permeabilidad intestinal · 2020. 10. 28. · ─ transporte pasivo sustancias lipofílicas e...
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Curso Avanzado Microbiota y Salud Intestinal
PERMEABILIDAD INTESTINAL
Dra. Mª Dolores de la Puerta
EPITELIO INTESTINAL: preepitelial
• BARRERA PREEPITELIAL O LUMINAL
ELEMENTOS DETERMINANTES
– ácido clorhídrico
destruye microorganismos y toxinas antes de llegar al intestino
– enzimas digestivos
• digestión alimentos
• destruyen tóxicos potenciales
– sales biliares
• bactericidas y alcalinas
• impide crecimiento patógenos
• digestión grasas
EPITELIO INTESTINAL: preepitelial
• BARRERA PREEPITELIAL O LUMINAL
ELEMENTOS DETERMINANTES
– anticuerpos IgA - IgM
• previenen adherencia, multiplicación y colonización de
microorganismos patógenos
• neutralizan toxinas bacterianas, bloqueando su interacción
con el epitelio
• bloquean absorción antígenos
– lisozima y lactoferrina
inhiben crecimiento y adherencia de patógenos
EPITELIO INTESTINAL: preepitelial
• BARRERA PREEPITELIAL O LUMINAL
ELEMENTOS DETERMINANTES
– capa de mucus
doble capa que tapiza todo el epitelio intestinal
• capa interna
capa trabada, de anclaje y barrera
firmemente adherida al epitelio
compuesta por glucoproteínas (mucinas) y glucolípidos
prácticamente estéril
alberga: bacteriocinas, defensinas…
EPITELIO INTESTINAL: preepitelial
• BARRERA PREEPITELIAL O LUMINAL
ELEMENTOS DETERMINANTES
– capa de mucus
doble capa que tapiza todo el epitelio intestinal
• capa externa
hidrofílica, mas laxa
alberga: microbiota, IgA, AGCC, enzimas (glicoamilasa,
sacarasa, maltasa, lactasa), nutrientes, bacteriocinas,
péptidos trifoliados…
protege y mantiene integridad mucosa
EPITELIO INTESTINAL: preepitelial
• BARRERA PREEPITELIAL O LUMINAL
ELEMENTOS DETERMINANTES
– microbiota saprofita
• barrera frente a patógenos: exclusión competitiva,
competencia por nutrientes, síntesis de bacteriocinas,
estabilización del pH sintetizando ácidos grasos de
cadena corta…
• contribuyen a la normal digestión de los alimentos:
fermentación de los hidratos de carbono, sacarolisis de la
fibra alimentaria, proteolisis proteínas…
• funciones inmunitarias, metabólicas, endocrinas, SNE…
EPITELIO INTESTINAL: epitelial
• BARRERA EPITELIAL
ELEMENTOS DETERMINANTES
– epitelio intestinal
enterocitos
Y… céls caliciformes, céls Paneth, céls M de las placas de
Peyer, céls neuroendocrinas o de Kultschitzky, mastocitos,
linfocitos…
– uniones intercelulares
Tight Junctions
Y… Gap Junctions, Adherens Junctions, desmosomas y
hemidesmosomas
EPITELIO INTESTINAL: epitelial
• BARRERA EPITELIAL
ELEMENTOS DETERMINANTES
– GALT / MIS, sistema inmune de mucosas
fenómenos de reconocimiento y tolerancia antigénica
• placas de Peyer
• linfocitos intraepiteliales
• folículos linfoides
• ganglios linfáticos mesentéricos
EPITELIO INTESTINAL: postepitelial
• BARRERA POSTEPITELIAL O HUMORAL
ELEMENTOS DETERMINANTES
– regulación neuroendocrina
coordina las respuestas de defensa secretora, motora,
inflamatoria, señalización neurotransmisores…
– sistema vascular
mantiene la irrigación vascular y la vitalidad de la mucosa,
aportándole nutrientes y oxígeno
EPITELIO INTESTINAL: postepitelial
• BARRERA POSTEPITELIAL O HUMORAL
ELEMENTOS DETERMINANTES
– sistema linfático
vehiculiza lo absorbido y permite la llegada de células
inflamatorias e inmunológicas
– sistema inmune
capta los antígenos, los procesa y pone en marcha los
fenómenos de respuesta inmunitaria
EPITELIO INTESTINAL: mec. transporte
• TRANSPORTE PARACELULAR
Paso de moléculas a través del
espacio entre dos células
epiteliales adyacentes
Supone el 85% del flujo total
Espacio intercelular tiene
una dimensión de 10-15 Å
Solutos >15Å = 3,5kDa (proteínas)
no pueden usar esta ruta
EPITELIO INTESTINAL: mec. transporte
• TRANSPORTE PARACELULAR
Regulado por tight junctions,
que regulan y limitan la
entrada de partículas
Son estructuras dinámicas,
implicadas tanto en la salud,
como en la enfermedad
Constituye una barrera efectiva
al paso de antígenos luminales
EPITELIO INTESTINAL: mec. transporte
• TRANSPORTE TRANSCELULAR
Transporte de solutos a través de la membrana del enterocito
Existen diferentes mecanismos:
─ transporte pasivo
sustancias lipofílicas e hidrofílicas
de pequeño tamaño difunden
a través de la capa bilipídica
membrana de los enterocitos
─ transporte activo
EPITELIO INTESTINAL: mec. transporte
• TRANSPORTE TRANSCELULAR
Transporte de solutos a través de la membrana del enterocito
Existen diferentes mecanismos:
─ transporte pasivo
─ transporte activo
mediado por transportadores
y diferentes mecanismos
(endocitosis, fagocitosis y
pinocitosis) permiten el paso de
moléculas > peso molecular:
iones, aminoácidos o det. antígenos
TRANSPORTE TRANSCELULAR
MECANISMOS DE
TRANSPORTE
TRANSCELULAR
PASIVO
- difusión pasiva
- osmosis
- ultrafiltración
- difusión facilitada
INTESTINO
barrera
selectivamente
permeable
MECANISMOS DE
TRANSPORTE
TRANSCELULAR
ACTIVO
- transporte activo primario
- endocitosis
- fagocitosis
- pinocitosis
INTESTINO
barrera
selectivamente
permeable
microbiota inflamaciónpermeabilidad
bacterias clave
¿Si hay billones de bacterias en
nuestra mucosa intestinal, por qué…?
…ni nos “atacan”?
…ni nos defendemos frente a ellas:
fiebre, inflamación, etc.?
¿Si hay billones de bacterias en
nuestra mucosa intestinal, por qué…?
Fuera de la luz intestinal estas mismas bacterias
causan severas reacciones inflamatorias, peligrosas
infecciones e incluso la muerte
ej. Bacteroides causa peritonitis fuera de la luz
intestinal
¿Si hay billones de bacterias en
nuestra mucosa intestinal, por qué…?
INMUNOTOLERANCIA
Microbiota intestinal Resistencia a la colonización
Mucus
• Protección epitelio
• Alojamiento microbiota
• Sustrato nutritivo
Estrato agua inmóvil Contribuye status hidratación
IgA secretora Barrera colonización patógenos
Bicarbonato Función tampón
Capa hidrófoba Anclaje mucus
Células mucosa intestinal Barrera mecánica
“Tight junctions” Barrera mecánica - permeabilidad
Linfocitos intraepiteliales Captación antígenos
GALT• Entrenamiento inmunológico
• Procesamiento de antígenos
• Inmunidad de la mucosa
MMC (complejo
mioeléctrico motor) Favorece transito
Sistema nervioso entérico
“cerebro intestinal”
• Influencia sobre motilidad
• Influencia secreción/absorción
Restantes mecanismos
anatómicosBarreras mecánicas
MUCUS
MUCUS
• MUCUS
capa que tapiza la pared intestinal
Está compuesto por principalmente por MUCINAS (glicoproteínas),
secretadas por las células caliciformes del epitelio de la pared intestinal
MUC2 es la mucina más importante del mucus
El intestino produce un promedio de 1 litro diario
Clásicamente ha sido visto por los médicos como signo de
enfermedad… por eso no se ha estudiado en profundidad hasta hace no
mucho tiempo
1.- Las células caliciformes de las criptas, forman las MUC2 (rojo)
2.- MUC2 se libera, asciende y expande para formar la lámina mas
interna de la capa de mucus
SÍNTESIS Y
RENOVACIÓN DE LA
CAPA DE MUCUS
3.- MUC2 una vez liberadas, expanden su volumen 100-1000 veces por
la capacidad de los glicanos de retener agua
Se van moviendo desplazando hacia la luz, empujadas por la síntesis de
nuevas moléculas
SÍNTESIS Y
RENOVACIÓN DE LA
CAPA DE MUCUS
4.- MUC2 se va “disolviendo” por la acción enzimática de la proteasas,
convirtiéndose en una capa mas difusa, que permite alojar a la
microbiota
SÍNTESIS Y
RENOVACIÓN DE LA
CAPA DE MUCUS
MUCUS
• MUCUS
capa que tapiza la pared intestinal
Es una capa doble:
– INTESTINO GRUESO las dos capas están muy desarrolladas:
• una interna con una función:
anclaje
protección: anticuerpos (IgA), péptidos antimicrobianos:
bacteriocinas, defensinas…
• otra externa donde están: bacterias, nutrientes (AGCC)…
(e).- células caliciformes secretando
mucinas.
(s).- capa interna de mucus
(o).- capa externa de mucus
Teñidos de naranja vemos los
microorganismos de la microbiota
En la capa interna apenas hay y en
la externa vemos muchos
estomagointestino
delgado
intestino
grueso
MUCUS EN APARATO DIGESTIVO
• RENOVACIÓN DEL MUCUS
MUCUS
La capa de mucus
se renueva de
dentro hacia afuera,
por acción de los
enzimas secretados por las bacterias
FUNCIONES
DEL MUCUS
MUCUS
• FUNCIONES DEL MUCUS
– “LUBRICAR”
favorecer el tránsito normal del bolo alimenticio
MUCUS
• FUNCIONES DEL MUCUS
– PROTECCIÓN
es un “escudo” o
BARRERA FÍSICA
A ver… ¿quién es el listo que dijo que podíamos
atravesar el mucus?
Las barreras físicas del organismo
¡¡¡NO SON ESCUDOS INERTES!!!
• FUNCIONES DEL MUCUS
– PROTECCIÓN
contiene elementos específicamente ANTIPATÓGENOS:
IgA
secretada por cels plasmáticas lam. propia
forma dimérica en el mucus
impide entrada antígenos
expulsa y neutraliza patógenos
bloqueando su adherencia
a la mucosa
MUCUS
Las barreras físicas del organismo
¡¡¡NO SON ESCUDOS INERTES!!!
A ver… ¿quién es el listo que dijo que podíamos
atravesar el mucus?
transporte IgA a través del epitelio
• FUNCIONES DEL MUCUS
– PROTECCIÓN
contiene elementos específicamente ANTIPATÓGENOS:
bacteriocinas
lactocidina, acidolina, acidofilina…
producidas por las bacterias
despolarizan memb y destruyen
pared celular de los patógenos
AGCC
mantienen pH ácido luz intestinal
MUCUS
Las barreras físicas del organismo
¡¡¡NO SON ESCUDOS INERTES!!!
A ver… ¿quién es el listo que dijo que podíamos
atravesar el mucus?
MUCUS
• FUNCIONES DEL MUCUS
– PROTECCIÓN
contiene elementos específicamente ANTIPATÓGENOS:
péptidos antimicrobianos:
α-defensinas
ß-defensinas
catelicidinas
BPI o proteína bactericida que
incrementa la permeabilidad
Las barreras físicas del organismo
¡¡¡NO SON ESCUDOS INERTES!!!
A ver… ¿quién es el listo que dijo que podíamos
atravesar el mucus?
MUCUS
• FUNCIONES DEL MUCUS
– PROTECCIÓN, también contiene:
ENZIMAS activos frente a comensales patógenos facultativos y
microorganismos patógenos verdaderos:
lisozimas - proteasas - fosfolipasas
MUCUS
• FUNCIONES DEL MUCUS
– APORTE DE NUTRIENTES
Microbiota degrada (glicosilación) las mucinas, produciendo
AGCC (butirato, acetato y propionato):
una importante fuente de energía y aporte de nutrientes para:
las propias bacterias
las células del epitelio de la pared intestinal
determinantes para el normal funcionamiento de muchas
rutas metabólicas
moduladores respuesta inflamatoria de la mucosa intestinal
MUCUS
• FUNCIONES DEL MUCUS
– APORTE DE NUTRIENTES
Microbiota degrada (glicosilación) las mucinas, produciendo
AGCC (butirato, acetato y propionato):
estabilizan pH del medio
intervienen en el metabolismo lípidos y ácidos biliares
favorecen la protonación del NH3
modulan la expresión de HDAC3
MUCUS
• FUNCIONES DEL MUCUS
– ANTIINFLAMATORIO
las glicoproteínas MUC2 del mucus:
• además de barrera física, proporciona señales anti-
inflamatorias a las células dendríticas, captadoras de
antígenos con capacidad de señalizar al sistema inmunitario,
para que reaccione… o no
• regula la producción de ß-defensinas
• interfiere la acción de las citoquinas proinflamatorias (IL1ß)
MICROBIOTA
INTESTINAL
Faecalibacterium prausnitzii Akkermansia muciniphila
bacterias muconutritivas suponen
el 8 - 10% de la microbiota
intestinal
Faecalibacterium prausnitzii Akkermansia muciniphila
Lactobacillus Bifidobacterium
BACTERIAS Y MUCUS
Capa externa: hábitat microbiota bacteriana comensal
Capa interna: barrera microbiana, manteniendo epitelio libre bacterias
se renueva desde el lado epitelial y se convierte en la
capa externa debido a las escisiones proteolíticas de las
proteasas
↑ proteolíticos = ↑ proteasas = destrucción mucus
BACTERIAS Y MUCUS
proteasas = destrucción mucus
Lactobacillus y Bifidobacterium no secretan proteasas, por lo que
intervienen en la normal renovación de la capa de mucus, protegiendo su
destrucción
Lactobacillus Bifidobacterium
Bifidobacterium adolescentis
MICROBIOTA SACAROLÍTICA
MICROBIOTA SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis
…pero también conocemos hoy la RELEVANCIA CLAVE de
determinadas especies, las KEYSTONE-SPECIES
siglo II d.C.
MICROBIOTA SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis
KEYSTONE-SPECIES
Bifidobacterium
adolescentis
facilita la degradación de los
oligosacáridos de cadena larga y
ramificada (almidón resistente)
↓
optimizando viabilidad y
rendimiento metabólico de
Faecalibacterium prausnitzii
↓
aumentando producción
de ac. butírico
MICROBIOTA SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis
CROSS-FEEDING:
importante mecanismo
de interacción
metabólica, entre
diferentes grupos
bacterianos
Bifidobacterium
adolescentis
Faecalibacterium
prausnitzii
acetato
MICROBIOTA SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis
CROSS-FEEDING es por ejemplo:
la utilización de acetato por bacterias productoras de butirato
(interacción que ocurre entre B. adolescentis y F. prausnitzii)
Este estudio evalúa la utilización de diferentes sustratos: glucosa,
almidón resistente, inulina y FOS, por cepas de ambos géneros,
seleccionado las combinaciones mas adecuadas para evidenciar el
fenómeno cross-feeding
M. SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis
cultivos mixtos (BA+FP) + almidón resistente → ↑ consumo de acetato
que es mas pobre en monocultivos BA
cultivos mixtos (BA+FP) + almidón resistente → ↑ producción butirato
que es menor en los monocultivos FP
los resultados demuestran la importancia del
cross-feeding Bifidobacterium adolescentis +
Faecalibacterium prausnitzii, para el rendimiento
metabólico final
M. SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis
CROSS-FEEDING B. adolescentis - F. prausnitzii
optimización del rendimiento metabólico
la degradación de la fibra prebiótica (AR) por B. adolescentis,
dio como resultado un ↑ en la producción de acetato,
lo que favorece (por cross-feeding) la capacidad de F. prausnitzii de:
- degradar la fibra prebiótica (AR)
- producir butirato
M. SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis
ALMIDÓN
RESISTENTE
Faecalibacterium
prausnitzii
LACTATO
ACETATO
Eubacterium
halii
BUTIRATO
Bifidobacterium
adolescentis
Roseburia
hominis
oligo-mono
sacáridos↓ pH
asegura el
equilibrio de la
microbiota
metabolismo
directo
cross-feeding de los
productos intermedios de
degradación prebiótica
ruta metabólica indirecta
de síntesis de AGCC
HOMEOSTASIS
MEDIO
INTESTINAL
• ↑ producción AGCC
• estabilización funcional
• …
BACTERIAS MUCONUTRITIVAS
Faecalibacterium
prausnitziiAkkermansia
muciniphila
Faecalibacterium
prausnitzii
MICROBIOTA MUCONUTRITIVA
• Garantiza aporte energético a la mucosa del colon:
enzimas de Akkermansia muciniphila degradan mucus
→ forman ac. acético y oligofructosa
→ que F. prausnitzii transforma en ac. butírico
→ se libera a la luz intestinal
supone: 90% requerimiento energético del epitelio
10% requerimiento total del organismo
• Contribuye a la estabilidad funcional de las tight junctions
• Actividad antiinflamatoria: activa IL-10
Faecalibacterium
prausnitzii
MICROBIOTA MUCONUTRITIVA
• Garantiza aporte energético a la mucosa del colon:
enzimas de Akkermansia muciniphila degradan mucus
→ forman ac. acético y oligofructosa
→ que F. prausnitzii transforma en ac. butírico
→ se libera a la luz intestinal
supone: 90% requerimiento energético del epitelio
10% requerimiento total del organismo
• Contribuye a la estabilidad funcional de las tight junctions
• Actividad antiinflamatoria: activa IL-10
Akkermansia
muciniphila
MICROBIOTA MUCONUTRITIVA
• Trofismo estable capa mucus:
- estimula céls. caliciformes para síntesis glucoproteínas MUC
- sus enzimas degradan mucus
• Protección epitelio = función de barrera normal
- estabilidad permeabilidad
- protege frente a inflamación silente
• Modula neoglucogénesis
Akkermansia
muciniphila
MICROBIOTA MUCONUTRITIVA
• Trofismo estable capa mucus:
- estimula céls. caliciformes para síntesis glucoproteínas MUC
- sus enzimas degradan mucus
• Protección epitelio = función de barrera normal
- estabilidad permeabilidad
- protege frente a inflamación silente
• Modula neoglucogénesis
AKKERMANSIA MUCINIPHILA
G-, ovalada, no móvil, 0,6-1 m, anaerobia estricta
descrita en 2004 por el microbiólogo alemán Antoon Akkermans
bacteria mucolítica
coloniza mucosa gastrointestinal
BACTERIAS MUCONUTRITIVAS
• AKKERMANSIA MUCINIPHILA implicada en…
es mucolítica y responsable del normal proceso de
RENOVACIÓN DE LA CAPA DE MUCUS
secreta mas de 61 (11%) proteínas
implicadas en la degradación
de la mucina
• AKKERMANSIA MUCINIPHILA implicada en…
Tiene un papel sobre el sistema inmunitario, manteniendo la normal
TOLERANCIA A LA
MICROBIOTA
SAPROFITA
BACTERIAS MUCONUTRITIVAS
• AKKERMANSIA MUCINIPHILA implicada en…
METABOLISMO
neoglucogénesis y transporte de glucosa
metabolismo ácidos grasos
obesidad
diabetes tipo 2
resistencia a la insulina
síndrome metabólico
BACTERIAS MUCONUTRITIVAS
• AKKERMANSIA MUCINIPHILA implicada en…
METABOLISMO
obesidad y diabetes tipo 2
BACTERIAS MUCONUTRITIVAS
• AKKERMANSIA MUCINIPHILA implicada en…
obesidad y diabetes tipo 2
Ratones alimentados HFD, administramos Akkermansia y se estudia:
barrera intestinal
homeostasis de la glucosa
metabolismo del tejido adiposo
sistema endocannabinoide
BACTERIAS MUCONUTRITIVAS
A.- control de los endocannabinoides
2-palmitoylglycerol:
antiinflamatorio
2-oleoylglycerol:
liberación intestinal de
péptidos glucagon-like
GLP-1 y GLP-2
2-arachidonoylglycerol:
endotoxemia metabólica
inflamación sistémica
B/C.- grosor mucus
M, mucosa
IM, capa interna de mucus
(B) medición del espesor de la
capa de mucus
(C) imágenes histológicas tinción
azul alcián que se utilizaron para
las mediciones del espesor de la
capa de moco
• AKKERMANSIA MUCINIPHILA implicada en…
obesidad y diabetes tipo 2
Akkermansia muciniphila en ratones obesos inducidos por dieta HFD:
restaura grosor de la capa de mucus
aumenta la síntesis de endocannabinoides:
antiinflamatorios (2-AG y 2-PG)
endotoxemia metabólica (2-AG)
reguladores intestinales de homeostasis de glucosa (GLP-1)
estabilizador función normal de la barrera intestinal (GLP-2)
BACTERIAS MUCONUTRITIVAS
MICROBIOTA PORTADORA DE LPS
TLR = PUNTO DE PARTIDA DE
LA INMUNIDAD
son los receptores de
reconocimiento de las céls del
sistema inmune innato
se activan en respuesta a:
- estímulos microbianos
- derivados dieta
proteínas o lípidos
tras su activación por un ligando
↓
los TLR interactúan con diferentes
proteínas que:
↓
informan a las células del sistema
inmune para que respondan
adecuadamente
MICROBIOTA PORTADORA DE LPS
lipopolisacárido (LPS) membrana celular bacterias gram-negativas
y los ácidos grasos saturados de la dieta
↓
actúan como ligando del TLR4 y TRL2
↓
estimula la liberación de:
‒ citoquinas inflamatorias endógenas, TNFα, IL-6
‒ citoquinas proinflamatorias implicadas en la inducción de la
resistencia a la insulina
MICROBIOTA PORTADORA DE LPS
membrana externa de la bacterias Gram-negativas es compleja
TIENE VARIAS CAPAS
FORMADAS POR:
• peptidoglicano
• lipopolisacárido LPS
que contiene:
- polisacáridos (AgO)
- proteínas
- lípidos (lípido A)
ENDOTOXINA
MICROBIOTA PORTADORA DE LPS
LPS se une a TLR, por un
ligando
↓
se activa:
- la transcripción de distintos
factores (MAPKs y NF-kB)
- la síntesis diferentes
citoquinas y mediadores
inmunológicos de la
inflamación
INFLAMACIÓN SILENTE
MICROBIOTA PORTADORA DE LPS
LPS a nivel LOCAL → inflamación
LPS a nivel SISTÉMICO → endotoxemia + inflamación silente:
↓
- insulinoresistencia
- ↑ peso corporal
- desorden metabólico
cápsula
membrana
externa
peptidoglicano
membrana
externa
rota
liberación de: LPS (endotoxina)
lípido A
polisacárido (AgO)
MICROBIOTA PORTADORA DE LPS
• ENDOTOXEMIA METABÓLICA
intoxicación sistémica subclínica de bajo grado,
causada por endotoxinas procedentes de la luz
intestinal, fragmentos celulares (LPS),
que acceden al torrente sanguíneo
por translocación bacteriana (G-),
en el contexto de un ↑ permeabilidad
las enterobacterias gram-negativas y sus LPS pueden
desencadenar procesos inflamatorios y reacciones de defensa
MICROBIOTA PORTADORA DE LPS
• ENDOTOXEMIA METABÓLICA
los LPS, por circulación portal,
son transportados al hígado
y allí atraen a macrófagos
en forma de células de Kupffer
se liberan citoquinas proinflamat.:
IL6, IL1β, TNFα
se activa:
NF-kB
se inicia un proceso
inflamatorio silente
MICROBIOTA PORTADORA DE LPS
LPS
• ENDOTOXEMIA METABÓLICA
Y A NIVEL SISTÉMICO…
El proceso inflamatorio sistémico subclínico originado por LPS conduce a:
– una mitocondriopatía
– la activación de los adipocitos del tejido graso
Se libera adipoquina, es bloqueada la adiponectina antiinflamatoria y el
tejido adiposo es infiltrado con células inmunitarias proinflamatorias
Las células adiposas ya no reaccionan a la insulina
Se facilita así el establecimiento de un síndrome metabólico y de la
diabetes mellitus tipo 2
MICROBIOTA PORTADORA DE LPS
occluding
cierre
anchoring
anclaje
comunicating
comunicación
TIGHT JUNCTIONS
TIGHT JUNCTIONS
Los enterocitos están unidos por proteínas de unión
transmembranales responsables del normal funcionamiento de la
permeabilidad intestinal
– Tight Junctions
(zonula occludens)
– Gap Junctions
– Adherens junctions
– Desmosomas
– Hemidesmosomas
+ 50 elementos
estructurales
Están formadas por:
– Proteínas TRANSMEMBRANALES
o ocludinas
o claudinas
o tricelulinas
o E-cadherinas
o proteínas JAM (Junctional Adhesion Molecules)
o proteínas Crumb
– Proteínas citoplasmáticas
TIGHT JUNCTIONS
Están formadas por:
– Proteínas transmembranales
– Proteínas CITOPLASMÁTICAS
o proteínas PDZ , como ZONULINA, que unen las proteínas
transmembranales de TJ, al citoesqueleto citoplasmático
o proteínas estructurales:
actinas, cingulinas, espectrinas, cateninas y vinculinas
o proteínas reguladoras:
proteinkinasas, fosfatasas, GTPasas y factores transcripción
TIGHT JUNCTIONS
Tight Junctions están presentes principalmente en yeyuno e íleon
distal, apenas en el colon
Mas relevantes en el extremo apical de la vellosidad que en la
cripta
implicadas en regulación de la
ABSORCIÓN
TIGHT JUNCTIONS
Descubierta en año 2000 por Alessio Fasano
Gastroenterológo pediatra, Massachusetts General Hospital
Investigador, University of Maryland School of Medicine
PubMed:
– 159 publicaciones:
“Alessio Fasano”
– 89 publicaciones:
“Zonulin, Fasano”
3 libros…
ZONULINA
“La carga genética con la que nacemos, es como un magnífico
piano… y la microbiota es el interprete que toca sus teclas
ordenadamente, generando una bonita música (salud) o,
si está desordenada, produciendo un sonido desastroso
(enfermedades…)”
A. Fasano
“La carga genética con la que nacemos, es como un magnífico
piano… y la microbiota es el interprete que toca sus teclas
ordenadamente, generando una bonita música (salud) o,
si está desordenada, produciendo un sonido desastroso
(enfermedades…)”
A. Fasano
Proteína de 47 kDa, es una de las prot. citoplasmáticas de las TJ
es la llave que abre y
cierra las tight junctions
ZONULINA
Regula y determina la PERMEABILIDAD INTESTINAL
Es la molécula precursora de haptoglobina 2 (Pre-HP2)
Está implicada en la respuesta de la inmunidad innata del
intestino
Es un “biomarcador” en:
– enf. autoinmunes
– enf. celíaca
– diabetes tipo 1
– cáncer
– enfermedades neurológicas…
ZONULINA
• MECANISMO DE ACCIÓN
disbiosis, fármacos, catecolaminas, inflamación… determinan
↓
secreción de zonulina
↓
su liberación estimula los receptores membranales TLR2 y activa
la cascada de señales que contraen el citoesqueleto de cadenas
proteicas de las TJ
↓
de esta forma se ponen en marcha
los mecanismos de apertura intercelular
ZONULINA
“How early nutrition can
shape gut microbiota and
its implication in the
autoimmunity diseases”
A. Fasano - marzo 2016
Silicon Valley Health Institute
Palo Alto. California
SUGERENCIAS MUY PROVOCADORAS…
enf. autoinmunes y enf. inflamat. crónicas
A. Fasano
“…Tight junctions are the “dark horse”
implicated in a host of diseases
states, ranging from acute injury to
chronic inflammation and
autoimmune diseases…”A. Fasano
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN PARA APERTURA TJs
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN PARA APERTURA TJs
1.- Zonulina interactúa con el receptor específico de superficie
membranal (TLR2)
2.- se activa la fosfolipasa C que hidroliza el fosfatidil inositol
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN PARA APERTURA TJs
3 y 4.- que se convierte en: inositol 1,4,5-tris fosfato (PPI3)
diacilglicerol (DAG)
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN PARA APERTURA TJs
5.- se activa la proteinkinasa (PKC-α),
4a.- que necesita la liberación intracelular de calcio
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN PARA APERTURA TJs
6.- cataliza la fosforilación de proteínas diana y la posterior
polimerización de G-actina soluble, en F-actina
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN PARA APERTURA TJs
7.- esta polimerización provoca la reordenación de los
filamentos actina y desplazamiento de proteínas (ZO-1) de TJ
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN PARA APERTURA TJs
8.- TJ intestinales se abren
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN PARA APERTURA TJs
esto ocurre
en pocos min
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN PARA APERTURA TJs
cuando termina la señalización
de zonulina,
TJ reanudan su estado basal, cerrado
• AUMENTO DE PERMEABILIDAD
CONSECUENCIAS AUMENTO ZONULINA:
↑ zonulina = apertura permanente canales de las TJ
↓
flujo incontrolado de:
– componentes alimentarios
– antígenos exógenos
procedentes de la luz intestinal, al interior del organismo
↓
genera un cuadro de síntomas digestivos
ZONULINA
• AUMENTO DE PERMEABILIDAD
CONSECUENCIAS AUMENTO ZONULINA:
– hepatotoxicidad:
del metabolismo bacteriano: NH3, indol, escatol, fenol…
→ sobrecarga funcional hepática
→ síntomas digestivos y cansancio
– endotoxemia metabólica:
las bacterias LPS
→ inflamación silente
→ sd. metabólico
ZONULINA
DISBIOSISEUBIOSIS
¿QUÉ IMPLICA?
De forma GLOBAL:
• pérdida recursos funcionales
de la microbiota
• < diversidad y ↓riqueza
géneros microbianos,
directamente implicados en
disbalances metabólicos
y enf. sist. inmunitario
(alergias, EII, DM2…)
¿QUÉ IMPLICA?
De forma ESPECÍFICA:
• ↑ y prevalencia bacterias LPS y
proteolíticas
• ↓ bacterias productoras de
AGCC, pp butirato
• pérdida homeostasis mucus
por ↓ Akkermansia
• alteración permeabilidad
• status proinflamatorio
• endotoxemia metabólica
• disbalances metabólicos
“En la Tierra no vivimos
en la Era del Hombre,
vivimos hoy y siempre, en
la ERA DE LA BACTERIAS”
Stephen Jay Gould (1941-2002)
Máster y Experto en suplementación nutricional integrativa basado en la evidencia 139