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Organizado por:

Comité Cientí ficoProf. Lina BadimonProf. Antonio CocaProf. Pedro ContheProf. Ramón GomisProf. Josep Redón

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Comité Cientí ficoProf. Lina BadimonProf. Antonio CocaProf. Pedro ContheProf. Ramón GomisProf. Josep Redón

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© De los textos: los autores, 2009

Coordinación editorial:

Avda. de Concha Espina, nº 9, 1º Dcha28016 Madride-mail: [email protected]

Patrocinado por:

ISBN: 978-84-96549-80-7Depósito Legal: SVP: 36/09-L-CM

Reservados todos los derechos de edición. Se prohí be la reproducción total o parcial de los artí culos, material fotográfico, dibujos o cuadros contenidos en el presente libro, ya sea por medio mecánico, de fotocopia o sistema de grabación, sin la autorización por escrito de los titulares del Copyright.

Resúmenes elaborados por:

Dr. Pedro Pablo CasadoServicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Dra. Esther GargalloServicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid


ÍÍ ndice

• Pasado, presente y futuro de las asociaciones deantihipertensivos en el control de la Hipertensión Arterial 5Dr. Antonio Coca (Barcelona, España). Coordinador del Comité Cientí fico

Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona), Dr. Pedro Aranda (Málaga)

• ¿ Qué combinación de antihipertensivos seleccionarinicialmente en el hipertenso de alto riesgo? 13Dr. Bernard Waeber (Lausanne, Suiza)

• Combinaciones a dosis fijas:Olmesartan + Amlodipino 20Dr. Bernard Waeber (Lausanne, Suiza)

• Combinaciones de aspirinas y antihipertensivos: ¿ Por qué, cuándo y cómo usarlas? 28Dr. Alberto Zanchetti (Milán, Italia)

• ¿ Qué dicen las guí as clí nicas sobre la terapia sistemática con antihipertensivos y estatinas? 34Dr. Giuseppe Mancia (Monza, Italia)

• Guí as HTA: ¿ qué más nos ofrecen las asociacionesy en qué pacientes? 39Dr. Josep Redón (Valencia, España)

Moderadores: Dr. Josep Redón (Valencia), Dr. Vicente Lahera (Madrid)

• Inhibición de la ECA frente al bloqueo del receptor AT1 de angiotensina: ¿ Es lo mismo? 46Dr. Ronald Schmieder (Erlangen-Nürnberg, Alemania)

• Luces y sombras del bloqueo dual con inhibidores de la enzima de conversión y antagonistas de los receptores de angiotensina 53Dr. José Maria Pascual (Sagunto, España)

• Nuevas ví as para el bloqueo del Sistema Renina Angiotensina 58Dr. Juan Tamargo (Madrid, España)

TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTEMÁTICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿ HACIA LA “ POLYPILL” ?

EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:UNA DIANA TERAPÉUTICA EN CONSTANTE EVOLUCIÓN

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Moderadores: Dra. Lina Badimon (Barcelona), Dr. Antonio Fernández-Ortiz(Madrid)

• Trombosis cardiovascular: un área en evolución 66Dra. Lina Badimon (Barcelona, España)

• Limitaciones del tratamiento antitrombótico:variabilidad y resistencia 74Dr. Antonio Fernández-Ortiz (Madrid, España)

• Tratamiento antiplaquetar en aterotrombosis: presente y futuro 84Dr. Josep Guindo (Sabadell, España)

Moderadores: Dr. Ramón Gomis (Barcelona), Dra. Anna Novials (Barcelona)

• Las incretinas, una nueva diana en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: ¿ Es mejor inhibir DDP-IVo usar un análogo de GLP-1? 99Dr. Manel Puig (Hospital Clí nic. Barcelona, España)

• ¿ Son útiles los fibratos y ARA-II en el tratamiento de la retinopatí a diabética?” 114Dr. Rafael Simó (Hospital Vall d’ Hebrón, Barcelona, España)

• Fortalezas y debilidades de las glitazonas 123Dr. Ramón Gomis (Hospital Clí nic. Barcelona, España)

Moderadores: Dr. Pedro Conthe (Madrid), Dr. Francesc Formiga (Barcelona)

• ¿ Qué pueden aportar las pruebas de imagen al diagnóstico en un paciente con sí ndrome clí nicode insuficiencia cardiaca? 131Dr. Francesc Carreras (Barcelona, España)

• ¿ Ha cambiado el conocimiento de insuficienciacardiaca diastólica el último año?: de la fisiopatologí a a la clí nica. Tratamiento actual de la insuficiencia cardiaca diastólica. 143Dr. José Ramón González Juanatey (Santiago de Compostela,España)

• ¿ Cómo conseguir que el teórico tratamiento óptimo de un paciente con insuficiencia cardiacase cumpla realmente? Adherencia en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca. 156Dr. Alfonso López Soto (Barcelona, España)

SSESIÓN ANTIAGREGACIÓN

SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍ ACA

SESIÓN DIABETES

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La importancia del control de la Hipertensión Arterial (HTA) radica en laasociación que presenta esta entidad con la morbimortalidad cardiovascu-lar, impacto que es de mayor medida cuanto mayores son las cifras ten-sionales.

En la actualidad los dos pilares sobre los que se puede basar su trata-miento son la implementación sobre cambios en los hábitos de vida y laadministración de fármacos antihipertensivos. Paradójicamente el incumpli-

Pasado, presente y futuro de las asociaciones de antihipertensivos en el control de la Hipertensión Arterial (HTA)

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Antonio CocaHospital Clínic. Barcelona, España.

Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo

MEDICINA CARDIOVASCULAR 2009

Fig. 1. Causas del inadecuado control de Presión Arterial según el criterio delos facultativos médicos en el estudio CONTROL-PROJECT.

miento por parte del paciente de estas dos medidas fueron las causas másdestacadas por los médicos para justificar el inadecuado control de laTensión Arterial por parte de sus pacientes, como reflejó el estudio CON-TROL-PROJECT (Figura 1).

Desde la década de los 50 del siglo pasado han ido surgiendo diferentesfamilias de fármacos antihipertensivos, este proceso no ha sido de sustitu-ción, sino secuencial, dado que ningún grupo terapéutico ha logrado des-plazar al resto por demostrar una eficacia francamente mayor o un bene-ficio sustancialmente diferencial. Esto ha provocado que a día de hoy sedisponga de múltiples alternativas farmacológicas para el tratamiento dela HTA (Figura 2).

La HTA se encuentra en todo el recorrido de la historia natural de la enfer-medad vascular influyendo de diferente forma en cada uno de sus estadíos,y el manejo de estas diferentes etapas de la historia natural de la enfermedaddebe individualizarse (no debe tratarse de igual forma una HTA en fase pre-clínica, que cuando ya ha producido un daño de órgano diana o cuando yase ha presentado un evento clínico; habrá que individualizar para cadapaciente su situación clínica, los diferentes componentes de enfermedad y elpapel particular que supone la HTA en su caso para ajustar el tratamiento yplantear unos objetivos terapéuticos particulares para cada sujeto).


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Fig. 2. Evolución en el desarrollo de fármacos antihipertensivos.

Las guías actuales de HTA (consensuadas por las Sociedades Europeas deHipertensión y de Cardiología en el 2007) al momento de iniciar el trata-miento antihipertensivo plantean la posibilidad de elegir la monoterapia(preferentemente en sujetos con elevaciones ligeras de la Presión Arterialcon riesgo cardiovascular bajo o moderado en los que el objetivo tera-péutico se fija en cifras tensionales por debajo de 140/90 mmHg) o comen-zar directamente con una combinación farmacológica a dosis bajas (reco-mendado cuando se encuentran elevaciones marcadas de la PresiónArterial o en pacientes con riesgo cardiovascular alto o muy alto quemarca un objetivo terapéutico de cifras tensionales por debajo de 130/80mmHg).

Para entender en qué se asienta el potencial beneficio de las combinacio-nes terapéuticas en la HTA hay que entender la fisiopatogenia de esta enti-dad, pues a diferencia de los modelos animales en los que es una enfer-medad con modelo etiológico puro, en el humano existen diferentes facto-res o mecanismos implicados en su génesis; el sistema renina-angiotensina,el sistema nervioso simpático, factores implicados en el volumen intravas-cular como los iones, etc. Este concepto debe aplicarse para entender queen un sujeto hipertenso suele predominar uno de estos mecanismos, peroque también suele tener presentes los otros factores en menor cuantía. Estesolapamiento de mecanismos explica que ningún fármaco antihipertensivoen monoterapia ha demostrado una eficacia superior al 40% en el controlde las cifras tensionales, presumiblemente por esta limitación de actuarsobre sólo un mecanismo involucrado en la patogénesis de la HTA. Por elcontrario, al utilizar combinaciones, no sólo tenemos mayor probabilidadde actuar sobre el mecanismo de génesis predominante para la HTA ennuestro paciente, sino que además también influiremos con mayor frecuen-cia sobre esos otros factores que influyen en menor manera en la génesisde la HTA, con un efecto global de mayor eficacia y control general de lascifras tensionales.

Con todo lo mencionado podemos concluir en tres claves para la elecciónde la mejor estrategia terapéutica en el paciente hipertenso:

A) Considerar la relevancia de la reducción de presión arte-rial “per se” en base al riesgo global del paciente:Son abundantes las evidencias que han mostrado cómo, sobre pacientesde muy elevado riesgo cardiovascular, mejoras en la presión arterial, aun-que sean de escasa cuantía, reportan un amplio beneficio cardiovascular(cuanto mayor es el riesgo cardiovascular mayor es el beneficio de unamisma reducción de presión arterial); sirva como ejemplo:

Pasado, presente y futuro de las asociaciones de antihipertensivos en el control de la Hipertensión Arterial

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- Estudio HOT: sobre pacientes diabéticos, se apreció que con una reduc-ción de la presión arterial diastólica de tan sólo 4,1 mmHg se logró dis-minuir la morbilidad cardiovascular un 51% y la mortalidad cardiovas-cular un 66%.

- Estudio ADVANCE: sobre pacientes diabéticos, una reducción de la pre-sión arterial sistólica de 5,6 mmHg logró una disminución del 9% en laincidencia de las complicaciones micro y macrovasculares en el pacien-te diabético.

- Estudio PROGRESS: sobre pacientes con accidente cerebrovascular valo-rando la prevención secundaria, se observó cómo los pacientes que reci-bieron terapia antihipertensiva combinada tuvieron una reducción delriesgo de nuevo ictus de un 43%, por tan sólo un 5% en los sujetos conmonoterapia; la diferencia entre ambos grupos radicó en la reducciónde las cifras tensionales obtenidas, 12,3/5,0 mmHg en combinación portan sólo 4,9/2,8 mmHg en monoterapia.

De forma añadida debe comentarse que en la mayoría de los estudios rea-lizados sobre pacientes de elevado riesgo cardiovascular para el controlde la tensión arterial se ha precisado recurrir a la terapia combinada paraintentar alcanzar cifras tensionales dianas, sin lograrlo aún así en la mayo-ría de los casos, como ilustra la Figura 3, donde se resumen diferentesestudios realizados sobre pacientes diabéticos y el número de fármacosantihipertensivos utilizados, con una media de 2,8.

De forma individualizada en España se puede apreciar un aumento pro-gresivo sobre el óptimo control de los pacientes hipertensos desde 1995,que es paralelo al incremento del uso de terapia combinada en su trata-miento (Figura 4).

B) Considerar el efecto de los fármacos sobre la lesión silentey los factores de riesgo cardiovasculares asociados en elhipertenso:Éste es un apartado en el que habría que individualizar potenciales indi-caciones según cada situación clínica:

- Hipertrofia ventricular izquierda (HVI): los fármacos que bloquean el sis-tema renina-angiotensina-aldosterona y los calcio-antagonistas son losque tienen más potencial para poder regresar la HVI patológica en lospacientes hipertensos.

- Cambios en el grosor íntima-media carotídeo: el estudio ELSA mostrócómo era mayor la reducción de este grosor con los calcio-antagonistascomparado con los betabloqueantes.


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Fig. 4.

Fig. 3.

- Los ARA-II (antagonistas del receptor de angiotensina-II) logran un mayorremodelado de las arterias de resistencia y, por tanto, mejoran enmayor medida la función endotelial respecto a los betabloqueantes.

- Otro de los beneficios sobre lesión silente que se encontró sobre los fár-macos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina lo evidenció elestudio IRMA-2, en el cual las dosis altas de un ARA-II lograron preve-nir la progresión de microalbuminuria hacia proteinuria en más de un70% respecto al placebo.

- Un reciente meta-análisis ha evidenciado la influencia de los diferentes fár-macos antihipertensivos sobre posible desarrollo de diabetes mellitus(Figura 5), siendo los ARA-II, IECAs protectores; los calcio-antagonistastienen un efecto neutro mientras que los betabloqueantes y los diuréti-cos muestran una tendencia a favorecer su desarrollo.

Todas las mostradas hasta ahora son evidencias acerca del beneficio espe-c í fico de fármacos aislados sobre situaciones clínicas individualizadas,pero también existen evidencias similares al respecto de combinaciones defármacos antihipertensivos:

- Estudio ONTARGET: en el cual no se objetivó beneficio sobre un objetivoprimario compuesto por mortalidad cardiovascular, IAM, ictus y hospi-


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Fig. 5.

talización por ICC por el tratamiento combinado de ARA-II más IECArespecto al IECA solo.

- La asociación de IECA más calcio-antagonistas resultó menos diabetogé-nica (menor incidencia de desarrollo de diabetes mellitus) que ARA-IImás diurético en un estudio con escaso número de sujetos (Backris et al.Diabetes Care 2006;29:2592-2597).

- En el estudio ASCOTT la asociación de IECA más calcio antagonistas pre-sentó mejores resultados en multitud de parámetros con respecto a laasociación de betabloqueantes y diuréticos.

- En el estudio ACCOMPLISH la asociación de IECA más calcio-antagonis-tas redujo en un 20% la tasa de eventos cardiovasculares respecto a laasociación de IECA más diurético (Figura 6).

C) Considera el uso de asociaciones fijas en un único compri-mido para mejorar el cumplimiento y el control de la presiónarterial:Hay pocos datos al respecto, pero las evidencias existentes apuntan quese logra un mejor cumplimiento terapéutico y un mayor grado de control


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Fig. 6.

de la presión arterial cuando se utilizan combinaciones fijas en vez de aso-ciaciones libres (Figura 7), con una reducción del riesgo de incumplimien-to terapéutico hasta del 24% con la utilización de las asociaciones fijas.

Como reflexión final podemos destacar los siguientes puntos:

- En la mayoría de los pacientes hipertensos se va a requerir una terapiacombinada para lograr alcanzar un óptimo control tensional y llegar acifras diana.

- En los pacientes en los cuales la PA basal sea muy elevada o en aquelloscon alto riesgo cardiovascular es recomendable iniciar tratamientodirectamente con terapia combinada (recogido en las recomendacionesde las guías de práctica clínica actualizadas).

- Las combinaciones fijas en un solo comprimido de dos fármacos antihi-pertensivos mejoran el cumplimiento terapéutico y la persistencia alargo plazo.


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Fig. 7.

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En los últimos años se ha defendido la introducción cada vez más precozde la asociación de fármacos antihipertensivos dada la dificultad del con-trol de la presión arterial. Esta tendencia ha llevado a que las guías depráctica clínica actuales sobre hipertensión arterial (HTA) recomienden ini-ciar directamente tratamiento combinado en aquellos pacientes considera-dos de alto riesgo (en los cuales las cifras tensionales deseadas van a sermás bajas de lo habitual) o en aquellos sujetos en los cuales al diagnosti-carse la HTA presenten unas cifras de presión arterial considerablementeelevadas (al considerar que la monoterapia va a ser incapaz de lograrobjetivos terapéuticos).

A este respecto, el algoritmo consensuado de tratamiento entre lasSociedades Americana y Europea de HTA establecen una serie de asocia-ciones como recomendadas (Figura 1), en la cual destaca el nombramien-to como combinación no deseada la de betabloqueantes con diuréticosante la potencialidad de alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado.

A la hora de especificar qué combinación de las mostradas sería la idóneapara prescribir de inicio debemos analizar una serie de factores.

Eficacia antihipertensiva:Sobre este tema no sirve utilizar los datos conocidos sobre capacidad deefecto antihipertensivo de cada compuesto, sino que deben utilizarse tra-bajos que comparen directamente dos combinaciones a dosis fijas dife-rentes, y trabajos de esta índole son escasos.

En la literatura encontramos algunos trabajos que intentan representar lapráctica cotidiana cuando añadimos un fármaco antihipertensivo a un tra-tamiento ya previo (véase como ejemplo la Figura 2, en la que se aprecialas reducciones que se logran de presión arterial cuando se añade cande-sartán, bien en monoterapia o añadido a un tratamiento antihipertensivo

¿Qué combinación de antihipertensivos seleccionarinicialmente en el hipertenso de alto riesgo?

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Bernard WaeberHospital Universitario Baudios. Lausanne, Suiza.


TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTORIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”

Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona)Dr. Pedro Aranda (Málaga)

TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?

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Fig. 2.

Fig. 1.

previo). Ésta es una forma de apreciar la potencia antihipertensiva de unaasociación, pero sigue sin ser la ideal.

Un estudio interesante a este respecto es el estudio ACCOMPLISH, realizadosobre pacientes con HTA y elevado riesgo cardiovascular, en el cual se ran-domizaba al sujeto a dos brazos de tratamiento; uno de amlodipino másbenazeprilo y el otro con benazeprilo más hidroclorotiazida, incrementándo-se las dosis de forma sucesiva hasta que se lograba un óptimo control tensio-nal como se muestra en la Figura 3. El grado de control que lograron ambascombinaciones fue muy similar (78,5% con la combinación IECA/Diu por un81,7% con ACA/IECA). Uno de los problemas a la hora de intentar analizarlos resultados fue el alto porcentaje de pacientes en los que fue necesario aña-dir uno o más fármacos antihipertensivos fuera de las combinaciones inicialespara lograr alcanzar las cifras diana, lo cual limita la capacidad de conocerla eficacia antihipertensiva de cada una de estas combinaciones.

Discernir que combinación de antihipertensivos puede ser la más eficaz esuna labor de tremenda complejidad, no sólo depende del mecanismo deacción de los fármacos, sino del sujeto al que se administran, dado que lafisiopatología de la HTA tiene una génesis múltiple en la que intervienendiferentes elementos, y en cada persona estos elementos se presentan enproporciones diferentes. Esta situación de individualidad y complejidad es

¿ Qué combinación de antihipertensivos seleccionarinicialmente en el hipertenso de alto riesgo?

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Fig. 3.

imposible de recoger en ensayos clínicos, por lo que siempre debe recor-darse la necesidad de individualizar para cada caso.

Tolerabilidad:La combinación de diferentes fármacos antihipertensivos utilizando dosismás bajas suele reducir la incidencia de eventos adversos. El problema esque los efectos secundarios son difíciles de predecir en cada paciente,podemos tener aproximaciones de efectos secundarios frecuentes con cier-tas combinaciones (como ejemplo la Figura 4 ilustra la frecuencia de efec-tos secundarios que se observaron en el estudio ASCOT con las asocia-ciones de amlodipino/perindopril y atenolol/tiazida).

El inconveniente de no predecir estos eventos secundarios fuerza a que, aligual que como ocurría al respecto de la eficacia hipotensora, debamos indi-vidualizar para cada paciente una combinación farmacológica y modificarlaen el caso de que fuera preciso por los efectos secundarios debidos a la misma.

Efectos metabólicos:A este respecto es de especial interés los datos recientes que han relacio-nado como ciertos grupos farmacológicos de antihipertensivos pueden


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Fig. 4.


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Fig. 5.

favorecer el desarrollo de Diabetes Mellitus u otras alteraciones del meta-bolismo hidrocarbonado, en concreto con un amplio meta-análisis se apre-ció como los calcioantagonistas presentaban un efecto neutro, mientrasque beta-bloqueantes y diuréticos (tiazídicos) favorecían el desarrollo dela DM, por el contrario los IECA y ARA-II parecían presentar un efectoprotector para el desarrollo de la misma (en las figuras 5 y 6 se apreciacómo los beta-bloqueantes indujeron un mayor desarrollo de diabetes enel estudio ASCOT con respecto al calcio-antagonistas, y como la combina-ción de valsartán más hidroclorotiazida supuso un menor riesgo de desa-rrollo de diabetes respecto al grupo que recibió tratamiento con amlodipi-no más hidroclorotiazida en el estudio VALUE).

Estos datos son los que justifican que en la actualidad no se recomiende laasociación de beta-bloqueantes junto con diuréticos, principalmente enpacientes con riesgo de desarrollar una Diabetes Mellitus (obesos, sín-drome metabólico, etc.).

Los datos obtenidos hasta la actualidad parecen mostrar que la asociaciónde ARA-II o IECA junto con diuréticos no debe incluirse en este grupo deriesgo para desarrollar DM, y la justificación parece encontrarse en quelos bloqueadores del Sistema Renina-Angiotensina compensan la hipoka-liemia que inducen los diuréticos, el cual parece ser uno de los principalescausantes de desarrollar diabetes por este grupo farmacológico.


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Fig. 7.

Fig. 6.

Asociación a factores de riesgo cardiovascular, lesión deórgano diana y condiciones clínicas asociadas:Las guías de práctica clínica nos ayudan en este aspecto, ya que se des-tacan múltiples indicaciones específicas para cada fármaco antihipertensi-vo en dependencia de la situación clínica asociada (beta-bloqueantes enla IC, postIAM, embarazo ... calcio-antagonistas en la angina de pecho,población de color..., diuréticos en IC, hipertensos de raza negra... IECAen IC, nefropatía..., etc.).

Disponemos, no obstante, de datos de algunos estudios que nos puedenayudar al respecto.

En el estudio ASCOT, realizado sobre pacientes hipertensos, la combinaciónde amlodipino más perindopril demostró una menor tasa de eventos cardio-vasculares respecto a la combinación de atenolol más tiazida (Figura 7).

En el estudio ACCOMPLISH (sobre pacientes de alto riesgo cardiovascu-lar), a pesar de que las dos combinaciones terapéuticas demostraron uncontrol tensional parecido, con la combinación ACA/IECA se logró unafranca reducción de los eventos cardiovasculares respecto a la combina-ción formada por IECA/Diurético.

La combinación de IECA y ARA-II (bloqueo dual) no ha demostrado mayorbeneficio respecto a la monoterapia en paciente de alto riesgo tal y comodemostró el estudio ONTARGET a costa, sin embargo, de un incremento delos efectos secundarios, siendo los renales los de mayor trascendencia.

A forma de conclusión podemos afirmar que encontrar una óptima combi-nación farmacológica es de gran complejidad, por una parte por la faltade estudios que amplíen los datos disponibles (como comentamos inicial-mente la tendencia a indicar combinaciones terapéuticas desde el comien-zo del tratamiento es relativamente reciente) y, por otra parte, por la nece-sidad de individualizar para cada paciente una de las posibles combina-ciones existentes.

Podrían darse multitud de indicaciones, pero con intento de sintetizar y sinla intención de establecer un protocolo rígido, a la luz de las evidenciasobtenidas hasta el momento, si se deseara iniciar un tratamiento antihi-pertensivo combinado parecería razonable hacerlo con un bloqueadordel SRAA (IECA o ARA) y añadirle o bien un calcio-antagonista o un diu-rético tiazídico. En segunda línea, si no lográramos alcanzar el objetivoterapéutico se deberían asociar los tres fármacos, dejando en una terceralínea hipotética de tratamiento la utilización de beta-bloqueantes, alfa-blo-queantes, diuréticos del asa, ahorradores de potasio, etc.


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Las guías clínicas actuales para manejo de la hipertensión arterial (HTA)recogen la idoneidad del tratamiento combinado para ciertas circunstan-cias, indicándose cada vez de forma más precoz ante la constatación desu necesidad para un óptimo control sobre los pacientes hipertensos.

Dentro de las opciones válidas propuestas por estas guías (especial men-ción para la guía consensuada por las Sociedades Europea y Americanade HTA del 2007) se encuentra la asociación calcio-antagonistas o blo-queadores de los canales del calcio (ACA) con bloqueadores de los recep-tores de angiotensina II (ARA-II).

De forma individualizada estos dos grupos farmacológicos presentan cier-tas condiciones o situaciones que favorecen o refuerzan su uso según lasguías clínicas; algunas de ellas se muestran en la Figura 1. La suma detodas estas facultades o la idoneidad del uso en contextos clínicos tanvariados fue uno de los inductores hacia la combinación de ambos antihi-pertensivos.

Los primeros datos de peso en la combinación fija de estos dos compues-tos se desgranan del estudio COACH, con un elevado número de pacien-tes hipertensos participantes, casi 2000, en los cuales, tras dos semanasde lavado, se les aleatorizó a 12 grupos posibles; placebo, tratamientocon olmesartán en monoterapia (10, 20 o 40 mg/día), amlodipino enmonoterapia (5 o 10 mg/día) o combinación de olmesartán más amlodi-pino (las seis combinaciones posibles), manteniendo el doble ciego duran-te 8 semanas (Figura 2).

Dentro de las características basales de la población del estudio COACHdestacar que el 54% eran varones, con una edad media de 54 años, un13% de los sujetos tenían un diagnóstico de diabetes mellitus, un 34% delos participantes no habían recibido tratamiento antihipertensivo previa-

Combinaciones a dosis fijas: Olmesartán + Amlodipino

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Bernard WaeberHospital Universitario Baudios. Lausanne, Suiza.


TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTORIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”



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Fig. 2. Evolución en el desarrollo de fármacos antihipertensivos.

Fig. 1.


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mente y las cifras basales de presión arterial fueron 163/101 mmHg demedia (destacar que con estas cifras basales de presión arterial, las guíasactuales de práctica clínica recomiendan iniciar tratamiento con terapiacombinada al prever que la monoterapia no va a lograr una suficientereducción de las cifras tensionales como para lograr los objetivos terapéu-ticos).

En las Figuras 3 y 4 podemos apreciar las reducciones medias que se obtu-vieron en las presiones arteriales diastólica y sistólica respectivamente,observando una mayor reducción para ambas en la asociación de olme-sartán más amlodipino, siendo mayor esta reducción cuanta mayor dosisde ambos compuestos se utilizaba. También es destacable cómo el efectohipotensor logrado con la asociación de amlodipino más olmesartán es demás rápida aparición con respecto a la monoterapia (Figura 4), con elbeneficio cardiovascular que supone esta temprana normalización de lascifras tensionales.

Otra forma de ver la mayor eficacia de la combinación farmacológica res-pecto a la monoterapia es contemplando el porcentaje de pacientes en losque se logra alcanzar dianas terapéuticas para la presión arterial, comomuestra la Figura 5.

Fig. 3.


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Fig. 4.

Fig. 5


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Un último dato destacable en cuanto a resultados tras las 8 primeras sema-nas de tratamiento fue el control de tensión arterial ambulatoria que seprodujo con amlodipino 5 y diferentes dosis de olmesartán, pudiendo apre-ciarse un franco beneficio por la adicción del ARA-II, sin que existierandiferencias entre 20 y 40 mg/día de olmesartán (Figura 6).

Respecto a la tolerabilidad de la asociación podemos apreciar algunos delos datos más significativos en la Figura 7, siendo el dato más destacableel de los edemas, efecto secundario típico y frecuente en el tratamientocon calcio-antagonistas, pudiendo apreciarse cómo en el estudio COACHse evidenció que la asociación de un ARA-II como olmesartán redujo latasa de edemas para una misma dosis de amlodipino. Este fenómeno seexplica porque los ACA producen una vasodilatación arterial exclusivaque produce una sobrecarga a nivel capilar por encontrarse el sistemavenoso contraído, lo que fuerza la expulsión de fluido apareciendo eledema. Por el contrario, si añadimos un ARA-II se va a producir una veno-dilatación añadida al efecto sobre el sistema arterial, lo que eliminará eseincremento de presión a nivel capilar y por ello se reducirá el efecto deedema periférico producido por los ACA cuando se utilizan en monotera-pia. Además esta reducción de los edemas es dosis dependiente para el

Fig. 6.


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olmesartán (a mayor dosis menor incidencia de edemas en comparacióncon la monoterapia con amlodipino 10 mg/día, Figura 8).

A nivel de otros posibles efectos secundarios, como cefalea, fatiga omareo, no se produjo un aumento de su presentación con la combinaciónfarmacológica respecto al placebo o la monoterapia.

Otro estudio que ha evaluado el beneficio de la combinación de amlodi-pino más olmesartán ha sido el estudio OLAS, aplicado sobre pacientescon diagnóstico de síndrome metabólico (utilizando los criterios diagnósti-cos establecidos por la Federación Internacional de Diabetes en el 2005)y con cifras de presión arterial sistólica comprendidas entre 140 y 179mmHg, utilizando 20 mg de olmesartán y 5 de amlodipino durante 26semanas, pudiendo haber duplicado la dosis en la semana 13 en el casode que la PASistólica permaneciera por encima de 139 mmHg. Aparte deevaluar la eficacia en el control de la Presión Arterial también se evalua-ron otros parámetros, como insulinemia en ayunas, resistencia a la insuli-na, adiponectina, función renal y microalbuminuria y diferentes marcado-res inflamatorios.

Respecto a la microalbuminuria, con el tratamiento de la combinaciónARA-II más ACA se apreció una reducción de este parámetro respecto a la

Fig. 7.

situación basal de los pacientes tanto en la semana 13 como en la 26,como se puede apreciar en la Figura 9, (manteniéndose el efecto benefi-cioso de los ARA-II sobre este parámetro a pesar de añadir amlodipino).

Pero el apartado más destacable de este trabajo es el de las modificacio-nes que observó sobre otros parámetros tales como:

- La asociación demostró una reducción de la insulinemia así como unareducción notable de la resistencia insulínica (HOMA) respecto a labasal al comienzo del estudio (un 14,2% y un 16,1% respectivamente).

- Debido a su actuación sobre la angiotensina-II, la asociación logró incre-mentar los niveles plasmáticos de adiponectina, molécula con grandesimplicaciones en el tejido adiposo influyendo entre otros aspecto en laresistencia insulínica, la vasodilatación dependiente del endotelio, etc.

- Igualmente gracias a la intervención de los efectos de la angiotensina-IIsobre el tejido adiposo se pareció una reducción de todos los marca-dores inflamatorios testados (TNF, IL-6, IL-8, etc.), con las implicacionesque ello conlleva en el proceso de la aterosclerosis.

Una vez demostrado el beneficio de la asociación entre amlodipino y olme-sartán quedaría establecer las dosis fijas óptimas para su uso, y sobre esteaspecto no está aún claramente establecido cuáles deben ser.


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Fig. 8.


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Respecto amlodipino, dado que sus efectos adversos empiezan a ser nota-blemente mayores y de mayor frecuencia con la dosis de 10 mg/día, pare-cería razonable comenzar con la dosis de 5 mg/día e incrementarla encaso de necesidad de mayor control tensional.

Por el contrario, para olmesartán, muchas de las evidencias mostradas norevelan un claro mayor beneficio con la dosis de 40 mg/día, respecto ala de 20 mg/día, si bien su perfil de tolerabilidad no se modifica muchoentre ambas dosis.

Seguramente experiencias futuras terminarán estableciendo indicacionesmás claras sobre las dosis óptimas a utilizar.

Fig. 9.

28

El ácido acetilsalicílico (AAS) ha demostrado ampliamente ser un com-puesto beneficioso para reducir la incidencia de infarto agudo de miocar-dio (IAM) y de ictus en pacientes que hayan tenido previamente un even-to cardiovascular (es decir, en prevención secundaria). Por el contrario,este beneficio es más controvertido cuando se utiliza en prevención prima-ria, es decir, sobre sujetos que no hayan tenido previamente un evento car-diovascular.

Hasta fechas recientes se disponía de escasos trabajos que evaluaran laeficacia del AAS en la prevención primaria de eventos cardiovasculares, ytan sólo uno de ellos (Hipertensión Optimal Treatment, estudio HOT) esta-ba realizado sobre pacientes hipertensos.

En el estudio HOT se evaluó la incidencia de eventos cardiovasculares entres grupos en dependencia de la presión arterial diastólica alcanzada(≤ 90, ≤ 85 o ≤ 80 mmHg). A cada uno de estos dos grupos se les rando-mizó hacia la toma de AAS (75 mg/día) o placebo.

En los resultados del estudio HOT (Figura 1) se apreció una reducción esta-dísticamente significativa del total de eventos cardiovasculares mayores enel grupo que tomaba AAS, principalmente a expensas de reducir los even-tos de IAM, pues para el ictus no se apreciaron diferencias significativas.También hay que destacar que en el grupo que tomó AAS se produjo unamayor tasa de sangrados mayores (principalmente a expensas de sangra-dos gastrointestinales).

Tras los datos del estudio HOT junto con otras evidencias previas han que-dado múltiples preguntas abiertas acerca del AAS y su uso en la hi-pertensión, a continuación se intentará explicar parte de esta controversiaexistente.

Combinación de aspirina y antihipertensivos: ¿Por qué, cuándo y cómo usarlas?

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Alberto Zanchetti Milán, Italia


TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTORIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?


Combinaciones de aspirina y antihipertensivos: ¿ Por qué, cuándo y cómo usarlas?

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¿Puede interferir el AAS en la acción hipotensora de los IECA u otros fármacos antihipertensivos?:Si se menciona específicamente a los IECA es porque en el estudio HOTse utilizó felodipino. Precisamente en el estudio HOT se puede apreciarcómo la adicción de AAS no influyó en las cifras tensionales, ni sistólica nidiastólica, con respecto al grupo placebo (Figura 2). Siendo completa-mente superponibles las curvas obtenidas. Cuando se analizaron los dife-rentes subgrupos en este estudio tampoco se encontró ninguno en el queel AAS hubiera influido en la capacidad hipotensora del felodipino. Porello parece que podemos afirmar que el AAS no afecta a la capacidad dereducir la presión arterial de la terapia hipotensora.

¿Puede el AAS producir en pacientes hipertensosun empeoramiento de la función renal?En el estudio HOT los datos que se obtuvieron a este respecto no indica-ban que las dosis utilizadas de AAS produjeran empeoramientos del fil-trado glomerular o incrementos de la creatinina sérica, apreciándose entrelos dos grupos (AAS y placebo) tasas similares de estos indicadores.

Fig. 1.


30

A forma de conclusión, el estudio HOT nos ha permitido intuir que el AASno disminuye el efecto hipotensor de los IECA, sin producir interacción conlos mismos y que es segura su administración (75 mg/día) a nivel de fun-ción renal. No debe olvidarse que estos datos no son extrapolables ni paradosis superiores de AAS ni para pacientes con insuficiencia cardíaca (pueséstos no fueron recogidos en el protocolo).

Todavía quedaría contestar a la pregunta de qué pacientes se beneficia-rían del tratamiento con AAS, en cuáles el beneficio sería superior al ries-go. Con esta finalidad se realizó un meta-análisis con los trabajos existen-tes para prevención primaria (Figura 3). Los resultados mostraron un clarobeneficio para la prevención del IAM no fatal, pero para la mortalidadcardiovascular o por todas las causas, a pesar de existir una tendenciahacia el beneficio, no llegaba a alcanzar significación estadística, y parael ictus parecía ejercer un efecto neutro. En cuanto a los eventos adversos,los pacientes tratados con AAS tenían una tendencia a presentar un núme-ro mayor de eventos de ictus hemorrágicos aunque igualmente no alcanzósignificación estadística, hecho que sí se constató al respecto de sangra-dos gastrointestinales mayores.

Esto es una valoración global, por lo que se debería realizar un análisisde subgrupos para poder individualizar en qué sujetos el beneficio supera

Fig. 2.


31

las desventajas o eventos adversos. La realización de análisis de subgruposen un meta-análisis es muy compleja ante la falta de homogeneidad entretrabajos, diferentes clasificaciones de pacientes, etc.

Como ejemplo, este meta-análisis incluye cinco trabajos, en los que tan sólouno (el estudio HOT) estaba basado en pacientes hipertensos. Puesto quebuscamos datos sobre el tratamiento con AAS en pacientes hipertensosvamos a describir el análisis de subgrupos sobre beneficio/riesgo del AASen el estudio HOT. En el HOT se hicieron diferentes subgrupos en depen-dencia del sexo, edad, colesterol, creatinina sérica, hábito tabáquico, dia-betes, cifras de tensión arterial sistólica y diastólica, etc. En el análisis deestos subgrupos, sólo se encontró una interacción significativa para losbeneficios de la AAS con el subgrupo que presentaba unos niveles séricosde creatinina superiores a 1,3 ml/dl (Figura 4, logrando una reducción del40% de los eventos cardiovasculares mayores y un 80% para el IAM). Porel contrario no se apreciaron interacciones significativas en ningún sub-grupo respecto a las desventajas (eventos de sangrados) del uso del AAS(es decir, los sangrados por el uso de AAS aparecían independientemen-te de la categoría de riesgo basal).

En cuanto a las muertes súbitas, en el estudio HOT no se apreciaron dife-rencias en dependencia del tratamiento (AAS vs Placebo) en ninguno delos subgrupos analizados.

Fig. 3.


32

Como conclusión puede extraerse, que si bien el AAS propicia un mayorbeneficio cardiovascular en los sujetos con un mayor riesgo de base y quepor el contrario la incidencia de sangrados es similar en todas las catego-rías de riesgo, el uso de AAS debería indicarse en estos pacientes demayor riesgo (elevado riesgo cardiovascular, presiones arteriales sistólicay diastólica más elevadas e incremento de la creatina sérica), pues es enellos en los que la balanza beneficios/desventajas se inclina de forma másfavorable hacia los beneficios (véase la Figura 5, remarcados en amarillolos grupos de pacientes en los que mayor beneficio cardiovascular produ-ce el AAS, con un menor número de pacientes necesarios a tratar para evi-tar un evento [NNT], mientras que en estos grupos el número de pacientesnecesarios para que se produzca una hemorragia [NNH] no es tan dife-rente al del resto de grupos).

Como conclusión final parece que los grupos de pacientes hipertensos enlos que la administración de dosis bajas de AAS podría indicarse conintención de realizar una prevención primaria (recordando que siempreantes de ello deberá controlarse de forma adecuada la presión arterial)son aquellos sujetos en los que encontremos un incremento de la creatini-na sérica, en aquellos pacientes que por sus condiciones de base podamosconsiderar que presentan un riesgo cardiovascular alto o muy alto y a

Fig. 4.


33

aquellos individuos que presenten unas cifras de presión arterial sistólicay/o diastólica más elevadas.

Estos mismos supuestos son los que recoge la guía de práctica clínica del2007 (consensuada por las Sociedades Europea y Americana de hiper-tensión arterial) a la hora de indicar el AAS como prevención primaria ensujetos hipertensos

Fig. 5.

34

La hipercolesterolemia es una condición que se asocia en una alta fre-cuencia a la hipertensión arterial (HTA), siendo más frecuente en sujetoshipertensos que en la población general (Figura 1).

¿Qué dicen las guías clínicas sobre la terapiasistemática con antihipertensivos y estatinas?

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Giuseppe ManciaMonza, Italia




Fig. 1. Prevalencia de hipercolesterolemia sobre una población italiana (diferen-ciando entre sexos y según presentaran o no la condición de hipertensos). Sepuede apreciar como la hipercolesterolemia, tanto para hombres como paramujeres, es más frecuente entre los pacientes hipertensos para casi todos losgrupos de edad.

Y esta relación no sólo es cualitativa, sino también cuantitativa, es decir,cuanto más elevada es la presión arterial dentro de los hipertensos, másfrecuente es encontrar asociada a la dislipemia.

De por sí la HTA es una situación en la cual se suelen encontrar diversosfactores de riesgo cardiovascular asociados, pero dentro de todos ellos elmás frecuentemente ligado a la HTA es la dislipemia (Figura 2).

La hipercolesterolemia se asoció en casi un 63% de los pacientes hiper-tensos de esta muestra.

Además, la dislipemia es un factor que se asocia en los sujetos hipertensostanto jóvenes como mayores (a diferencia de otros factores como el hábitotabáquico, que lo encontramos preferentemente en los menores de 55 años,o la diabetes, que es mucho más frecuente en los mayores de esta edad).

Los niveles elevados de colesterol también se presentan en un porcentajedeterminado en dependencia del tipo de hipertensión arterial del quehablemos (HTA enmascarada, verdadera, etc.), destacando las altas tasasde dislipemia que se encuentran en una situación como la HTA de batablanca, habiendo un intenso debate sobre el riesgo cardiovascular queimplica o no.

Fig. 2. La hipercolesterolemia se asoció en casi un 63% de los pacientes hiper-tensos de esta muestra.

¿ Qué dicen las guías clínicas sobre la terapia sistemática con antihipertensivos y estatinas?

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36

Hasta ahora se ha comentado la epidemiología asociada de estas dosentidades (HTA y dislipemia), pero su asociación supone una importanteconnotación al respecto del riesgo cardiovascular, pues hallarlas de formasimultánea en un mismo paciente incrementa de forma notable este riesgo(Figura 3). Esta interacción, esta potenciación sobre el riesgo cardiovascu-lar ha sido acreditada por los resultados de múltiples estudios.

Una vez demostrada la asociación tanto epidemiológica como en cuanto ariesgo cardiovascular de estos dos elementos queda la pregunta de si sepuede realizar un abordaje terapéutico combinado sobre los dos elemen-tos para optimizar el beneficio del tratamiento.

A este respecto una de las primeras evidencias estables y contundentesque encontramos es el estudio ALLHAT, sobre pacientes hipertensos de altoriesgo, randomizados a diferentes tratamientos antihipertensivos, y poste-riormente divididos según si eran elegibles para un descenso del colesterolo no. En aquellos que sí eran elegibles se randomizó hacia un manejo con-vencional vs uso de pravastatina. En el grupo tratado con pravastatina seobservó una mayor reducción en los niveles de colesterol total y colesterolLDL respecto al grupo de manejo convencional; sin embargo, esta diferen-cia no se tradujo a la hora de evaluar mortalidad global (por todas lascausas) o eventos cardíacos mayores (IAM no fatal y muerte por enfer-medad cardíaca).

Fig. 3.

¿ Qué dicen las guías clínicas sobre la terapia sistemática con antihipertensivos y estatinas?

37

Fig. 4.

Pero trabajos posteriores sí han demostrado el beneficio del tratamientocombinado; sirva como ejemplo el estudio ASCOT, de diseño muy seme-jante al ALLHAT. En este estudio, después de haber aleatorizado hacia dosestrategias diferentes de tratamiento antihipertensivo, más de 10.000pacientes con cifras de colesterol total superiores a 250 mg/dl fueron divi-didos a tratamiento con atorvastatina 10 mg vs placebo. En el grupo tra-tado con atorvastatina se logró una notable reducción de los niveles decolesterol (mientras que en el placebo se obtuvo una reducción muy leve),pero en este caso sí se logró un beneficio cardiovascular en el grupo querecibió tratamiento hipolipemiante, tanto para objetivos primarios comosecundarios (en la Figura 4 se aprecian los resultados para objetivos pri-mario y secundarios en el estudio ASCOT-lípidos).

Estos datos han hecho que en las guías de práctica clínica, en los pacien-tes hipertensos de alto riesgo, aparte de recomendarse objetivos en cuan-to a cifras de presión más estrictas, se recomiende asociar tratamiento hipo-lipemiante.

En cuanto a qué objetivos alcanzar sobre el perfil lipídico, las evidenciasactuales, tanto para prevención primaria como secundaria, muestran cómoa mayor reducción del colesterol total o colesterol LDL, mayor beneficiocardiovascular, sin haber encontrado en la actualidad un límite inferior


38

sobre el cual rebasarlo pueda ser perjudicial. Ante estos datos las guíasde práctica clínica recomiendan intentar lograr cifras de colesterol totalinferiores a 175 mg/dl y de LDL-col por debajo de 100 mg/dl.

Un último dato que hay que tener en cuenta es que en esta asociación detratamiento antihipertensivo e hipolipemiante, hay ciertos fármacos o com-binaciones de antihipertensivos que pueden influir en el perfil lipídico,como es el tratamiento combinado de diuréticos y betabloqueantes, contendencia a incrementar colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos y areducir HDL.

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La primera causa de mortalidad global actualmente es la hipertensión arte-rial (HTA), siendo atribuíbles a ella más de siete millones de muertes en elmundo.

Este argumento es suficientemente válido para analizar cómo es el controlde este factor de riesgo en todo el mundo, hecho que se muestra en laFigura 1, pero quizás es destacable que a pesar de apreciar unas tasas de

Guías HTA: ¿Qué más nos ofrecen las asociacionesy en qué pacientes?

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Joseph RedónHospital Clinic. Valencia, España




Fig. 1. Tasas de control de la HTA en todo mundo sobre la población hiperten-sa general.

control en torno al 30-50%, cuando analizamos esto mismo sobre los gru-pos de pacientes con alto riesgo cardiovascular (aquellos en los cuales elcontrol de la HTA reporta mayor beneficio) la tasa de control óptimo noalcanza el 15%.

Muchos han sido los motivos que se han postulado para justificar este defi-ciente control sobre la HTA; deficiente cumplimiento por parte del pacien-te, inercia nociva por parte del médico a perpetuar la monoterapia (la cualha demostrado altas tasas de fracaso terapéutico), deficiencias en laestructura del sistema sanitario o la compleja interrelación entre diferentesmecanismos fisiopatogénicos de la HTA que hacen que su manejo y con-trol sea altamente complejo.

De forma indiferente a las causas, múltiples estudios han mostrado unmayor logro de objetivos terapéuticos usando combinación de fármacosantihipertensivos y por ello las guías de práctica clínica se han hecho ecode esta situación remarcando indicaciones o sugerencias para este trata-miento combinado de la HTA (Figura 2).

De forma abreviada podemos concluir que ante las evidencias recientes,las guías actualizadas recomiendan emplear tratamiento antihipertensivocombinado cuando las reducciones de presión arterial deseadas sean con-

TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?

Fig. 2. Indicaciones-recomendaciones realizadas por diferentes guías de prácti-ca clínica actuales sobre el tratamiento antihipertensivo combinado.

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siderables (la mayoría marcan 20 mmHg para la sistólica y 10 mmHg parala diastólica) o igualmente cuando las cifras de presión arterial iniciales sonelevadas (superiores a 160/100 mmHg) y que en los pacientes de riesgoelevado (diabéticos, enfermedad coronaria o equivalente, etc.) el objetivotensional debe ser más estricto, estableciéndolo en cifras inferiores a130/80 mmHg.

Algunas de estas guías de práctica clínica muestran algoritmos de mane-jo con pasos consecutivos tanto en monoterapia como en tratamiento com-binado para ir ajustando el tratamiento hasta lograr un óptimo control delas cifras de tensión arterial. Dentro de estos algoritmos el más destacablees el extraído de las guías consensuadas por las Sociedades Europea yAmericana de HTA del año 2007 (Figura 3).

Dentro de las combinaciones farmacológicas disponibles, como se puedeapreciar en la Figura 4, no ha habido muchos cambios, exceptuando lareticencia a la asociación de beta-bloqueantes con diuréticos tiazídicos porsu implicación en el posible desarrollo de diabetes mellitus.

A continuación se detallarán brevemente las principales ventajas obtenidasante el uso de combinaciones de fármacos antihipertensivos:

Guías HTA: ¿Qué más nos ofrecen las asociaciones y en qué pacientes?

41

Fig. 3.


42

Fig. 4. Asociaciones farmacológicas propuestas por la guía de práctica clínicadel 2007 consensuada por las Sociedades Europea y Americana de hiperten-sión arterial.

Fig. 5

A) Mayor reducción de la presión arterial:La asociación de fármacos antihipertensivos logra una mayor reducción delas presiones arteriales que la monoterapia, y por ello está indicada de ini-cio en pacientes con cifras de presión arterial elevada en la que el objeti-vo de reducción es amplio o en aquellos pacientes de alto riesgo en losque la cifra diana sea más estricta.

B) Aumento de las tasas de control de HTA:Como consecuencia de la premisa anterior con las asociaciones de antihi-pertensivos se logra un mayor porcentaje de pacientes con cifras de ten-sión arterial adecuada u óptima. Sirva como ejemplo la Figura 5, un tra-bajo que evaluó la tasa de pacientes en los que se conseguía una tensiónarterial por debajo de 140/90 mmHg con tratamiento basado en olme-sartán 20 mg, comparándolo con el mismo tratamiento añadiendo dosiscrecientes de hidroclorotiazida, apreciando cómo la asociación en sí pro-porciona una mayor tasa de control, que se incrementaba cuanto mayorera la dosis del diurético tiazídico asociado.


43

Fig. 6. Efecto sobre la reducción de la presión arterial en relación al tiempodesde el comienzo de la terapia utilizando Olmesartán (40mg/día),Amlodipino (5 y 10 mg/d) y combinaciones de estos dos principios.

C) Control de presiones arteriales en un menor tiempo:Las asociaciones o combinaciones de antihipertensivos no sólo han mos-trado una mayor reducción de las cifras tensionales, sino que este efectolo logran en un menor lapso de tiempo. Este efecto temporal resulta bene-ficioso si lo aplicamos a diferentes estudios que han evidenciado unamayor protección cardiovascular cuanto más precozmente se logran el con-trol de la HTA (Figura 6).

D) Reducción de los efectos secundarios:Las combinaciones de fármacos antihipertensivos han mostrado una menorincidencia de eventos adversos respecto a la monoterapia.

Si concretamos sobre las dos asociaciones farmacológicas más amplia-mente utilizadas en este campo:

- Calcioantagonistas + ARA-II: esta asociación ha mostrado una reducciónsustancial (hasta del 54%) en la aparición de edemas como eventosadversos de los calcio-antagonistas.

- ARA-II + diuréticos tiazídicos: esta asociación causa una menor tasa dehipopotasemias con respecto a la monoterapia con diuréticos de esta


44

Fig. 7.

clase (hecho de gran relevancia no sólo porque la hipopotasemia seaun marcador predictor de muerte súbita, sino por ser el principal factorque justifica las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado produci-do por las tiazidas, dado que la reducción de los niveles de potasio dis-minuye la secreción de insulina).

E) Aumento de la cumplimentación terapéutica:La simplificación de los tratamientos ha mostrado lograr un significativoincremento de la adherencia terapéutica, y las asociaciones a dosis fijaslogran este objetivo.

De forma añadida la utilización de combinaciones a dosis fijas ha demos-trado lograr una reducción de los costes sanitarios tanto a nivel ambulato-rio, como en gasto hospitalario y en medicamentos (Figura 7).


45

46

Hasta fechas recientes el bloqueo del Sistema Renina-AngiotensinaAldosterona (SRAA) se producía de forma clásica por dos posibles vías,la primera mediante la inhibición de la enzima convertidora de angioten-sina (IECA) y la segunda antagonizando los receptores AT1 de la angio-tensina-II (ARA-II). Son mecanismos distintos que actúan a niveles distalesde la vía con efectos comunes, pero también con características indivi-dualizadas.

Inhibición de la ECA frente al bloqueo del receptorAT1 de angiotensina: ¿Es lo mismo?

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Roland Schmieder Erlangen-Nürnberg, Alemania


EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA: UNA DIANA TERAPÉUTICAEN CONSTANTE EVOLUCIÓN

Moderadores: Dr. Josep Redón (Valencia)Dr. Vicente Lahera (Madrid)

Fig. 1.

Inhibición de la ECA frente al bloqueo del receptorAT1 de angiotensina: ¿Es lo mismo?.

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Protección cardiovascular y renal de los IECA y ARA-IITanto los IECA como los ARA-II han demostrado ampliamente proporcio-nar un beneficio cardiovascular a través de los resultados de multitud deestudios, basados en diferentes situaciones basales; insuficiencia cardíaca(IC), hipertrofia ventricular izquierda (HVI), enfermedad aterosclerótica,etc. (Figura 1).

En ensayos clínicos, como SAVE, AIRE y TACE (Figura 2), sobre pacientesque habían padecido un infarto agudo de miocardio (IAM), el captoprilmostró una reducción de eventos cardiovasculares cercano al 30% respec-to al placebo.

A nivel de comparación directa entre los dos grupos farmacológicos pode-mos destacar algunos trabajos, como el VALIANT (Figura 3), sobre pacien-tes que habían padecido un IAM con IC posterior, realizado sobre más de14.000 pacientes, utilizando valsarán o captopril, no apreciándose dife-rencias entre ambos ni en la mortalidad por todas las causas ni en los obje-tivos combinados (mortalidad cardiovascular, recurrencia de IAM u hospi-talización por IC).

Otro ejemplo de esta comparación directa la obtenemos de los datosrecientes del estudio ONTARGET, realizado sobre paciente de alto riesgo

Fig. 2.

EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA: UNA DIANA TERAPÉUTICA EN CONSTANTE EVOLUCIÓN

48

con enfermedad cardiovascular, diabetes o insuficiencia cardíaca, com-parando ramipril con olmesartán. Al igual que en el VALIANT, se objetivóuna equivalencia entre los dos compuestos a nivel de objetivos primarios.

En el estudio HOPE el ramipril logró una reducción significativa de la mor-bimortalidad cardiovascular en pacientes de alto riesgo para eventos car-diovasculares (logró una reducción del riesgo relativo de eventos del 22%,con una significación estadística de p < 0,001 respecto al placebo).

Este resultado podría resultar contradictorio ante los datos recientes delestudio TRANSCEND (realizados sobre pacientes de alto riesgo cardio-vascular con intolerancia a los IECA), donde el telmisartán no logró mejo-rar el objetivo primario del estudio (mortalidad cardiovascular, IAM, ictusu hospitalización por IC, Figura 4), apreciándose sólo un ligero beneficio(p = 0,0475), cuando se analizaba la mortalidad cardiovascular, el IAMy el ictus. Por tanto, la principal diferencia entre ambos radica en las hos-pitalizaciones por IC. Para intentar justificar en parte este hecho se ha revi-sado la medicación concomitante de cada ensayo, apreciándose comodato más significativo la mayor tasa de prescripción de betabloqueantes(58% vs 39%) y de hipolipemiantes (55% vs 28%) en el TRANSCEND res-pecto al HOPE.

Fig. 3.


49

Fig. 3.

Fig. 4.


50

Otro elemento en el que podemos apreciar el beneficio cardiovascular delbloqueo del SRAA es en la enfermedad aterosclerótica, gracias a las técni-cas recientes que permiten su medición mediante grosor de la íntima-media.De esta manera en estudios como el SECURE o el MORE se observa estebeneficio de los IECA y ARA-II. En el estudio SECURE ramipril demostró unenlentecimiento sobre el engrosamiento de la íntima-media carotídea res-pecto al placebo, mientras que en el MORE, comparando atenolol con olme-sartán, el ARA-II no sólo demostró reducir este engrosamiento, sino que mos-traba capacidad para reducir el grosor de esta íntima-media.

Respecto a la nefroprotección que confieren los bloqueadores del SRAAexisten multitud de trabajos realizados en los últimos 25 años sobre dife-rentes perfiles clínicos y estadíos de la enfermedad (Figura 5).

Pero a pesar del efecto beneficioso del bloqueo del SRAA no debe olvi-darse que por su implicación fisiopatológica esto puede producir una afec-tación a la funcionalidad renal por el efecto que tienen al reducir la pre-sión intraglomerular y con ello disminuir el filtrado glomerular.

Este último punto lo confirmaron los datos sobre protección renal del estu-dio ONTARGET (Figura 6), observándose cómo con el uso de ramipril y tel-misartán se produce inicialmente (en las seis primeras semanas) una reduc-

Fig. 5.


51

Fig. 6.

Fig. 7.


52

ción del filtrado glomerular similar entre ambos, pero inferior a la aconte-cida cuando se realizaba un bloqueo dual del SRAA con los dos fármacos.A la evolución a largo plazo se mantenía esta tendencia, con una reduc-ción del filtrado glomerular similar para ramipril y telmisartán, muy parejaa la pérdida de filtrado que sucede de forma fisiológica (1 mil/min poraño) mientras que el bloqueo dual produjo unas reducciones considera-blemente mayores y muy por encima de la pérdida fisiológica.

Ante estos hallazgos se plantea si, en vez de realizar un bloqueo dual, sepueden emplear dosis altas en monoterapia para lograr una mayor pro-tección renal.

Los estudios que pueden aplicarse para contestar a esta pregunta han mos-trado cómo dosis elevadas, tanto de IECA como de ARA-II, no producenmayores reducciones de la presión arterial mientras que sí logran mayorreducción de microalbuminuria y otros end-points renales, es decir, queconfieren una mayor protección renal sin incrementar los eventos adversos.Sirvan como ejemplo el ensayo SMART, en el cual la dosis de candesartánde 128 mg logró una reducción de la proteinuria un 33% mayor que ladosis de 16 mg sin que existieran diferencias significativas en la reducciónde la presión arterial (Figura 7) o el estudio ROAD, que comparó un IECA,benazepril (10 vs 20,8 mg) y una ARA-II, losartán (50 vs 117,7 mg) conresultados similares (a mayor dosis mayor protección renal sin existir dife-rencias en el control tensional).

De forma resumida podemos concluir en que tanto IECA como ARA-II handemostrado su beneficio tanto en protección cardiovascular como renal,con escasas diferencias entre ambos, probablemente debido al hecho deque actúan a un nivel muy parecido de la cascada del SRAA. Existen situa-ciones en las que debería individualizarse su uso, casi siempre inducidasestas circunstancias por los resultados de diferentes ensayos clínicos.

Habrá que esperar a un futuro próximo para que se pueda apreciar si unanueva vía de intervención, los inhibidores directos de la renina (actuandoa otro nivel del SRAA, en uno de los paso limitantes de la cascada), puedaofrecer datos sobre diferencias e implicaciones del fármaco utilizado a lahora de bloquear este sistema.

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El Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) está implicado en elcontinuo de la enfermedad cardiovascular actuando desde sus primerasetapas, existiendo múltiples trabajos que nos muestran cómo este SRAAtiene implicaciones en la disfunción endotelial, en el estrés no oxidativo, enel incremento de factores de proliferación y crecimiento celular, en la apop-tosis, etc. Por todo ello el bloqueo del SRAA ha sido una diana terapéuti-ca; destaca en la Hipertensión Arterial (HTA), pues tal y como mostró elestudio HOPE (tratamiento antihipertensivo añadido con ramipril), estegrupo terapéutico, los bloqueadores del SRAA, no justifican su beneficiocardiovascular sólo por la reducción moderada de las cifras tensionales,sino que se debe a esos efectos pleiotrópicos anteriormente mencionados.El beneficio de este bloqueo siempre ha planeado o suscitado la pregun-ta sobre si un bloqueo más intenso del SRAA a través de dos vías podríaproporcionar beneficios añadidos para el paciente.

A este respecto se comentará a continuación brevemente la evidencia dis-ponible sobre este bloqueo dual.

En el 2008 se publicó un meta-análisis (Ann Intern Med. 2008;148:30-48)que analizaba 49 estudios con más de 6.000 pacientes analizando el efec-to sobre la proteinuria en pacientes con insuficiencia renal, mostrando quela reducción de la proteinuria fue similar con los inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina (IECA) con respecto a los antagonistas delreceptor de angiotensina II (ARA-II), pero que por el contrario la combi-nación de ambos grupos fue más efectiva que la monoterapia (estando porello indicado este bloqueo dual en aquellos pacientes que presentan unaproteinuria importante).

Otro campo sobre el que se dispone de evidencia previa sobre el bloquedual es en la insuficiencia cardíaca (IC), estudios como el VALIANT (2001,en paciente con IC tras IAM), VALHeFT (2002, IC crónica) o el CHARM

Luces y sombras del bloqueo dual con inhibidoresde la enzima de conversión y antagonistas de los receptores de angiotensina II

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. José María Pascual Sagunto, España.




añadido (2003, IC crónica) aportan esta evidencia. En el VALIANT seencontró equivalencia entre las diferentes opciones terapéuticas; por elcontrario tanto en el VALHeFT como en el CHARM añadido se apreció unaligera mejoría en la morbilidad con el bloqueo dual respecto a la mono-terapia, mientras que tan sólo en el CHARM añadido el bloqueo dual pare-cía mostrar un ligero beneficio en la mortalidad respecto al bloqueo poruna única vía.

De forma reciente han aparecido múltiples trabajos versados en este blo-queo dual y que han aportado datos novedosos.

En el estudio ONTARGET, realizado sobre pacientes de alto riesgo, la com-binación de telmisartán con ramipril no demostró beneficio en el objetivoprimario respecto al tratamiento en monoterapia (Figura 1), a pesar dehaber logrado una ligera reducción en las cifras tensionales (-8,4/-6,0mmHg) respecto a telmisartán (-6,9/-5,2 mmHg) y a ramipril (-6,0/-4,6mmHg), si bien sí se constató una mayor tasa de eventos adversos con elbloqueo dual, principalmente a expensas del empeoramiento de la funciónrenal y a episodios de hipotensión arterial, mareo, síncopes, etc.

Uno de los datos a reseñar del ONTARGET es que no todos los pacienteseran hipertensos, y por ello es posible que con análisis posteriores en


Fig. 1. Resultados del estudio ONTARGET en el objetivo primario compuesto.

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dependencia de las cifras tensionales iniciales se puedan extraer más con-clusiones sobre el posible beneficio de la terapia combinada.

En los resultados del ONTARGET se analizaron otros objetivos, uno deellos era un objetivo primario renal compuesto por: entrada en diálisis,duplicidad de la creatinina sérica basal y mortalidad. A este respecto seapreció cómo el bloqueo dual reportaba mayor tasa de eventos adversoscon respecto a la monoterapia (Figura 2).

En otro trabajo recientemente publicado, el estudio TRASCEND, realizadosobre pacientes que presentaban intolerancia al tratamiento con IECA´sque se randomizaban hacia una rama con telmisartán y otra con placebo(tratamiento con otros antihipertensivos), los resultados fueron similares,pues a los cinco años de seguimiento el telmisartán no demostró beneficiosobre el placebo en el objetivo primario (mortalidad cardiovascular, IAM,ACV y hospitalización por IC), siendo estos datos parcialmente opuestos alos encontrados en el estudio HOPE.

El estudio PROFESS, publicado también en el año 2008, trataba sobre laprevención secundaria de ictus, randomizando hacia telmisartán 80mg/día vs placebo (otros tratamientos antihipertensivos para lograr con-

Luces y sombras del bloqueo dual con inhibidores de la enzimade conversión y antagonistas de los receptores de angiotensina II

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Fig. 2. Resultados del estudio ONTARGET para el objetivo renal.


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Fig. 3. Resultados del estudio PROFESS (telmisartán 80 mg/día vs placebo) enla prevención secundaria de ictus y prevención de eventos cardiovascularesmayores.

Luces y sombras del bloqueo dual con inhibidores de la enzimade conversión y antagonistas de los receptores de angiotensina II

trol óptimo). En este caso igualmente no se apreció que el ARA-II lograrámayor beneficio en el objetivo primario (recurrencia de ictus y eventos car-diovasculares mayores) respecto al placebo (Figura 3) a pesar de lograruna mayor reducción de las cifras de presión arterial, tanto sistólica comodiastólica.

Lo que sí se apreció tanto en el estudio TRASCEND como en el PROFESSfue que las curvas para ARA-II y de placebo tendían a separarsela trasvarios años de seguimiento, pero no en los primeros años. De tal maneraque analizados de forma conjunta los datos de estos dos estudios, se apre-cia un beneficio de los ARA-II respecto al placebo en objetivos combina-dos (muerte cardiovascular, IAM, ACV y hospitalización por IC) cuando seanaliza a más de seis meses (no encontrándose este beneficio en los pri-meros 6 meses), por lo que se piensa que existe un período de latenciapara que se manifiesten completamente los efectos protectores de estegrupo farmacológico.

Las evidencias actuales mostradas, teniendo su principal respaldo en losdatos del estudio ONTARGET, en el cual el bloqueo dual sobre pacientesde alto riesgo no demostró efecto protector añadido sobre el bloqueoúnico mientras que por el contrario sí produjo una mayor tasa de efectossecundarios, se reflejan en una falta de indicaciones por parte de lasguías clínicas para la utilización de este doble bloqueo del SRAA, preci-sando de estudios futuros o individualización de subgrupos de pacientespara poder establecer potenciales indicaciones para el mismo.

En el momento actual parece que la utilización conjunta de IECA´s y ARA-II sólo podría estar respaldada parcialmente en paciente con IC en esta-díos muy evolucionados (donde existe una importante activación neuro-hormonal) y en aquellos pacientes con nefropatía y proteinuria importan-te por encima de 1 gr/día (dado que a este nivel el bloqueo dual sí hademostrado una mayor reducción y control sobre la proteinuria).

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El Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) juega un importantepapel en la regulación de la presión arterial, del equilibrio hidrosalino yde la estructura y función cardiovascular. Está implicado en la génesis dela hipertensión arterial (HTA), insuficiencia renal y cardíaca y determina-das arritmias. Todo ello ha ocasionado que en los últimos 50 años sehayan desarrollado fármacos que bloqueen el SRAA para intentar dismi-nuir el riesgo cardiovascular (RCV). Durante la historia natural de este desa-rrollo farmacológico encontramos diferentes etapas de forma inicial, en elaño 1964: aparecen los beta-bloqueantes que inhiben la liberación de reni-na por las células yuxtaglomerulares del riñón, en el 1980 aparece el cap-toprilo, primer fármaco que inhibía a la encima convertidora de angio-tensina, en el 1995 se introduce el losartán, el primer antagonista de losreceptores de angiotensina-II y en 2008 tenemos ya disponible el primerfármaco que bloquea directamente la acción de la renina (molécula encar-gada de convertir angiotensinógeno en angiotensina-I, paso inicial delSRAA).

Este último avance tiene su precursor tiempo atrás, ya en el año 1957Skegs (J Exp Med 1957;106:439-453) proponía que el bloqueo directode la renina era el mejor sistema para bloquear el SRAA (dado que la reni-na supone el paso limitante para la formación de las angiotensinas), desdeentonces este campo fue ampliamente estudiado, inicialmente con la crea-ción de anticuerpo anti-renina y análogos peptídicos, posteriormente sesintetizaron múltiples inhibidores de la renina que no pudieron ser comer-cializados por diferentes motivos (mala absorción oral, baja eficacia, semi-vida corta y elevados costes de síntesis).

De forma clásica se pensaba que prorrenina y renina tenían una única fun-cionalidad de transformar angiotensinógeno en angiotensina; sin embar-go, desde el año 2002 se conoce que estas dos moléculas son capaces de

Nuevas vías para el bloqueo del Sistema Renina-Angiotensina

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Juan Tamargo Madrid.




interactuar con receptores específicos para ellas, pudiendo producir asíefectos celulares distintos a los mediados a través de la angiotensina-II(Figura 1), por lo que un fármaco que inhiba directamente a la reninalogrará un doble mecanismo de acción; inhibiendo, por un lado todos losefectos derivados de la acción de la angiotensina y, por otro, bloqueandolas acciones directas de la renina.

Desde el comienzo de los años 90 se obtuvieron estudios que mostrabancómo un incremento de los niveles de prorrenina implicaba un mayor ries-go de lesiones cardiovasculares o de órgano diana (por ejemplo, micro-angiopatía en los diabéticos, preeclampsia en el embarazo, etc.), lo cualobligaba a pensar que la prorrenina y la renina debían tener algún meca-nismo independiente de acción aparte de su función en la transformacióndel angiotensinógeno en angiotensina.

La prorrenina se sintetiza en diferentes tejidos (SNC, placenta, etc.), repre-sentando esta prorrenina el 70-90% de la renina plasmática.

La prorrenina es inactiva debido a un prosegmento de 43 aminoácidos quebloquea la zona catalítica encargada de transformar el angiotensinógenoen angiotensina (Figura 2), esta prorrenina se puede volver activa bien poruna vía proteolítica irreversible (perdiendo su prosegmento y dejando

Fig. 1.


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libre la zona catalítica), por una vía no proteolítica reversible que haceque su prosegmento libere la zona catalítica (o su unión posterior a recep-tores específicos de membrana) o mediante su unión directa a receptorescelulares específicos que originan un cambio configuracional provocandoque el prosegmento se desplace y libere la zona catalítica.

El mecanismo de acción de los inhibidores directos de la renina (Aliskiren)es mediante su unión a la zona catalítica activa de la renina, anulando asisu función conversora, lo cual provoca que existan niveles altos de reninay prorrenina, pero que son metabólicamente inactivos.

Cuando la renina activa se une a los receptores de membrana dispara unaserie de señales intracelulares que terminan produciendo (de forma inde-pendiente a su vía por angiotensina) hipertrofia, fibrosis y apoptosis. Deforma añadida esta unión de la renina con su receptor provoca un incre-mento de la actividad catalítica conversora de angiotensina.

El inhibidor directo de la renina no sólo bloquea la acción catalítica, sinoque además neutraliza las señales celulares producidas al unirse con elreceptor celular.

Fig. 2. Esquema sobre mecanismo de conversión de prorrenina a renina y suunión a receptores celulares y bloqueo por el inhibidor directo de la renina(IDR).


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Si analizamos los diferentes puntos de actuación farmacológica sobre elSRAA, podemos observar (Figura 3) cómo los IECA impiden la formaciónde angiotensina-II, incrementándose los niveles plasmáticos de angiotensi-na-I, renina y actividad de renina (renina catalíticamente activa); por elcontrario, los ARA-II al tener su función en el bloqueo de los receptores vana producir un incremento de los niveles plasmáticos tanto de angiotensinaI y II como de la renina y actividad de la renina. Sin embargo, el inhibidordirecto de la renina, al bloquear el paso limitante del SRAA va a producirun descenso en los niveles tanto de angiotensina I como la II, y si bien sevan a incrementar los niveles de renina, ésta no va a ser catalíticamenteactiva.

El tratamiento con Aliskiren (único inhibidor directo de la renina disponibleen nuestro medio por el momento) se logran unas óptimas reducciones dela presión arterial a lo largo de las 24 horas gracias a su prolongada semi-vida (entre 23-40 horas). Un fenómeno peculiar del Aliskiren es que si sesuspende su administración el lapso de tiempo que transcurre hasta la res-tauración de las cifras tensionales antes de iniciar el tratamiento es muchomayor a la que justificaría su vida media (tarda unas 8 semanas) y estoparece justificarse por una acumulación del fármaco a nivel del riñón, órga-

Fig. 3. Diferentes puntos de actuación de los bloqueadores del SRAA y su mani-festación sobre los niveles plasmáticos de angiotensina-I (Ang I), angiotensina-II(Ang II), renina plasmática (RP) y actividad de la renina plasmática (ARP).


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no de vital importancia por sus funciones y mecanismos que en él aconte-cen para el SRAA. Este efecto es beneficioso, ya que el paciente perma-nece protegido a pesar de que no tome el fármaco durante varios días(Figura 4).

Se ha comparado la eficacia del Aliskiren como antihipertensivo con otrosfármacos, por ejemplo con irbersartán 150 mg/día (Figura 5), mostrandoque 150 mg/día de Aliskiren tenía la misma eficacia en cuanto a reduc-ciones de la presión arterial que el ARA-II. Las dosis de 300 y 600 mg/díade Aliskiren lograron reducciones extras de presión arterial pero sin dife-rencias entre las dos dosis, y dado el notable incremento de efectos adver-sos gastrointestinales con 600 mg/día es ésta una posología no reco-mendada.

También se ha comparado con valsartán (160 y 320 mg/día) y la asocia-ción del mismo con Aliskiren (Figura 6), en el cual a las 8 semanas de tra-tamiento se apreció una reducción de presión arterial similar entre 300mg/día de Aliskiren con respecto a 320 mg/día de valsartán, si bien laasociación de los dos compuestos a esas dosis logró una mayor reducciónde la presión arterial.

Trabajos similares se han realizado con diuréticos (hidroclorotiazida), cal-cio-antagonistas (amlodipino) o IECA´s (ramipril) siempre con los mismos

Fig. 4.


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Fig. 5.

Fig. 6.

resultados. Otro dato destacable es que la asociación de Aliskiren sobreestos otros antihipertensivos logra reducir las concentraciones de reninaplasmática activa (administrados de forma individual IECA y ARA-II incre-mentaban sus niveles, pero ante la asociación prevalece el efecto del inhi-bidor directo de la renina).

Al igual que los bloqueadores clásicos del SRAA lograban reducir los ede-mas como efectos adversos de los calcio-antagonistas en su asociación, elAliskiren también ha demostrado este efecto beneficioso en cuanto a per-fil de tolerabilidad.

El Aliskiren tiene un ambicioso programa de estudios en marcha con másde 25.000 pacientes con diferentes perfiles clínicos (proteinuría, insufi-ciencia cardíaca, remodelado miocárdico, hipertensión sistólica en elanciano, etc.).

Pero además ya se disponen de datos de algunos estudios finalizados, sibien utilizan marcadores subrogados (no existen datos de morbimortali-dad a largo plazo en el momento actual).

En el estudio ALOFT realizado sobre 308 pacientes con insuficiencia car-díaca grado II-IV y con FEVI inferior al 31%, se mostró la mayor reduccióndel BNP encontrada hasta el momento (mayor que en otros ensayos clíni-cos como Val-HeFT, RALES o A-HeFT) que se acompañó de una reducción


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Fig. 7.

de los niveles de renina plasmática activa y de aldosterona; sin embargo,no se observan cambios ecocardiográficos significativos.

En el estudio ALLAY el Aliskiren demuestra una reducción de la masa ventri-cular izquierda similar a la obtenida con losartán, si bien la combinación deambos compuestos logra una mayor reducción de esta masa ventricular(Figura 7).

En cuanto a las reacciones observadas con el uso de Aliskiren (Figura 8),el total de los eventos adversos entre placebo y dosis crecientes deAliskiren (75, 150, 300 y 600 mg/día) es muy parecido, aproximada-mente en un 40%, pero repetir el dato llamativo de una alta frecuencia deeventos gastrointestinales acontecidos con 600 mg de Aliskiren que handescartado esta dosis como alternativa en el tratamiento.


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Fig. 8.

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En los últimos años hemos tenido la opción, primeramente a nivel preclíni-co, después a nivel de fases de desarrollo farmacéutico y en este momen-to a nivel de ensayo clínico, de ver la evolución de fármacos que bloqueanla trombosis. Posiblemente, en un futuro próximo van a dar opción a fár-macos de mayor potencia en comparación con los que disponemos en estemomento.

Durante los últimos 15 años el grupo de la Dra. Badimon ha intentado ave-riguar los mecanismos por los cuales se forman los trombos y en estemomento con los resultados obtenidos por su grupo y los de otros gruposde investigación en el mundo se ha pasado de ver lo que es un trombo anivel macroscópico, un trombo que ocluye una arteria coronaria, a desci-frar los mecanismos por los cuales las plaquetas son capaces de reaccio-nar y formar agregados.

La agregación es una aglutinación de plaquetas que reconocen una super-ficie por adhesión, se activan y se agregan para formar un trombo rico enplaquetas denominado trombo blanco. Cuando los eritrocitos entran a for-mar parte de ese trombo se transforma en trombo rojo. Ese trombo se esta-biliza por la acción de la fibrina y de esta manera a través de unos recep-tores del sistema protrombina de la superficie de la plaqueta entra en con-junción con la agregación la coagulación formándose así un trombo esta-ble y una inhibición de la fibrinólisis espontánea. De esta forma se bloqueael proceso de disolución del trombo manteniendo un trombo rico en pla-quetas que es el que produce eventos clínicos (Figura 1).

Recientemente sabemos que la trombina, además de formar fibrina y acti-var plaquetas, es por sí un factor inflamatorio que estimula la inmunidad,la vasodilatación y la permeabilidad. En el lugar donde se forma un trom-bo se añade un proceso inflamatorio que agrava de forma exponencial lasituación de la homeostasis local en la arteria comprometida. Las plaque-

Trombosis cardiovascular: un área en evolución

Resumen de la ponencia presentada por la:Dra. Lina Badimon Barcelona, España


SESIÓN ANTIAGREGACIÓNModeradores: Dra. Lina Badimon (Barcelona)

Dr. Antonio Fernández-Ortiz (Madrid)

tas son unas pseudocélulas, sin núcleo, que reconocen estructuras dañadasen el endotelio de la pared vascular. En el momento en que una plaquetareconoce esa superficie dañada se produce el remodelado del citoesque-leto, la plaqueta se adhiere a la superficie, emite pseudópodos y estospseudópodos proporcionan una superficie para exponer receptores. Esosreceptores son capaces de establecer, a través de sus ligandos, puentesentre plaquetas y la formación del agregado de plaquetas. Además, hayun proceso inflamatorio local. Las plaquetas segregan gránulos alfa, queliberan en su entorno y a la circulación, comprometiendo la homeostasislocal y sistémica. A través de los gránulos densos secretan nucleótidos,como la histamina o la serotonina, que van a ser reconocidos por recep-tores en la pared segregando posteriormente lisosomas. El resultado finaldel proceso de adhesión y activación es la formación de agregados pla-quetarios.

Para conocer mejor lo que significa el fenómeno de la trombosis se estáestudiando este proceso en situaciones con pocas variables. Por ejemplo,en el laboratorio del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau se está reali-zando un estudio donde en una superficie de colágeno se estudia cómose adhieren las plaquetas. Se ha visto que las plaquetas para formaragregados necesitan p-selectina.

Fig. 1. Trombosis.

Trombosis cardiovascular:un área en evolución

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SESIÓN ANTIAGREGACIÓN

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En un artículo que será publicado próximamente se describe que no todaslas isoformas de la proteína C reactiva (PCR) tienen el mismo poder deestimular el crecimiento del trombo. La forma monomérica de la PCR es laque contribuye al crecimiento del trombo mientras que la forma nativa noproduce un efecto pro-trombótico. Poco a poco se va aclarando la contri-bución de distintos marcadores y de distintas moléculas pro-inflamatorias alcrecimiento del trombo.

El conocer la plaqueta ha permitido obtener una serie de fármacos quevan dirigidos ya sea al bloqueo de los receptores en la membrana pla-quetaria, inhibición de la señalización en la activación plaquetaria e inhi-bición de los ligandos que reconocen a los receptores. Estas 3 opcioneshan permitido el desarrollo de la serie de fármacos que disponemos en laactualidad (Figura 2).

La aspirina es el fármaco gold standard para el bloqueo de la actividadplaquetaria a través de la inhibición de la activación de la enzima ciclo--oxigenasa. Es un inhibidor de la señalización.

A nivel de la señalización disponemos de los inhibidores del receptor deltromboxano, una molécula que se secreta en el proceso de activación pla-

Fig. 2. Receptores de la membrana plaquetaria.


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quetaria y que reconoce sus receptores y moléculas que son donadores deNO, en muchos casos asociado a estatinas o a aspirina que participantambién en la inhibición del proceso de señalización y de activación pla-quetaria.

Existen también los inhibidores de los receptores IIb-IIIa. Disponemos delos anticuerpos contra el IIb-IIIa y también de moléculas peptídicas y nopeptídicas, péptido-miméticos, que son capaces de bloquear zonas espe-c í ficas en el receptor IIb-IIIa que impiden que el fibrinógeno actúe de ligan-do y establezca los puentes que favorecen la agregación plaquetaria.

También disponemos de los inhibidores del receptor del ADP. En estemomento el Clopidogrel es un fármaco ampliamente utilizado en la prácti-ca clínica. Es un inhibidor del receptor P2Y12 de la membrana plaqueta-ria, receptor del ADP. Si el Clopidogrel ocupa el espacio del receptor, elADP es incapaz de activar la plaqueta. Este tipo de fármacos lo que hacees inhibir el reclutamiento de plaquetas, ya que el ADP es un ligando queestimula no la adhesión o la activación inicial, sino el reclutamiento y el cre-cimiento del trombo.

En la actualidad disponemos de fármacos que están en desarrollo far-macéutico. Prasugrel tiene resultados clínicos en fase III como el estudioTRITON. En este estudio se demuestra que tiene una alta eficacia para

Fig. 3. Fármacos antiagregantes.


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bloquear la actividad plaquetaria pero puede producir hemorragias.Por tanto, estamos en el tema que siempre va asociado a la terapiaantiagregante, el equilibrio riesgo-beneficio, bloqueo de antiagrega-ción, estimulación de sangrado. La ticlopidina es un fármaco que en estemomento está en desuso, sólo se utiliza si hay resistencias a Clopidogrelpero que fue un fármaco anterior en generación al Clopidogrel. El AZD-6140 y el cangrelor son fármacos en desarrollo con los que se están rea-lizando ensayos clínicos. Es una misma familia de fármacos antagonis-tas del receptor del ADP aunque unos son tiopiridinas y otros son otrasformulaciones químicas no tipo tiopiridinas. En este momento se estánestudiando, con bastante éxito, los inhibidores del receptor de la trom-bina. Los PAR, receptores tipo proteasa, son capaces de ser reguladospor fármacos. Anteriormente se estudió y se llegó a fases clínicas, fár-macos que intentaban bloquear la trombina. Un ejemplo fue la hirudi-na, fármaco que no tuvo mucho éxito, pero derivados suyos se están uti-lizando aunque con un elevado riesgo de hemorragia. Finalmente, hayun grupo de fármacos que se están desarrollando para inhibir la adhe-sión. Hasta el momento no ha habido éxito en este área ya que los fár-macos que se han diseñado, tipo inhibidores de la eritronectina o anta-gonistas del factor de Von Willebrand, no han llegado a tener éxito clí-nico debido a que están asociados a sangrado (Figura 3).

Fig. 4. Receptores de la membrana plaquetaria para la activación de las plaquetas.

La mayor parte de los receptores en la membrana plaquetaria son losreceptores de ADP, de serotonina, de tromboxano y de trombina. Cuandoel ligando se une a su receptor se produce la activación de la plaqueta ypor distintas vías se induce la actividad procoagulante de la plaqueta y sucambio de forma, produciéndose pseudópodos que van a proporcionar uncitoesqueleto, para expresar receptores, y la activación del receptor de laagregación, que es la glicoproteína IIb-IIIa (Figura 4).

Hay antagonistas que bloquean la actividad plaquetaria, disponibles en laactualidad y potentes en su acción. Los más conocidos son el Clopidogrelo las generaciones próximas, como el Prasugrel. Sabemos que existe elADP con sus receptores, pero, además, hay otra vía a través de ATP conun receptor de la familia, pero distinto, que también induce activación. Estaactivación de ATP va a través de los canales iónicos en la membrana pla-quetaria. En este momento se están investigando fármacos que podríanbloquear este receptor, de la familia de los P2Y12, que es el receptor clá-sico, ya conocido, de Clopidogrel y Prasugrel.

Resumiendo, en este momento disponemos de aspirina, con ensayosclínicos contrastados y evidencia que ha llegado a los consensos endistintas situaciones en prevención primaria y secundaria (en síndro-me coronario sin elevación del ST, en infarto agudo de miocardio conelevación del ST y asociado a intervencionismo). Clopidogrel es otrofármaco estándar en este momento que ha demostrado a través dediversos ensayos clínicos su eficacia en distintas condiciones. El futu-ro nos depara el desarrollo de inhibidores de la señalización y deltromboxano. El S18886 se está investigando en este momento a nivelclínico. El ridrogel se investigó hace años y no fue muy eficaz, peropara situaciones muy concretas en las que hay que pasivar la pla-queta se está investigando. Finalmente, donadores de NO asociadosa otros fármacos, como aspirina o estatinas. Dentro de los inhibidoresdel receptor de ADP disponemos de la familia ticlopidina-Clopidogrel,Prasugrel, que se cree que próximamente será aceptado por la FDA yel enlace 6140 y cangrelor. Los antagonistas del receptor PAR1,receptor de la trombina, están en este momento en desarrollo. Hay 2en situaciones previas de investigación pero son más y éstos son losque están en fase clínica. Disponemos, además, de los antagonistasde la glicoproteína IIb/IIIa. Respecto a los inhibidores o antagonistasdel receptor de adhesión hay unos que están en fase muy preliminar yno han entrado siquiera en fase de desarrollo farmacéutico (Figura 5).

Hay ensayos clínicos que en este momento están en marcha o ya finaliza-dos, como el OASIS 7, que termina este año, y el TRITON, que salió yahace unos meses, donde se ha comprobado que Prasugrel es más eficaz


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que Clopidogrel. Puede que sea más eficaz, pero hay que vigilar quepueda producir mayor número de sangrados.

Hay varios receptores de la familia PAR, desde PAR1 hasta PAR4. En elhumano el receptor que es más potente para disparar el proceso de agre-gación plaquetaria es el PAR1. Respecto a la estructura terciaria del recep-tor PAR1, el ligando se introduce en la estructura del receptor en la mem-brana de la plaqueta y produce el disparo de señalización que va a acti-var a la plaqueta. La trombina corta la parte n-terminal del receptor PAR1que se separa y en ese momento la zona terminal que queda tras esta rup-tura actúa de ligando para su propio receptor que se activa y produceseñalización. Cuando estas moléculas nuevas, que están en desarrollo,sean capaces de bloquear el receptor, la cadena terminal sería incapazde producir la activación de la señalización.

Hay varios estudios en marcha, como el TRA-PCI, estudio en fase III, queha demostrado una tendencia hacia la presencia de un menor número deeventos isquémicos sin un aumento de los casos de hemorragia en lospacientes con doble terapia antiagregante (Clopidogrel y aspirina) quevan a ser sometidos a intervencionismo coronario.


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Fig. 5. Receptores de la membrana plaquetaria para la activación de las pla-quetas.


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El campo de la antiagregación no es un área terminada. Cuando salieronlos antagonistas del IIb-IIIa se pensó que se había acabado con el pro-blema de la agregación plaquetaria, ya que se creyó que éstos iban a fre-nar la activación plaquetaria y, por tanto, no habría más trombosis.Desafortunadamente no fue así. Hubo un gran fracaso con el uso de losanti IIb-IIIa a nivel oral en su uso crónico no agudo y se volvió a pensarque quizá lo que faltaba por conocer era todo el proceso de señalizaciónde las plaquetas.

El proceso de señalización para cada receptor es distinto y debemos cono-cer el mecanismo de producción de esa activación para seleccionar los fár-macos que se han de utilizar. En este momento en varios centros del mundose están buscando nuevas vías de activación plaquetaria que nos ayudena realizar un diagnóstico de pre-activación plaquetaria (avisar que las pla-quetas van a producir un trombo) o incluso que sean nuevas dianas tera-péuticas.

La gelsolina es una proteína, que está siendo investigada, que cubre losextremos de la actina e impide que la actina vaya creciendo y sea capazde cambiar el esqueleto de la plaqueta. La filamina es otra proteína queno cambia su cantidad, cambia su posición con respecto a la activación ya la inhibición con donadores. Si la filamina fosforilada es alta en situaciónbasal, la trombina la reduce y el donador de NO la aumenta, es decir, res-ponde al tratamiento. Es otra proteína que posiblemente actúe a nivel dela activación. Y finalmente, una proteína denominada PDI, que es capazde regular la exposición de factor tisular en la membrana y que con losestudios realizados se ha visto que aumenta en presencia de un donadorde NO.

En conclusión, disponemos de muchos fármacos en el campo de la antia-gregación, muchos más que hace 10 años. Algunos están todavía en de-sarrollo, algunos tendrán éxito, otros quizá produzcan hemorragias peroseguro que saldrán nuevos fármacos que amplíen el arsenal terapéuticoque disponemos en la actualidad.

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Clopidogrel es el fármaco más ampliamente utilizado en los últimos añosen pacientes con cardiopatía isquémica y también ha sido ampliamentediscutido. Existen dudas sobre si realmente existe o no una “resistencia”como tal al tratamiento con fármacos antiplaquetarios, en concreto con clo-pidogrel.

En las últimas guías de manejo del SCASEST publicadas tanto en EstadosUnidos como en Europa el tema de la resistencia al clopidogrel merece unepígrafe en concreto. Las guías europeas dicen que la resistencia al clo-pidogrel es un término inapropiado que hace referencia a la variabilidaden la inhibición plaquetaria inducida por clopidogrel. Los americanos noincluyen la palabra resistencia y directamente afirman que hay evidenciade que hay una considerable variabilidad inter-individual en la respuestade clopidogrel con un gran rango de inhibición en la agregación plaque-taria a una determinada dosis. Éste es un tema de actualidad que ha mere-cido la pena por los expertos incluirlos en las guías de actuación.

clopidogrel apareció como sustituto de la ticlopidina y fundamentalmentese presentó como un fármaco que tenía menos riesgo de efectos secunda-rios, tipo leucopenia. Cuando se utilizaba la ticlopidina en los pacientes alos que se les coloca un stent coronario el principal riesgo de este fárma-co era la posibilidad de desarrollar una neutropenia, una leucopenia.Aunque era un efecto secundario poco frecuente, existía ese riesgo y eramuy temido, lo cual obligaba a realizar controles analíticos con hemo-gramas periódicos en estos pacientes. Las dosis de clopidogrel que se eli-gieron inicialmente fueron las equivalentes a las utilizadas para la ticlopi-dina. Cuando se administraba ticlopidina a una dosis de 500 mg cada 12horas el primer día y después 250 mg cada 12 horas se conseguía unalenta aparición de la inhibición de la actividad plaquetaria durante las pri-meras 24-48 horas y finalmente se producía el efecto antiagregante.Administrando clopidogrel a la dosis de 75 mg diarios se consigue de lamisma manera una inhibición de la agregación plaquetaria que aparece

Limitaciones del tratamiento antitrombótico: variabilidad y resistencia

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Antonio Fernández-Ortiz Madrid, España




lentamente a partir del 2.º-3.º día de tratamiento. Administrando unadosis de carga de 300 mg lo que conseguimos es acelerar la aparición deeste efecto antiagregante. Esta curva de inhibición plaquetaria junto alhecho de que el clopidogrel añadido in vitro a las plaquetas no tiene efec-to antiagregante indica que el clopidogrel tiene que sufrir una transforma-ción in vitro a su metabolito activo para ejercer su acción antiagregante.Este metabolito activo provoca cambios irreversibles en el receptor P2Y12,lo que ayuda a entender el efecto acumulativo que aparece con la admi-nistración diaria de una dosis de clopidogrel y también la recuperaciónlenta de la actividad del receptor tras suspender el tratamiento (Figura 1).

La agregación plaquetaria se valora con lo que todavía es considerado elgold estándar, el agregómetro de transmisión de luz. Lo que hace el agre-gómetro es que cuando colocamos en una de las 4 cubetas que hay untubo con plasma rico en plaquetas, que se obtiene tras centrifugar a velo-cidad lenta una muestra de sangre total, las plaquetas quedan suspendi-das, no agregadas, y obtenemos un líquido turbio que no deja pasar laluz. Cuando administramos un agonista, como ADP, lo que sucede es quelas plaquetas comienzan a agregarse y comienzan a dejar pasar la luz. Enel momento en el que todas las plaquetas están agregadas la transmisiónde luz es completa (100%). Posteriormente se construyen curvas donde lo

Fig. 1. Efecto inicial en función del tiempo y de la dosis.

Limitaciones del tratamiento antitrombótico: variabilidad y resistencia.

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que vamos a ver es el grado de agregación plaquetaria en relación con elgrado de transmisión de luz. De tal manera que hablamos de agregaciónplaquetaria del 80%, del 100% cuando se agregan todas las plaquetas odel 10% cuando las plaquetas prácticamente no se agregan. Lo que haceclopidogrel es inhibir esa agregación y las curvas se acercarían al 0%.

La agregabilidad de las plaquetas es muy diferente de unas personas aotras, incluso lo es dependiendo del método utilizado. Cuando valoramosel efecto antiagregante en un grupo homogéneo de 76 pacientes vemos queel efecto no es igual en todos los pacientes, hay una variabilidad que sigueuna distribución normal en forma de campana de Gauss. Estos 76 pacien-tes llevaban al menos 1 mes de tratamiento con aspirina y clopidogrel, loque consideramos tratamiento en fase estable o crónica con antiagregantes.Si medimos la agregación plaquetaria en todos ellos, pues la gran mayoríade ellos van a tener una curva de transmisión de luz que va a estar entre el60 y el 30%, ahí se van a acumular la mayoría de los pacientes. Pero hayun grupo pequeño de pacientes que tienen una hiperrespuesta al trata-miento inhibitorio del clopidogrel con una inhibición de la agregación muyalta lo mismo que va a haber otro grupo de pacientes que responden esca-samente al tratamiento con clopidogrel. Podemos pensar que aquellospacientes que responden escasamente al tratamiento con clopidogrel sonlos que van a seguir teniendo riesgo de eventos trombóticos, de eventos

Fig. 2. Variabilidad de la agregación plaquetaria.


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isquémicos. De la misma manera que aquellos pacientes que tienen unahiperrespuesta al clopidogrel, es decir, que tienen una inhibición bien mar-cada sobre la agregación plaquetaria cuando administramos clopidogrel,son precisamente los que van a tener mayor riesgo de sangrado (Figura 2).

Muchos autores han empleado el término respondedor o no respondedorde acuerdo a los cambios en la agregación tras la toma de clopidogrel. Siadministramos clopidogrel y se inhibe por encima de un cierto nivel laagregación plaquetaria es respondedor y si la inhibición no alcanza esosniveles será resistente. Al final lo importante no es si el paciente tiene unainhibición mayor o menor respecto al basal, sino el grado de inhibición dela agregación plaquetaria que tiene en un momento dado.

Existen variables determinantes de la variabilidad interindividual en res-puesta al tratamiento antiagregante: la dosis que administramos, el interva-lo, la cantidad de fármaco que se absorbe, la concentración del fármaco enel lugar de acción, la intensidad y la duración del efecto farmacológico. Hayotra serie de variables que van a influir, como, por ejemplo, las plaquetasde los pacientes no son todas iguales, el estado de activación plaquetaria noes siempre igual, los pacientes diabéticos sabemos hoy en día que tienenunas plaquetas con un estado de activación diferente donde clopidogrelpuede ejercer efectos distintos. Existen otros factores que pueden influir,como el cumplimiento del tratamiento, los errores en la medicación, la velo-cidad y grado de absorción, la masa corporal de los pacientes, la unión aproteínas plasmáticas, la distribución en los fluidos, las variables fisiológicas,como la edad, factores patológicos como la insuficiencia renal, la insuficien-cia hepática, variables genéticas, la interacción con otros fármacos por esasvías metabólicas, interacciones con el receptor, proteínas o fármacos, elestado funcional del receptor y finalmente el tipo de paciente (Figura 3).

El índice de masa corporal influye en la respuesta del clopidogrel de talmanera que los pacientes con un índice de masa corporal mayor de 25van a tener una respuesta diferente con la misma dosis administrada declopidogrel. Si registramos en una curva la agregación plaquetaria en con-diciones basales, a los 10 minutos de administrar una dosis de 300 mg declopidogrel, a las 4 horas y a las 24 horas vemos que los pacientes obe-sos tienen menor inhibición de la agregación plaquetaria en comparacióncon los sujetos con menor peso y a la misma dosis de fármaco (Figura 4).

Se ha estudiado un grupo de 246 pacientes en tratamiento durante más de1 mes con 100 mg de aspirina y 75 mg de clopidogrel. Los pacientes dia-béticos tienen una mayor agregación plaquetaria en comparación con losno diabéticos que se observó que tienen menor agregación plaquetaria. Seanalizó la agregación plaquetaria determinando la concentración del ago-nista ADP en el tubo de agregación plaquetaria (Figura 5).


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Fig. 3. Variables determinantes de la variabilidad interindividual en respuesta altratamiento antiagregante.

Fig. 4. Variabilidad de la agregación plaquetaria según el índice de masa corporal.

Algunos polimorfismos influyen en las vías metabólicas, como es el casodel citocromo P450. clopidogrel se transforma en su metabolito activo anivel hepático, es una vía que está muy activa, ya que muchos fármacos lautilizan. En algún momento se ha llegado a comentar que fármacos comola atorvastatina podrían competir por esa vía metabólica en el efecto delclopidogrel. Probablemente in vivo no tenga importancia este hecho, dadoque hay suficiente citocromo P450 para ambos fármacos. Hay isoformasde este enzima hepático que lo convierten en más o menos activo frente alclopidogrel. En aquellos pacientes portadores del alelo A del citocromo deeste polimorfismo tiene un mayor efecto el clopidogrel por una metaboli-zación más activa del clopidogrel a nivel hepático (Figura 6).

Hoy en día se conocen con detalle las vías moleculares por las cuales clopi-dogrel ejerce su efecto inhibitorio en las plaquetas. Los nuevos estudios que seenfoquen en la variabilidad individual del efecto del clopidogrel se deberíancentrar más en medir mecanismos bioquímicos de la propia plaqueta más queen medidas de agregación plaquetaria. Dado que la agregación plaquetariamediada por ADP tiene varias vías alternativas no bloqueadas por clopido-grel, este método no será el mejor para valorar los efectos del fármaco; sinembargo, medir la inhibición de la adenil ciclasa inducida por el ADP sí nosda información directa y exclusiva de la farmacodinámica de clopidogrel.


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Fig. 5. Variabilidad de la agregación plaquetaria en función de la presencia dediabetes y los requerimientos de insulina.

Podríamos pensar que parte de la resistencia a clopidogrel podría estardeterminada por problemas de la propia plaqueta, porque fueran pla-quetas con alteraciones de su señalización interna. Tenemos un métodopara valorar este hecho. Hay una vía específica del bloqueo y de la acti-vación del receptor P2Y12 por el clopidogrel o el ATP que es el VASP.Midiendo la fosforilación del VASP observamos cómo dentro de la pla-queta no está el problema cuando hablamos de variabilidad al clopido-grel. Un estudio valoró la distribución de la reactividad plaquetariamediante la fosforilación del VASP en voluntarios sanos (n=47) y enpacientes con enfermedad cardiovascular tratados (n=34) o no (n=33) conclopidogrel. El grado de agregación plaquetaria fue similar entre el grupode voluntarios sanos y aquellos pacientes con síndromes o enfermedadcoronaria. Cuando se administró clopidogrel en los pacientes “de nuevo ”se evidenció una respuesta muy variable de unos a otros, de tal maneraque hay un grupo de pacientes (30-40%) que tienen una escasa respues-ta al clopidogrel. Si en las plaquetas de esos mismos pacientes adminis-tramos un bloqueante directo, in vitro, sobre el receptor P2Y12 de las pla-quetas observamos cómo se produce una inhibición de la agregación pla-quetaria en todos los pacientes, de tal manera, que no es un problema delreceptor, no es un problema de la señalización interna de ese receptor,


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Fig. 6. Variabilidad de la agregación plaquetaria según los polimorfismosCYP3A4*1B (citocromo P450).

sino que debe ser un problema que está previo al receptor, en toda esavía metabólica por la cual el clopidogrel alcanza el receptor.

Hasta ahora hemos hablado de variabilidad o resistencia haciendo refe-rencia al escaso o nulo efecto inhibitorio del clopidogrel sobre la funciónplaquetaria, pero realmente como médicos lo que nos interesa es la resis-tencia clínica al efecto beneficioso de clopidogrel definido como el fraca-so del clopidogrel en la prevención de eventos. Lo interesante sería poderdemostrar la interrelación entre ambas definiciones.

Desde un punto de vista teórico podríamos decir que el clopidogrel hademostrado ser beneficioso con reducciones de riesgo relativo del 20%aproximadamente pero la duda surge en por qué a pesar de ser un fár-maco tan beneficioso todavía existe un 10% de pacientes que continúanteniendo eventos clínicos durante el seguimiento. Es muy presuntuoso elpensar que eso se deba a que son pacientes resistentes al clopidogrel,sobre todo ante una enfermedad como la aterosclerosis, que es multifac-torial y donde las plaquetas son importantes, pero no son más que uno delos factores que intervienen en la aparición de eventos isquémicos.

Existe una serie de estudios, todos ellos con subgrupos pequeños depacientes, donde se ha medido fundamentalmente agregación plaqueta-ria. El motivo es porque es un método difícil, costoso y además hay quehacerlo inmediatamente después de la extracción sanguínea, lo cual difi-culta conseguir estudios con volúmenes importantes de pacientes. Pero aunasí, hay varios estudios donde se muestra que aquellos pacientes que tie-nen una agregación plaquetaria más alta, a pesar de estar en tratamientoantiagregante, tienen mayor riesgo de eventos isquémicos comparado conlos pacientes que tienen menor agregación plaquetaria. Este hecho se havisto en pacientes diabéticos y también en pacientes tratados con angio-plastia coronaria. En un estudio realizado en pacientes a los que se les rea-lizó una angioplastia coronaria se determinaron los marcadores de necro-sis miocárdica tras la angioplastia a las 8, a las 12 y a las 24 horas. Se vioque existe correlación entre los niveles de agregación plaquetaria tras eltratamiento con clopidogrel y el tamaño del infarto. Hay una gran varia-bilidad en los pacientes que no tienen un infarto; en teoría tienen una ade-cuada inhibición de la agregabilidad plaquetaria pero en los pacientesque han hecho infartos grandes también hay una gran variabilidad; lamayoría de ellos son pacientes con escasa inhibición de la agregabilidadplaquetaria de tal manera que este estudio hace pensar que podría haberun umbral de inhibición de la agregabilidad plaquetaria o de reactivaciónde la agregabilidad a partir del cual el riesgo de tener un infarto es mayorque el de los pacientes que están por debajo de ese umbral. La mayoríade los pacientes que han tenido infartos están por encima de ese umbral,


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y los que no, están por debajo. Éste es un hecho que se repite en más estu-dios que han medido agregación plaquetaria. Un estudio midió la agre-gación plaquetaria en un grupo de 173 pacientes diabéticos a los que sehabía realizado una angioplastia coronaria y que eran seguidos en laconsulta tras la realización de la angioplastia durante un período de 2años. Cuando terminó el período de seguimiento se intentó relacionar elnúmero de eventos con los niveles de agregación plaquetaria que se ha-bían medido inicialmente cuando estaban en tratamiento con clopidogrel.Se observó que el número de eventos, que fue del 19%, se concentró sobretodo en el cuartil superior, aquellos pacientes que tenían una mayor agre-gación plaquetaria. Además, no se evidenció una relación lineal. En el cuar-til inferior, menor agregación plaquetaria, tuvieron un 15% de eventos, enel segundo cuartil un 12%, en el tercero un 12% y en el cuarto un 37%.Estos hallazgos nos hacen pensar que puede haber un umbral de inhibi-ción de la agregación plaquetaria a partir del cual el riesgo de tener even-tos es mucho mayor que cuando se está por debajo de ese umbral, quepodríamos situar en torno al 60% cuando utilizamos ADP como agonista.

Otro evento clínico, como la trombosis del stent, se ha querido relacionar conla escasa inhibición de la agregación plaquetaria o con un escaso efecto delclopidogrel. Es un tema muy controvertido, fundamentalmente porque afortu-nadamente hay poca frecuencia de eventos. Aunque es verdad que aquellospacientes que tienen trombosis del stent en ocasiones se ha encontrado quetenían escasa respuesta al efecto del clopidogrel también es verdad quemuchos pacientes con escasa respuesta al efecto del clopidogrel no tienentrombosis del stent, con lo cual es todavía un tema difícil de medir y valorar.

Recapitulando:

- Es mejor hablar de variabilidad interindividual que de resistencia al tra-tamiento con clopidogrel.

- La naturaleza multifactorial de la enfermedad aterotrombótica junto conlos múltiples determinantes en el efecto del clopidogrel justifican la sig-nificativa variabilidad interindividual que se observa en la acción anti-plaquetaria de este fármaco.

- Desde el punto de vista experimental, la búsqueda de los determinantes deesta variabilidad está justificada sin embargo, la utilización de test de fun-ción plaquetaria para la toma de decisiones clínicas no está justificada.

- El futuro está en la búsqueda de antiagregantes más potentes y conmenor variabilidad interindividual.

Prasugrel es más potente y tiene menos variabilidad en el efecto antiagre-gante a costa de un mayor riesgo de hemorragia. Cangrelor tiene un efec-


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to muy rápido y se administra vía intravenosa y el AZD-6140 es un fárma-co de administración vía oral que tiene la desventaja de que tiene unavida media más corta y por ello hay que administrarlo dos veces al día,lo cual en pacientes que necesitan estar antiagregados pudiera ser un pro-blema el tener que administrar dos dosis diarias.

Otra opción es aumentar la dosis de clopidogrel. En este sentido, en elestudio OPTIMUS se vio que administrando 150 mg diarios de clopidogrelse consigue una mayor inhibición de la agregación plaquetaria; aunque lavariabilidad es algo menor, sigue siendo importante. A los 60 días se vol-vió a administrar 75 mg de clopidogrel, con lo cual se recuperó el nivel deagregación plaquetaria previa y se igualaron ambos brazos (Figura 7).

En conclusión, no está demostrado que haya una resistencia como tal, esdecir, no hay una alteración en la plaqueta que la haga resistente al efec-to del clopidogrel. Sí que puede haber distintas variables en el “camino”que sigue el clopidogrel hasta la plaqueta que expliquen el motivo por elcual unos pacientes tienen una respuesta mayor y otros una menor.Probablemente eso tenga que ver con el beneficio clínico.

Fig. 7. Estudio OPTIMUS.

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La aterotrombosis es una enfermedad sistémica, un trastorno progresivo,que puede ser tanto agudo como crónico y que en muchas ocasionespuede afectar a varios lechos vasculares en un mismo paciente. Puedeafectar al sistema cerebrovascular, dando lugar a ictus isquémicos o acci-dentes isquémicos transitorios, al sistema cardíaco provocando infarto demiocardio o angina (estable/inestable) y también al sistema arterial peri-férico provocando claudicación intermitente, dolor en reposo, isquemiaaguda de las extremidades, gangrena o necrosis.

En el estudio CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirina en pacientes con riesgo deeventos isquémicos) se demostró que la aterotrombosis puede afectar avarios lechos vasculares de manera simultánea en un único paciente. Sereclutaron 19.185 pacientes con arteriopatía periférica establecida, infar-to de miocardio reciente o ictus isquémico de la misma naturaleza en núme-ro similar. Sin embargo, las características basales de estos pacientes reve-lan que la mayoría de ellos tenía antecedentes de episodios isquémicos.En el momento de la admisión en el estudio aproximadamente un 26% deellos sufría vasculopatía isquémica como mínimo en 2 lechos vasculares,lo que demuestra la naturaleza generalizada de la aterotrombosis. Porejemplo, un 11,8% de los pacientes presentaba enfermedad cardiovascu-lar y arteriopatía periférica, un 7,4% presentaba enfermedad cardiovas-cular y cerebrovascular, un 3,8% presentaba una combinación de enfer-medad cerebrovascular y arteriopatía periférica y un 3,3% afectación delos 3 lechos arteriales. La aparición de un episodio isquémico arterial poraterotrombosis implica la posibilidad de que ya se haya producido la afec-tación de otros territorios arteriales por un proceso patológico, que puedeser asintomático (Figura 1).

En la actualidad disponemos de numerosos fármacos antiagregantes pla-quetarios: aspirina, trifusal, dipiridamol, tienopiridinas (ticlopidina, clopi-dogrel), inhibidores de la glicoproteína IIb-IIIa (abciximab, eptifibatide,

Tratamiento antiplaquetar en aterotrombosis: presente y futuro

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Josep Guindo Sabadell, España




tirofibán) y los nuevos antiagregantes (prasugrel, cangrelor, AZD6140,SCH-530348, E5555).

En el SCASEST (angina inestable/infarto de miocardio no Q) está demos-trado de forma contundente el beneficio de la aspirina como fármaco anti-trombótico principal. Reduce el riesgo de muerte o de infarto agudo demiocardio a más de la mitad con lo que aporta un beneficio muy impor-tante aunque con un incremento muy discreto, de 0,3%, del riesgo dehemorragias.

En el estudio CURE se demostró el beneficio en el SCASEST de asociar clo-pidogrel y aspirina. Se redujo en un 20% el riesgo combinado de eventosisquémicos (muerte cardiovascular, infarto o ictus) durante un período deseguimiento de 1 año (Figura 2).

El estudio CURE plantea varias preguntas. En primer lugar plantea a quién hayque tratar (tratamiento seleccionado según estratificación de riesgo vs trata-miento a todos los pacientes); en segundo lugar, cuándo iniciar el tratamiento(tratamiento precoz en urgencias vs tratamiento diferido post-coronariografía)y, por último, cuánto tiempo hay que mantenerlo (1 mes vs 12 meses).

En un análisis por subgrupos del estudio CURE se demostró de forma con-tundente que la asociación de clopidogrel al tratamiento convencional

Fig. 1. Pacientes del estudio CAPRIE.


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(aspirina) es beneficioso en todo tipo de pacientes: en aquellos con ST ele-vado o no elevado, en pacientes con troponina elevada o no elevada, endiabéticos y en no diabéticos, en pacientes de riesgo elevado, intermedioo bajo, en pacientes que han sido revascularizados previamente o enaquellos que no se han revascularizado o que van a ser revascularizadosdurante el evento actual o los que no van a ser revascularizados. Noimporta el tipo de paciente para que sea útil la asociación de clopidogrely aspirina (Figura 3).

Respecto a cuándo iniciar la doble antiagregación (clopidogrel y aspirina)en el SCASEST, precozmente tiene la ventaja de que se evitan eventosisquémicos precoces (por ejemplo, reinfarto tras 1 día de evolución delevento primario), tiene el beneficio de que es más fácil realizar una angio-plastia sobre un trombo ya premedicado, pero, sin embargo, su uso pre-coz tiene riesgo de hemorragia mayor si el paciente precisara cirugíapara realizar un by-pass coronario de manera precoz. Por el contrario, eltratamiento diferido (post-coronariografía) tiene ventajas, ya que evitamoshemorragias si hay que realizar una cirugía urgente, evitamos un trata-miento innecesario si finalmente no hay lesiones coronarias o no hay trom-bo intracoronario, pero, sin embargo, perdemos el beneficio, posible, deeventos precoces hasta la realización del cateterismo.

Fig. 2. Clopidogrel en el SCASEST.


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A nivel clínico, el estudio CURE demostró que el beneficio de clopidogrelaparece de manera precoz y la reducción de eventos es de un 34% a sola-mente 1 día de evolución, con lo cual el beneficio clínico de administrar-lo de manera precoz es indudable (Figura 4).

Pero, existe un riesgo que es evidente y es que si el paciente requiere ciru-gía de by-pass coronario urgente en pocos días la asociación de clopi-dogrel y aspirina aumenta el riesgo de hemorragias. En el estudio CUREse evidenció que los pacientes a los que se les discontinuaba el tratamien-to con clopidogrel pasados 5 días de su administración antes de la reali-zación del by-pass tenían un riesgo de hemorragias mayores hasta 7 díasdespués de la cirugía del 4,4%, mientras que si se intervenía al pacienteantes de 5 días tras la administración de clopidogrel el riesgo de hemo-rragias se duplica (9,6%). El beneficio absoluto de clopidogrel es mayoren el paciente de mayor riesgo, el cual posiblemente es el que va a nece-sitar la realización de un by-pass. El estudio CURE también analizó el bene-ficio de clopidogrel + aspirina vs aspirina + placebo en la prevención demuertes, infartos e ictus en pacientes operados de by-pass de manera pre-coz (durante el ingreso hospitalario) o tardíamente (tras el alta hospitala-ria, de manera programada). El beneficio fue mayor en los pacientes quefueron operados de by-pass durante la hospitalización, por lo tanto, apesar de que es cierto que los pacientes sangran más durante la cirugíade by-pass si han tomado previamente clopidogrel el beneficio a nivel demortalidad, infarto e ictus, es mucho mayor en comparación con aquellosque son intervenidos tardíamente. Globalmente, el sangrado provocadopor clopidogrel es asumible porque el beneficio que obtenemos de mane-ra precoz es muy alto (Figura 5).

Respecto a cuánto tiempo hay que mantener el tratamiento (1 mes vs 12meses) es una cuestión que genera controversia. El beneficio clínico depen-de de la prevención de eventos tardíos desde el mes hasta los 12 mesesde seguimiento vs riesgo de sangrado. Si comparamos eficacia, eventosprimarios evitados y hemorragias provocadas vemos que del día 0 delSCASEST al primer mes del tratamiento con clopidogrel se evitan unos 12eventos mayores (muerte cardiovascular, infarto o ictus) y provocamos unaumento del riesgo de hemorragias que es alrededor de 3 casos de hemo-rragia contra 12 eventos prevenidos. Del primer mes al año de seguimien-to el beneficio que obtenemos es el doble, prevenimos casi 23 casos duran-te el seguimiento, 12 eventos más se pueden prevenir, se duplica el bene-ficio y en cambio, el riesgo de hemorragia mayor es de solamente 1 even-to más, con lo cual el beneficio de administrarlo del primer mes al mes 12es indudable: poco riesgo de hemorragia y duplica la reducción del ries-go de eventos mayores (Figura 6).


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Fig. 3. Resultados del análisis de subgrupos del estudio CURE.

Fig. 4. Eventos cardiovasculares a las 24 horas de la randomización (estudio CURE).

En el estudio CURE se demostró que el riesgo de hemorragia depende fun-damentalmente de la dosis de aspirina que se administre: a mayor dosismayor riesgo de hemorragia. En cambio, varía poco la prevalencia dehemorragias con la asociación de clopidogrel. Sangran lo mismo pacien-tes con aspirina a dosis de 200 mg, o incluso más, en comparación con losque se les da la asociación de clopidogrel con aspirina a dosis bajas. Esevidente que el riesgo de sangrado existe con la asociación de ambos fár-macos, aproximadamente un 3% con la asociación, pero el beneficio quese obtiene es evidente e importante. Así pues, hoy en día la dosis ade-cuada para los pacientes con SCASEST es clopidogrel 75 mg diarios yaspirina 100 mg diarios.

Existen muchos estudios publicados, con experiencias muy diversas, quehan demostrado que en el SCASEST el empleo de IIb-IIIa evita, a nivel demortalidad o infarto no fatal a 30 días, alrededor de un 1% de eventosmayores, pero también a expensas de un mayor número de hemorragias.Se ha demostrado que el beneficio es fundamentalmente en los pacientesde alto riesgo. Un meta-análisis publicado en el año 2002 por Boersmademostró que el beneficio de los IIb-IIIa es inequ ívoco en sujetos con tro-ponina positiva mientras que su uso es perjudicial en pacientes con tropo-


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Fig. 5. Riesgos y beneficios de la combinación de clopidogrel y aspirina enpacientes que van a ser revascularizados mediante cirugía de by-pass (estudioCURE).


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Fig. 6. Estudio CURE. Eficacia (eventos primarios) vs riesgo de sangrado.

Fig. 7. Beneficio de los inhibidores IIb - IIIa en el SCASEST según el nivel de tro-ponina.

nina negativa por lo que sólo debe usarse en enfermos de alto riesgo(Figura 7). También es útil en pacientes con diabetes mellitus; sin embargo,en no diabéticos no ha demostrado ningún beneficio el empleo de inhibi-dores IIb-IIIa en el SCASEST (Figura 8).

El beneficio del uso de inhibidores IIb-IIIa depende sobre todo de que elpaciente requiera o no angioplastia de manera precoz. El beneficio global esde sólo 8 eventos prevenidos por 1.000 pacientes tratados, pero se triplica siel paciente es revascularizado precozmente y sobre todo si se emplean losinhibidores IIb-IIIa hasta la realización de la angioplastia (Figura 9).

En conclusión, podemos decir que los inhibidores IIb-IIIa son útiles en elSCASEST solamente en pacientes de alto riesgo como aquellos que sondiabéticos o con troponina positiva y siempre que se vaya a realizar angio-plastia precozmente.

Hace aproximadamente un año se publicaron las Guías Europeas deCardiología para el tratamiento del SCASEST. Respecto al tratamientoantiagregante las recomendaciones fueron las siguientes:

- La aspirina debe administrarse en todos los pacientes en ausencia de con-traindicación con dosis inicial de 160-325 mg (no entérica) (I-A) seguidade 75-100 mg al día (I-A).


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Fig. 8. Beneficio de los inhibidores IIb - IIIa en el SCASEST según el nivel de tro-ponina.


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Fig. 9. Beneficio de los inhibidores IIb – IIIa en el SCASEST.

Fig. 10. Trombolisis y aspirina en el SCACEST. Estudio ISIS–2.


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- A todos los pacientes se debe administrar clopidogrel 300 mg seguido de75 mg (I-A) durante 12 meses (I-A). Usar clopidogrel en caso de con-traindicación a aspirina (I-B).

- Si angioplastia, dosis de carga de 600 mg (IIa-B). Si cirugía de by-pass coro-nario, siempre que sea posible suspender clopidogrel 5 días antes (IIa-C).

- En cuanto a los inhibidores IIb-IIIa se recomienda su empleo en pacientesde riesgo intermedio-alto (troponina positiva, depresión ST, diabetes)asociado a eptifibatida o tirofibán (IIa-A), se debe elegir el tratamientoantiagregante-anticoagulante en función del riesgo de complicacionesisquémicas vs sangrado (I-B), se debe administrar en pacientes de altoriesgo, si están previamente tratados administrar abciximab inmediata-mente antes de la angioplastia (I-A). Si ya están recibiendo un IIb-IIIa,mantener el mismo fármaco. Si se planea angioplastia con anatomía yaconocida, es preferible abciximab (IIa-B).

- Otras recomendaciones: no se recomienda el estudio rutinario de la inhi-bición de la agregación plaquetaria (IIb-C), evitar AINEs en pacientestratados con aspirina o clopidogrel (III-C), clopidogrel puede adminis-trarse con cualquier estatina, triple asociación de aspirina, clopidogrel ydicumarínicos sólo en casos imprescindibles (INR al menor nivel eficaz y

Fig. 11. Estudio CLARITY. Resultados a 30 días.

durante el menor tiempo necesario) (IIa-C) y evitar suspensiones tempo-rales de la doble antiagregación durante los 12 meses post-síndromecoronario agudo (I-C)

Desde hace aproximadamente 2 años está demostrada la utilidad de laaspirina en el SCACEST. En el estudio ISIS-2 se comparó la trombolisis, laaspirina o la combinación de ambas. Se evidenció que la aspirina masti-cada, a dosis de 160 mg diarios la primera dosis, a los 30 días reduce enun 23% el riesgo de evento mayor, beneficio que es superponible a latrombolisis. Con la combinación de ambas el beneficio se duplica, con locual, desde la publicación del estudio ISIS-2 es evidente que todo pacien-te con infarto agudo de miocardio requiere dosis de aspirina masticada de160 mg más trombolisis en caso que no se vaya a realizar angioplastia(Figura 10).

En el estudio CLARITY se demostró que asociar a la terapia estándar del tra-tamiento del SCACEST, aspirina y trombolisis, clopidogrel redujo un 20% laaparición de eventos mayores a los 30 días (muerte cardiovascular, infartoagudo de miocardio recurrente o isquemia recurrente) (Figura 11).

En el ensayo COMMIT se demostró que clopidogrel reduce un 7% el ries-go relativo de la variable primaria muerte (p=0,03) y también del combi-


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Fig. 12. Ensayo COMMIT. Mortalidad global.

nado de muerte, infarto o ictus. Por tanto, se puede concluir que clopido-grel, 75 mg diarios, es beneficioso, en un contexto de tratamiento están-dar que incluya aspirina en pacientes con infarto agudo de miocardio(Figura 12).

Las Guías actuales del año 2008 respecto al tratamiento del SCACESTrecomiendan:

• Aspirina en todos los pacientes en ausencia de contraindicación condosis inicial de 160-325 mg (no entérica) (I-A) seguida de 75-100mg/día (I-A).

• Clopidogrel en caso de contraindicación a Aspirina (I-B).

• Clopidogrel 75 mg/día asociado a Aspirina durante 28 días. Dosis decarga 300 mg (sólo en pacientes < 75 años) (I-A).

• Si angioplastia primaria, clopidogrel (dosis inicial 300 mg, seguimiento75 mg/día) asociado a Aspirina.

• Inhibidores GP IIb-IIIa si angioplastia primaria.

Respecto a la terapia percutánea, angioplastia en el paciente coronario,se han publicado las guías este mismo año. Las recomendaciones son lassiguientes:

• En pacientes en tratamiento crónico con aspirina deben recibir 75-325mg/día previo a la realización de la angioplastia (I-A).

• Pacientes no tratados, deben recibir aspirina 300-325 mg previo a laangioplastia (2 horas antes, idealmente 24 horas) (I-C).

• Post-angioplastia, aspirina 162-325 mg/día (I-B) durante:

– Stent metálico 1 mes.

– Sirolimus-DES 3 meses.

– Paclitaxel-DES 6 meses.

• Clopidogrel, dosis inicial de 600 mg previo a la angioplastia (300 mgsi trombolisis < 24 horas) (I-C).

• Clopidogrel 75 mg/día durante 12 meses si stent farmacoactivo y 1 messi stent convencional (idealmente 12 meses) (I-B).

• Asociar inhibidores IIb-IIIa si clopidogrel se inicia en el momento de laangioplastia (IIa-B).

• En pacientes con contraindicación absoluta a aspirina, clopidogrel 300-600 mg > 6 horas pre-angioplastia y/o inhibidores IIb-IIIa durante laangioplastia (IIa-C).


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• Si riesgo elevado de sangrado dosis inicial de aspirina de 75-162mg/día (IIa-C).

• Clopidogrel > 1 año en pacientes con stents farmacoactivos (IIb-C).

Respecto al tratamiento antiagregante en prevención secundaria debemosmencionar el ANTITHROMBOTIC TRIALIST´ COLLABORATION publicadohace 6 años en el British Medical Journal y que demostró el beneficio deaspirina en prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio ytambién en síndromes coronarios agudos de otro tipo. El uso de aspirina,sobre todo post-infarto agudo de miocardio, reduce una cuarta parte elriesgo combinado de infarto, ictus o muerte cardiovascular, reduce en untercio el infarto no fatal, en la cuarta parte el riesgo de ictus no fatal y enun 15% aproximadamente la mortalidad cardiovascular y global. Es evi-dente que la administración de aspirina a todo paciente que haya tenidoun evento cardiovascular es inequ ívoco y muy importante por el granbeneficio que aporta (Figura 13).

En el estudio CAPRIE, publicado hace más de 10 años, se observó que clo-pidogrel era superior a aspirina en monoterapia en el seguimiento crónicode pacientes de alto riesgo. El beneficio global fue muy discreto pero enpacientes diabéticos, en aquellos que seguían tratamiento hipolipemiante


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Fig. 13. Tratamiento antiagregante en prevención secundaria.

o los que tenían cirugía de by-pass previa el beneficio era muy superioral de la aspirina, con lo cual, hoy en día, en algún caso se puede plan-tear el empleo de clopidogrel en lugar de aspirina en el paciente de altoriesgo cardiovascular (Figura 14).

Respecto al tratamiento antiagregante en prevención primaria las guíasamericanas recomiendan:

• Aspirina 75-100 mg/día en pacientes con riesgo cardiovascular a 10años > 10% (II-A).

• Pacientes alérgicos a aspirina, se recomienda monoterapia con clopi-dogrel (I-B).

• Se desaconseja doble antiagregación (I-A) (Estudio CHARISMA).

El futuro en el tratamiento antiagregante es muy atractivo. Se han publi-cado ya y están en marcha algunos estudios y fármacos nuevos que apor-tarán beneficios al tratamiento del paciente coronario. Los nuevos antia-gregantes plaquetarios son:

• Tienopiridinas 3ª generación.

• Prasugrel.


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Fig. 14. Clopidogrel en prevención secundaria. Estudio CAPRIE.


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• Inhibidores directos P2Y12.

• Cangrelor.

• AZD6140.

• Antagonistas PAR-1.

• SCH-530348.

• E5555.

Prasugrel es el futuro inmediato, ya que probablemente se aprobará pron-to y su beneficio ha sido demostrado. En el año 2007 se publicó el estudioTRITON TIMI-38, en el cual se incluyeron pacientes con SCASEST querequerían precozmente coronariografía para realizar angioplastia. Estetipo de enfermos de alto riesgo, pacientes con SCASEST de alto riesgo, serandomizaron a prasugrel o clopidogrel y se observó que en un períodomedio de seguimiento de más o menos 1 año prasugrel reducía el riesgocombinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus deforma significativa, con lo cual el NNT para evitar un evento mayor erabastante bajo, 46. Sin embargo, existe un mayor riesgo de hemorragiascon prasugrel en comparación con clopidogrel. Prasugrel debería evitarseen pacientes con alto riesgo de hemorragia, como son pacientes con ictusprevio, gente mayor o de bajo peso.

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En los últimos años el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, siguiendoun esquema fisiopatológico, ha intentado resolver algunos de los factoresque desde el punto de vista fisiopatológico lesionan y dificultan la funciónde la célula beta. Finalmente, en pacientes con cierto grado de predispo-sición genética y en ciertas condiciones medio-ambientales, siendo la obe-sidad la más importante de ellas, se condiciona el desarrollo de la hiper-glucemia. Podemos actuar sobre la secreción de insulina mediante com-puestos de tipo secretagogos (sulfonilureas y meglitinidas), mejorar la res-puesta a la insulina endógena mediante inhibición de la producción hepáti-ca de glucosa (biguanidas) o mejorando la resistencia a la insulina (bigua-nidas y tiazolidindionas), enlentecer la absorción de carbohidratos median-te inhibidores de la alfa-glucosidasa o definitivamente con tratamiento sus-titutivo con insulina.

Los tratamientos clásicos de la diabetes mellitus tipo 2 no modifican elcurso natural de la enfermedad. El curso natural de la enfermedad, en lamayor parte de los pacientes, condiciona un decremento de la función yun empeoramiento del control glicémico aun aumentando hasta la dosismáxima los distintos compuestos farmacológicos que disponemos en laactualidad para el tratamiento de esta enfermedad. La historia natural dela enfermedad es que ésta vaya progresando y finalmente los pacientessuelen precisar, muchos de ellos, tratamiento sustitutivo con insulina. Perolos tratamientos clásicos no están exentos de problemas, se asocian a lapresencia de hipoglucemias, a ganancia ponderal muchos de ellos, y sediscute inclusive la seguridad que puedan tener algunos de ellos, siendoobjeto de debate en los últimos años.

Cuando diagnosticamos a un paciente de diabetes mellitus tipo 2 lo esta-mos haciendo ya probablemente de forma un poco tardía y en el momen-to del diagnóstico la mayor parte de los pacientes ya tienen una funciónbeta celular reducida en aproximadamente un 50%. Con la evolución del

Las incretinas, una nueva diana en el tratamiento dela diabetes mellitus tipo 2: ¿es mejor inhibir DDP-IVo usar un análogo de GLP-1?

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Manuel Puig Hospital Clínic. Barcelona, España


SESIÓN DIABETESModeradores: Dr. Ramón Gomis (Barcelona)

Dra. Anna Novials (Barcelona)

tiempo va decayendo la función beta celular aproximadamente un 6-8% alo largo de los años de tal manera que los pacientes van a necesitar, en lamayoría de los casos, tratamiento con insulina, tarde o temprano (Figu-ra 1). Esto no siempre es así, ya que existen pacientes en los que este fenó-meno se produce de manera más dinámica, más rápida y otros en los cua-les la función de la célula beta es con el tiempo algo mejor.

Existe el concepto, cada vez más reconocido, de que buena parte de lapérdida de la función de la célula beta es debida a muerte de la célulabeta, a disminución de la masa beta celular por la existencia de un entor-no en el cual la lipotoxicidad, por una parte, y, por otra, la activacióninmune favorecen la muerte de células beta. Un estudio reciente publicadoen Diabetes en el año 2003, mediante el análisis de páncreas obtenidos decadáveres, comparó la masa beta celular residual en sujetos obesos y del-gados. Dentro del grupo de sujetos obesos se evidenció una pérdida del50% de la masa beta celular al comparar sujetos no diabéticos con suje-tos con intolerancia a la glucosa y del 63% en sujetos con diabetes melli-tus tipo 2. En el grupo de sujetos delgados se encontró una pérdida apro-ximada del 41% de la masa beta celular en sujetos diabéticos (Figura 2).

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Fig. 1. Disminución de la función beta celular a lo largo del tiempo en pacientescon diabetes mellitus tipo 2.

Dentro del tratamiento de la diabetes mellitus uno de los temas que toda-vía está pendiente de resolver es cómo conseguir nuevas terapias quereviertan la situación en la cual de forma progresiva, y más o menos rever-sible, la masa de células beta va disminuyendo a lo largo del tiempo. Elconcepto incretina, que nace a finales de los 70 por grupos alemanes, hasido retomado en los años 80 y sobre todo en los 90 y ha llevado a queobtengamos hoy en día varios productos farmacológicos, ya comerciali-zados en nuestro país. El efecto incretina es aquel fenómeno por el cualse produce ante una carga de glucosa, administrada vía oral o intrave-nosa, un incremento del péptido c, de la secreción de insulina, el cual esmuy superior cuando administramos la glucosa vía oral en comparacióncon cuando la administramos vía intravenosa. Esto es debido a que cuan-do la glucosa actúa a nivel del intestino se liberan unas hormonas deno-minadas “incretinas” cuyo efecto principal es producir una secreciónpotenciada de insulina (Figura 3).

En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 lo que encontramos es que sise compara lo que sucede al administrar glucosa intravenosa o vía oral,efecto incretina, y se compara con sujetos control vemos que el incremen-to de la insulina al administrar glucosa intravenosa en comparación consujetos control está claramente disminuido (Figura 4). Este hallazgo hizo

Las incretinas, una nueva diana en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: ¿es mejor inhibir DDP-IV o usar un análogo de GLP-1?

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Fig. 2. Masa de células beta en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

pensar que quizá lo que sucede en los diabéticos es que no hay suficien-tes hormonas incretínicas circulantes o existe algún tipo de fenómeno queda lugar a una acción insuficiente de las hormonas incretínicas. Tras 20años de investigación la incretina que ha demostrado un papel más rele-vante en el control de la glicemia y en el fenómeno de potenciación de lasecreción insulínica, al administrar glucosa por vía oral, es el GLP-1.

Otro de los importantes es el péptido glucosa dependiente-insulinotrópico(GIP), pero la potencia de este péptido en relación al GLP-1 es muy inferiory toda la investigación farmacológica que ha llevado hasta la obtención delos productos que disponemos en la actualidad se han centrado en GLP-1. Siestudiamos las modificaciones en circulación periférica en sujetos con diabe-tes mellitus tipo 2 en situación post-prandial tras administrar una comidaestándar, vemos que en comparación con los sujetos con glucemias normalesen aquellos con diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa el áreabajo la curva del GLP-1, en situación post-prandial, es significativamente másbajo (Figura 5). Esto puede ser debido a diversos fenómenos: puede ser queno haya suficiente fenómeno estimulatorio, puede ser que se degrade a granvelocidad o puede ser que no haya suficiente producción.

GLP-1 es secretada, tras la ingesta de alimento, por las células L del intes-tino delgado fundamentalmente, pero también del colon produciendo unestímulo de la secreción de insulina glucosa-dependiente, supresión de lasecreción de glucagón, enlentecimiento del vaciado gástrico y reducción dela ingesta. Todos estos efectos son antidiabetogénicos. La utilización deeste tipo de productos o de productos que tengan este tipo de efectos serábeneficiosa para los pacientes diabéticos tipo 2. En sujetos con diabetesmellitus tipo 2 la administración continua de GLP-1 produce una disminu-ción de la glucemia que comparado con placebo tiene la particularidad, ypor eso decimos que tiene un efecto gluco-dependiente, de que cuando lasecreción de insulina tras la administración de GLP-1 consigue que los nive-les de glucemia se normalicen en valores próximos a 100 se produce unaautorregulación de la secreción de insulina, aun bajo la administración deGLP-1 de forma continuada, de tal manera que la secreción de insulinabaja y no se producen hipoglucemias por exceso de secreción de insulina(Figura 6). Este fenómeno es muy interesante porque cuando conseguimosla normoglucemia la posibilidad, aun bajo tratamiento a dosis farmacoló-gicas de GLP-1, no da lugar a situaciones de hipoglucemias.

Cuando estudiamos lo que sucede en los perfiles de glucemia a lo largodel día mediante la utilización de bombas de perfusión continua de GLP-1lo que ocurre es que los perfiles de glucemia de los pacientes diabéticostipo 2 de forma muy clara se acercan a lo que ocurre en los sujetos con-trol (Figura 7).

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Fig. 3. Efecto incretina.

Fig. 4. Reducción del efecto incretina en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Un estudio investigó los efectos a largo plazo de la administración continuade GLP-1. Se incluyeron 20 pacientes (n=10 placebo; n=10 GLP-1) con dia-betes tipo 2 y recibieron una infusión continua de 6 semanas a través deuna bomba de insulina. Este estudio demostró que GLP-1 mejora la funciónde la célula beta, medida por el péptido C, en pacientes con diabetes melli-tus tipo 2 a lo largo del curso de 6 semanas. Además, tuvo efectos sobreel control glucémico, el peso corporal y la resistencia a la insulina. Lospacientes tratados con GLP-1 exhibieron una sólida respuesta del péptidoC en la semana 6. El grupo que recibió placebo mostró poco cambio enlas concentraciones de péptido C tras 6 semanas (Figura 8).

Además, GLP-1 tiene una serie de nuevas acciones que hace que se con-ceptúe a esta molécula como una molécula de supervivencia, puesto quetiene acciones citoprotectoras tanto a nivel cardíaco como a nivel cere-bral. Hoy en día sabemos que cuando GLP-1 interacciona con su receptoren la célula beta se activa una serie de vías de señalización post-recepto-rial por las cuales una serie de enzimas y vías en las cuales lo que final-mente se produce es una activación de los fenómenos de proliferación yneogénesis y una desactivación de los fenómenos de apoptosis medianteinhibición de caspasas y otro tipo de vías de señalización intracelular, locual da lugar a que estas células sometidas a cultivos o a una interaccióncon GLP-1 tengan una supervivencia muy superior a las que se producen

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Fig. 5. Niveles post-prandiales de GLP–1 en sujetos diabéticos.


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Fig. 6. Los efectos de GLP–1 son glucodependientes en la diabetes mellitus tipo 2.

Fig. 7. Efecto de la infusión de GLP-1 en el control glicémico de pacientes diabé-ticos tipo 2 con fallo de terapia oral.

cuando no hacemos cultivo con GLP-1. Estudios experimentales con mode-los con miocardiopatía dilatada han demostrado que la perfusión conGLP-1 da lugar a una mejoría de una serie de parámetros cardiovascula-res como la fracción de eyección, una mejora de la resistencia periféricacon mejoría de las cifras de presión arterial y una mejora del “output”cardíaco.

También se ha visto en modelos animales que en los tratados con GLP-1antes del fenómeno de isquemia-reperfusión, el área que se obtiene deisquemia y de necrosis es inferior. Por todo ello, parece que GLP-1 actúano sólo a nivel de la célula beta, sino que también tiene un efecto citopro-tector en otros órganos.

Varios estudios, publicados hace aproximadamente 4 años, han confirma-do la existencia de receptores de GLP-1 a nivel de las células endoteliales.Se estudiaron modelos en los que la función endotelial se medía me-diante técnicas de imagen en sujetos diabéticos tratados con perfusión deGLP-1 concluyendo que la disfunción endotelial es parcialmente mejorablecuando se inicia tratamiento con GLP-1.

Uno de los problemas de la utilización clínica de GLP-1 es su muy cortavida media una vez que es secretado desde las células L del intestino, de

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Fig. 8. La infusión continua de GLP–1 durante 6 semanas mejora la función dela célula beta.

tal manera que el péptido desaparece virtualmente de la circulación enaproximadamente 2-3 minutos por acción de la enzima dipeptidil-dipepti-dasa-4 (DDP-4). Esta enzima lo que hace es hidrolizar a nivel de la frac-ción de la zona amino-terminal del péptido produciendo un péptido que esinactivo y que no tiene acciones biológicas conocidas. Las estrategias pararesolver este problema han sido, por un lado, obtener análogos LAR deGLP-1 que sean resistentes a DDP-4 (incretina-miméticos) o análogos deGLP-1 e inhibidores de DDP-4 (incretina-potenciadores).

Hay muchas compañías farmacéuticas que están investigando al respectocon múltiples moléculas que están en marcha. El lugar de acción de DDP-4en la molécula de GLP-1 se sitúa entre una alanina y una glutamina. Se hanutilizado péptidos que tienen una modificación de un extremo de la molé-cula de GLP-1 para que no sea accesible DDP-4 a la misma o incluso puedehaber moléculas con albúmina ligada de forma no covalente consiguiendode esta manera vidas medias más largas por el propio ligamen a la albú-mina o por la imposibilidad de DDP-4 de actuar. Existen 2 compuestos, delos cuales uno de ellos, la exendina-4 o exenatida, ya está comercializadoen Estados Unidos. El otro compuesto es liraglutida, que probablemente vaa ser comercializado en aproximadamente 2 años.

En nuestro mercado ya disponemos de 2 inhibidores de DDP-4, sitagliptinay vildagliptina, ambas son moléculas relativamente parecidas pero depequeño tamaño. Existen otras en desarrollo, como saxagliptina, que pare-ce ser más potente que sitagliptina y vildagliptina. Estos fármacos inhibende forma selectiva DDP-4 y con ello restablecen e incrementan los valoresde GLP-1, que están relativamente disminuidos en los sujetos con diabetesmellitus tipo 2. Pasados 20-28 días de la administración de estos com-puestos ya se puede observar cómo los valores de GLP-1 y de GIP en rela-ción al día 1 están claramente incrementados; sin embargo, los valores deglucagón, anormalmente elevados en sujetos con diabetes mellitus tipo 2,se hayan disminuidos cuando se realiza tratamiento con los inhibidores deDDP-4 (Figura 9).

En la diabetes mellitus tipo 2 existe una respuesta disminuida de GLP-1 yGIP y un aumento de actividad de DDP-4, lo cual da lugar a una disminu-ción del efecto incretínico y con ello a hiperglucemia post-prandial e hiper-glucagonemia (control metabólico deficiente). En los sujetos con diabetesmellitus tipo 2 cuando utilizamos un análogo de GLP-1 y vamos aumentan-do su dosis obtenemos un efecto farmacológico mientras que cuando utili-zamos un inhibidor de DDP-4, en principio, lo que estamos haciendo es res-tablecer una acelerada degradación de GLP-1 y de GIP, de tal manera queestaríamos más en un rango de efecto sustitutivo, no farmacológico. Deesto se derivan consecuencias directas en cuanto a los efectos que estos


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dos distintos tipos de fármacos van a dar lugar. Con los inhibidores deDDP-4 lo que hacemos es inhibir la degradación de GLP-1 y GIP, con locual aumentan ambas moléculas y se produce un incremento “ fisiológico”del efecto incretina y con ello un efecto sobre el control glucémico. Sinembargo, cuando actuamos con un efecto mucho más farmacológico (aná-logos de GLP-1) se obtiene un efecto incretina que favorece el control glu-cémico pero también hay otros efectos que son producidos directamentepor GLP-1 como la inhibición del apetito y con ello favoreciendo la pérdi-da de peso (efecto que no se obtiene con los inhibidores de DDP-4).

El efecto incretínico es fundamentalmente, y únicamente en el caso de losincretin-miméticos, producido por acción de GLP-1 sobre su receptor, yaque así se ofrece más sustrato, más agonismo al receptor de GLP-1. En loque se refiere a los inhibidores de DDP-4 evidentemente GLP-1 se recupe-ra pero aunque DDP-4 y otros compuestos tienen una inhibición relativa-mente selectiva del enzima también es posible, y no se sabe exactamenteen que medida esto puede tener consecuencias, que otro tipo de péptidosqué se generan a nivel del intestino tampoco son degradados.

Se van a realizar estudios para confirmar la seguridad de estos compues-tos a largo plazo. Existen diferencias entre los incretin-miméticos y los inhi-

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Fig. 9. Efecto de los inhibidores de DDP-4 en las incretinas.

bidores de DDP-4. La amputación de la primera fase de la secreción deinsulina, fenómeno típico de la diabetes mellitus tipo 2, se restablece conincretin-miméticos y parece que algunos estudios empiezan a demostrarque también con inhibidores de DDP-4. El mantenimiento de la contrarre-gulación por glucagón en situaciones de hipoglucemia es evidente con losincretin-miméticos (análogos de GLP-1) y están empezando a aparecer estu-dios que afirman que quizá también sea el caso para inhibidores de DDP-4. Los incretin-miméticos inhiben la motilidad digestiva y los inhibido-res de DDP-4 no producen modificaciones en la motilidad. Los incretin-miméticos disminuyen el peso corporal mientras que los inhibidores deDDP-4 no. El principal efecto adverso de los incretin-miméticos son las náu-seas mientras que los inhibidores de DDP-4 no tienen este efecto. La pre-sencia de náuseas se debe a la disminución de la motilidad gástrica, por unlado, y, por otra parte, a la acción central de GLP-1. Los incretin-miméticossuelen formar anticuerpos y se administran mediante inyección subcutáneamientras que los inhibidores de DDP-4 se pueden administrar por vía oraly no forman anticuerpos.

El primer incretin-mimético que se ha comercializado es exenatida. Hastaahora, estos compuestos incretínicos, incretin-miméticos o análogos deGLP-1 se tienen que administrar en inyección una vez al día, dos veces aldía en la mayor parte de los casos, pero existe un compuesto con formu-lación LAR que se administra una vez a la semana, lo cual favorece laadherencia por parte de los pacientes. Con el uso de exenatida la hemo-globina glicosilada puede disminuir hasta un 1,7-2% y se produce una pér-dida de peso de aproximadamente unos 5 Kg al cabo de 15 semanas conun óptimo control de las glucemias post-prandial por la activación de lasecreción de insulina.

Si comparamos incretin-miméticos e inhibidores de DDP-4 en cuanto a suefecto sobre la hemoglobina glicosilada vemos que la mayor parte de losincretin-miméticos son en general más potentes disminuyendo en un mayorporcentaje el valor de hemoglobina glicosilada. El efecto GLP-1 sostenidoa lo largo de 24 horas mediante la administración de exenatida LAR essuperior en el control o en la mejoría de la hemoglobina glicosilada encomparación con la administración de dicho compuesto varias veces aldía. Vildagliptina y sitagliptina disminuyen la hemoglobina glicosiladaentre 0,7 y 1%, siendo el 1% el gold standard que los diabetólogos acep-tan como mínimo requerido para que un fármaco sea útil.

Los incretin-miméticos tienen además una serie de efectos que probable-mente son secundarios a la mejora del control glucémico ya que no quedaclaro que tengan una acción directa. Mejoran el perfil lipídico incremen-tando los valores de HDL-colesterol, disminuyendo los triglicéridos y dismi-


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nuyen la carga de LDL-colesterol. Además, mejoran la presión arterial dias-tólica.

Se ha intentado demostrar si exenatida reduce la presencia de esteatosishepática en diabéticos o en sujetos con síndrome metabólico. En un mode-lo animal con ratones ob/ob, genéticamente con tendencia a ser diabéti-cos y obesos, se miró qué sucedía en las muestras obtenidas de biopsiashepáticas cuando se trataba con exendina-4. Se demostró que la adminis-tración de exendina-4 disminuye el contenido adiposo y su efecto es dosis-dependiente. Si esto lo aplicamos a la clínica y hacemos estudios me-diante espectroscopia de señal lipídica en tejido en hígado, vemos que lacantidad de lípidos que acumulan los sujetos tratados con exendina-4 esinferior a los sujetos no tratados con este fármaco. Este hecho tiene tam-bién relevancia para la reversión de uno de los fenómenos iniciales quepuede desencadenar toda la cascada de fenómenos fisiopatológicos de ladiabetes mellitus tipo 2.

Respecto a los aspectos de seguridad (efectos adversos) de los incretin-miméticos y de los inhibidores de DDP-4 los datos obtenidos son interpre-tables puesto que los estudios no se han llevado a cabo de la misma mane-ra para comprobar el perfil de seguridad de ambos grupos farmacológi-cos. En los estudios realizados con incretin-miméticos (resultados combina-

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Fig. 10. Efectos adversos comunes de los incretin-miméticos.

dos de 3 estudios de fase III de 30 semanas con exenatida) se preguntó demanera dirigida a los sujetos incluidos por la presencia de náuseas y hastaun 18% de los sujetos con placebo referían tener náuseas. Es un hecho abso-lutamente cierto que el doble de los sujetos tratados con exenatida, y deforma dosis-dependiente, presentaban eventos adversos de índole digestivacon nauseas, diarrea y vómitos (Figura 10). Las hipoglucemias son frecuen-tes en tanto en cuanto se combinen con otros compuestos hipoglucemiantesdel tipo sulfonilureas. En la Figura 11 podemos ver los efectos adversoscomunes de los inhibidores de DDP-4 comparados con placebo. Podemosconcluir que estos compuestos tienen pocos fenómenos digestivos aunque sufrecuencia es mayor si lo comparamos con sujetos con placebo. Es un hechoconocido que los pacientes tratados con sitagliptina y vildagliptina presentanun mayor número de procesos inflamatorios e infecciosos, algunos de ellospreocupantes por tratarse de sujetos diabéticos.

Las ventajas de los análogos de GLP-1 son las siguientes: no producenhipoglucemias, potencian el efecto de otros hipoglucemiantes orales, tie-nen efecto saciante y reductor de peso y grasa corporal además de otrosefectos extrapancreáticos.

Las ventajas de los inhibidores de DDP-4 son las siguientes: elevan GLP-1 yGIP por bloqueo de su degradación, potencian el efecto de otros hipoglu-


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Fig. 11. Efectos adversos comunes de los inhibidores de DDP–4.

cemiantes orales, no producen hipoglucemias, se administra vía oral, no pro-duce efectos gastrointestinales y tiene un efecto neutro sobre el peso.

Además, es posible que ambos grupos farmacológicos tengan efecto sobrela supervivencia de la célula beta. En modelos experimentales con estrep-tozotozina, que lesiona la célula beta, se les administró GLP-1 o exenatidarecuperándose en esos cultivos aproximadamente un 50% de la situaciónbasal en los islotes tratados con estreptozotozina. Este fenómeno parecetambién ser cierto para inhibidores de DDP-4. Cuando se estudia la mor-fología de los islotes de ratones tratados con sitagliptina y se compara conislotes de ratones tratados con una sulfonilurea clásica, como glipizida,vemos que existe una progresiva pérdida de células beta en los ratones tra-tados con glipizida mientras que en los tratados con sitagliptina se con-serva la relación célula beta/célula alfa. Por el momento no tenemos másque datos del uso de GLP-1 in vitro, ya que el modelo in vivo del estudiode masa beta celular no lo tenemos todavía disponible. En islotes de célu-las beta humanas se vio que cuando los islotes eran tratados con GLP-1 encultivo pudieron mantener su integridad durante más tiempo.

El algoritmo terapéutico de la ADA para el tratamiento de la diabetesmellitus incluye en un primer escalón el uso de metformina (fármaco de pri-

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Fig. 12. ¿Dónde colocar estos agentes incretínicos en el algoritmo terapéuticode la diabetes mellitus tipo 2?

mera elección) y las modificaciones en el estilo de vida. En el caso de into-lerancia o de potenciación de la metformina se recomiendan las tiazoli-dindionas o las glitazonas y en un tercer paso las sulfonilureas o las glini-das. Finalmente, la insulina iría detrás posiblemente. En este momento, lafacilidad de administración de los análogos de GLP-1 o de los inhibidoresde DDP-4 les hace ser fármacos de fácil administración, una o dos veces aldía, la potenciación con metformina es muy notable y si los fenómenos decitoprotección beta fueran verdaderamente plausibles, fueran ciertos, puessería óptimo introducirlos al principio de la historia natural de la enferme-dad cuando quede poca masa de células beta (Figura 12).

En conclusión:

- Tanto los agonistas GLP-1 como los inhibidores de DDP-4 aumentan elefecto incretínico mejorando el control metabólico tanto en monoterapiacomo en combinación con antidiabéticos orales.

- Los agonistas GLP-1 poseen efectos farmacológicos que van más allá delefecto incretina y que son potencialmente beneficiosos, especialmenteen lo que respecta a la reducción ponderal y posiblemente a la estea-tosis hepática y a la cardioprotección.

- Los efectos secundarios de los agonistas GLP-1 tienen más impacto sobrela continuidad del tratamiento que los inhibidores de DDP-4.

- La comodidad de la vía oral y la escasez de efectos secundarios son pro-pios de los inhibidores de DDP-4.

- Gran parte de los efectos diferenciales emanan del agonismo farmaco-lógico de los análogos de GLP-1, frente a la elevación más leve de incre-tinas derivada de la inhibición de su degradación.

- Es necesario confirmar que tanto el posible efecto favorecedor de lasupervivencia de la célula beta como los efectos extraincretínicos tienenuna traducción en la práctica clínica.


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La retinopatía diabética continúa siendo la principal causa de ceguera enla población en edad laboral en los países industrializados. El control dela presión arterial y de la glucemia son elementos fundamentales para pre-venirla y retrasar su progresión. Sin embargo, en muchas ocasiones estosobjetivos terapéuticos son difíciles de alcanzar en muchos pacientes y apa-rece la retinopatía diabética. Cuando aparece la enfermedad disponemosdel tratamiento con fotocoagulación mediante rayo láser. Este tratamientoes realmente muy eficaz pero no siempre se indica en el momento ade-cuado y no está exento de efectos secundarios como el dolor, la cegueranocturna y la disminución del campo visual y de los colores. En etapas fina-les de la enfermedad se puede recurrir a la cirugía vítreo-retiniana. Es unacirugía cara y su éxito depende mucho de la habilidad del cirujano, sóloestá indicada en casos avanzados de retinopatía diabética y al menos un30% no recuperan visión. Por todo ello, se necesitan nuevas aproximacio-nes farmacológicas basadas en el conocimiento fisiopatológico de la reti-nopatía diabética.

Las vías metabólicas implicadas en el desarrollo de la retinopatía diabéti-ca actúan a nivel de un ojo sano, sin lesión microvascular, y como mínimohan de pasar 5 años para que se empiecen a ver lesiones en la microvas-culatura del ojo, microaneurismas, microhemorragias o exudados duros,que constituyen la denominada retinopatía diabética no proliferativa. Apartir de aquí esta enfermedad puede coger 2 vías, no excluyentes entreellas, una va hacia el edema macular diabético (cuya base fisiopatológicase sustenta en la disrupción de la barrera hemato-retiniana permitiendo laextravasación de fluidos) y otra es hacia la retinopatía diabética. En la reti-nopatía diabética el elemento fundamental es la oclusión capilar que pro-ducirá hipoxia severa generando un aumento de la síntesis de factoresangiogénicos, como el VEGF (vascular endotelial grow factor) y una dis-

¿Son útiles los fibratos y ARA-II en el tratamiento de la retinopatía diabética?

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Rafael Simó Hospital Vall d’ Hebrón, Barcelona, España




¿Son útiles los fibratos y ARA-II en el tratamientode la retinopatía diabética?

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minución de los factores anti-angiogénicos, como el factor derivado del epi-telio pigmentario de la retina (PEDF). Resultado de todo ello es un balan-ce a favor de la angiogénesis produciendo neovascularización. Estos neo-vasos que en teoría se producen para intentar solucionar el problema, lovan a empeorar. Esos neovasos son frágiles y sangran con facilidad,pudiendo dar lugar a hemorragias que pueden ir hacia el vítreo (hemo-rragia vítrea), donde se anclan, se fibrosan y al traccionar se puede pro-ducir un desprendimiento de retina por tracción.

Respecto al tratamiento de la retinopatía diabética disponemos de variasopciones terapéuticas. Ante la presencia de un edema macular clínica-mente significativo se puede realizar fotocoagulación (mediante rejilla ofocal), inyectar corticoides intravítreos y realizar vitrectomía cuando exis-ta tracción de la hialoides posterior. En fases muy tardías, cuando ya exis-te retinopatía proliferativa se puede realizar fotocoagulación, vitrectomíay recientemente se está comenzando a emplear anti-VEGF mediante inyec-ciones intra-vítreas aunque no existen aún estudios en fase III que confir-men su utilidad, y sobre todo su seguridad, en la población diabética. Losantagonistas del receptor de angiotensina (ARA-II) y el fenofibrato abrennuevas perspectivas terapéuticas en esta enfermedad (Figura 1).

Fig. 1. Trombosis de la retinopatía diabética.

En el sistema renina-angiotensina-aldosterona la angiotensina actúa a nivelde 2 receptores: el receptor 1, que es el que produce efectos deletéreos onocivos y sobre el cual actúan los inhibidores del receptor de la angioten-sina o ARA-II, y el receptor 2, que es el que tiene efectos beneficiosos. Deforma conceptual podemos decir que los ARA-II tienen un efecto benefi-cioso dual en el tratamiento de la retinopatía diabética. Por una parte, vana disminuir la presión arterial, lo cual va a enlentecer la progresión o inclu-so va a retrasar la aparición de la retinopatía diabética, y, por otra parte,tiene un efecto directo a nivel de la retina.

El hecho de que la disminución de la presión arterial previene o retrasa laaparición de la retinopatía diabética se puso de manifiesto en varios estu-dios, entre ellos en el estudio UKPDS. En este estudio se randomizaron1.148 pacientes diabéticos tipos 2 e hipertensos (presión arterial media de160/94 mmHg) a un control estrecho de la presión arterial (presión arte-rial media de 144/82 mmHg) y otros a los que no se les controló estricta-mente la presión arterial (cifras de presión arterial menores de 154/87mmHg). El tiempo medio de seguimiento fue de 8,4 años. El control estric-to de la presión arterial consiguió una reducción del 34% en el riesgo deprogresión de la retinopatía diabética (p=0,0004) y redujo el riesgo en un47% en el deterioro de la agudeza visual (p=0,004).

Los ARA-II tienen efecto a nivel de la retina. A nivel del ojo y especialmenteen la retina, epitelio pigmentario y neurorretina, se expresa el sistema reni-na-angiotensina. La activación del receptor de la angiotensina 2 y funda-mentalmente su sobre-expresión va a producir una serie de efectos que sontotalmente patogénicos y muy importantes para desarrollar la retinopatíadiabética. Una de las más importantes es la leucostasis, es decir, la uniónirreversible de los leucocitos al endotelio vascular de los capilares de laretina. Esta leucostasis provoca una disrupción de la barrera hemato-reti-niana (importante como elemento patogénico del edema macular), produ-ce la proteolisis de la membrana basal y favorece la liberación de citoqui-nas pro-inflamatorias, elemento muy importante en la patogenia de la reti-nopatía diabética. Por otra parte, también acelera los procesos de infla-mación (estrés oxidativo y favorece la génesis y el depósito de productosavanzados de la glicación). Por otra parte, de forma directa, precipita laangiogénesis facilitando la proliferación celular, la migración, la formaciónde matriz extracelular e incrementar el VEGF.

Diversos estudios han demostrado que la inhibición del sistema renina-angiotensina es efectivo en la prevención o en evitar el desarrollo de la reti-nopatía diabética en modelos experimentales. No todos los ARA-II tienenel mismo efecto. Telmisartan e irbesartan aparte de tener un efecto ARA-IIson agonistas parciales o moduladores selectivos de PPAR-gamma. PPAR-

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gamma se expresa a nivel del ojo y su activación regula “a la baj a ”diversos factores de crecimiento, diversas citoquinas (IL-1beta, IL-6, IL-8),quimoquinas y moléculas de adhesión (VCAM-1, ICAM-1). Las glitazonasson potentes inhibidores de la angiogénesis in vitro e in vivo.

Existen evidencias clínicas de que los efectos beneficiosos de los ARA-II enla retinopatía diabética son independientes de la reducción de la presiónarterial. El primer estudio fue publicado hace unos 10 años, el estudioEUCLIP. Se incluyeron 409 sujetos diabéticos insulino-dependientes, nor-motensos (presión arterial media inferior a 140/90 mmHg) y fueron ran-domizados a recibir lisinopril 10-20 mg diarios (n=207) o placebo(n=202). El período de seguimiento fue de 2 años. La presión arterialmedia en ambos grupos era idéntica al inicio del estudio (123/81 mmHg).Durante el período de seguimiento se evidenció una reducción únicamentede unos 2 mmHg en la presión arterial sistólica en el grupo de lisinopril. Apesar de esta pequeña reducción el lisinopril fue capaz de disminuir deforma significativa la progresión de la retinopatía diabética (p=0,05) ytambién la progresión a retinopatía diabética proliferativa (p=0,003).Pero, cuando se ajustó por los niveles de hemoglobina glicosilada des-apareció la diferencia significativa y la diferencia significativa en cuanto aprogresión hacia retinopatía diabética proliferativa quedó bordeline(p=0,04). Por otra parte, no se encontraron diferencias estadísticamentesignificativas en la reducción de la incidencia de retinopatía diabética. Encualquier caso, este estudio no estaba diseñado con el objetivo de buscarefectos en retinopatía diabética. El “end point” primario era ver progre-sión de microalbuminuria. Además, en este estudio no se hicieron fotogra-fías en 7 campos, que son las que se tienen que hacer cuando se hacenestudios epidemiológicos de este calibre o cuando se intenta contestar unapregunta de este tipo.

Recientemente ha salido publicado en Lancet el estudio DIRECT. Es un pro-grama formado por 3 ensayos clínicos randomizados, doble ciego y con-trolados con placebo. Se incluyeron 9.231 pacientes y finalmente se ran-domizaron 5.231. Participaron 309 centros y 30 países. Consta de 2 blo-ques, uno para estudiar pacientes diabéticos tipo 1, DIRECT Prevent 1,cuyo objetivo primario fue determinar si el candesartán podía reducir laincidencia de retinopatía diabética y su progresión (DIRECT Protect 1), yel otro, para estudiar pacientes diabéticos tipo 2, DIRECT Protect 2, quetenía como objetivo primario determinar si candesartán era capaz dereducir la progresión de la retinopatía diabética.

En el DIRECT Prevent 1 el objetivo inicial era determinar si candesartánpodía ser capaz de disminuir la incidencia de retinopatía diabética. Laincidencia de retinopatía diabética se definió como un incremento de al

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menos 2 escalones en la escala ETDRS. Éste es un sistema de gradación dela retina, internacional, que utiliza fotografías de 9 campos en ambos ojosy que es importante su centralización a la hora de evaluarlo y en este casose hizo en el Imperial Collegue de Londres. Finalmente se randomizaron1.241 pacientes diabéticos tipo 1, sin retinopatía diabética, con presiónarterial ≤ 130/85 mmHg y normoalbuminuria. Recibieron candesartán 711(32 mg diarios) y 710 placebo. En ambos grupos las tensiones arterialesmedias de ambos brazos al inicio eran idénticas (116/72 mmHg). Duranteel seguimiento, que duró aproximadamente 5 años, existían discretasreducciones de la presión arterial sistólica y diastólica en el grupo que reci-bió candesartán, no hubo diferencias en la hemoglobina glicosilada y seconsiguió una reducción del 18% en el riesgo de incidencia de retinopatíadiabética (p=0,051). Este valor de p es bordeline, por lo que cuando secorrigió por la discreta disminución de presión arterial dejó de ser signifi-cativa. Pero, posteriormente se hizo un análisis post-hoc que consistió enque en lugar de considerar 2 niveles de incremento en la escala ETDRS seconsideró 3. Si consideramos como valor 3 vemos más claramente lospacientes que realmente empiezan a hacer retinopatía diabética. Entre 0y 1-2 es muy difícil ver microaneurismas, pequeñas hemorragias o consi-derar si lo que vemos es retinopatía diabética o no. Pero cogiendo el cortede 3 puntos, 3 niveles de progresión de retinopatía diabética la inciden-cia realmente disminuyó el riesgo relativo un 35%, la cual fue significativaincluso ajustando por los pequeños cambios de la presión arterial.

En el DIRECT Protect 1 se incluyeron pacientes con las mismas caracterís-ticas y se intentó ver si progresaba la retinopatía diabética, por lo tanto,se seleccionaron pacientes que tenían retinopatía diabética moderada. Seconcluyó que candesartán no tuvo ningún efecto en detener la progresiónde la retinopatía diabética. Hubo un 13% de progresión de la retinopatíadiabética en ambos grupos, candesartán y placebo.

En el DIRECT Protect 2 se definió como progresión el incremento en almenos 3 niveles en la escala ETDRS. Se randomizaron 1.905 pacientes condiabetes mellitus tipo 2, con retinopatía diabética no proliferativa, normo-albuminuria y presión arterial ≤ 130/85 mmHg sin tratamiento y ≤ 160/90mmHg con tratamiento. Recibieron 951 candesartán y 954 placebo. Elperíodo de tiempo medio de seguimiento fue de 4,7 años. Ambos grupostenían unas tensiones arteriales basales muy similares. Se evidenció unareducción de la tensión arterial en ambos grupos, pero especialmente enlos pacientes que recibían tratamiento antihipertensivo previo y no semodificó la cifra de hemoglobina glicosilada. Se concluyó que el trata-miento con candesartán no reducía la progresión de la retinopatía diabé-tica de forma significativa pero sí que se conseguía que regresaran laslesiones en pacientes con retinopatía diabética establecida con una dife-

rencia significativa que persistía al ajustar por todas las variables evoluti-vas del estudio. Estos efectos sólo ocurrieron en sujetos con retinopatíaleve pero no en aquellos con retinopatía diabética no proliferativa mode-rada o severa.

En noviembre del 2007 se publicó en Lancet el estudio FIELD, el cualdemostraba el efecto beneficioso de fenofibrato en la reducción del núme-ro de pacientes diabéticos tipo 2 con retinopatía diabética que requeríantratamiento con láser. El objetivo primario de este estudio fue ver si un fár-maco hipolipemiante, fenofibrato, era capaz de reducir la progresión dela retinopatía diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 siendo el“ end point ” la necesidad de tratamiento con láser. El período de segui-miento fue de 5 años. Se randomizaron 9.795 pacientes, 4.895 a fenofi-brato (402 tenían historia de retinopatía y 4.493 no) y 4.900 a placebo(412 tenían historia de retinopatía y 4.488 no). La mayoría de los pacien-tes no tenían retinopatía diabética, aparentemente. Uno de los fallos deeste estudio es que a estos pacientes no se les hicieron fotografías; haypacientes con diabetes tipo 2 que si no se les mira el fondo de ojo no sesabe si tienen retinopatía o no. Lo que se hizo en este estudio fue pre-guntar al paciente si tenían retinopatía diagnosticada previamente o no,siendo este hecho una limitación importante a la hora de evaluar los resul-tados obtenidos. Se realizó además un subestudio oftalmológico incluyen-do 1.012 pacientes siendo randomizados a fenofibrato o placebo y lamayoría de ellos tampoco tenían retinopatía diabética. Los principalesresultados de este estudio fueron:

- Fenofibrato fue efectivo como fármaco hipolipemiante pero no existíaninguna relación entre la disminución de los lípidos plasmáticos y la apa-rición o progresión de la retinopatía diabética.

- El tratamiento con fenofibrato fue muy eficaz en evitar el primer trata-miento con láser en los pacientes con retinopatía en comparación con elgrupo placebo (3,4% vs 4,9%; p=0,0002).

- Fenofibrato redujo la frecuencia del primer tratamiento con láser para eledema macular en un 31% y para la retinopatía diabética proliferativaen un 30%.

- En el estudio oftalmológico el tratamiento con fenofibrato redujo el ries-go de progresión de la retinopatía diabética en pacientes con retinopa-tía previa (3,1% vs 14,6%; p=0,004). Sin embargo, la incidencia deretinopatía o edema macular, la progresión a exudados duros o elempeoramiento de la agudeza visual no se redujo con fenofibrato.

Este estudio tiene una serie de problemas. En primer lugar, no se realiza-ron fotografías de manera rutinaria en los pacientes del estudio principal.


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Por otra parte, no se definieron de entrada los criterios que debían seguirtodos los centros a la hora de administrar láser siendo los criterios bastan-te heterogéneos. Además, en el estudio oftalmológico el número de even-tos fue muy pequeño: 28 pacientes requirieron láser (23 del grupo place-bo y 5 del grupo fenofibrato) y 17 pacientes experimentaron progresiónde su retinopatía diabética (14 del grupo placebo y 3 del grupo fenofi-brato). Pero quizá el punto esencial es que se desconoce el mecanismo porel cual el fenofibrato puede producir efectos beneficiosos en la retinopa-tía diabética.

Existen evidencias experimentales en otros lechos vasculares que demues-tran que los agonistas PPAR-alfa son capaces de inhibir la angiogénesis,inhibir las moléculas de adhesión (importante para el fenómeno de leucos-tasis), tienen actividad anti-oxidante y anti-inflamatoria, previenen la apop-tosis de las células endoteliales y tienen un efecto neuroprotector. Este efec-to neuroprotector es importante porque se ha visto recientemente queantes de que exista ninguna lesión microvascular en el fondo de ojo de undiabético lo que sucede primero es que existe una degeneración de la neu-rorretina (apoptosis y activación glial).

Una de las posibles causas por las cuales el fenofibrato puede ser benefi-cioso es porque aumente la expresión de ApoA-1 en la retina. Se hademostrado que en la retina existe expresión de Apo-1 y además un tra-siego de lípidos que se forman en la propia retina. El estudio FIELD demos-tró que el efecto beneficioso del fenofibrato no estaba relacionado con ladisminución de los lípidos circulantes. En la revista Diabetología se publi-có en el año 2007 un estudio en el que se demostró que existe una hiper-expresión o aumento de la concentración de ApoA-1 en el humor vítreo delos pacientes diabéticos en comparación con los controles. Diversos estu-dios experimentales demuestran que existe expresión de ApoA-1 en la reti-na. La presencia de ApoA-1 en la retina extruye los lípidos de dentro afuera y es un factor fundamental para prevenir el depósito de lípidos y evi-tar la lipotoxicidad. Además, elimina radicales libres protegiendo frente alestrés oxidativo (Figura 2).

Un estudio demuestra que los niveles intra-vítreos de ApoA-1 son significati-vamente superiores en los pacientes con retinopatía diabética proliferativaen comparación con los sujetos control no diabéticos (p < 0,05) (Figura 2).

No se encontraron diferencias significativas en los valores plasmáticos deApoA-1 entre pacientes con retinopatía diabética proliferativa y sujetoscontrol no diabéticos (Figura 3).

En conclusión, la sobreexpresión de ApoA-1 puede ser un mecanismo com-pensador para prevenir el desarrollo de la retinopatía diabética. Los

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Fig. 2. Niveles intravítreos de ApoA–1.

Fig. 3. Niveles plasmáticos de ApoA–1.

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pacientes diabéticos que tengan menor capacidad de producción deApoA-1 en la retina son más propensos a desarrollar depósitos de lípidos(exudados duros en la retina) y, en consecuencia, desarrollar la retinopa-tía diabética.

Una posible acción del fenofibrato sería disminuir la disrupción de labarrera hemato-retiniana, lo cual ya es eficaz en prevenir el edema macu-lar. La barrera hemato-retiniana está formada por la pared interna, capi-lares de la retina, y la pared externa formada por el epitelio pigmentariode la retina. En ambas, la expresión de proteínas de “tigh junction”como zona ocludens, ocludina o claudinas es fundamental para modularel paso de solutos. Lo que se está haciendo actualmente es ver si el feno-fibrato, en cultivos de células de retina, es capaz de modular estas pro-teínas de “tigh junction” y ver qué alteración puede producir eso encuanto a la permeabilidad de estos cultivos celulares.

En conclusión, candesartán y fenofibrato pueden considerarse útiles parael tratamiento de la retinopatía diabética. Deberíamos plantearnos estetipo de tratamiento en los pacientes de alto riesgo, es decir, aquellospacientes que están mal controlados. Los pacientes diabéticos suelen serhipertensos y muchas veces tienen dislipemia; por tanto, este efecto aña-dido de candesartán y fenofibrato debería valorarse a la hora de la pres-cripción farmacológica.

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En la actualidad existe un debate acerca de cuál es la posición terapéuticade las glitazonas, y su utilidad, en el tratamiento de la diabetes mellitustipo 2. Las glitazonas actúan sobre los receptores PPAR-gamma con elobjetivo de reducir la resistencia a la insulina. Clásicamente se ha entendi-do que la resistencia a la insulina era el punto clave de aquellos factoresque conducían al síndrome metabólico y se ha apostado que disminuyen-do la resistencia a la insulina podemos mejorar el impacto que tiene el sín-drome metabólico sobre la enfermedad cardiovascular. Hace varios añosse descubrió que el receptor de la insulina regulaba la masa beta celulary que en concreto el sustrato del receptor de la insulina era clave paraalgunos puntos como PI3K y la vía de las map-kinasas. Además, cuandose rompía este sustrato la célula beta entraba en apoptosis.

El estudio ADOPT incluyó 4.360 pacientes que fueron aleatorizados a 3brazos de tratamiento recibiendo dosis iniciales diarias de 4 mg de rosi-glitazona (n=1.456), 500 mg de metformina (n=1.454) o 2,5 mg de gli-benclamida (n=1.441). Se realizaron visitas clínicas cada 2 meses duran-te el primer año y luego cada 3 meses y se iba incrementando la dosis detratamiento si superaban los 140 mg/dl de glucemia plasmática en ayunasen la visita de control. Las dosis máximas para cada uno de los tratamien-tos fue de 8 mg de rosiglitazona, 2.000 mg de metformina y 15 mg de gli-benclamida. El período medio de tratamiento fue de 4 años. La variableprincipal del estudio era el tiempo hasta el fallo del tratamiento en mono-terapia que se definía por una glucemia plasmática en ayunas > 180mg/dl después de al menos 6 semanas de tratamiento a la máxima dosistolerada y debiéndose confirmar con un segundo test. Las variables secun-darias fueron el tiempo hasta el fallo de la monoterapia tomando comovalor del fallo del tratamiento una glucemia plasmática en ayunas > 140mg/dl, la persistencia en monoterapia con una hemoglobina glicosilada

Fortalezas y debilidades de las glitazonas

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Ramón Gomis Hospital Clinic. Barcelona, España




< 7% y la obtención de mediciones de glucemia, sensibilidad a la insulinay función de la célula beta. A los 5 años de tratamiento se observó un 34%de pérdida de control glucémico con glibenclamida, un 21% con metfor-mina y un 15% con rosiglitazona (Figura 1). Rosiglitazona manteníadurante más tiempo en monoterapia el control de la diabetes mellitus.

Respecto al control glucémico, expresado en términos de glucemia plasmáti-ca en ayunas, a lo largo del estudio en cada una de las 3 ramas de trata-miento se vio que en el caso de la glibenclamida se produce un descensorápido de la glucemia plasmática en ayunas en los 2 primeros meses, pero apartir de entonces la pérdida de control es más acusada que en el resto detratamientos con una tasa de incremento anual de 5,6 mg/dl. En cuanto alos pacientes tratados con metformina se aprecia la mayor reducción encuanto a glucemia plasmática en ayunas en los primeros 8 meses con unaposterior pérdida de control haciendo que se sitúe al final del estudio entreglibenclamida y rosiglitazona, en términos de glucemia basal en ayunas. Laevolución de los pacientes tratados con rosiglitazona se parece a la de lostratados con metformina en los primeros 8 meses; sin embargo, posterior-mente vemos que se mantiene prácticamente plana con un ligero incrementoanual de la glucemia plasmática en ayunas entorno a los 0,7 mg/dl. Losdatos en los que se comparan ambos tratamientos hacen referencia al punto

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Fig. 1. Incidencia acumulada de fallo de monoterapia (glucemia basal en ayu-nas > 180 mg/dl)

de corte de 4 años, ya que es el tiempo medio de permanencia de lospacientes en el estudio y es el punto en el que se dispone de más datos parapoder hacer los análisis correspondientes (Figura 2).

Respecto al control glucémico expresado en términos de hemoglobina glico-silada a lo largo del estudio en cada una de las 3 ramas de tratamiento lassulfonilureas siguen siendo las que producen una mayor disminución de laglucemia plasmática en ayunas en los 2-3 primeros meses pero rápidamentelos pacientes asignados a este tratamiento pierden el control glucémico, cru-zándose las gráficas en torno al año y medio de seguimiento donde vemosque los pacientes con rosiglitazona son los que mantienen un menor incre-mento de la hemoglobina glicosilada. Si bien es cierto que la diferenciaabsoluta en términos de hemoglobina glicosilada es pequeña entre trata-mientos hay que destacar que los niveles basales de hemoglobina glicosila-da de los pacientes al entrar en el estudio se situaban en torno al 7,35% conlo que tampoco se pueden esperar grandes reducciones (Figura 3).

La mortalidad cardiovascular (infarto, muerte cardiovascular, ictus) porcualquier causa fue similar en los 3 grupos de tratamiento. No se obser-varon diferencias estadísticamente significativas para ninguno de los 3 tra-tamientos. Por tanto, la primera observación que se hizo en este estudio esque el paradigma que pensábamos que disminuyendo la resistencia a la insu-


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Fig. 2. Glucemia plasmática en ayunas a lo largo del tiempo

lina mejoramos la enfermedad cardiovascular, aunque fueran aspectossecundarios en el estudio ADOPT, no sucedía, lo cual rompía el paradigma.

Respecto al perfil de seguridad de rosiglitazona se observan menos trastor-nos gastrointestinales que con metformina y menos hipoglucemias que en elgrupo de glibenclamida. Además, aparece un mayor aumento de peso y delos edemas, efectos ya conocidos y que figuran en ficha técnica.

Un hallazgo inesperado del estudio ADOPT fue que se observó una mayorincidencia, estadísticamente significativa, de fracturas en las mujeres tra-tadas con rosiglitazona respecto a las tratadas con metformina o gliben-clamida. Las fracturas se produjeron mayoritariamente a nivel del pie y enmiembros superiores en manos y húmero. Esta diferencia no se apreciabaen los hombres ni en las mujeres para las fracturas de cadera o vertebra-les. Los motivos por los que esto se produce son todavía desconocidos yeste hallazgo se está investigando en los estudios actualmente en marcha.

El segundo estudio importante post-comercialización con glitazonas, utili-zando rosiglitazona, fue el DREAM. Los 5.269 pacientes fueron aleatori-zados a recibir rosiglitazona más placebo, ramipril más placebo, rosiglita-zona más ramipril o placebo para estudiar el efecto de cada tratamientoy de las diferentes asociaciones. El concepto fundamental de este estudio

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Fig. 3. Hemoglobina glicosilada a lo largo del tiempo.


fue la prevención de la diabetes mellitus tipo 2 en una población de suje-tos con intolerancia a la glucosa, entendiendo que si tenía efectos benefi-ciosos sobre la historia natural de la diabetes, disminuyendo la resistenciaa la insulina, probablemente mantendría durante más tiempo la masa betacelular y prevendría la aparición del fracaso metabólico. Comparado conplacebo, rosiglitazona retrasaba en alrededor del 70% la aparición de laenfermedad, superior a la que se había observado para el ejercicio(reducción del riesgo relativo del 50%), mientras que metformina y acar-bosa la retrasaban en un 35% ambas (Figura 4).

En el estudio DREAM, rosiglitazona no tuvo un efecto significativo en lavariable cardiovascular compuesta para ninguno de sus componentesexcepto insuficiencia cardiaca. Aunque el estudio DREAM no tenía unapotencia suficiente para detectar diferencias en eventos cardiovasculares,estos datos se comunicaron como parte de la variable secundaria com-puesta. La incidencia de eventos cardiovasculares fue baja debido a los cri-terios de exclusión del DREAM, en los que se incluyó enfermedad isquémi-ca previa, insuficiencia cardiaca y fracción de eyección disminuida. Un2,9% (n=75) de los participantes presentaron un evento cardiovascularfrente a un 2,1% (n=55) con placebo (p < 0,08). La diferencia de casosen insuficiencia cardiaca fue estadísticamente significativa (n=14; 0,5%)

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Fig. 4. Rosiglitazona retrasa la progresión de la enfermedad.

cuando se comparó con placebo (n=2; 0,1%; p=0,01). No hubo casos deinsuficiencia cardiaca fatal en ninguno de los 2 grupos. Un análisis preli-minar mostró que el edema periférico no fue predictivo de insuficiencia car-diaca. En otro estudio de 9.591 pacientes, la prevalencia de insuficienciacardiaca congestiva fue de 4,5% en sujetos no diabéticos y 11,8% enpacientes con diabetes tipo 2 una vez ajustados por edad y sexo. Sinembargo, cabe destacar que la media de edad de los sujetos fue de 64,2años, comparado con 54,7 años en el DREAM y una historia de enferme-dad cardiovascular previa no fue criterio de exclusión.

El estudio RECORD es un estudio actualmente “en marcha”. El debategenerado acerca de la seguridad de las glitazonas ha llevado a que serealice un análisis intermedio de los resultados de seguridad. Es un estudioaleatorizado y multicéntrico en el que han participado 23 países deEuropa y Australia. Se incluyeron 4.447 pacientes durante un período deseguimiento de 4-6 años y se administró rosiglitazona hasta alcanzar unascifras de glucemia similares al grupo control. Este estudio evalúa la segu-ridad del fármaco frente a comparadores activos en un estudio de no-infe-rioridad. En el diseño del estudio rosiglitazona es administrada siempre encombinación con otros fármacos una vez que éstos han fracasado en elcontrol glucémico en monoterapia (Figura 5).

Los resultados intermedios del estudio, para objetivo primario de hospitaliza-ción o muerte por causas cardiovasculares, no mostró diferencias significativasentre rosiglitazona y placebo. Hay que destacar que son resultados interme-dios y no resultados finales del estudio que finalizará en 2.009 (Figura 6).

En mayo de 2008 apareció en versión online un meta-análisis de los Dres.Nissen y Wolski en el que cuestionaban el perfil de seguridad cardiovas-cular de rosiglitazona. Este meta-análisis incluyó 42 ensayos clínicos con-trolados realizados con rosiglitazona. Los autores mencionan que de larevisión realizada, 48 estudios cumplían criterios de inclusión para el meta-análisis pero no incluyeron 6 de ellos por no presentar ningún infarto omuerte cardiovascular. El período medio de duración de los estudios inclui-dos fue de 6 meses, ya que incluía 40 estudios con una media de duraciónde 24 a 52 meses y 2 de ellos de más de 3 años de duración: el estudioDREAM (población pre-diabética) y el estudio ADOPT (diabéticos dereciente diagnóstico). Se incluyeron un total de 15.565 pacientes en trata-miento con rosiglitazona y 12.282 asignados a los grupos control (un totalde 27.847 pacientes). En este estudio los autores concluían que rosiglita-zona aumenta el riesgo de infarto de miocardio en un 43% frente a com-paradores. Los autores describían la mortalidad cardiovascular como“ border line” (p=0,06). En el mismo artículo reconocían las debilidadesdel estudio. Citaban también que los resultados eran similares a los del

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Fig. 5. Diseño del estudio RECORD.

Fig. 6. Hospitalización o muerte por causas cardiovasculares.

meta-análisis realizado por GSK (el integrated clinical trial register, ICT),que había sido presentado a las autoridades sanitarias europeas y ame-ricanas en 2006. La polémica suscitada con esta publicación hizo necesa-ria una reunión de expertos de la FDA para evaluar objetivamente losdatos que en el momento existen respecto a rosiglitazona. En esta reuniónla FDA presentó un meta-análisis que ellos mismos habían realizado de losmismos 42 ensayos clínicos que incluyó GSK. Los resultados fueron simila-res a los comunicados por GSK respecto a “cualquier isquemia”, pero nofueron significativos en cuanto a “isquemia grave” o a las variables másrelevantes de infarto, muerte de causa cardiovascular o ictus. Estos datosfueron publicados a finales del agosto del 2008 en el New EnglandJournal of Medicine por el Dr. Rosen.

Disponemos de menos estudios potentes con pioglitazona. El estudio PRO-ACTIVE es un ensayo controlado y randomizado, comparativo entre pio-glitazona (15-45 mg) y placebo, añadido al tratamiento hipoglucemiantey otros fármacos para la enfermedad cardiovascular. Es un estudio de pre-vención secundaria de eventos macrovasculares en pacientes con diabetesmellitus tipo 2. Se incluyeron 5.238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2mal controlada (hemoglobina glicosilada ≥ 6,5%) y como mínimo un ante-cedente cardiovascular (cardiopatía isquémica, ictus o enfermedad arte-rial oclusiva). Se excluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca, diabéti-cos tipo 1, diabéticos tipo 2 tratados con insulina en monoterapia o aque-llos con aumento de GPT. A lo largo del período de seguimiento los resul-tados fueron favorables a pioglitazona fundamentalmente por una dismi-nución de la muerte por infarto de miocardio a pesar de evidenciarse unaumento de los casos de insuficiencia cardiaca.

En conclusión, las glitazonas mantienen durante más tiempo su eficacia enmonoterapia. Las glitazonas en sujetos con intolerancia a la glucosa previe-nen la progresión a diabetes mellitus mejor que otros fármacos de los que dis-ponemos en la actualidad. Sin embargo, hay estudios que han demostradoque rosiglitazona aumenta el riesgo de fracturas fundamentalmente en muje-res. Rosiglitazona y pioglitazona producen un aumento de peso y edemas,además de insuficiencia cardiaca, especialmente si se asocia a insulina. Enlos estudios ADOPT, DREAM, RECORD y en varios meta-análisis se sugiereque rosiglitazona aumenta el riesgo de enfermedad vascular y la muerte porenfermedad cardiovascular. En el estudio PRO-ACTIVE se demuestra que pio-glitazona, en segundo evento, tiene un efecto protector de muerte por infar-to de miocardio pero aumenta el número de pacientes con insuficiencia car-diaca. Pioglitazona tiene efecto sobre PPAR-α y PPAR-α es una diana impor-tante para determinados fibratos y, por tanto, podría tener algún efectobeneficioso que no tiene rosiglitazona por actuar sobre el receptor PPAR-α ydisminuir la cifra de triglicéridos.

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En la actualidad disponemos de numerosas técnicas de imagen para elestudio de los pacientes con insuficiencia cardiaca: ecocardiografía-dop-pler, cardio-resonancia magnética, tomografía computarizada multicorte,técnicas de medicina nuclear (SPECT, PET, PET/TC) y espectroscopia porresonancia magnética, entre otras.

El sexo femenino, la edad avanzada, la hipertensión arterial y la diabetesmellitus son los factores de riesgo que más se relacionan con la disfuncióndiastólica del ventrículo izquierdo. Estas alteraciones funcionales afectanespecíficamente a la relajación activa y al llenado ventricular. Hablamosde insuficiencia cardiaca diastólica cuando se asocia a los síntomas clíni-cos de insuficiencia cardiaca una disfunción diastólica con fracción de eyec-ción del ventrículo izquierdo mayor del 50%.

La ecocardiografía doppler nos ayuda a identificar a aquellos pacientesque comienzan a presentar una disfunción diastólica o bien estudia cómoestá la función ventricular global en un paciente con síntomatología com-patible con insuficiencia cardiaca.

Los índices del funcionalismo diastólico por eco-doppler más útiles en lapráctica clínica son el tiempo de relajación isovolumétrica, los patrones delas curvas de velocidad de llenado del flujo transmitral (relación E/A) y larelación entre el doppler tisular y las velocidades del flujo transmitral (rela-ción E/E´).

El tiempo de relajación isovolumétrica nos mide el espacio que hay entreel cierre de la válvula aórtica y la apertura de la válvula mitral. Este inter-valo tiene la ventaja, al no haberse abierto la válvula mitral, de que es bas-tante independiente de las condiciones de carga del ventrículo y, portanto, las alteraciones de la relajación activa del ventrículo son indepen-dientes de la carga. Es un parámetro bastante fiable para identificar el ini-

¿Qué pueden aportar las pruebas de imagenal diagnóstico en un paciente con síndrome clínicode insuficiencia cardiaca?

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Francesc Carreras Barcelona, España


SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA

Moderadores: Dr. Pedro Conthe (Madrid)Dr. Francesc Formiga (Barcelona)

cio de la disfunción diastólica. Si se alarga el tiempo de relajación isovolu-métrica se interfiere con el llenado rápido ventricular, una vez abierta laválvula mitral, y el volumen que va a pasar en esta primera fase de llena-do rápido va a ser menor y se invierte la relación E/A (menor de 1), yaque pasa menos flujo en la fase de llenado rápido porque hay un retrasoen la relajación ventricular que se expresa con un alargamiento del tiem-po de relajación isovolumétrica. El flujo que no ha acabado de entrar enel ventrículo izquierdo queda para la contracción auricular. Éste es el moti-vo por el cual al tener la contracción auricular que hace pasar más canti-dad de sangre hacia el ventrículo aumentará la velocidad y aparece elpatrón de inversión de la velocidad E/A. Este patrón se suele expresarsiempre con una presión auricular izquierda normal y básicamente lo quenos expresa es el retraso de la relajación ventricular (Figura 1).

A veces evidenciamos disfunción diastólica en personas sanas sencillamen-te por acción de la edad, la podríamos denominar “fisiológica” y esdebida a que con la edad se alteran las propiedades de distensibilidad delventrículo izquierdo, se altera la relajación activa del ventrículo izquier-do, se retrasa el tiempo de relajación y se produce finalmente este patrón.

El llenado ventricular, flujo transmitral, es muy dependiente de las varia-ciones de presiones, ya que estas velocidades tienen una relación directa


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Fig. 1. Tiempo de relajación isovolumétrica.

con el gradiente entre aurícula y ventrículo, no es más que la expresióndel gradiente entre estas dos cavidades. Las variaciones en los patronesde flujo transmitral son muy dependientes de las condiciones de carga,sobre todo de la precarga, y por tanto, a veces, podemos encontrar falsospositivos o falsos negativos en pacientes en los que esperamos encontrarun patrón de disfunción diastólica, por presentar síntomas clínicos compa-tibles, y tienen un patrón normal. Estas discrepancias pueden suceder yaque los patrones del flujo transmitral no son una expresión directa de lafunción diastólica intrínseca al ventrículo. Sería una expresión subrogadade lo que sería la disfunción diastólica que afecta a las presiones de lle-nado ventricular. Cuando se inicia la insuficiencia ventricular izquierda,momento en que aumentan las presiones de llenado en la cavidad ventri-cular, este patrón empieza a cambiar, adoptando una morfología que sedenomina “pseudonormal,” ya que se parece a la morfología normalpero con algunas peculiaridades. Posteriormente adopta una morfologíacon una onda E muy alta y con un tiempo de aceleración muy rápido deno-minado “patrón restrictivo”. Cuando este patrón progresa y aparece elpatrón pseudonormal y el patrón restrictivo quiere decir que existen unaspresiones auriculares izquierdas elevadas, unas presiones intraventricula-res telediastólicas altas y está empezando a presentarse una insuficienciaventricular izquierda (Figura 2).

¿ Qué pueden aportar las pruebas de imagen al diagnóstico enun paciente con síndrome clínico de insuficiencia cardiaca?

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Fig. 2. Diferentes patrones según la presión articular.

Es importante diferenciar estos patrones porque tiene un valor pronósticoen estos pacientes. Cuando un paciente comienza a tener presiones ele-vadas en la cavidad ventricular empeora su pronóstico. En el año 2000 sepublicó un trabajo en el que se estudió un grupo de pacientes que habíansobrevivido a un primer infarto agudo de miocardio y se analizó el efectode los diferentes patrones de llenado ventricular que tenían al ser dadosde alta hospitalaria en la supervivencia. Se concluyó que la presencia deun patrones de llenado pseudonormal y restrictivo son predictores de dila-tación ventricular y de mortalidad tras un primer infarto agudo de miocar-dio, es decir, los que presentan insuficiencia ventricular izquierda tienen unpeor pronóstico (Figura 3).

En el seguimiento de los pacientes con miocardiopatía dilatada se ha evi-denciado que muchos de ellos, cuando están estabilizados clínicamente,van a presentar un patrón pseudonormal con presiones auriculares. En elmomento en el que detectamos que empieza a cambiar el patrón de lle-nado ventricular clínicamente se va a manifestar con un mayor grado dedisnea o con descompensación de su insuficiencia cardiaca. Cuando pasana tener un patrón restrictivo esto es un signo premonitorio de muy mal pro-nóstico y muchos de ellos, al final, cuando siguen esta evolución, acabanincluso en el trasplante cardiaco.


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Fig. 3. Efectos del patrón de llenado ventricular sobre la supervivencia tras unprimer infarto agudo de miocardio.


El doppler tisular es una nueva tecnología que se está empezando a utili-zar de forma rutinaria y que nos permite estudiar el acortamiento y la rela-jación del eje longitudinal del ventrículo izquierdo. Cuando el ventrículose contrae se produce una reducción del diámetro radial y existe un des-plazamiento de la base hacia el ápex, se queda quieta la punta del ápexy es la base la que sube y baja siendo esto un fenómeno interesante rela-cionado con la anatomía y con la disposición de las fibras. Cuando el ven-trículo se contrae, no sólo se reduce la cavidad, sino que además se tor-siona, concepto muy importante para entender la fisiopatología de la insu-ficiencia cardiaca. El doppler tisular nos permite estudiar la velocidad conla cual el eje longitudinal o la pared del miocardio se contrae y se relaja.Dicha velocidad se estudia si es el ventrículo izquierdo en su pared late-ral y si es el ventrículo derecho también en su pared lateral, mejor que enel septo. El doppler tisular es una técnica doppler que en vez de filtrar lasbajas frecuencias de velocidad las intensifica, ya que dicha velocidad esbaja en comparación con los flujos intracardiacos obteniéndose patronesde velocidad en el tiempo que siguen más o menos la morfología de loque sería el flujo transmitral estudiado por doppler pulsado convencional.Gráficamente podemos ver una onda E´, que corresponde al momento enel que la nido sube en la primera fase de la diástole, una onda A, quecorresponde al momento en el que vuelve a subir con la contracción auri-

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Fig. 4. Estudio de la dinámica del eje largo ventricular por Doppler tisular.

cular, y una onda S que corresponde al acortamiento del diámetro ventri-cular, de su eje longitudinal, durante la sístole (Figura 4). Los valores S,E´ y A´ nos expresan el estado funcional contráctil del miocardio ya quemiramos velocidades del miocardio y no de los flujos.

En un estudio con una serie de 400 pacientes con insuficiencia cardiaca dediferentes etiologías se demostró que el valor absoluto de la velocidad derecuperación, o de relajación de la pared miocárdica cuando la base subehacia arriba en la protodiástole, cuando está afectada se relaciona con unmal pronóstico en este grupo de pacientes. Por tanto, la E´ de la velocidadde la pared lateral del ventrículo izquierdo es un parámetro interesante atener en cuenta además de los patrones clásicos del flujo de llenado trans-mitral.

Estos mismos autores en un artículo de reciente publicación observaronque el doppler tisular incrementa el valor pronóstico en pacientes conhipertensión arterial e hipertrofia ventricular. Un 7,54% de los pacientes(n=252) fallecieron por problemas cardiacos. En el análisis multivariado elpredictor mayor de mortalidad de origen cardiaco fue la presencia de unavelocidad significativamente reducida, menor de 3,5 (onda E). El valor nor-mal es mayor de 8, entre 5 y 8 es una zona indeterminada y menor de 5es anormal. Por ello, la presencia de un valor menor de 3,5 indica la pre-sencia de insuficiencia ventricular izquierda. Otros potentes predictores demortalidad cardiaca fueron el grosor del septo interventricular durante ladiástole mayor de 14 mm y la presencia de un patrón de llenado mitralpseudonormal o restrictivo. Este parámetro tiene un interés particular en eldiagnóstico preclínico de la insuficiencia cardiaca, sobre todo en pacien-tes con miocardiopatía hipertrófica que aún no se ha expresado fenotípi-camente. Un estudio publicado en el año 2006 en la Revista Española deCardiología valoró la utilidad del doppler pulsado tisular en la detecciónprecoz de anormalidades diastólicas en familiares de primer grado depacientes con miocardiopatía hipertrófica familiar. Este estudio demostrópor primera vez que entre los familiares de primer grado de pacientes conmiocardiopatía hipertrófica familiar, el doppler pulsado tisular pone demanifiesto la presencia de un subgrupo (21,3%) que no tiene expresiónfenotípica de la enfermedad, pero presenta anormalidades en la funcióndiastólica regional del ventrículo derecho que podrían ser un signo pre-coz de la enfermedad (Figura 5).

La reducción del acortamiento longitudinal de la pared libre del ventrícu-lo derecho en familiares de primer grado de pacientes con miocardiopa-tía hipertrófica familiar en los cuales aún no se ha detectado que tenganhipertrofia ventricular patológica por técnicas de ecocardiografía conven-cional es un parámetro de utilidad para diagnosticar fases pre-clínicas de


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insuficiencia cardiaca. Comienza a expresarse generalmente con altera-ciones del acortamiento del eje longitudinal del ventrículo izquierdo. Es unparámetro que en la rutina se utiliza sistemáticamente, no sólo la velocidadE´, sino el acortamiento o reducción absoluta, el desplazamiento de labase ventricular en sístole.

Si disponemos, por un lado, del flujo transmitral, mediante ecocardiogra-fía doppler, y, por otro lado, de imagen mediante doppler tisular obtene-mos una herramienta muy potente para monitorizar el grado de hiperten-sión veno-capilar o la presión auricular izquierda. De esta manera en lasunidades de insuficiencia cardiaca podemos controlar o monitorizar elefecto del tratamiento farmacológico o la situación clínica del paciente tansólo determinando el índice entre la velocidad máxima de la onda E delflujo transmitral y la velocidad máxima de la onda E´ de la relajación dela pared ventricular izquierda. Cuando esta relación es superior a 15 pode-mos decir que existe aumento de la presión auricular izquierda. En un ar-tículo reciente se utiliza este parámetro, ya que es discriminativo y el mássignificativo para identificar a los pacientes que tienen disfunción diastóli-ca. Se vio que cuando esta relación es superior a 8 tenemos que empezara sospechar que existe una disfunción diastólica, ya que es uno de los pri-meros parámetros que se altera al inicio de la insuficiencia cardiaca.


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Fig. 5. Doppler pulsado tisular: ventrículo derecho normal vs patológico.

Un artículo publicado en 2007 en European Heart Journal trata sobrecómo diagnosticar la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección nor-mal. Un parámetro que se utiliza para discriminar pacientes con disfuncióndiastólica o con dudas acerca de si tiene o no disfunción diastólica es elvalor de la relación E/E´.

Un 30% de los pacientes ancianos tienen mala ventana ecocardiográficadebido a la presencia de enfisema pulmonar o problemas respiratoriosque obstaculizan la visión por ultrasonidos de la imagen de las cavidadescardiacas, entre otros. En los pacientes con mala ventana ecocardiográfi-ca al realizar un ecocardiograma nos pueden quedar dudas acerca de siexiste o no zonas de hipoquinesia o una alteración segmentaria de la con-tractilidad que pudiera corresponder a una cardiopatía isquémica. Laresonancia magnética es una técnica que nos puede ayudar a aclarartodas estas dudas.

La resonancia magnética nos proporciona información morfológica sobrelas estructuras anatómicas, incluso caracterización tisular en función deltipo de secuencia que utilicemos, información funcional con una buenaresolución temporal pudiendo analizar cualquier plano, y nos proporcionacon la administración de gadolinio una herramienta muy valiosa para rea-lizar anatomía patológica “in vivo” fundamentalmente para identificarcicatrices de un infarto de miocardio previo o para identificar zonas defibrosis en el miocardio debidas a otras entidades.

La resonancia magnética es una técnica muy precisa para determinar losvolúmenes ventriculares. Los estudios realizados, en comparación con laecocardiografía, demuestran que los volúmenes obtenidos por resonanciaconvencional o por nuevas técnicas volumétricas sigue siendo un problema.Pero con el multidetector empezamos a tener unas imágenes que se pue-den emplear para calcular volúmenes. Lo que sí que es evidente es que siqueremos hacer un estudio de seguimiento de los pacientes, sobre todointervención farmacológica, y más si es un estudio reglado, la ecocardio-grafía tiene demasiada variabilidad en la determinación de los volúmenesaunque se compensen el volumen telediastólico y telesistólico y la fracciónde eyección no resulte tan alterada. Las técnicas que permiten un estudiovolumétrico, como la resonancia, son de primera elección siempre y cuan-do haya un protocolo de seguimiento.

La ecocardiografía no nos sirve para determinar la masa miocárdica. Haymuchos trabajos que han estudiado la reducción de la masa miocárdicapor la acción de fármacos antihipertensivos a partir de la determinación delos diámetros de las paredes mediante ecocardiografía habiéndose encon-trado mucha variabilidad. La resonancia nos permite el cálculo de la masareal pudiendo delinear perfectamente lo que es epicardio, endocardio y


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miocardio. Es indudable que en cualquier estudio que pretenda detectaruna reducción de la masa miocárdica hay que realizar una resonancia.

Si tenemos dudas en un paciente acerca de si ha tenido o no un infartopodríamos saberlo haciendo una necropsia, lo cual no es viable enpacientes que están vivos. Lo que podemos hacer es una necropsia “invivo” administrando gadolinio. El gadolinio queda retenido en la zonadonde hay una cicatriz o donde hay fibrosis, con un patrón muy caracte-rístico cuando se trata de una fibrosis secundaria a isquemia miocárdicapor oclusión de una arteria coronaria. En un paciente con una miocardio-patía de origen no filiado tiene sus consecuencias pronósticas el identificarla etiología de esta miocardiopatía. Si el paciente tiene una cardiopatíaisquémica como origen de su miocardiopatía podremos intervenir tera-péuticamente y cambiar su pronóstico. Por tanto, la resonancia con gado-linio nos puede ayudar a descartar cardiopatía isquémica como causa deuna miocardiopatía.

La cuantificación en números absolutos de la masa del infarto de miocar-dio cuantificando lo que ocupa el gadolinio administrado en pacientes quehan tenido un infarto de miocardio está empezando a utilizarse. Un estu-dio publicado recientemente afirma que el tamaño del infarto determina-do mediante resonancia magnética con gadolinio es un predictor de super-


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Fig. 6. Tamaño del infarto como factor predictor de supervivencia.

vivencia mejor que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y elvolumen telesistólico. Ya se empieza a discriminar cuál sería la cantidadcrítica de masa necrosada en el miocardio para que el pronóstico seamejor o peor, oscilando los valores entre el 15 y el 18%. Es decir, tenermás de un 15% de masa miocárdica necrosada ya es un signo de mal pro-nóstico, siendo pacientes en los que habrá que evitar el remodelado e insis-tir en un tratamiento correcto (IECAs, betabloqueantes…)(Figura 6).

El gadolinio permite identificar la necrosis secundaria a isquemia, en elsubendocardio o progresando de forma transmural, y zonas de fibrosisdebidas a otras patologías.

Característicamente, en la miocarditis observamos un depósito de gadoli-nio en el epicardio o a veces en zonas del septo interventricular, peronunca en el subendocardio al realizar una resonancia magnética. En elcaso de pacientes con dolor torácico de características pericardíticas ocon dudas acerca de si el dolor que tienen es isquémico o no, la resonan-cia magnética con gadolinio nos puede ayudar a diagnosticar las pericar-ditis (Figura 7).

Es muy característico de las zonas de fibrosis de la miocardiopatía hiper-


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Fig. 7. Diagnóstico diferencial de la disfunción del ventrículo izquierdo: patro-nes de resonancia con gadolinio.

trófica que al realizar una resonancia capte gadolinio en la zona de uniónentre el ventrículo derecho y el izquierdo. Existe un problema de tracciónmecánica asociado a la desestructuración de las fibras miocárdicas. En lasenfermedades de depósito, como la amiloidosis, los patrones son muycaracterísticos. La resonancia nos permite diagnosticar con un elevadogrado de confianza al paciente que tiene una hipertrofia ventricular debi-da a amiloidosis, enfermedad de Fabry, sarcoidosis o enfermedades infla-matorias que producen edema y fibrosis y con lo cual retienen gadoliniodando lugar a los patrones característicos. Se han publicado varios ar-tículos en los cuales se habla de la utilidad que tiene la resonancia comoexploración de primera línea en el estudio etiológico de los pacientes conmiocardiopatía de origen no filiado.

La tomografía multicorte nos permite visualizar las arterias coronarias congran definición y permite identificar lesiones. La coronariografía es unaluminografía y la tomografía multidetector permite ver la pared vascular,es como un eco intravascular pero no invasivo. Si las coronarias son nor-males cuando hacemos un estudio su valor predictivo negativo es muy alto(95-100%) sobre todo en poblaciones con bajo riesgo para presentarenfermedad arterial coronaria. Y esto es lo que hace que aún no existanunas guías definidas, por ser una técnica reciente. Necesitamos series lar-gas de pacientes para analizar su verdadera utilidad. Es una prueba útil,sobre todo en pacientes con probabilidad intermedia pre-test de presentarenfermedad coronaria y pacientes con pruebas funcionales equ ívocas,como SPECT negativo y prueba de esfuerzo positiva, y en los cuales aveces no se puede hacer una coronariografía invasiva.

En conclusión, el médico clínico le pide a las técnicas de imagen ante unpaciente con insuficiencia cardiaca:

- Un diagnóstico etiológico: isquemia vs otras causas (valvulopatías, mio-cardiopatías, enfermedades del pericardio). Lo podemos obtener fun-damentalmente con la resonancia.

- El mecanismo: La ecocardiografía doppler obviamente es una buena téc-nica y la resonancia dependiendo de lo que queramos ver.

- Cardiopatía isquémica: necrosis/remodelado ventricular.

- Otras: anomalía estructural del miocardio/fibrosis.

- Infiltración miocárdica.

- Constricción pericárdica.

- Sincronía electromecánica.

- Regurgitación valvular orgánica vs funcional.


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- Estudio y seguimiento de la función ventricular: La ecocardiografía es latécnica de elección pero la resonancia es útil en determinados casos.

- Fracción de eyección.

- Disfunción sistólica vs diastólica.

- Presiones de llenado ventricular/hipertensión pulmonar.

- Nuevos parámetros de mecánica ventricular.

- Acortamiento longitudinal.

- Rotación/torsión ventrículo izquierdo.


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La insuficiencia cardiaca con función sistólica preservada es una patologíamuy frecuente en la práctica clínica diaria. Hace más de 1 año se publi-caron en la Revista Española de Cardiología los datos basales del estudiogallego de insuficiencia cardiaca (estudio GALICAP). Se incluyeron 1.195pacientes con ingreso hospitalario previo por insuficiencia cardiaca segui-dos por 149 médicos de Atención Primaria. En Galicia, y probablementeen el resto de España, el espectro de presentación clínica de la insuficien-cia cardiaca ha cambiado. En este momento en Galicia el 61% de lospacientes que tienen insuficiencia cardiaca tienen una función sistólica pre-

¿Ha cambiado el conocimiento de la insuficienciacardiaca diastólica el último año? De la fisiopatología a la clínica. Tratamiento actualde la insuficiencia cardiaca diastólica

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. José Ramón González Juanatey Santiago de Compostela, España


SESIÓN DEINSUFICIENCIA CARDÍACA


Fig. 1. Insuficiencia cardíaca en Galicia. Estudio GALICAP.

servada. La insuficiencia cardiaca con función sistólica preservada afectasobre todo a mujeres diabéticas e hipertensas (Figura 1).

Un artículo de reciente aparición en la revista Circulation aborda aspec-tos sobre la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca. Un corazón normales capaz de llenarse, de aumentar el volumen de llenado sin aumentar supresión, por lo tanto, en diástole, con la válvula mitral abierta, la presiónpulmonar será baja. El ventrículo de una paciente con insuficiencia car-diaca con función sistólica preservada para llenarse, para aumentar suvolumen diastólico la presión aumenta de forma exponencial y se trasmiteretrógradamente hacia la circulación pulmonar siendo la responsable delas manifestaciones clínicas, fundamentalmente de la disnea.

El diagnóstico de la insuficiencia cardiaca, tanto sistólica como diastólica, esclínico aunque habrá que integrar los signos y síntomas con pruebas de ima-gen o datos analíticos. El año pasado se publicó un documento de consen-so de la sociedad europea de cardiología para sistematizar el diagnósticode la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada:

- ventrículo izquierdo no dilatado con fracción de eyección ≥ 50%.

- y al menos 1 de los siguientes criterios:

- presión capilar pulmonar > 12 mmHg/presión telediastólica del ventrí-culo izquierdo >16 mmHg.

- relación E/E´> 15 mediante doppler tisular.

- BNP > 100 y al menos 1 de los siguientes:

- EE > 8 o EA < 0,5.

- masa ventricular izquierda > 122 gr/m2.

- aurícula izquierda > 40 ml/m2.

Hace varios meses se han publicado las nuevas guías de insuficiencia car-diaca con función sistólica preservada de la sociedad europea de cardio-logía en las cuales por primera vez se integra la insuficiencia cardiaca cró-nica y la aguda en unas únicas guías:

- presencia de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca

- presencia de un ventrículo izquierdo con función sistólica normal (> 45-50%).

- evidencia de disfunción diastólica (relajación ventricular izquierda anor-mal o rigidez diastólica).

Respecto al pronóstico con los datos de una serie de pacientes de un ser-vicio de cardiología seguidos durante un período de 12 años se observó


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que la supervivencia es igual en pacientes con disfunción diastólica o sistó-lica con aproximadamente un 20% de los pacientes vivos a los 10 años(Figura 2).

Recientemente los registros ADHERE y OPTIMIZE confirman que el pronósti-co en los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección nor-mal o deprimida es exactamente el mismo. Lo único que cambia es la mor-talidad intrahospitalaria que durante la inestabilización es significativamentemayor en la insuficiencia cardiaca sistólica frente a la diastólica (Figura 3).

En una serie de pacientes se ha analizado la evolución de la superviven-cia anual de pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca a lo largode 10 años (desde 1991 al 2001). Se ha visto que en los pacientes coninsuficiencia cardiaca con fracción de eyección deprimida a lo largo de 10años se reduce la mortalidad de los pacientes que se hospitalizan. Lospacientes que se hospitalizaban inicialmente fallecían aproximadamenteentre un 30-35% más que los que se hospitalizaban en un período máslejano. El motivo de estos resultados es que en estos pacientes se utilizanmás betabloqueantes, más IECAs o ARA-II y se les revasculariza en unmayor número de ocasiones, entre otros. Los pacientes con insuficienciacardiaca con fracción de eyección preservada fallecen en el mismo por-centaje a lo largo de los 10 años de seguimiento (Figura 4).

¿Ha cambiado el conocimiento de la insuficiencia cardiaca diastólica el último año? De la fisiopatología a la clínica. Tratamiento actual de la insuficiencia cardiaca diastólica.

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Fig. 2. Pronóstico en los pacientes ingresados por insuficiencia cardíaca.

Las guías europeas de insuficiencia cardiaca del 2005 dicen que no existenclaras evidencias de que los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracciónde eyección preservada se beneficien del uso de algún tratamiento farma-cológico específico. El tratamiento debe basarse en la fisiopatología.

Las guías americanas de la AHA/ACC de diagnóstico y manejo de la insu-ficiencia cardiaca en el adulto publicadas en 2005 recomiendan para elmanejo de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada:

- Control de la presión arterial sistólica y diastólica (IA).

- Control de la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auri-cular (IC).

- Uso de diuréticos para control de la congestión pulmonar y de los ede-mas periféricos (IC).

- Revascularización coronaria en pacientes con enfermedad arterial coro-naria en los cuales la presencia de isquemia miocárdica, demostrable osintomática, es perjudicial para la función cardiaca (IIaC).

- Mantener el ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular puede serde utilidad para mejorar los síntomas (IIbC).


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Fig. 3. Supervivencia tras el alta hospitalaria, comparando fracción de eyecciónpreservada vs deprimida. Registro OPTIMIZE.


- El uso de betabloqueantes, IECAs, ARA-II y antagonistas del calcio enpacientes con la presión arterial controlada puede ser efectivo para dis-minuir los síntomas de insuficiencia cardiaca (IIbC).

- El empleo de digital para minimizar los síntomas de insuficiencia car-diaca no está bien establecido (IIbC).

En las guías europeas de cardiología para el tratamiento de la insufi-ciencia cardiaca del 2008, publicadas recientemente, no hay un algoritmoespecífico para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción deeyección preservada. Por tanto, dado que las guías no nos ayudan res-pecto a como tratar a pacientes con esta patología debemos basarnos enlos conocimientos que tenemos de la medicina cardiovascular en general.

El tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción deeyección preservada, basándonos en el esquema fisiopatológico de estaenfermedad debe incluir:

- Control de la presión arterial: reduce la carga isquémica del miocardio.

- Regresar las alteraciones estructurales y funcionales del miocardio.

- Mantener en ritmo sinusal, optimizando de esta manera el llenado ven-tricular.

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Fig. 4. Evolución de la supervivencia anual en pacientes hospitalizados porinsuficiencia cardíaca a lo largo de 10 años.

- Evitar la taquicardia, mejorando así el llenado ventricular. A menostaquicardia más tiempo de llenado.

En el año 2001 se publicó en el New England Journal of Medicine un estu-dio que incluyó 35 pacientes que llegaron al servicio de urgencias enedema agudo de pulmón y diagnosticados previamente de hipertensiónarterial e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada. Seintentó ver si existía algún parámetro que estratificase el riesgo de su evo-lución. No se evidenció la presencia de ningún parámetro ecocardiográficoque diferenciara a los pacientes que evolucionaban favorablemente y losque evolucionaban peor. Lo único que se vio que diferenciaba a lospacientes que evolucionaban favorablemente en comparación con los queevolucionaban peor era el óptimo control de la presión arterial. Aquellosen los que se logró un control rápido y eficaz de la presión arterial evolu-cionaban favorablemente, por tanto, el control de la presión arterial en lospacientes que acuden a urgencias en edema agudo de pulmón debería seruna de las primeras premisas a considerar en este tipo de pacientes.

En algunas ocasiones los pacientes que acuden a urgencias en insuficien-cia cardiaca no llegan hipertensos, sino hipotensos, pudiendo sucederincluso en aquellos con fracción de eyección preservada. En la RevistaAmericana de Insuficiencia Cardiaca se publicaron en el año 2008 losresultados obtenidos tras comparar la supervivencia en pacientes con insu-ficiencia cardiaca y presión arterial sistólica mayor de 140 mmHg y pacien-tes con insuficiencia cardiaca y presión arterial sistólica inferior a 110mmHg. Los pacientes con presión arterial sistólica menor de 110 mmHgtuvieron una tasa de mortalidad de un 50% superior que aquellos que te-nían una presión arterial sistólica mayor de 140 mmHg.

En el registro OPTIMIZE se observó que en pacientes con insuficiencia car-diaca con fracción de eyección preservada mejora el pronóstico si tienenisquemia miocárdica o datos de cardiopatía isquémica y les realizamosuna coronariografía y revascularización, en caso de evidenciar lesionescoronarias. Por tanto, en los pacientes con insuficiencia cardiaca con frac-ción de eyección preservada hay que intentar descartar cardiopatía isqué-mica, ya que, si la tienen, mejora la supervivencia tras revascularizar demanera percutánea o quirúrgica.

En el año 2008 se publicó en la revista New England Journal of Medicineun estudio que comparó la supervivencia (mortalidad por causas cardio-vasculares) en pacientes con fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca alos que se les controló el ritmo cardiaco (ritmo sinusal) vs aquellos a losque se controló la frecuencia cardiaca. Se observó que prácticamente sesuperponían ambas curvas siendo la supervivencia algo superior en aque-llos sujetos a los que se controló la frecuencia cardiaca (Figura 5).


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En los últimos años se han realizado varios estudios para analizar el efectodel uso de digoxina en la mortalidad. En uno de ellos se ha observado queel uso de digoxina incrementa la mortalidad en pacientes con insuficienciacardiaca con fracción de eyección conservada y deprimida durante un perío-do de seguimiento de 7 años. Sin embargo, en varones con insuficiencia car-diaca con fracción de eyección preservada la mortalidad disminuyó a partirdel 4.º año de seguimiento con el uso de digoxina (Figura 6).

También se han realizado estudios para analizar la supervivencia en pacien-tes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (mayordel 50%) con el uso o no de IECAs y beta-bloqueantes. Se ha observadoque el uso de IECAs y beta-bloqueantes mejora la supervivencia en compa-ración con los que no tienen prescritos estos fármacos (Figura 7).

El estudio TORAFIC compara el efecto de furosemida y torasemida en laregresión de la fibrosis miocárdica en pacientes con insuficiencia cardiacacrónica. Se ha observado que torasemida es más potente que furosemidaen disminuir la fibrosis miocárdica con las consecuencias beneficiosas queello conlleva (Figura 8).


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Fig. 5. Control del ritmo vs control de la frecuencia cardíaca en pacientes confibrilación auricular e insuficiencia cardíaca.


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Fig. 6. Uso de digoxina y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiacacon fracción de eyección preservada y disminuida.

Fig. 7. Supervivencia en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción deeyección preservada en función del uso o no de IECAs y betabloqueantes.

En el estudio CHARM-preservado se evidenció que el uso de candesartán,en comparación con placebo, disminuía las muertes de causa cardiovas-cular y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (Figura 9).

También se han realizado estudios con los antagonistas de la aldosteronapara valorar su efecto en los pacientes con insuficiencia cardiaca con frac-ción de eyección preservada. Uno de ellos incluyó 34 pacientes con hiper-tensión arterial y disfunción diastólica a los cuales se administró canrenona(metabolito activo de la espironolactona) observándose que mejoraba lafunción diastólica (índice E/A, tiempo de relajación isovolumétrica y tiem-po de desaceleración). El estudio TOPCAT incluyó 4.500 pacientes coninsuficiencia cardiaca sintomática y fracción de eyección mayor del 45%que fueron randomizados a espironolactona o placebo con un período deseguimiento medio de 3,25 años. El objetivo primario fue analizar la mor-talidad cardiovascular y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca yel objetivo secundario fue analizar la incidencia de fibrilación auricular denueva aparición.

Un estudio publicado en el año 2005 en Circulation analizó si el uso deestatinas influía en el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardia-ca diastólica. Se observó que el uso de estatinas mejoraba la superviven-


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Fig. 8. Regresión de la fibrosis miocárdica con el uso de furosemida y torasemi-da. Estudio TORAFIC.

cia y disminuía el número de hospitalizaciones por patología de causacardiovascular (Figura 10).

Un estudio publicado en el año 2008 en el American Journal ofCardiology incluyó 13.533 pacientes hospitalizados por insuficiencia car-diaca, siendo todos ellos mayores de 65 años y tenían una fracción deeyección mayor del 50%. Se analizó si el uso de estatinas, IECAs y beta-bloqueantes disminuía la mortalidad. Se observó que los 3 grupos farma-cológicos disminuían la mortalidad, siendo el más potente de ellos las esta-tinas (Figura 11).

Desde el año 1996 se han realizado múltiples estudios con ARA-II en diver-sas situaciones: insuficiencia cardiaca (ELITE-II, Val-HeFT, CHARM), post-infarto agudo de miocardio (OPTIMAAL, VALIANT), insuficiencia renal(IDNT, RENAAL, IRMA2 2, MARVAL), etc… En el año 2002 se inició el estu-dio I-PRESERVE cuya hipótesis es que irbesartán reduce la morbi-mortali-dad vascular y por insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficienciacardiaca con fracción de eyección preservada. Es un estudio doble ciego,controlado con placebo, que incluyó 3.600 pacientes (1.440 eventos) de360 centros de 29 países diferentes. Se incluyeron pacientes, mayores de 60 años, con insuficiencia cardiaca sintomática (Figura 12), con fracciónde eyección igual o mayor al 45% con hospitalización reciente por insufi-


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Fig. 9. Estudio CHARM-preservado.


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Fig. 10. Tratamiento con estatinas y pronóstico en pacientes con insuficienciacardíaca diastólica.

Fig. 11. Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca con fracción deeyección preservada y reducción de la mortalidad.


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Fig. 12. Evidencia clínica de insuficiencia cardíaca. Estudio I-PRESERVE.

Fig. 13. Diseño del estudio I-PRESERVE.

ciencia cardiaca u otros hallazgos relacionados con disfunción diastólica,con o sin tratamiento con IECAs. El objetivo primario fue analizar la mor-talidad por cualquier causa y la mortalidad cardiovascular (hospitaliza-ciones por insuficiencia cardiaca, angina inestable, arritmia ventricular oauricular o bien la presencia de un infarto agudo de miocardio o ictus nofatal en cualquier momento) (Figura 13).

Hasta el momento no disponemos de los resultados de este estudio.

Por último, el estudio SENIORS analizó el efecto de un beta-bloqueante,nebivolol, sobre la mortalidad y hospitalización por causas cardiovascu-lares en pacientes ancianos según la fracción de eyección. Se evidencióque nebivolol disminuye la mortalidad y las hospitalizaciones en estegrupo de pacientes tanto si tienen fracción de eyección preservada comodisminuida.


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Entendemos por adherencia al tratamiento el grado en el que los pacien-tes siguen el tratamiento tal como ha sido prescrito por los profesionalessanitarios: número de comprimidos y dosis, horario de las tomas y cumpli-miento de las medidas no farmacológicas.

Aspectos generales respecto a la adherencia al tratamiento:

- La adherencia al tratamiento es claramente menor en los pacientes afec-tos de enfermedades crónicas.

- Sólo el 43-78% de los pacientes mantienen un nivel de adherencia ade-cuado.

- No existe un “estándar consensuado” para evaluar la adherencia altratamiento.

- Escasa habilidad de los profesionales para identificar la adherencia altratamiento.

- Entre el 33-69% de los ingresos en USA se atribuyen a una escasa adhe-rencia al tratamiento.

- El coste anual en USA se calcula en unos 100 $ billones (400-800 $ millo-nes en enfermedades cardiovasculares).

En el año 2005 se publicaron en el New England Journal of Medicine losdiferentes métodos de medida de la adherencia terapéutica; se dividieronen métodos directos e indirectos:

- Métodos directos:

- Vigilar directamente el tratamiento. Es el método más adecuado. No espráctico para su uso de manera rutinaria, ya que los pacientes puedenesconder las pastillas en la boca, entre otras situaciones.

¿Cómo conseguir que el teórico tratamiento óptimode un paciente con insuficiencia cardiaca se cumplarealmente? Adherencia en el paciente anciano coninsuficiencia cardiaca

Resumen de la ponencia presentada por el:Dr. Alfonso López SotoBarcelona, España


SESIÓN DEINSUFICIENCIA CARDÍACA


- Medir los niveles del fármaco o de sus metabolitos activos en la sangre.

- Determinación de marcadores biológicos en la sangre.

- Métodos indirectos:

- Realización de cuestionarios a los pacientes.

- Recuento del número de comprimidos tomados.

- Respuesta clínica del paciente tras la ingesta del fármaco.

- Monitorización electrónica de las medicaciones.

- Determinación de marcadores fisiológicos (p. ej.: frecuencia cardiacaen los pacientes que toman beta-bloqueantes)

- Realizar un “diario del paciente ”

En la actualidad, en nuestra práctica clínica diaria, podemos analizar laadherencia terapéutica de la siguiente manera:

- Escala de adherencia terapéutica MOS (Medical Outcomes Study), sien-do una escala validada en hipertensión arterial, diabetes e insuficienciacardiaca.

- MEMS (Medication Event Monitoring System):

- dose-count: porcentaje de dosis prescritas tomadas.

- dose-day: porcentaje de días en los que las dosis se han tomadocorrectamente.

- dose-time: porcentaje de dosis que se han tomado en el horario co-rrecto.

En el año 2005 se publicó en el New England Journal of Medicine dife-rentes estudios que analizaron cuales son los factores pronósticos de esca-sa adherencia al tratamiento, siendo los principales, entre otros:

- Presencia de problemas psicológicos, fundamentalmente la depresión.

- Presencia de deterioro cognitivo.

- Tratamiento de una enfermedad que curse sin síntomas.

- Seguimiento inadecuado.

- Efectos secundarios de la medicación.

- Pérdida de creencia del paciente en el beneficio del tratamiento y elescaso conocimiento de la enfermedad que padece.

- Mala relación médico-paciente.

¿ Cómo conseguir que el teórico tratamiento óptimo de un paciente con insuficiencia cardiacase cumpla realmente? Adherencia en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca.

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- Presencia de barreras en la aplicación de los cuidados y de los trata-mientos.

- Complejidad del tratamiento.

- Coste de la medicación.

Las posibles intervenciones que se pueden llevar a cabo para mejorar laadherencia al tratamiento en el paciente anciano serían:

- Estrategias sociales y económicas: medidas de soporte social (atencióndomiciliaria).

- Mejorar la organización asistencial: llevar a cabo programas de educa-ción sanitaria de los pacientes y cuidadores.

- Mejorar la prescripción de fármacos: simplificar el régimen terapéutico,reducir la polifarmacia y evitar dietas complejas.

- Estrategias relacionadas con el paciente: realizar cribaje de depresión ytrastornos depresivos y atención multidisciplinar (enfermera, farma-cólogo)

En el año 2005 se publicó en la revista New England Journal of Medicinelos resultados de un estudio que analizó la adherencia al tratamiento en elpaciente anciano con insuficiencia cardiaca en función de la frecuencia dela dosis diaria a administrar. Se evidenció que la adherencia terapéuticaera mayor en aquellos en los que se administraba el tratamiento una vezal día en comparación con los que tomaban el fármaco dos, tres o cuatroveces al día. A mayor número de dosis diarias disminuía la adherenciaterapéutica (Figura 1).

Un meta-análisis publicado en el año 2007 en The American Journal ofMedicine observó que la combinación de varios fármacos en una dosis fijamejoraba el cumplimiento terapéutico.

El estudio DIAL incluyó 1.518 pacientes con una edad media de 65 años(de 51 centros diferentes) siendo 760 pacientes asignados a un grupo deintervención y 658 formaron parte del grupo control. Los resultados fueronlos siguientes:

- Mayor adherencia farmacológica en el grupo de intervención:

- Beta-bloqueantes (59,2% vs 51,6%).

- Espironolactona (27,2% vs 22,6%).

- Digoxina (33,4% vs 28,6%).

- Furosemida (77,3% vs 70,5%).


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¿ Cómo conseguir que el teórico tratamiento óptimo de un paciente con insuficiencia cardiacase cumpla realmente? Adherencia en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca.

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- Menor interrupción de la medicación en el grupo de intervención (8% vs 18%).

- Reducción del coste global a pesar del aumento en el consumo de fármacos.

En el año 2008 en Revista Clínica Española se publicó un estudio que ana-lizó el riesgo de reingreso hospitalario con la práctica de autocuidados enlos pacientes con insuficiencia cardiaca. Fue un estudio casos/control y lospacientes eran mayores de 65 años. Se observó que el autocuidado y elconocimiento del manejo de la enfermedad predicen la rehospitalizaciónen pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca (Figura 2).

Hace varios años se llevó a cabo en nuestro país el registro ATICA, quevaloró la adherencia terapéutica en pacientes con insuficiencia cardiaca, yactualmente está en marcha el registro RICA realizado también en pacien-tes con insuficiencia cardiaca.

En conclusión:

- La falta de adherencia al tratamiento es un fenómeno frecuente en lasenfermedades crónicas y especialmente en el anciano.

Fig. 1. Adherencia terapéutica en función de la frecuencia de dosis diaria admi-nistrativa.


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Fig. 2. Riesgo de reingreso hospitalario asociado con la práctica de autocuida-dos de la insuficiencia cardíaca.

- Es un proceso infravalorado por los médicos.

- Debemos sospecharla ante todo paciente con insuficiencia cardiaca queno evoluciona favorablemente.

- Existen factores pronósticos que permiten identificar al paciente conescasa adherencia potencial.

- Los estudios demuestran que la falta de adherencia al tratamiento tieneconsecuencias negativas sobre el pronóstico de la insuficiencia cardiaca.

- La intervención multidisciplinar sobre diversos ámbitos mejora la adhe-rencia y el pronóstico de la insuficiencia cardiaca especialmente enancianos.

- Debemos incorporar en nuestra práctica clínica escalas para evaluar laadherencia terapéutica.

VA

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54-O

CT-

2009

Comité Cientí fico

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