"Decenio de la Igualdad de Oportunidades para mujeres y hombres" PERÚ Ministerio de Salud

R.D. N° 1ST 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

RESOLUCIÓN DIRECTORAL

Lima. 10 ENE. 2019

VISTO, el INFORME N° 017-2018-DIGEMID-DFAU-UFCENAFyT/MINSA del 23 de julio del 2018, con expediente N° 18-010184-1, sobre seguridad para medicamentos que contienen NINTEDANIB;

CONSIDERANDO:

Que, Nintedanib es un inhibidor de múltiples tirosina quinasas, y actúa reduciendo la actividad de los fibroblastos en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). La fibrosis pulmonar idiopática es una forma específica de neumonía intersticial fibrosante crónica progresiva de etiología desconocida que se caracteriza por un empeoramiento de la disnea, tos no productiva y pérdida progresiva de la función pulmonar. La FPI ocurre principalmente en adultos mayores, se limita a los pulmones y se asocia con el patrón histopatológico y/o radiológico de la neumonía intersticial habitual. Nintedanib, es un derivado de indolinona e inhibe los receptores de tirosina quinasa (RTQ), incluidos los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR por sus siglas en inglés); receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR por sus siglas en inglés) y receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR por sus siglas en inglés). Las vías de señalización VEGFR, FGFR y PDGFR se han implicado en la patogénesis de FPI. Para elevaciones de la transaminasa sérica (ALT o AST) que excedan 3 veces, pero no más de 5 veces, el límite superior normal (LSN) sin signos o síntomas de daño hepático grave, la terapia con nintedanib debe interrumpirse o la dosis debe reducirse hasta que los resultados de la prueba de función hepática vuelvan a los valores iniciales. El tratamiento con Nintedanib puede reanudarse a una dosis reducida y posteriormente puede aumentarse a la dosis completa. Para las elevaciones de ALT o AST que excedan 5 veces el LSN, o que exceda 3 veces el LSN con signos o síntomas de daño hepático severo, la terapia con nintedanib debe suspenderse. Debido a que nintedanib inhibe el VEGFR, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Nintedanib debe usarse en pacientes con factores de riesgo de hemorragia solo si el beneficio potencial es mayor que el riesgo;

Que, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)2 presenta la información de la ficha técnica del producto OFEVO cápsulas blandas, actualizada a julio del 2018, donde se pueden observar las siguientes secciones: Advertencias y precauciones: Función hepática: la seguridad y la eficacia de OFEVO no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o grave (Child Pugh C). Por lo tanto, el tratamiento con OFEVO no se recomienda en dichos pacientes. Teniendo en cuenta el aumento de la exposición, el riesgo de efectos adversos puede aumentar en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A). Los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) deben recibir tratamiento con una dosis reducida de OFEVO. Se han observado casos de daño hepático inducido por el fármaco con el tratamiento con nintedanib, incluido daño hepático grave con desenlace mortal. La mayoría de los episodios hepáticos ocurren en los tres primeros meses de tratamiento. Por lo tanto, los niveles de transaminasas hepáticas y bilirrubina se deben evaluar antes de iniciar el tratamiento con OFEVO y durante el primer mes de tratamiento con OFEVO. Después, se debe controlar a los pacientes a intervalos regulares durante los

' Medicines Complete. Nintedanib Esylate - Description ¡Fecha de acceso 13 de julio 2018] MedicinesComplete O Royal Pharmaceutical Society 2018. AHFS Drug Information. Disponible en: 2 European Medicines Agency. Nintedanib: Anexo 1 Ficha técnica o resumen de las caracterishcas del producto_ ¡Fecha de acceso: 13 de julio 2018]. Fecha de publicación 02 de julio 2018. Disponible en:

www.digemid.minsa.gob.pe Av. Parque de las Leyendas P240 Torre B San Miguel Lima- Perú

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siguientes dos meses de tratamiento, de ahí en adelante de forma periódica, por ejemplo, en cada visita del paciente o siempre que esté clínicamente indicado. Los aumentos de las enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, gamma-glutamiltransferasa (GGT)) y de la bilirrubina fueron reversibles en la mayoría de los casos al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. Si se detectan aumentos de las transaminasas (AST o ALT) > 3 veces el LSN, se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con OFEVO, así como vigilar al paciente de forma estrecha. Una vez que las transaminasas han recuperado los valores basales, el tratamiento con OFEVO se puede reanudar a la dosis completa (150 mg dos veces al día) o reiniciar a una dosis reducida (100 mg dos veces al día), que después se podrá aumentar a la dosis completa. Si se detecta algún aumento en las pruebas hepáticas asociado a signos o síntomas clínicos de daño hepático, como es la ictericia, el tratamiento con OFEVO se debe suspender de forma permanente. Asimismo, es preciso investigar otras posibles causas de los aumentos de las enzimas hepáticas. Los pacientes con bajo peso corporal (< 65 kg), raza asiática y las mujeres tienen un mayor riesgo de aumento de las enzimas hepáticas. La exposición a nintedanib aumentó de manera lineal con la edad del paciente, lo cual puede también aumentar el riesgo de presentar un aumento de las enzimas hepáticas. Se recomienda realizar un control estrecho en pacientes con estos factores de riesgo. Hemorragia: la inhibición del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) puede estar asociada a un aumento del riesgo de hemorragia. En los ensayos INPULSIS realizados con OFEVO, la frecuencia de pacientes que experimentaron efectos adversos hemorrágicos fue ligeramente superior en el grupo tratado con OFEVO (10,3 %) que en el grupo tratado con placebo (7,8 %). La epistaxis no grave fue el episodio hemorrágico más frecuente. Los episodios hemorrágicos graves se produjeron con frecuencias bajas y similares en los 2 grupos de tratamiento (placebo: 1,4 %; OFEVO: 1,3 %). Los pacientes con riesgo conocido de presentar sangrado, incluidos los pacientes con una predisposición hereditaria al sangrado o los pacientes que recibían una dosis completa de anticoagulante, no se incluyeron en los estudios INPULSIS. Se han notificado episodios de sangrado no grave y grave, algunos de ellos mortales, en el periodo de poscomercialización (incluidos pacientes con o sin tratamiento anticoagulante u otros medicamentos que podrían causar sangrado). Por lo tanto, estos pacientes solo deben ser tratados con OFEVO si los beneficios esperados superan el riesgo potencial. Los episodios de sangrado durante la poscomercialización afectan, entre otros, a los sistemas gastrointestinal, respiratorio y nervioso central, siendo los más frecuentes los gastrointestinales. Perforaciones gastrointestinales: en los ensayos INPULSIS, la frecuencia de los casos de perforación fue muy baja en ambos grupos de tratamiento: O % placebo, 0,3 % OFEVO (dos pacientes afectados). Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes pueden presentar un riesgo más alto de sufrir perforación gastrointestinal. Se han notificado casos de perforaciones gastrointestinales, algunos de ellos mortales, durante el periodo de poscomercialización. Se deben tomar las debidas precauciones cuando se trate a pacientes que se hayan sometido anteriormente a una cirugía abdominal, tengan antecedentes de úlceras pépticas o enfermedad diverticular o reciban tratamiento concomitante con corticosteroides o AINEs. El tratamiento con OFEVO se debe iniciar como mínimo 4 semanas después de una cirugía abdominal. El tratamiento con OFEVO se debe suspender de forma permanente en el caso de pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal;

Que, la agencia reguladora de los EE.UU. (Food and Drug Administration — FDA)3 presenta la información de la ficha técnica del producto OFEVO cápsulas blandas, actualizada a julio del 2018, donde se pueden observar las siguientes secciones: Dosis y administración: Realizar pruebas de función hepática y una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con OFEVO antes de su administración.

3 Focd and Drug Administration - FIJA. OFEV® (Nintedanib)capsules. for oral use [Fecha de ceso 16 de julio 2018). Fecha de public ión: 29 de enero 2018. Disponible en:

www.digemid.minsa.gob.pe Av. Parque de las Leyendas # 240 Torre San Miguel Lima- Perú

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Advertencias y Precauciones: Enzimas hepáticas elevadas y lesión hepática inducida por fármacos: se han observado casos de lesión hepática inducida por fármacos (DILI por sus siglas en inglés) con el tratamiento OFEV®. En el período posterior a la comercialización, se informaron casos graves y no graves de DILI, que incluyen lesión hepática grave con desenlace fatal. La mayoría de los eventos hepáticos ocurren dentro de los primeros tres meses de tratamiento. En ensayos clínicos, la administración de OFEV® se asoció con elevaciones de enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, GGT) y bilirrubina. Los aumentos de las enzimas hepáticas y la bilirrubina fueron reversibles con la modificación de la dosis o la interrupción en la mayoría de los casos. La mayoría (94%) de los pacientes con elevaciones de ALT y/o AST tenían elevaciones de menos de 5 veces el LSN. La mayoría (95%) de los pacientes con elevaciones de bilirrubina tenían elevaciones de menos de 2 veces el LSN. Los pacientes con un peso corporal bajo (menos de 65 kg), asiáticos y mujeres pueden tener un mayor riesgo de elevaciones de las enzimas hepáticas. La exposición a nintedanib aumentó con la edad del paciente, lo que también puede ocasionar un mayor riesgo de aumento de las enzimas hepáticas. Realice pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes de iniciar el tratamiento con OFEV®, a intervalos regulares durante los primeros tres meses de tratamiento, y periódicamente a partir de entonces o según lo indicado clínicamente. Realice las pruebas hepáticas con prontitud en los pacientes que presenten síntomas que puedan indicar una lesión hepática, como fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia. Las modificaciones o interrupciones de la dosis pueden ser necesarias. Riesgo de hemorragia: según el mecanismo de acción (inhibición de VEGFR), OFEV® puede aumentar el riesgo de hemorragia. En ensayos clínicos, se informaron eventos hemorrágicos en el 10% de los pacientes tratados con OFEV® y en el 7% de los pacientes tratados con placebo. En el período posterior a la comercialización, se han observado episodios de hemorragia grave y no grave, algunos de los cuales fueron mortales. Use OFEV® en pacientes con riesgo conocido de sangrado solo si el beneficio anticipado es mayor que el riesgo potencial. Perforación gastrointestinal: con base en el mecanismo de acción, OFEV® puede aumentar el riesgo de perforación gastrointestinal. En ensayos clínicos, se informó perforación gastrointestinal en 0.3% de los pacientes tratados con OFEV®, en comparación con O casos en los pacientes tratados con placebo. En el período posterior a la comercialización, se informaron casos de perforaciones gastrointestinales, algunas de las cuales fueron fatales. Tener precaución cuando trate pacientes que hayan tenido cirugía abdominal reciente, antecedentes de enfermedad diverticular o que reciban corticosteroides concomitantes o AINE. Interrumpir el tratamiento con OFEV® en pacientes que desarrollan perforación gastrointestinal. En pacientes con riesgo conocido de perforación gastrointestinal, solo use OFEV® si el beneficio anticipado es mayor que el riesgo potencial. Toxicidad embrio-fetal: con base en los hallazgos de estudios con animales y su mecanismo de acción, OFEVOD puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Nintedanib causó muertes embrio-fetales y anomalías estructurales en ratas y conejos cuando se administró durante la organogénesis. Aconseje a las mujeres embarazadas acerca del riesgo potencial para un feto. Aconseje a las mujeres con capacidad reproductiva que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con OFEV® y que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 3 meses después de la última dosis de OFEV®. Verificar el estado de embarazo antes del tratamiento con OFEV;

Qué, la agencia reguladora de Canadá (Health Canada)4 presenta la información r de la ficha técnica del producto OFEV® cápsulas, actualizada a marzo del 2018, donde se

pueden observar las siguientes secciones: Advertencias y Precauciones: Perforaciones gastrointestinales: debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes pueden tener un mayor riesgo de perforación

'Heáth Canada. PRODUCT MONOGRAPH OFEVBNintedanib Capsules 100 mg and 150 mg nintedanib (as nintedanib esilate). [Fecha de acceso 16 de 'Julio 20181 Fecha de publicación 15 de marzo 2018. Disponible en

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gastrointestinal. En los ensayos clínicos, se informaron perforaciones gastrointestinales en el 0,3% (2 casos, ambos graves) de pacientes tratados con OFEVO en comparación con O casos en pacientes tratados con placebo. Se han informado casos de perforaciones gastrointestinales en el período posterior a la comercialización, muchos de ellos fueron graves y algunos han tenido resultados fatales, aunque no se ha establecido una relación causal definitiva con OFEVO. Se debe tener especial precaución cuando se trata a pacientes con cirugía abdominal previa, antecedentes recientes de perforación de un órgano hueco, antecedentes de ulceración péptica, enfermedad diverticular o que reciben corticosteroides concomitantes o AINES. OFEVO solo debe iniciarse al menos 4 semanas después de la cirugía abdominal. Solo use OFEVO en pacientes con un riesgo conocido de perforación gastrointestinal si el beneficio anticipado es mayor que el riesgo potencial. La terapia con OFEVO debe suspenderse permanentemente en pacientes que desarrollan perforación gastrointestinal. Hemorragia: basado en el mecanismo de acción de nintedanib (inhibición del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)) OFEVO aumenta el riesgo de hemorragia. En ensayos clínicos, se informaron eventos hemorrágicos en el 10% de los pacientes tratados con OFEVO y en el 8% de los pacientes tratados con placebo. La epistaxis no grave fue el evento hemorrágico más frecuente. Se presentaron eventos hemorrágicos graves con frecuencias bajas y similares en los 2 grupos de tratamiento (placebo: 1,4%; OFEVO: 1,3%). Se han informado eventos hemorrágicos graves y fatales en ensayos clínicos y sistemas de vigilancia post-comercialización. Use OFEVO en pacientes con riesgo conocido de sangrado (por ejemplo, pacientes con predisposición hereditaria a la hemorragia o pacientes que reciben una dosis completa de tratamiento anticoagulante) solo si el beneficio anticipado es mayor que el riesgo potencial. Función hepática: la seguridad y eficacia de OFEVO no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o grave (Child Pugh C). Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con OFEVO en tales pacientes. Daño hepático inducido por medicamentos (DILI): Se han observado casos de daño hepático inducido por fármacos con el tratamiento con nintedanib tanto en los ensayos clínicos como en la base de datos de vigilancia posterior a la comercialización. En el período posterior a la comercialización, se notificaron casos no graves y serios de daño hepático inducido por medicamentos, que incluyen lesión hepática grave con desenlace fatal. En ensayos clínicos, se informó una lesión hepática inducida por fármacos en el 0,3% frente al 0% de los pacientes tratados con nintedanib y placebo, respectivamente. Elevación de enzimas hepáticas: En ensayos clínicos, la administración de nintedanib se asoció con elevaciones de enzimas hepáticas (ALT, AST, ALKP, GGT) y bilirrubina. Los pacientes con bajo peso corporal (<65 kg), asiáticos y mujeres tienen un mayor riesgo de elevaciones de las enzimas hepáticas. La exposición a Nintedanib aumentó linealmente con la edad del paciente, lo que también puede aumentar el riesgo de desarrollar elevaciones de las enzimas hepáticas. Se recomienda una estrecha monitorización en pacientes con estos factores de riesgo. Control de la función hepática: La mayoría de los eventos hepáticos ocurren dentro de los primeros tres meses de tratamiento. Por lo tanto, las concentraciones de transaminasas hepáticas y bilirrubina deben investigarse justo antes del inicio del tratamiento con OFEVO, luego a intervalos regulares (mensualmente) durante los primeros tres meses de tratamiento y periódicamente después (por ejemplo: en cada visita al paciente) o según lo clínicamente indicado. En la mayoría de los casos, las elevaciones de las enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, GGT) y la bilirrubina fueron reversibles tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento;

Que, en nuestro país de acuerdo a la consulta realizada en la base de datos SI-DIGEMID, a la fecha, se encuentran dos (2) registros sanitarios (R.S.) vigentes, que contienen nintedanib.

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Nombre del producto Sustancia Forma

Farmacéutica R.S. Titular País Situación

Vargatef Nintenadib Cápsula blanda EE02687 in r In elheim Perú S A C Boe hrgeg . . . Alemania Vigente

Vargatef Nintenadib Cápsula blanda EE02701 Boehringer Ingelheim Perú S.A.C.Alemania Vigente

De acuerdo a la consulta realizada a la base de datos nacionals del Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia se observó que se han notificado 33 reportes de sospecha de reacciones adversas asociadas a la administración de nintedanib. Entre las reacciones adversas reportadas se señalan:

Trastornos de la sangre y sistema linfático: Trombocitopenia, anemia, anemia macrocitica y leucopenia. Trastornos gastrointestinales: Diarrea, nausea, dolor abdominal, vómitos, dispepsia, gastritis y esofagitis. Trastornos hepatobiliares: Colelitiasis e hiperbilirrubinemia. Infecciones e infestaciones: Faringitis y neumonía. Trastornos del sistema nervioso: Mareos Trastornos respiratorios y torácicos: Disnea, tos y falla respiratoria.

Estando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de esta Institución;

Con la visación del Área de Eficacia, Seguridad y Calidad y Área de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y,

De conformidad por el Decreto Supremo N° 016-2011-SA y sus modificatorias, Decreto Supremo N° 008-2017-SA y modificatoria, Ley N° 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, Decreto Legislativo N° 1161 y modificatoria, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de Salud, Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la Ley N° 27444, aprobado por el Decreto Supremo N° 006-2017-JUS;

SE RESUELVE:

Artículo 1°.- Disponer que los titulares de los Registros Sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan NINTEDANIB, autorizadas antes de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto Supremo N° 001-2016-SA y modificatorias, deben modificar los insertos con los siguientes apartados, según corresponda:

Dosis y administración Realizar pruebas de función hepática y una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Nintedanib.

S> Advertencias y Precauciones 1 Enzimas hepáticas elevadas v lesión hepática inducida por fármacos

Se han observado casos de lesión hepática inducida por fármacos DILI (por sus siglas en inglés) con el tratamiento Nintedanib. En el período posterior a la comercialización, se informaron casos graves y no graves de DILI, que incluyen lesión hepática grave con desenlace fatal. La mayoría de los eventos hepáticos ocurren dentro de los primeros tres meses de tratamiento. En ensayos clínicos, la administración de Nintedanib se asoció con elevaciones de enzimas hepáticas

Base de datos Nacional de Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnoygilancia Busqueda Nintedanib Consulta realizada 17 de julio 2018

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de Salud

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(ALT, AST, FA, GGT) y bilirrubina. Los aumentos de las enzimas hepáticas y la bilirrubina fueron reversibles con la modificación de la dosis o la interrupción en la mayoría de los casos. La mayoría (94%) de los pacientes con elevaciones de ALT y/o AST tenían elevaciones de menos de 5 veces el límite superior normal (LSN). La mayoría (95%) de los pacientes con elevaciones de bilirrubina tenía elevaciones de menos de 2 veces el LSN. Realice pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes de iniciar el tratamiento con Nintedanib, a intervalos regulares durante los primeros tres meses de tratamiento, y periódicamente a partir de entonces o según lo indicado clínicamente. Realice las pruebas hepáticas con prontitud en los pacientes que presenten síntomas que puedan indicar una lesión hepática, como fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia. Las modificaciones o interrupciones de la dosis pueden ser necesarias. Los aumentos de las enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, gamma-glutamiltransferasa (GGT)) y de la bilirrubina fueron reversibles en la mayoría de los casos al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. Si se detectan aumentos de las transaminasas (AST o ALT) > 3 veces el LSN, se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Nintedanib, así como vigilar al paciente de forma estrecha. Una vez que las transaminasas han recuperado los valores basales, el tratamiento con Nintedanib se puede reanudar a la dosis completa (150 mg dos veces al día) o reiniciar a una dosis reducida (100 mg dos veces al día), que después se podrá aumentar a la dosis completa. Si se detecta algún aumento en las pruebas hepáticas asociado a signos o síntomas clínicos de daño hepático, como es la ictericia, el tratamiento con Nintedanib se debe suspender de forma permanente. Asimismo, es preciso investigar otras posibles causas de los aumentos de las enzimas hepáticas. Los pacientes con bajo peso corporal (<65 kg), raza asiática y las mujeres tienen un mayor riesgo de aumento de las enzimas hepáticas. La exposición a nintedanib aumentó de manera lineal con la edad del paciente, lo cual puede también aumentar el riesgo de presentar un aumento de las enzimas hepáticas. Se recomienda realizar un control estrecho en pacientes con estos factores de riesgo.

1 Riesgo de hemorragia- Según el mecanismo de acción (inhibición de VEGFR), Nintedanib puede aumentar el riesgo de hemorragia. En ensayos clínicos, se informaron eventos hemorrágicos en el 10% de los pacientes tratados con Nintedanib y en el 7% de los pacientes tratados con placebo. La epistaxis no grave fue el evento hemorrágico más frecuente. En el período posterior a la comercialización, se han observado episodios de hemorragia no grave y grave, algunos de los cuales fueron mortales. Los episodios de sangrado durante la poscomercialización afectaron, entre otros, a los sistemas gastrointestinal, respiratorio y nervioso central, siendo los más frecuentes los gastrointestinales. Use Nintedanib en pacientes con riesgo conocido de sangrado (por ejemplo: pacientes con una predisposición hereditaria al sangrado o pacientes que reciben una dosis completa de anticoagulante) solo si el beneficio anticipado es mayor que el riesgo potencial.

1 Perforación aastrointestinal Con base en el mecanismo de acción, Nintedanib puede aumentar el riesgo de perforación gastrointestinal. En ensayos clínicos, se informó perforación gastrointestinal en 0.3% (2 casos, ambos graves) de los pacientes tratados con Nintedanib, en comparación con O casos en los pacientes tratados con placebo. En el período posterior a la comercialización, se informaron casos de perforaciones gastrointestinales, muchos de ellos fueron graves y algunos fueron fatales. Tener precaución cuando se trate pacientes que hayan tenido cirugía abdominal previa,

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antecedentes recientes de perforación de un órgano hueco, antecedentes de ulceración péptica, antecedentes de enfermedad diverticular o que reciban corticosteroides concomitantes o AINEs. Nintedanib solo debe iniciarse al menos 4 semanas después de la cirugía abdominal. Interrumpir el tratamiento con Nintedanib en pacientes que desarrollan perforación gastrointestinal. En pacientes con riesgo conocido de perforación gastrointestinal, solo use Nintedanib si el beneficio anticipado es mayor que el riesgo potencial.

I Toxicidad embrio-fetal Con base en los hallazgos de estudios con animales y su mecanismo de acción, Nintedanib puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Nintedanib causó muertes embrio-fetales y anomalías estructurales en ratas y conejos cuando se administró durante la organogénesis. Aconseje a las mujeres embarazadas acerca del riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres con capacidad reproductiva que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con Nintedanib y que deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 3 meses después de la última dosis de Nintedanib. Verificar el estado de embarazo antes del tratamiento con Nintedanib.

Artículo 2°.- Disponer que los titulares de los Registros Sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan NINTEDANIB, autorizadas después de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto Supremo N° 001-2016-SA y modificatorias, deben modificar la ficha técnica con los siguientes apartados, según corresponda:

Dosis y administración Realizar pruebas de función hepática y una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Nintedanib. Advertencias y Precauciones Enzimas hepáticas elevadas y lesión hepática inducida por fármacos Se han observado casos de lesión hepática inducida por fármacos DILI (por sus siglas en inglés) con el tratamiento Nintedanib. En el período posterior a la comercialización, se informaron casos graves y no graves de DILI, que incluyen lesión hepática grave con desenlace fatal. La mayoría de los eventos hepáticos ocurren dentro de los primeros tres meses de tratamiento. En ensayos clínicos, la administración de Nintedanib se asoció con elevaciones de enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, GGT) y bilirrubina. Los aumentos de las enzimas hepáticas y la bilirrubina fueron reversibles con la modificación de la dosis o la interrupción en la mayoría de los casos. La mayoría (94%) de los pacientes con elevaciones de ALT y/o AST tenían elevaciones de menos de 5 veces el límite superior normal (LSN). La mayoría (95%) de los pacientes con elevaciones de bilirrubina tenía elevaciones de menos de 2 veces el LSN. Realice pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes de iniciar el tratamiento con Nintedanib, a intervalos regulares durante los primeros tres meses de tratamiento, y periódicamente a partir de entonces o según lo indicado clínicamente. Realice las pruebas hepáticas con prontitud en los pacientes que presenten síntomas que puedan indicar una lesión hepática, como fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia. Las modificaciones o interrupciones de la dosis pueden ser necesarias. Los aumentos de las enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, gamma-glutamiltransferasa (GGT)) y de la bilirrubina fueron reversibles en la mayoría de los casos al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. Si se detectan aumentos de las transaminasas (AST o ALT) > 3 veces el LSN, se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Nintedanib, así como vigilar al paciente de forma estrecha. Una vez que las transaminasas han recuperado los valores basales, el tratamiento con Nintedanib se puede reanudar a la dosis completa (150

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mg dos veces al día) o reiniciar a una dosis reducida (100 mg dos veces al día), que después se podrá aumentar a la dosis completa. Si se detecta algún aumento en las pruebas hepáticas asociado a signos o síntomas clínicos de daño hepático, como es la ictericia, el tratamiento con Nintedanib se debe suspender de forma permanente. Asimismo, es preciso investigar otras posibles causas de los aumentos de las enzimas hepáticas. Los pacientes con bajo peso corporal (<65 kg), raza asiática y las mujeres tienen un mayor riesgo de aumento de las enzimas hepáticas. La exposición a nintedanib aumentó de manera lineal con la edad del paciente, lo cual puede también aumentar el riesgo de presentar un aumento de las enzimas hepáticas. Se recomienda realizar un control estrecho en pacientes con estos factores de riesgo.

1 Riesgo de hemorraqia Según el mecanismo de acción (inhibición de VEGFR), Nintedanib puede aumentar el riesgo de hemorragia. En ensayos clínicos, se informaron eventos hemorrágicos en el 10% de los pacientes tratados con Nintedanib y en el 7% de los pacientes tratados con placebo. La epistaxis no grave fue el evento hemorrágico más frecuente. En el período posterior a la comercialización, se han observado episodios de hemorragia no grave y grave, algunos de los cuales fueron mortales. Los episodios de sangrado durante la poscomercialización afectaron, entre otros, a los sistemas gastrointestinal, respiratorio y nervioso central, siendo los más frecuentes los gastrointestinales. Use Nintedanib en pacientes con riesgo conocido de sangrado (por ejemplo: pacientes con una predisposición hereditaria al sangrado o pacientes que reciben una dosis completa de anticoagulante) solo si el beneficio anticipado es mayor que el riesgo potencial. Perforación gastrointestinal Con base en el mecanismo de acción, Nintedanib puede aumentar el riesgo de perforación gastrointestinal. En ensayos clínicos, se informó perforación gastrointestinal en 0.3% (2 casos, ambos graves) de los pacientes tratados con Nintedanib, en comparación con O casos en los pacientes tratados con placebo. En el período posterior a la comercialización, se informaron casos de perforaciones gastrointestinales, muchos de ellos fueron graves y algunos fueron fatales. Tener precaución cuando se trate pacientes que hayan tenido cirugía abdominal previa, antecedentes recientes de perforación de un órgano hueco, antecedentes de ulceración péptica, antecedentes de enfermedad diverticular o que reciban corticosteroides concomitantes o AINEs. Nintedanib solo debe iniciarse al menos 4 semanas después de la cirugía abdominal. Interrumpir el tratamiento con Nintedanib en pacientes que desarrollan perforación gastrointestinal. En pacientes con riesgo conocido de perforación gastrointestinal, solo use Nintedanib si el beneficio anticipado es mayor que el riesgo potencial.

1 Toxicidad embrio-fetal Con base en los hallazgos de estudios con animales y su mecanismo de acción, Nintedanib puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Nintedanib causó muertes embrio-fetales y anomalías estructurales en ratas y conejos cuando se administró durante la organogénesis. Aconseje a las mujeres embarazadas acerca del riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres con capacidad reproductiva que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con Nintedanib y que deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 3 meses después de la última dosis de Nintedanib. Verificar el estado de embarazo antes del tratamiento con Nintedanib.

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Artículo 3°.- Disponer que los titulares de los Registros Sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan NINTEDANIB, autorizados después de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto Supremo N° 001-2016-SA y modificatorias, deben modificar en el inserto la siguiente información:

> Advertencias y precauciones I Llame a su médico de inmediato si tiene síntomas inexplicables, como coloración

amarillenta de la piel o la parte blanca de los ojos (ictericia), orina oscura o marrón (color de té), dolor en la parte superior derecha del área del estómago (abdomen), sangrado o hematomas con más facilidad de lo normal, sensación de cansancio o pérdida del apetito. Su médico le realizará análisis de sangre regularmente para verificar qué tan bien se encuentra su función hepática durante su tratamiento con Nintedanib. Nintedanib puede causar defectos de nacimiento o la muerte de un bebé nonato. Las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Nintedanib. Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después del mismo. Si queda embarazada mientras toma Nintedanib, informe a su médico de inmediato.

1 Antes de tomar Nintedanib, dígale a su doctor si usted: Tiene problemas en el hígado Tiene un problema de sangrado o algún historial familiar de problema de sangrado Ha tenido una cirugía reciente en el estomago Tiene antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular Está embarazada o planea quedar embarazada. Nintedanib puede dañar al nonato, puede causar defectos o muerte del feto. Consume medicamentos anticoagulantes, corticosteroides o AINEs.

Artículo 4°.- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a partir del día siguiente de la publicación de la presente Resolución Directoral en la dirección electrónica http://www.digemid.minsa.gob.pe/ del portal del Internet de DIGEMID, los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en los artículos 1°, 2° y 3°, según corresponda. El inserto y/o ficha técnica deben ser modificados solo con la información requerida, considerando el resto de la información según lo último autorizado.

Artículo 5°.- La actualización de los insertos y/o fichas técnicas en los apartados señalados en los artículos 1°, 2° y 3° de las especialidades farmacéuticas que contengan NINTEDANIB, estarán de acuerdo a las Fichas Técnicas actualizadas por las agencias reguladoras de paises de alta vigilancia sanitaria.

Artículo 6°.- Disponer que los procedimientos de inscripción de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas que contengan NINTEDANIB, deben cumplir con todo lo dispuesto en la presente Resolución Directoral.

REGÍSTRESE, COMUNÍQUESE Y PUBLÍQUESE

............................ ... .F ANA GABRIELA SILVA FLOR Direclora EieCutila Direcoón cge Prchluctos F armaahutICOIR

AGSFIR40/YkitAIIM

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