH3)2
NHCCH3
O
NO2 KOH
etanol,
calor
CH(CH3)2
NH2
NO2
(100%)
Halogenación de arilaminas
Se lleva a cabo con facilidad sin necesidad de proteger al
grupo amino, pero es difícil de limitar esta reacción a la
monohalogenación
CO2H
NH2
Br2
ácido acético
(82%)
CO2H
NH2
Br Br
Monohalogenación de arilaminas
Para lograr esta reacción se disminuye la reactividad de la arilamina convirtiéndo el grupo NH2 en un grupo amida –C(O)-NH2, lo cual permite limitar esta reacción a una monosustitución
Cl
NHCCH3
O
CH3
(74%)
Cl2
ácido acético
NHCCH3
O
CH3
Sulfonación de Anilina. Síntesis del ácido sulfanílico
FORMACIÓN DEL ELECTRÓFILO
PRIMERA REACCIÓN: FORMACIÓN DEL ÁCIDO SULFÁMICO
SEGUNDA REACCIÓN: SEA
Reacciones de Friedel-Crafts
El grupo amino de una arilamina deben ser protegidos como una amida para poder llevar a cabo la reacción de Friedel-Crafts
NHCCH3
O
CH2CH3 CH3CCl
O
AlCl3
(57%)
NHCCH3
O
CH3
C-CH3 O
FORMACIÓN DE AMIDAS
SULFONAMIDAS
Oscar Heinrich Daniel Hinsberg
Químico alemán
Soluble en
agua
Soluble en agua
Neuralizado
con la base
Sólido insoluble
Amina 3ª-
Amina 2ª-
Amina 1ª-
(ÁCIDO)
(no se aisla)