PFAPA

Laia Segrelles i VayàServei de Pediatria.

Hospital General d’Ontinyent

Introducció

• M. Autoinflamatòries:– Brots inflamatoris sense causa aparent– No autoanticossos– No Limfòcits T autorreactius

– Sd febre periòdica• Episodis febre…periode afebril • Recurrents a intervals +/- regulars• PFAPA

• En les que es coneix causa genètica…..Defectes en proteines del sist inmunitari innat

PFAPA

Periodic

Fever

Aphtous stomatitis

Pharyngitis

Adenopathy

Epidemiologia

• Inici entre 1-4 anys (11mesos)

• Resolució a voltant dels 10 anys– Uns pocs persisteixen / inici en edat adulta

• No diferència entre étnies

Patogènesi

• Causa genètica– No gens identificats (únic sd de febre periòdica sense gens

identificats))

– Casos familiars….herència autosòmica dominant• No s’han pogut identificar variants en gen/gens comuns als casos familiars

– Estudis • Pacients amb PFAPA + variants en gens d’altres AI (FMF, TRAPS,..)…canvis en

característiques cxs, resposta al ttm??……..no concloents

• No relació amb cap agent infecciós • no relació estacional, geogràfica, amb cap microorganisme en les amígdales,…

Patogènesi II• Molt bona resposta a PREDNISONA

– Orienta a disregulació en producció de citokines durant els brots• Augm IFN gamma, TNF-alpha, interleukin (IL) 6, IL-18,....

• Brots…x activació sistema innat

– Augm neutròfils i monocits en sang

– Dism limfòcits en sang

– Sobreexpresió complement, IL-1, gens activats x IFN

– Els monocits dels pacients amb PFAPA, exvivo, prod augmentada de IL-1 beta (en rel a control i a periodes afebrils)• Aquest augm es troba tb en altres malalt AInflamat…..suggereix mecanisme similar

Patogènesi III

– Amígdales• < percent Limf B• < % LT CD4+ (helpers)• > % Limf T citot (CD8+) (citotòxics)• > % LT naive• > producció de la molècula inhibitòria PD-1• > expressió de LT citoquines

– Amigdalectomia…resolució episodis

MANIFESTACIONS CLÍNIQUES

1. Febre• Periòdica, molt regular “puntual”

• Cada 2-8 setmanes (4set mitja)• Predir seguent episodi

• Brusca (inici i final)

• +/- calfreds

• Tª entre 38.5ºC-41ºC

• Duració: 2-7 dies • mitja 4-4.5 dies

• Pròdroms• Dia anterior• Malestar, irritabilitat, canvis

d’humor, mal de gola, aftes,…

• Molt bona resposta a CE

2. Aftes

– Mucosa oral, cara interna llavis, en algunes ocasions en faringe posterior

– 40-80%

– EF minuciosa

– No deixen cicatriu

– No tan grans ni doloroses com Behçet

3. Faringitis

– 65-100%

– Freqüentment exudats

– Pot ser UNIlateral

– +/- úlceres amigdalars

4. Adenitis– Cervicals

– 60-100%

– +/- consistència blana

5. Altres– Dolor abdominal (40-65%)

• no massa intens, no solen consultar

– Vòmits (18-41%)

– Artralgies (11-42%)

– Cefalea (18-65%)

– Menys frequents: • diarrea, tos, congestió, exantema,…

• Si predomina cx fora orofaringe +/- MC atípiques (artritis, rash,…)……!!!!

6. Analíticament

Diagnòstic• No criteris dx universalitzats

• Calendari de símptomes

• Criteris originals PFAPA (1989)– Inici en infantesa temprana– Episodis de febre recurrents i regulars– Presència d’almenys 1 dels següents durant els brots:

• Aftes• Faringitis• Adenitis cervical

– Asimptomàtic intercrisis + creixement normal– Abscència de símptomes respiratoris + exclusió de Neutropènia cíclica, sd

febre periòdica, malalties AI o immunodeficiències.

Criteris dx “modificats”• > 3 episodis “típics”– Regulars xa cada pacient (2-8 set)– 2-7 dies– Brots “idèntics” xa cada pacient– Algun “escape” / canvis en la periodicitat

• Faringitis + Adenitis+ úlceres– Si cx atípica……reevaluar

• Creixement normal + asimptomàtic intercrisis + analítica normal intercrisis

• Resolució del brot – 1 dosi prednisona/prednisolona (1-2 mg/kg/dia) (màx 60mg)– A les poques hores de l’administració

Criteris d’exclusió• Neutropènia– Precedint/durant el brot……pensar en neutropènia cíclica

• Símptomes atípics (“si són la norma”)– tos, congestió, dolor abdominal important, vomits o diarrea importants, dolor

toràcic, rash, artritis o símptomes neuromusculars importants– Episodis molt irregulars– Inici en edat molt temprana/avançada– Duració brot > 1 setmana

• RFA elevats intercrisis– Suggereix procés crònic que cursa en brots

• Falta de resposta a 1-2 dosis de CE– Pensar Sd AI hereditaris de febre periòdica (FMF, HiperIgD, TRAPS (Sd de febre

peiòdica associat al TNF), CAPS (Cryopyrin-associated periodic syndromes)

Diagnòstic diferencial

Dx diferencial

• Neutropènia cíclica

– Cicles de 21 dies (14-35d)

– Neutropènia durant els brots

– + afectació gingival/oral (gingivitis,periodontitis, +aftes, respecte al PFAPA)

Síndromes monogènics de febre periòdica– Febre Mediterrània Familiar (es frec sospitar-la en pacients amb PFAPA)• Abdomen agut /+/- artritis• Brots irregulars• No amigdalitis• Brots més curts i amb resposta parcial als CE

– HIDS• Diarrea i/o vòmits importants• ADP no cervical• Augment marcat IgD• Brots desencadenats x vacunacions/estrés

– TRAPS• Duració brot > 1 setmana• Símptomes periorbitaris• Rash i miàlgies migratoris

– CAPS• Ventall ampli• Febre+ artràlgies+urticaria………………………………..pèrdua audició + meningitis + anormalitats òssies

– Estudis genètics…….cars…no accessibles….en casos concrets• Gaslini diagnostic score

Història natural

• Curs benigne i autolimitat

• Majoria resolució als 10 anys d’edat

• Amb el temps…episodis més curts, menys severs i menys freqüents (si xsisteix en adolescencia brots menys frequents i més curts)

• Duració mitjana de la malaltia…..4.5-8 anys

• Creixement i desenvolupament N

• No seqüel.les

TractamentNo

Tractament Brots• 1 dosi prednisona/prednisolona (1-2 mg/kg/dia) (màx 60mg)– A l’inici de la febre– 2mg/kg en dosi única– 1mg/kg/una dosi i si no cedeix la febre….nova dosi d’1mg/kg entre les 12-48 hores seg.

• 20-25% reaparició febre…necesssiten 2ª dosi entre les 12-24 hores

• Administrar tan prompte com siga possible (a +retràs…menys efectiu)

• Inconvenient:– Pot augmentar la freqüència dels brots (fins i tot 1 a la setmana) (en 19-50%)– Si > 2episodis/mes…valorar ttm profilàctic/amigdalectomia

• Efectes secundaris +frec– Inquietut– Alteració de la son

• No toxicitat demostrada relacionada amb l’us de CE a estes dosis (<2mg/kg/mes), llevat de canvis d’humor, inquietut, el dia del tractament (xo falten estudis)

Tractament profilàctic• Cimetidina

• Augm interval, disminueix severitat• Pot conduïr a resolució • Falten estudis, beneficis en series xicotetes de casos i controls

– Dosi: 20 a 40 mg/kg/dia cada 12 hores (max. 1200 mg/dia)

– Ben tolerada

– Si diminueix la frec/elimina brots……intentar suspendre als 6-12 mesos de ttm continu.

– Estudis de cohorts: • 24-27% resolució• 24-32% milloria parcial (en frec I severitat)• Resta no efectes

Tractament profilàctic II

• Colchicina– Dosi:

• 0.6 a 1.2 mg/dia de 4 a 6 anys• 1.2 a 1.8 mg/dia en > 6 anys• Augment de dosi progressiu (setmanal)…..inici 0.3mg/kg (xa

dism ef secund)

– Efectes secundaris• Dolor abdominal, diarrea, intolerància a la lactosa

– Pocs estudis, molts en Israel (portadors variants patogèniques del gen MEFV (FMF))

Tractament quirúrgic• Amigdalectomia:

– Fracàs tractament mèdic // molta repercussió vida quotidiana

– Efectivitat….majoria stop/dism severitat i freqüència brots postqx

– + efectiva si no cx orofaríngea (PFAPA incomplet) (aprox 100% efectiv)

– Majoria….persisteix estomatitis aftosa després qx

– Estudi +gran: • 102pts seguits 43 mesos postqx• 99% resolució completa• 2 estudis aleatoritzats “confirmen “les troballes…....limitacions estudis

Tractament experimental

• Antagonistes del receptor IL-1 (anakinra)– Estudi pilot

• 5pts• Tots milloria clínica + dism marcadors inflamat• 0.5 mg/kg/dosi

• Vitamina D?– Vit D baixa en molt pacients– Suplement amb vit D dism brots?? O és xla evolució

natural?– No estudis

Conclusions• Sd de PFAPA malaltia d’etiologia desconeguda i patogènia incerta

• Es presenta en edat pediàtrica i està caracteritzada x episodis de febre periòdica, a intervals regulars (entre 2-8 set) amb quadre clínic característic (faringitis, aftes, adenitis cervical). Asimptomàtics intercrisi

• Dx: criteris clinics + exclusió altres causes de febre periòdica.– Resposta a CE apunta al dx.

• Criteris d’exclusió:– Neutropènia abans/durant brot– Cx atípica– RFA augmentats intercrisis– Alteració creixement

• Autolimitada, no seqüel.les a llarg plaç

Conclusions II• Tractament basat en: severitat/impacte social/preferències familiars

• Tractament brots: 1 dosi de prednisona d’1 -2 mg/kg a l’inici de la febre – repetir dosi si cal– si necessita repetir dosi iniciar a 2 mg/kg en el pòxim brot. – Duració ttm fins remissió/ decisió familiar de parar

• Tractament profilàctic: colchicina i cimetidina– dism freqüència brots– cimetidina pot conduïr a la remissió en algun pts

• Amigdalectomia resolució en majoria pacients. – si fracàs del ttm mèdic o molta repercussió en la vida quotidiana.

Moltes gràcies!!!