PARTE XI

Perspectivas Futuras delTrasplante Hepático

973

79PERSPECTIVAS FUTURAS EN LAINMUNOSUPRESION DELTRASPLANTE HEPATICO

Ignacio González-Pinto ArrillagaCarmelo Loinaz Segurola

Ramón Gómez SanzCarlos Jiménez Romero

Carlos Lumbreras BermejoJosé-María Aguado García

Francisco Colina Ruiz-DelgadoIgnacio García García

Enrique Moreno GonzálezINTRODUCCION

El objetivo de la inmunología de los trasplan-tes es el de conseguir la tolerancia inmunológicade los injertos. Esto se ha conseguido de formaeficaz en la práctica con los aloinjertos, cuandoexiste compatibilidad inmunológica entre el do-nante y el receptor. En el caso del trasplante he-pático, los trasplantes se realizan con buenos re-sultados cuando hay compatibilidad de gruposanguíneo ABO. Quedan todavía, sin embargo,muchos problemas por resolver en la prevencióndel rechazo y de los efectos secundarios que sepresentan tras el trasplante.

Además, la escasez de donantes obliga a de-sarrollar la inmunología para conseguir ampliarla disponibilidad de injertos, fundamentalmenteal campo de los xenotrasplantes.

Los fármacos inmunosupresores, además depermitir la tolerancia inmunológica de los injer-tos, producen dos tipos de efectos secundarios,los debidos a un exceso de supresión de la inmu-nidad debida a una falta de especificidad, y losefectos colaterales tóxicos. Los fármacos inmuno-supresores ideales serían los que consiguieranmantener una tolerancia completa a los injertossin efectos secundarios. En la práctica, se busca elequilibrio entre los rechazos y los efectos secun-darios.

Para el desarrollo de la inmunología de los tras-plantes es necesario:

• Un mayor conocimiento de los mecanismosnaturales por los que se produce la adapta-

ción del organismo para desarrollar la tole-rancia del sistema inmunológico del recep-tor a los antígenos del donante.

• El desarrollo de nuevos fármacos más se-lectivos en la prevención y el tratamientode las manifestaciones de la respuesta in-mune contra el injerto, y que por otra parteproduzcan menos efectos colaterales portoxicidad.

• Debido a esos objetivos, la investigación enla inmunología de los trasplantes se desar-rolla actualmente en tres campos:

• La inducción de tolerancia inmunológica.

• Una mayor especificidad de la supresión dela respuesta inmune contra los antígenos deldonante.

• Una disminución de los efectos colateralestóxicos de los fármacos inmunosupresores.

NUEVOS INMUNOSUPRESORES

Los inmunosupresores basales que se utilizanen la actualidad son los inhibidores de la calci-neurina (ciclosporina y tacrolimus), ya que sonlos de mayor potencia inmunosupresora, y hanpermitido unos resultados con una tasa baja derechazos y unos efectos secundarios aceptables.Se utilizan en asociación a otros productos, quemejoran los resultados en cuanto a rechazo. Lasasociaciones habituales son los corticoides, y enel caso de la ciclosporina, la azatioprina. Los nue-vos regímenes inmunosupresores que se están

974

desarrollando siguen basándose en los inhibido-res de calcineurina, utilizando nuevos productosen asociación.

En la actualidad se está utilizando con frecu-encia la asociación del antimetabolito micofeno-lato mofetil, y se está empezando a emplear elanticuerpo monoclonal quimérico basiliximab, loscuales ya están autorizados en el trasplante hepá-tico.

En la misma línea del basiliximab, el anticuer-po monoclonal humanizado daclizumab está envías de autorización, así como los inhibidores deTOR (target of rapamycin), rapamicina y su aná-logo el everólimus.

Otros productos inmunosupresores han sidoprobados en ensayos clínicos, pero no se ha de-sarrollado todavía su utilización debido a diver-sos motivos.

Por último, existen varios productos en fasede experimentación animal que han demostradosu efecto inmunosupresor y que serán probadosen un futuro en la clínica.

Micofenolato Mofetil

El micofenolato mofetil (MMF) es un antime-tabolito que viene a sustituir a la azatioprina. Inhi-be la síntesis de purinas, concretamente de gua-nina, Gracias a su mayor efecto inmunosupresor,es de utilidad también asociado a tacrolimus, yno solamente a ciclosporina.

Se utiliza fundamentalmente:

— Como asociación al inhibidor de calcineu-rina para evitar toxicidad, fundamental-mente renal, tanto en inducción inmuno-supresora en el postrasplante inmediato,como en nefrotoxicidad crónica2.

— Como inmunosupresor único o asociadoa corticoides en casos de nefrotoxicidadcrónica grave. No resulta eficaz como in-munosupresor único en los primeros me-ses, por lo que no debe retirarse el inhibi-dor de calcineurina hasta pasado el periodode mayor riesgo de rechazo, que nosotrosconsideramos de por lo menos 1 año.

— Como coadyuvante en el tratamiento delrechazo agudo resistente a bolos de corti-coides, o en la evolución a rechazo cróni-co3, o incluso como profilaxis en pacientescon rechazos repetidos.

Sus efectos secundarios son la mielotoxicidady la toxicidad digestiva con diarrea, si bien res-ponden generalmente bien al descenso de la do-sis.

Debido a su efecto antiviral, se ha propuestosu utilización en pacientes trasplantados por cir-rosis producida por virus4. También se ha propu-esto su utilización en tumores relacionados convirus inducidos por la inmunosupresión5.

Inducción con Anticuerpos Humanizados

Los nuevos anticuerpos que se utilizan en lainducción de la inmunosupresión son moléculascuya composición incluye un brazo largo de ca-racterísticas humanas, estando los brazos cortosconstituidos por cadenas murinas. El basiliximab

975

se denomina quimérico, y sus brazos cortos sonmurinos. El daclizumab está humanizado, ya quetiene solamente la parte activa de los brazos cor-tos de naturaleza murina. Se administran en doso tres dosis aisladas en los primeros días postras-plante, y su efecto dura varias semanas. Su meca-nismo de acción se basa en el bloqueo de recepto-res celulares, lo que impide la acción de la IL-2.No producen efectos secundarios, excepto rara-mente reacciones alérgicas, más infrecuentes enel caso del daclizumab. No se ha demostrado unmayor riesgo de infecciones, y se ha conseguidoun descenso considerable en el riesgo de rechazoagudo6,7. Al bloquear la respuesta inmunitaria delos linfocitos, se produce una protección contrael rechazo susceptible de permitir el retraso y ladisminución de dosis en el uso del inhibidor decalcineurina en el postrasplante inmediato. Elúnico inconveniente es su precio, por lo que sebuscan fórmulas para utilizarlos en los casos enlos que su utilidad sea mayor, como en pacientescon insuficiencia renal, y en los retrasplantes porrechazo crónico.

También se ha propuesto la utilización del da-clizumab en el tratamiento de la enfermedad delinjerto contra el huésped8.

Rapamicina y Everólimus

Denominados inhibidores de TOR (target ofrapamycin), son inmunosupresores no nefrotóxi-cos de gran futuro. El everólimus (RAD) es unanálogo de la rapamicina9. La rapamicina no estácomercializada para trasplante hepático, pero hademostrado su utilidad en trasplante renal. Exis-ten ya ensayos clínicos en trasplante hepático, enlos que se muestra cómo permite reducir la dosisdel inhibidor de calcineurina hasta su retirada enel 6º mes, quedando la rapamicina como inmu-nosupresor basal10. Sus principales efectos secun-darios son la hipercolesterolemia y la mielotoxici-dad11, lo que puede plantear problemas en suutilización, pero puede ser un inmunosupresormuy útil de segunda elección o como asociacióncon inhibidores de calcineurina.

También se ha propuesto su utilización paratratamiento de rescate en el rechazo refractario12,en pacientes trasplantados por tumores hepáti-cos debido a su efecto antitumoral13, y como sus-tituto de inhibidores de calcineurina en casos detoxicidad14.

FTY 720

Es un nuevo producto en fase de experimen-tación. No ha mostrado toxicidad aparente en in-vestigación animal.

Su mecanismo inmunosupresor es único, y seproduce por migración de los linfocitos maduroscirculantes a los órganos linfáticos, deplecionán-dose la sangre y los tejidos. Si bien se ha utilizadoen modelos de trasplante en pequeños animales oen órganos distintos del hígado, hay un trabajoreciente en trasplante de hígado en el perro15, perono se ha utilizado en clínica humana. El FTY 720no ha mostrado toxicidad directa sobre ningúnórgano, aunque en combinación puede ser causade efectos adversos por sobreinmunosupresión15.

Deoxispergualina

Es un inhibidor de la maduración de los linfo-citos T inducida por la IL-2. Se ha empezado autilizar en Japón en casos de incompatibilidadABO en trasplante hepático16. Su principal efectosecundario es una supresión reversible de la ma-duración celular a nivel de la médula ósea.

Nuevos Antimetabolitos

Se denominan antimetabolitos a los inhibido-res de la síntesis de nucleótidos. En esta categoríase incluyen, además de la azatioprina y el MMF,una serie de nuevos inmunosupresores, mizori-bina, brequinar y leflunomida.

La mizoribina, inhibidor de la síntesis de pu-rinas, se ha probado en Japón fundamentalmenteen trasplante renal17.

El brequinar es un antimetabolito que interfi-ere con la síntesis de pirimidinas, a diferencia delMMF que inhibe la síntesis de purinas, cuya utili-zación no ha progresado por sus efectos secun-darios, fundamentalmente mielodepresión e in-tolerancia digestiva18. Recientemente se hadesarrollado un derivado denominado KF20444,de mayor potencia inmunosupresora y más esta-ble, que puede llegar a tener aplicación clínica19.

La leflunomida es un fármaco experimentalcon actividad demostrada para revertir ademásde prevenir el rechazo agudo, tanto en modelosde alotrasplante como de xenotrasplante. Es uninhibidor de la síntesis de pirimidinas20.

976

Los fármacos inmunosupresores descritos, asícomo una serie de nuevos productos en fase deestudio experimental, que todavía tienen que de-mostrar su posible utilidad práctica, y otros me-dicamentos no propiamente inmunosupresoresque pueden asociarse para facilitar su mecanismode acción o evitar efectos secundarios, aumenta-rán en un futuro próximo el armamentario dis-ponible para el mantenimiento de la tolerancia alhígado trasplantado con una mejor calidad devida, gracias a una disminución de los efectos se-cundarios y de los episodios de rechazo.

ESPECIFICIDAD DE LA INMUNOSUPRESIÓN

La inmunosupresión necesaria para mantenerla tolerancia del aloinjerto hepático produce unadisminución de las defensas, cuyos efectos secun-darios plantean un reto al tratamiento de los pa-cientes trasplantados. La búsqueda de agentesinmunosupresores cada vez más específicos con-tra el rechazo es uno de los objetivos fundamen-tales de la investigación, junto con el desarrollode fármacos con menos efectos secundarios portoxicidad. Los efectos secundarios del exceso deinmunosupresión se reflejan en las infecciones yen la aparición y evolución de los tumores malig-nos.

El desarrollo de nuevos inmunosupresorescada vez más selectivos ha hecho disminuir el ri-esgo de rechazo, tanto agudo como crónico. Sinembargo, los efectos secundarios de los inmuno-supresores hacen preferible aceptar un cierto por-centaje de rechazos, para evitar unas complicaci-

ones excesivas por exceso de inmunosupresión,que pueden resultar más deletéreos para los paci-entes trasplantados que un episodio de rechazo,reversible con tratamiento.

Control del Rechazo

El rechazo agudo del hígado ha disminuidonotablemente en las últimas décadas, gracias a laaparición de nuevos fármacos inmunosupreso-res. Después de la aparición del tacrolimus y laciclosporina en microemulsión -como alternati-vas a la ciclosporina clásica-, el desarrollo del mi-cofenolato mofetil, la rapamicina y los anticuer-pos humanizados están modificando el espectroterapéutico de los trasplantes de órganos. Loslogros en la disminución de los episodios de re-chazo, y lo que es más importante, del tratami-ento del rechazo agudo con fármacos más selec-tivos, revierten en la posibilidad de modular a labaja la inmunosupresión basal para evitar efec-tos secundarios graves. Por otro lado, el rechazocrónico del hígado, que fuera hace una décadala causa más importante de pérdida del injerto,prácticamente ha desaparecido con la introduc-ción del tacrolimus, y la posibilidad añadida dela asociación de MMF y rapamicina que se hanmostrado también efectivos en la reversión delrechazo crónico21-23.

Infecciones

El principal y potencialmente más grave delos efectos secundarios de la inmunosupresión esla infección, que todavía es la principal causa demuerte de los pacientes sometidos a trasplante, apesar del gran desarrollo de la profilaxis y los tra-tamientos antimicrobianos. La disminución de laincidencia de rechazo agudo posibilita la reducci-ón de las dosis totales de inmunosupresores y dela inmunosupresión basal, lo que permite mante-ner las defensas contra los agentes infecciosos. Losestudios multicéntricos con inducción inmuno-supresora con basiliximab han demostrado unadisminución de la tasa de rechazo sin que se pro-duzca un aumento de las infecciones7.

La posibilidad del tratamiento de los rechazosagudos con menos corticoides y sin OKT3, desdeque puede sustituirse la ciclosporina por tacroli-mus o asociar MMF, ha disminuido el riesgo deinfecciones, sobre todo de las producidas por gér-

977

menes oportunistas como el Cytomegalovirus y elPneumocystis carinii.

Hepatitis Viral

Actualmente se investigan nuevas pautas in-munosupresoras para evitar la recidiva y dismi-nuir la agresividad de la hepatitis viral, que re-presenta el principal problema de los pacientesque son trasplantados por cirrosis por virus C. Seha demostrado que los pacientes que han recibi-do tratamiento antirrechazo en más de una ocasi-ón con bolos de corticoides, o que han recibidoOKT3, presentan una mayor incidencia de recidi-va de hepatitis C, y con mayor agresividad, por loque en los pacientes HCV+ la inmunosupresiónse procura mantener lo más baja posible24.

El MMF presenta propiedades antivirales, porlo que se ha propuesto su utilización en pacientescon hepatitis por virus C4, si bien no se ha de-mostrado todavía su eficacia. El tacrolimus, asícomo la inducción con basiliximab o daclizumab,se han propuesto también como medio de redu-cir la recidiva de hepatitis C, a través de una re-ducción en el uso de esteroides, y se están reali-zando ensayos multicéntricos randomizados alrespecto.

Tumores Malignos

Por otro lado, la inmunosupresión está grava-da por el riesgo aumentado de tumores. Algunosde ellos están relacionados con infecciones viralesy son característicos de los pacientes inmunode-primidos, como los linfomas y el sarcoma de Ka-posi. El riesgo de padecer otros tumores propiosde la población general también puede estar au-mentado, lo que está demostrado en el caso de lostumores cutáneos. Se ha estimado un riesgo depadecer tumores cutáneos malignos 250 veces su-perior al de la población general25. Además, la evo-lución de los tumores en los pacientes sometidos ainmunosupresión es muy rápida, con un crecimi-ento acelerado y una tendencia a producir metás-tasis muy aumentada. Este efecto de la inmunosu-presión hace que se hayan limitado de formaimportante las indicaciones de trasplante en paci-entes tumorales, ya que las recidivas suelen ser pre-coces y conducen a la muerte del paciente en pocotiempo, anulando el beneficio del trasplante al eli-minar el tumor inicial, ya que la supervivencia sin

trasplante, y por tanto sin inmunosupresión, po-dría haber sido mayor. Por ello hay que considerarlas posibilidades de resección quirúrgica, quimio-embolización y etanolización, antes de estableceruna indicación de trasplante. Incluso las recidivastardías, de las que tenemos un caso a los 10 añosdel trasplante por hepatocarcinoma sobre cirrosis,evolucionan de forma agresiva.

Hay indicios que sugieren que la agresividadtumoral y la aparición de tumores oportunistaspuede depender en cierta medida de las caracte-rísticas del inmunosupresor empleado. La retira-da de los inhibidores de calcineurina puede darlugar a la regresión de linfomas. Además, el efec-to oncogénico está relacionado con la dosis, porlo que la utilización de los inmunosupresores endiferentes asociaciones puede disminuir la inci-dencia de los tumores. La rapamicina tiene activi-dad antitumoral a nivel experimental, y se estáutilizando en ensayos de trasplante en pacientescon tumores hepáticos10,13.

Una inmunosupresión más selectiva en la pre-vención y el tratamiento del rechazo del órganotrasplantado, así como el desarrollo de toleranciaespecífica, son necesarios para evitar la aparicióny la mala evolución de las infecciones y los tumo-res malignos en los pacientes trasplantados.

DESARROLLO DE TOLERANCIA ESPECÍFICA

La tolerancia inmunológica de los aloinjertoses un fenómeno que se produce a través de meca-nismos activos de reconocimiento de los antíge-nos del donante e inhibición de las respuestas in-munes. En el caso del hígado la tolerancia seproduce con mayor frecuencia que en otros órga-nos, lo que se supone que es debido a la propiaparticipación del hígado en el desarrollo de lasrespuestas inmunitarias.

Tolerancia Experimental

A nivel experimental es de sobra conocida lacapacidad del organismo para desarrollar toleran-cia específica. Hace más de 50 años, en 1945, RayD. Owen comprobó que el intercambio de sangrea nivel placentario en terneras dicigóticas produ-cía un quimerismo de células sanguíneas. Unosaños después (1951), Peter Medawar descubrió latolerancia a los aloinjertos entre terneras dicigóti-cas26.

978

En cerdos y en ratas inmunológicamente ma-duros se produce a veces una tolerancia perma-nente espontánea de los aloinjertos hepáticos sinningún tratamiento inmunosupresor27.

HLA y ABO

La experiencia en la clínica del trasplante he-pático ha demostrado que la influencia del siste-ma HLA en la respuesta inmune contra el aloin-jerto es mínima, incluso en presencia deanticuerpos citotóxicos preformados, por lo quese prescinde del HLA y las pruebas cruzadas enla selección del receptor. En el caso del hígado elriesgo de rechazo es menor que en otros órga-nos, y el rechazo hiperagudo es excepcional. Porel contrario, la compatibilidad de grupo sanguí-neo ABO es de suma importancia, y el trasplantede hígado con grupo incompatible está práctica-mente abandonado. En nuestra experiencia, noqueda ningún injerto incompatible funcionan-te, ya que la mayoría de los pacientes que lo reci-bieron, en situaciones de urgencia, fueron retras-plantados por rechazo crónico o fallecieron porcomplicaciones del exceso de inmunosupresión.Por ese motivo, y debido a los malos resultadosde los pocos casos realizados, los xenotrasplan-tes hepáticos no se plantean en la actualidad comouna alternativa a la escasez de donantes en unfuturo inmediato.

Microquimerismo y Macroquimerismo

La observación de microquimerismo (coexis-tencia de linfocitos del donante en el sistema in-mune del receptor) por Starzl, le llevó a proponerla inducción activa del mismo mediante transfu-sión de médula ósea del donante simultanea altrasplante28. Esta línea de investigación clínica serealiza en diversos centros en todo el mundo, aun-que todavía no hay resultados concluyentes. Sin

embargo, no se ha podido demostrar que la pre-sencia de microquimerismo en sangre periféricasea predictiva de tolerancia duradera sin tratami-ento inmunosupresor28,29. Se ha postulado que latolerancia podría alcanzarse mediante el macro-quimerismo, es decir, el injerto de células precur-soras de médula ósea del donante en cantidadesimportantes, en sustitución de las del receptor30.

Lo que es evidente es que la tolerancia, aunquees prácticamente imposible de conseguir en elmomento del trasplante, es una propiedad que seva instaurando progresivamente, ya que el riesgode rechazo disminuye con el tiempo. La mayoríade los rechazos se producen dentro de los tres pri-meros meses en cantidad decreciente desde la se-mana del trasplante, y son raros después del año.

Retirada Total de la Inmunosupresión

La retirada total de inmunosupresión es posi-ble. Sin embargo los resultados en las series pu-blicadas son en general desalentadoresi:31-34 (Ta-bla 79.3), ya que el riesgo de rechazo agudo es alto,y aunque se resuelve en general con facilidad, enalgunos casos puede evolucionar al rechazo cró-nico, y el tratamiento del rechazo puede produ-cir complicaciones, incluido el fallecimiento delpaciente por sepsis31,33. Además, en los casos deenfermedades autoinmunes como la cirrosis bili-ar primaria, existe riesgo de recidiva de la enfer-medad de base29. Debido a estos riesgos, parecerazonable evitar la retirada total de la inmunosu-presión, pudiéndose reducir con cautela buscan-do combinaciones de fármacos que permitan dis-minuir la toxicidad. La retirada total de lainmunosupresión sólo nos parece justificada encasos de complicaciones graves que amenacen lavida del paciente, como en el caso de infeccionesgraves o tumores malignos, y con retorno a dosisbajas de fármacos seleccionados en cuanto seaposible.

979

MANEJO DE LOS EFECTOS COLATERALES

Los efectos secundarios tóxicos de los inmu-nosupresores son de suma importancia, ya quesu ventana terapéutica es muy pequeña, y a lasdosis inmunosupresoras eficaces producen unaimportante morbilidad en los pacientes trasplan-tados. Estos efectos secundarios, que son indepen-dientes de los derivados de su capacidad inmu-nosupresora, son diferentes para cada tipo defármaco.

La morbilidad a la que dan lugar (Tabla 79.4)no solo limita en muchos casos la supervivencia alargo plazo, sino que produce una importante re-ducción de la calidad de vida de los pacientes tras-plantados.

Retirada Selectiva de Fármacos

Debido a los efectos secundarios de los fárma-cos inmunosupresores, la tendencia actual es deretirar los inmunosupresores responsables de losefectos secundarios selectivamente, dejando eltratamiento con aquellos agentes menos lesivospara cada paciente. Los fármacos que se conside-ran en la actualidad indispensables para el éxitodel trasplante, y sobre los que se trabaja para dis-minuir su utilización y evitar sus efectos secun-darios, son los corticoides y los inhibidores de lacalcineurina.

Retirada de Corticoides

Los corticoides se retiran cada vez más pron-to, y se utilizan a dosis más bajas. Hay estudiosque demuestran que en la actualidad se pueden

evitar por completo en la inmunosupresión ba-sal35.

Retirada de los Inhibidores de Calcineurina

A largo plazo pueden retirarse en casos denefrotoxicidad crónica. También se retiran en casode trastornos neurológicos, linfomas e infeccio-nes graves, y podría plantearse su retirada en otrostumores.

Se sustituyen a largo plazo por MMF, aunqueno es prudente antes del año36, por el riesgo deaparición de rechazo. Probablemente con la rapa-micina su retirada pueda realizarse a partir de los6 meses del trasplante.

Con la aparición de nuevos fármacos es posi-ble que puedan dejar de utilizarse por completoen casos seleccionados.

Nefrotoxicidad

El efecto secundario más importante es la ne-frotoxicidad ya que afecta a la mayoría de los pa-cientes.

Nefrotoxicidad Aguda

La nefrotoxicidad aguda es menos frecuenteque la crónica y es potencialmente reversible. Su-ele producirse por los siguientes mecanismos, loscuales pueden asociarse en distintas proporcio-nes:

• toxicidad por anticalcineurínicos

• toxicidad por otros fármacos no inmunosu-presores (AINES, antimicrobianos)

• hipoperfusión renal perioperatoria

• insuficiencia renal pretrasplante asociada ala cirrosis

El problema es que la necesidad de diálisis ode reducción de la dosis de anticalcineurínicos enel postoperatorio inmediato aumenta considera-blemente el riesgo de rechazo. Hasta ahora, losinhibidores de calcineurina son necesarios en lapauta inicial de inmunosupresión para mantenerun índice de rechazos aceptable. Sin embargo, suadministración en dosis bajas asociada a otros fár-macos puede ayudar a prevenir o a mejorar la IRA.Los anticuerpos antilinfocíticos OKT3, ATG y ALGson fármacos propuestos clásicamente para la in-

980

ducción inmunosupresora postrasplante. Se uti-lizan como asociación a los inhibidores de calci-neurina, para retrasar el inicio de su administra-ción o para disminuir su dosis inicial, y así evitarla insuficiencia renal aguda postoperatoria, perohan caído en general en desuso debido a sus efec-tos secundarios. Sin embargo, se continúa utili-zando rutinariamente la azatioprina en asociaci-ón con ciclosporina, y se suele mantener entre 15días y 3 meses.

Actualmente las asociaciones que se están in-vestigando son:

• Inducción con Anti IL-2 humanizados: da-clizumab y basiliximab. Se administran 2 o3 dosis a lo largo de la primera semana, parabloquear la acción de la IL-2.

• Asociación de MMF, que puede mantener-se indefinidamente. En el postrasplante in-mediato puede estar contraindicado debi-do a la trombopenia.

• Asociación de rapamicina. A nivel experi-mental. Se ha publicado un estudio pilotoen trasplante hepático10, en el que ademásse propone la retirada precoz del inhibidorde calcineurina dejando la rapamicina comoinmunosupresor basal.

Sin embargo, a pesar de estas nuevas asociaci-ones en desarrollo, todavía es necesario encon-trar pautas de inmunosupresión inicial en las queno sea necesaria la utilización en absoluto de fár-macos nefrotóxicos, al menos para los casos gra-ves de insuficiencia renal aguda, o para los enfer-mos de alto riesgo nefrológico.

Nefrotoxicidad Crónica

Uno de los problemas más preocupantes en laevolución del trasplante hepático es la apariciónprogresiva de insuficiencia renal, debida a la toxi-cidad crónica de los inhibidores de la calcineuri-na. La lesión renal es estructural y se produce deforma focal. Se va produciendo una destrucciónglomerular irreversible, que es parcialmente com-pensada por las áreas funcionantes, de manera quecon la retirada del fármaco no se produce unarecuperación de la función renal perdida, o sepuede solamente esperar una estabilización conuna mejoría leve de la función37.

Esta nefrotoxicidad está dando lugar a que al-gunos pacientes entren en diálisis e indicación detrasplante renal.

Actualmente existen fármacos para una in-munosupresión de mantenimiento sin inhibido-res de calcineurina. La retirada total de inmuno-supresión, y la azatioprina sola, son aplicablessolamente en casos muy seleccionados. El MMFes la opción actual que parece más apropiada, yhace poco que ha sido aprobado para el trasplantehepático. Sin embargo, su utilización a dosis te-rapéuticas en ausencia de inhibidores de calci-neurina está limitada por sus efectos secundari-os mielotóxicos. La rapamicina se presentatambién como una alternativa a los inhibidoresde calcineurina, con la ventaja de que se puedealcanzar la retirada completa de inhibidores decalcineurina más precozmente que con MMF. Sinembargo, todavía está en fase de investigaciónclínica, y no se conoce bien su perfil de eficaciay seguridad.

Hipertensión Arterial

Los inmunosupresores clásicos producen hi-pertensión arterial, en concreto los corticoides yla ciclosporina. La retirada de corticoides puedeeliminar la necesidad de tratamiento antihiper-tensivo. El riesgo de hipertensión con tacrolimuses bajo, por lo que puede revertirse al cambiarlopor la ciclosporina38. Sin embargo, excepto encasos graves, no se suele considerar indicaciónsuficiente para realizar un cambio de inmuno-supresión. En un futuro cercano, con los nue-vos inmunosupresores, la hipertensión arterialde novo tras el trasplante podrá considerarse unaindicación habitual del cambio de fármacos, enel caso de que persista tras la retirada de corti-coides.

Diabetes Mellitus

Los corticoides y los inhibidores de calcineu-rina producen diabetes mellitus de novo. Tras laretirada de corticoides pueden normalizarse lasglucemias, pero algunos pacientes continúan pre-cisando tratamiento, que tiende a ser menor aldisminuirse la dosis del inhibidor de calcineuri-na. La sustitución completa de los inhibidores decalcineurina por otros inmunosupresores puedeser de utilidad, pero, al igual que en el caso de lahipertensión, no se suele considerar como indi-cación para el cambio a menos que se trate de unadiabetes de difícil control.

981

Hiperlipidemia

Producida por los corticoides y por ciclospo-rina, suele revertir al cambiar a tacrolimus enmonoterapia. El MMF tampoco la produce, perosí la rapamicina.

Obliga a tratamiento dietético y en algunoscasos a la utilización de hipolipemiantes. Junto ala hipertensión, es un factor de riesgo cardiológi-co, por lo que en casos graves se realiza el cambioa tacrolimus. En caso de toxicidad renal asociada,puede ser útil valorar el paso a MMF.

Obesidad

En algunos casos se presenta una tendencia ala obesidad, lo que se asocia a la mejoría clínicametabólica del paciente, y al uso de corticoides yciclosporina. Es menos frecuente en los pacientestratados con tacrolimus.

Osteoporosis. Necrosis Óseas

La patología ósea es muy frecuente en los pa-cientes trasplantados. Los cirróticos presentanosteoporosis, sobre todo en los casos de enferme-dades colestásicas. El encamamiento prolongadoy los corticoides agravan la situación, y en mu-chos casos es necesario el tratamiento hormonalcon reposición de calcio y vitamina D. Las necro-sis óseas avasculares también se asocian a la en-fermedad colestásica y al uso de corticoides.

Efectos Cosméticos: Hirsutismo, HipertrofiaGingival

El hirsutismo y la hipertrofia gingival son ca-racterísticos del tratamiento con ciclosporina. Enmujeres jóvenes con hirsutismo es beneficioso elcambio de ciclosporina a tacrolimus. Lo mismoocurre en los casos de hipertrofia gingival persis-tente.

Trastornos Neurológicos

La leucoencefalopatía central es característicade los pacientes en tratamiento con inhibidoresde calcineurina, y es en general grave. Se asocia atrastornos del control de la natremia en el posto-peratorio inmediato, por un mecanismo metabó-lico poco conocido. Se presenta como un trastor-

no motor generalizado que afecta casi siempre alárea del leguaje en forma de afasia motora. Lamayoría de las veces tiende a la mejoría progresi-va, dejando secuelas motoras y de lenguaje. Dadoque se produce en el postrasplante inmediato, laretirada total de inhibidores de calcineurina no esposible sin entrar en un alto riesgo de rechazo,por lo que se ha intentado el cambio de ciclospo-rina por tacrolimus y viceversa, asociando MMFpara reducir su dosis o interrumpir temporalmen-te su administración. Una vez que se supera elepisodio agudo, sin embargo, el uso de inhibido-res de calcineurina no parece que sea perjudicial.Con el desarrollo en el futuro de pautas de inmu-nosupresión inicial sin inhibidores de calcineuri-na, sabremos hasta qué punto este trastorno esdebido a su utilización, ya que actualmente todoslos pacientes los reciben. Es posible también quela introducción tardía a bajas dosis de inhibidoresde calcineurina en pautas de inducción con anti-cuerpos humanizados y con MMF, o con asocia-ción de rapamicina, eviten estos trastornos al per-mitir la recuperación metabólica del paciente.

El temblor por inhibidores de calcineurina esfrecuente, sobre todo con tacrolimus, pero no esgrave y suele revertir con el tiempo y la reducci-ón de la dosis.

Mielotoxicidad

El trasplante hepático se asocia con un alto ri-esgo de leucotrombopenia, ya que los pacientespresentan hiperesplenismo. En algunos centrosse recurre a la esplenectomía, incluso profilácti-ca. En los casos de injertos de pequeño tamaño,como ocurre habitualmente en los trasplantes dedonante vivo, el hiperesplenismo se acentúa en elpostoperatorio debido a una hipertensión portalfuncional. Los inmunosupresores antiproliferati-vos agravan esta situación, por lo que no debenemplearse, o se debe reducir su dosis en la medi-da de lo posible, en caso de leucotrombopeniagrave.

Los inhibidores de calcineurina son necesari-os hoy en día para la inducción de la inmunosu-presión, pero se están estudiando pautas con an-ticuerpos humanizados, MMF y rapamicina parareducirlos al mínimo e incluso retirarlos por com-pleto, en caso de toxicidad grave.

En cuanto a las pautas de inmunosupresión alargo plazo, cada vez se retiran antes los corticoi-

982

des, y se plantea con mayor fundamento retirarlos inhibidores de calcineurina, sobre todo con laaparición de los nuevos inmunosupresores demantenimiento, como son el MMF y la rapamici-na. Dentro de poco tiempo, las pautas se modifi-carán desde un principio en función de los efec-tos indeseables que se vayan presentando en elpostoperatorio.

DISCUSIÓN

En la actualidad la terapia inmunosupresorase regula en cada paciente en base a un protocolode fármacos, pero se ajusta individualmente deforma empírica en función del riesgo supuesto derechazo y los efectos secundarios presentes o pre-visibles.

Por otro lado, la utilización de nuevos inmu-nosupresores, más selectivos y menos tóxicos,puede hacer innecesaria la retirada total de inmu-nosupresión.

o:La experiencia clínica muestra que los paci-entes que dejan de tomar la medicación por nece-sidad médica o voluntariamente, o quedan conniveles muy bajos de fármacos, no suelen presen-tar rechazo de inmediato. Sin embargo, el riesgosubsiguiente de rechazo sin inmunosupresiónbasal actualmente es demasiado alto para la po-blación global de pacientes trasplantados. El re-chazo se desencadena por mecanismos parcial-mente conocidos e imprevisibles, y los signos ysíntomas tardan en presentarse, de modo quecuando aparecen, el rechazo puede estar avanza-do y ser difícil de tratar. El seguimiento analíticoestablecido con las pautas de inmunosupresiónactuales suele permitir un diagnóstico precoz yun tratamiento rápido y eficaz, por lo que la bús-queda de pautas de tratamiento a dosis bajas o laretirada de inmunosupresión, obliga a realizarcontroles analíticos más frecuentes.

Los inmunosupresores, en la actualidad, aun-que no produzcan efectos secundarios con mani-festación clínica, aumentan el riesgo de infeccio-nes y tumores, y producen efectos secundariossubclínicos o de fácil tratamiento, pero que au-mentan a largo plazo el riesgo cardiovascular ynefrológico, dando lugar a una limitación de lacalidad y la esperanza de vida.

Ciertamente existen nuevos fármacos muyprometedores para diseñar las pautas de inmu-

nosupresión más apropiadas para cada tipo depaciente. Sin embargo, hay que admitir que la len-titud burocrática plantea un serio obstáculo a lahora de utilizarlos. La mayoría de los nuevos fár-macos y sus asociaciones aprobados en otros paí-ses o incluso en el nuestro en otras indicaciones,solo son accesibles a través de solicitudes de me-dicamentos extranjeros y tratamientos compasi-vos, lo que en la práctica dificulta en gran medidao impide su utilización.

Situación Futura Ideal

Tras un periodo inicial de inducción inmuno-supresora, y con el desarrollo progresivo de tole-rancia, debe alcanzarse un estado libre de inmu-nosupresión, o con inmunosupresión basalmínima, que pueda diseñarse individualmente.

Para poder retirar o minimizar la inmunosu-presión de forma segura en el futuro, sería nece-sario contar con lo siguiente:

• Inducción eficaz de tolerancia, a través defármacos reguladores de la repuesta inmu-ne perioperatoria, y de trasplante de médu-la ósea o transfusiones del donante que fa-vorezcan el quimerismo.

• Disponibilidad de un método para conocerel riesgo de rechazo, a través de pruebasinmunológicas in vitro e in vivo. Actualmen-te el riesgo de rechazo se evalúa de formaempírica, lo que condiciona la periodicidadde las visitas y la realización de analíticas decontrol.

• Marcadores de diagnóstico precoz de recha-zo de fácil utilización.

• Tratamiento más eficaz y sencillo del recha-zo, incluso de forma ambulatoria, lo quepermitiría el retorno progresivo a la retira-da de fármacos.

CONCLUSIONES

La inmunosupresión en el trasplante de órga-nos sólidos está entrando en una nueva fase, conla aparición de nuevos fármacos con diferentesformas de acción.

La tendencia actual es de retirar los inmuno-supresores responsables de los efectos secundari-os selectivamente, manteniendo una inmunosu-

983

presión mínima eficaz con aquellos agentes me-nos lesivos para cada paciente.

Las nuevas tendencias en el campo de la in-vestigación en la inmunosupresión del trasplantehepático se pueden resumir en las siguientes:

• Un mayor conocimiento de los mecanismosde producción del rechazo hepático, tantoagudo como crónico.

• Un mejor conocimiento de los mecanismosde acción de los nuevos fármacos y de susasociaciones.

• El desarrollo de la medicina basada en laevidencia con respecto a los estudios de in-ducción de tolerancia y a las pautas de tra-tamiento inmunosupresor.

• El desarrollo de pautas inmunosupresorasa la medida, seleccionadas en función de lascaracterísticas del paciente, su enfermedadde base, y su respuesta al tratamiento.

• Un enfoque más dirigido al mantenimientoa largo plazo, buscando una mayor toleran-cia y menos efectos secundarios crónicos.

• Una evaluación continuada del riesgo derechazo de cada paciente en función de suenfermedad de base, su evolución postras-plante y su situación clínica y analítica.

• Una monitorización del riesgo de aparicióno agravamiento de los efectos secundarios.

BIBLIOGRAFIA

1. Halloran PF. Molecular Mechanisms of ImmunosuppressiveDrugs and Their Importance in Optimal Clinical Outcomes.In: Smith SL,ed. Transplantation Treatment Updates. Meds-cape CME center. Medscape, 2000.

2. Barkmann A, Nashan B, Schmidt HH, Boker KH, Emmanou-ilidis N, Rosenau J, et al. Improvement of acute and chronicrenal dysfunction in liver transplant patients after substituti-on of calcineurin inhibitors by mycophenolate mofetil. Trans-plantation 2000;69:1886-90.

3. Hebert MF, Ascher NL, Lake JR, Emond J, Nikolai B, Linna TJ,Roberts JP. Four-year follow-up of mycophenolate mofetil forgraft rescue in liver allograft recipients. Transplantation1999;67:707-12.

4. Platz KP, Mueller AR, Willimski C, Mansoorian B, Berg T, Neu-haus R, et al. Indication for mycophenolate mofetil therapyin hepatitis C patients undergoing liver transplantation. Trans-plant Proc 1998;30:2232-3.

5. Eberhard OK, Kliem V, Brunkhorst R. Five cases of Kaposi’ssarcoma in kidney graft recipients: possible influence of theimmunosuppressive therapy. Transplantation 1999;67:180-4.

6. Nashan B, Neuhaus P, Clavien PA, Kittur D, Salizzoni M,Rimola A, et al. Basiliximab (Simulect?) reduces the rate/seve-rity of acute rejection in liver transplantation (0292). En: XVIII

International Congress of the Transplantation Society, Bookof Abstracts. Roma, Triumph Congresi: 106, 2000.

7. Calmus Y, Scheele J, González-Pinto I, Jaurrieta E, Klar E,Pageaux G, et al. Basiliximab (Simulect?) is safe and provides alow rate of acute rejection in liver transplantation (P0671). En:XVIII International Congress of the Transplantation Society,Book of Abstracts. Roma, Triumph Congresi: 75, 2000.

8. Przepiorka D, Kernan NA, Ippoliti C, Papadopoulos EB, Gi-ralt S, Khouri I, et al. Daclizumab, a humanized anti-interleu-kin-2 receptor alpha chain antibody, for treatment of acutegraft-versus-host disease. Blood 2000;95:83-9.

9. Levy GA, Grant D, Paradis K, Campestrini J, Smith T, KovarikJM. Pharmacokinetics and tolerability of 40-0-[2-hydroxyethyl]rapamycin in de novo liver transplant recipi-ents. Transplantation 2001;71:160-3.

10. Watson CJE, Friend PJ, Jamieson NV, Frick TW, Alexander G,Gimson AE, et al. Sirolimus: a potent new immunosuppres-sant for liver transplantation. Transplantation 1999;67:505-9.

11. Hong JC, Kahan BD. Sirolimus-induced thrombocytopeniaand leukopenia in renal transplant recipients: risk factors, in-cidence, progression, and management. Transplantation2000;69:2085-90.

12. Hong JC, Kahan BD: Sirolimus rescue therapy for refractoryrejection in renal transplant recipients. Transplant Proc2001;33:1033.

13. Kneteman NM, Bain V, Babini R, Meeberg G, Saphiro AMJ,Issa S, et al. Sirolimus immunosuppression for liver transplan-tation in the presence of malignancy (P0801). En: XVIII Inter-national Congress of the Transplantation Society. Book ofAbstracts. Roma, Triumph Congresi: 354, 2000.

14. Kneteman NM, Bain V, Babini R, Meeberg G, Saphiro AMJ,Issa S, et al. Sirolimus rescue therapy in liver transplantation(P0796). En: XVIII International Congress of the Transplanta-tion Society. Book of Abstracts Roma, Triumph Congresi: 353,2000.

15. Furukawa H, Suzuki T, Jin MB, Yamashita K, Taniguchi M,Magata S, et al. Prolongation of canine liver allograft survivalby a novel immunosuppressant, FTY720: effect of monothe-rapy and combined treatment with conventional drugs. Trans-plantation 2000;69:235-41.

16. Takayama J, Ohkohchi N, Oikawa K, Asakura T, Kawagishi N,Kikuchi H, et al. Living related liver transplantation in pati-ents with ABO incompatibility. Transplant Proc 1998;30:3504-6.

17. Tanabe K, Tokumoto T, Ishikawa N, Kanematsu A, Oshima T,Harano M, et al. Long-term results in mizoribine-treated renaltransplant recipients: a prospective, randomized trial of mizo-ribine and azathioprine under cyclosporine-based immuno-suppression. Transplant Proc 1999;31:2877-9.

18. Joshi AS, King SY, Zajac BA, Makowka L, Sher LS, Kahan BD,et al. Phase I safety and pharmacokinetic studies of brequinarsodium after single ascending oral doses in stable renal, hepa-tic, and cardiac allograft recipients. J Clin Pharmacol1997;37:1121-8.

19. Ito,T. Okawa A, Sawai T, Yumiba T, Maeda A, Tori M, et al.Potent immunosuppresive effects by a newly synthesizedcompound KF20444. Transplant Proc 1999;31:2792-3.

20. Chong AS, Huang W, Liu W, Luo J, Shen J, Xu W, et al. In vivoactivity of leflunomide: pharmacokinetic analyses and me-chanism of immunosuppression. Transplantation 1999;68:100-9.

21. Nishida S, Pinna A, Verzaro R, Levi D, Kato T, Khan F, et al.Sirolimus (rapamycin)-based rescue treatment following chro-nic rejection after liver transplantation. Transplant Proc2001;33:1495.

22. Mele TS, Halloran PF. The use of mycophenolate mofetil intransplant recipients. Immunopharmacology 2000;47:215-45.

984

23. Blakolmer K, Seaberg EC, Batts K, Ferrell L, Markin R, WiesnerR, et al. Analysis of the reversibility of chronic liver allograftrejection implications for a staging schema. Am J Sug Path1999;23:1328-39.

24. Collier J, Heathcote J. Hepatitis C viral infection in the immu-nosuppressed patient. Hepatology 1998;27:2-6.

25. Hartevelt MM, Bavinck JN, Kootte AM, Vermeer BJ, Vanden-brouke JP. Incidence of skin cancer after renal transplantationin the Netherlands. Transplantation 1990;49:506-9.

26. Brent L. The discovery of immunologic tolerance. Hum Im-munol 1997;52:75-81.

27. Calne RY. Immunological tolerance—the liver effect. Immu-nol Rev 2000;174:280-2.

28. Starzl TE, Demetris AJ, Murase N, Trucco M, Thomson AW,Rao AS. The lost chord: microchimerism and allograft survi-val. Immunol Today 1996;17:577-84.

29. Riordan SM, Williams R. Tolerance after liver transplantation:does it exist and can immunosuppression be withdrawn?. JHepatol 1999;31:1106-19.

30. Fung JJ. Toward tolerance: lessons learned from liver trans-plantation. Liver Transpl Surg 1999;5(Suppl 1):S90-7.

31. Sandborn WJ, Hay JE, Porayko MK, Gores GJ, Steers JL, KromRA, et al. Cyclosporine withdrawal for nephrotoxicity in livertransplant recipients does not result in sustained improve-ment in kidney function and causes cellular and ductopenicrejection. Hepatology 1994;19:925-32.

32. Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, IrishW, et al. Weaning of immunosuppression in liver transplantrecipients. Transplantation 1997;63:243-9.

33. Golling M, Frankenberg MV, Hofmann WJ, Lohse A, HerfarthC, Otto G. Cyclosporine A reduction and withdrawal in livertransplantation: a risk-benefit analysis. Transplant Proc1997;29:2819-21.

34. Devlin J, Doherty D, Thomson L, Wong T, Donaldson P, Port-mann B, et al. Defining the outcome of immunosuppressionwithdrawal after liver transplantation. Hepatology 1998;27:926-33.

35. McDiarmid S. The necessity for steroid induction or long-term maintenance after liver transplantation: the argumentagainst. Transplant Proc 1998;30:1449-51.

36. Dubey D, Kumar A, Srivastava A, Mandhani A, Sharma AP,Gupta A, et al. Cyclosporin A withdrawal in live related renaltransplantation: long-term results. Clin Transplant 2001;15:136-41.

37. Fisher NC, Malagó M, González-Pinto I.The clinical impact ofnephrotoxicity in liver transplantation.Transplantation. 2000Jun 27;69(12 Suppl):SS18-22.

38. González-Pinto I, Alonso O, Loinaz C, Gómez R, Cañete AR,Rodríguez F, et al. Usefulness of the switch to tacrolimus inliver transplantation. Transplant Proc 1999;31:2425-6.