optimizasyonu ve in vitro salim kinetigi Üzerine …nek.istanbul.edu.tr:4444/ekos/tez/26273.pdf ·...
TRANSCRIPT
-
T.C.
HACETTEPE üNiVERSiTESi
SAGLIK BiLiMLERi ENSTiTÜSÜ
26273
FENiTOiN SODYUM MiKROPARTiKÜLLERiNiN
OPTiMiZASYONU VE iN ViTRO SALIM
KiNETiGi ÜZERiNE ARAŞTIRMALAR
BiYOFARMASÖTiK VE FARMAKOKiNETiK PROGRAMI
BiLiM UZMANLIGI TEZi
ECZ. ESHER YAZlCI
AN KARA - 1994
-
T.C. HACETTEPE ÜNiVERSiTESi
SAGLIK BiLiMLERi ENSTiTÜSÜ
FENiTOiN SODYUM MiKROPARTiKÜLLERiNiN OPTiMiZASYONU VE iN ViTRO SALIM KiNETiGi ÜZERiNE ARAŞTIRMALAR
BiYOFARMASÖTiK VE FARMAKOKiNETiK PROGRAMI BiLiM UZMANLIGI TEZi
ECZ. ESHER YAZlCI
ANKARA -1994
-
T.C. HACETTEPE ÜNiVERSiTESi
SAGLIK BiLiMLERi ENSTiTÜSÜ
FENiTOiN SODYUM MiKROPARTiKÜLLERiNiN OPTiMiZASYONU VE iN ViTRO SALIM KiNETiGi ÜZERiNE ARAŞTIRMALAR
BiYOFARMASÖTiK VE FARMAKOKiNETiK PROGRAMI BiLiM UZMANLIGI TEZi
ECZ. ESHER YAZlCI
DANIŞMAN ÖGRETiM ÜYESi PROF. DR. SÜHEYLA KAŞ
ANKARA -1994
-
Prof.Dr. Süheyla Kaş
Doç. Dr. Levent öner
-
TEŞEKKÜR
Önealıkle ı bana bu çalışmayı yapma olanağı veren Sayın Prof. Dr. Atilla
Hıncal'a teşekkürü bir borç bilirim .
Bilgi ve fikirlerinden yararlandığım ı karşılaştığım güçlükleri aşmadave
tezimle ilgili sorunların çözümlenmesinde devamlı desteğini gördüğüm
danışman hacarn Sayın Prof. Dr. Süheyla Kaş'a sonsuz teşekkürlerimi
sunarım.
Çalışmalarım sırasında gösterdiği yakın ilgiden ve yardımlarından dolayı
Sayın Doç. Dr. Levent öner'e çok teşekkür ederim.
Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı'nın öğretim üyelerine ve Bölüm
arkadaşlarıma teşekkür ederim.
Tezimin her safhasında normal yaşantılarından fedakarlık ederek bana
destek olan anneme, babama ve her türlü yazım işierirnde sabrını
esirgemeyen kardeşim Sıdıka Yazıcı 'ya sonsuz teşekkürler ederim.
-
1. GiRiŞ ve AMAÇ
ll. KURAMSAL
iÇiNDEKiLER
11.1. Mikrokapsül ve mikrokapsülleme işlemi
11.1.1. Tanımı
11.1.2. Mikrokapsülün yapısı
11.1.2.1. Çekirdek maddesi
11.1.2.2. Çe per maddeleri
11.1.3. Hazırlama yöntemleri
11.1.3.1. Kimyasal yöntemler
11.1.3.1.1. Yüzeyler arası polimerizasyon yöntemi
11.1.3.1.2. In situ polimerizasyon yöntemi
11.1.3.1.3. Delik yöntemi
11.1.3.2. Fizikokimyasal yöntemler
11.1.3.2.1. Sulu çözeltiden faz ayrımı
11.1.3.2.1.1. Koaservasyonda sıcaklık ve faz diyagramları
11.1.3.2.1.1.1. Sıcaklık değişimi
IL 1.3.2.1.1.2. Birbirine zıt polimer ilavesi
11.1.3.2.1.1.3. Tuz ilavesi
11.1.3.2.1.1.4. Polimer- polimer etkileşmesi
11.1.3.2.1.1.5. Nonsolvan ilavesi
11.1.3.2.2. Organik çözücüden faz ayrımı
11.1.3.2.3. Kompleks emülsiyon yöntemi
11.1.3.2.4. Eriyebilir dispersiyon ve soğutma yöntemi
11.1.3.2.5. Toz yatağı yöntemi
11.1.3.3. Mekanik yöntemler
1
2
2
2
2
2
2
3
4
4
5
5
5
5
6
6
8
9
9
10
11
11
11
12
12
-
11.1.3.3.1. Havada süspansiyonla kaplama yöntemi
11.1.3.3.2. Püskürterek kurutma yöntemi
11.1.3.3.3. Vakumda kaplama yöntemi
11.1.3.3.4. Elektrostatik aerosol yöntemi
11.1.3.3.5. Çok delikli merkezkaç yöntemi
11.1.4. Mikrokapsüllerin fizikokimyasal özellikleri
11.1.4.1. Partikül büyüklüğü
11.1.4.2. Çeper kalınlığı
11.1.4.3. Geçirgenlik
11.1.4.4. Zeta potansiyel
11.1.4.5. Akış özellikleri
11.1.5. Mikrokapsüllerde yapılan kontroller
11.1.5.1. Etken madde salımının incelenmesi
11.1.5.2. Partikül büyüklüğü ve dağılımının incelenmesi
11.1.5.3. Çeper kalınlığının tayini
11.1.5.4. Mikrokapsüllerin akış özelliklerinin incelenmesi
11.1.6. Mikrokapsüllerin uygulama alanları
11.1.6.1. Ilaçların etki sürelerinin uzattiması
11.1.6.2. ilaçların stabilitelerinin artırılması
11.1.6.3. Geçimsizliğin giderilmesi
11.1.6.4. Tozların akış özelliklerinin iyileştirilmesi
11.1.6.5. Tat ve koku gizlenmesi
11.1.6.6. Diğer kullanım alanları
11.1.7. Üstünlük ve sakıncaları
11.2. Çözünme hızı teorileri
11.2.1. Higuchi kinetiği
11.3. Optimizasyon
ii
12
12
14
14
14
14
15
15
16
16
17
17
17
18
19
19
19
19
20
20
21
21
21
22
22
22
23
-
11.3.1. Giriş
11.3.2. Veri toplamanın amacı
11.3.3. Gürültüleri, işaretlerden ayırt etmek
11.3.4. Teknolojik problemierin çözümü
11.3.5. Çözüm oluşturulması
11.4. Fenitoin sodyum
lll. DENEYSEL
111.1. Araç ve gereçler
111.1.1. Kullanılan kimyasal maddeler
111.1.2. Kullanılan aletler
111.2. Faz diyagramı
111.2.1. Amaç
111.2.2. Yöntem
111.3. Yöntemler ve deneyler
111.3.1. Kimyasal ve fizikokimyasal özellikler
111.3.1.1. Fenitoin sodyumun özelliklerinin tayini
111.3.1.2. Etil selülozun özelliklerinin tayini
111.3.1.3. Eudrajit S ve L 'nin özellikleri
111.3.2. Fenitoin sodyumun mikrokapsüllerinin hazırlanması
111.3.2.1. Organik çözücüden faz ayrımı yöntemi
111.3.2.2. Kaplanmış granüle yöntemi
111.3.3. Fenitoin sodyum mikrokapsüllerinin özelliklerinin tayini
111.3.4. In vitro çözünme hızı deneyleri
111.3.4.1. Çözünme hızı deneylerinde kullanılan mikrokapsüller
111.3.4.2. Çözünme ortamları
111.3.4.3. Deneyierin yapılışı
111.3.4.4. Verilerin gösterilişi
IV. BULGULAR
IV.1. Kimyasal ve fizikokimyasal özellikler
iii
23
23
24
24
26
28
31
31
31
31
32
32
32
33
33
33
34
34
35
35
35
35
36
36
37
37
37
38
38
-
IV.1.1. Fenitoin sodyumun özelliklerine ait bulgular
IV.1.2. Etil selülozun özelliklerinin tayini
IV.2. Faz diyagramına ait bulgular
IV.3. Mikrokapsülleme deneylerine ait bulgular
IV.3.1. Mikrokapsüllerin özellikleri
IV.3.1.1. Partikül büyüklüğü dağılımının tayini
IV.3.1.2. Farklı yöntemlerle hazırlanmış mikropartiküllerin etken
madde içerikleri ve verimleri
IV.4. in vitro çözünme hızına ait bulgular
IV.4.1. Çözünme hızı bulgularının kinetik değerlendirilmesi
IV.4.2. Faktöriyel denemeye ait bulgular
V. TARTIŞMA ve SONUÇ
V.1. Kimyasal ve fizikokimyasal özellikler
V.1.1. Fenitoin sodyum miktar tayini
V.2. Faz diagramı
V.3. Fenitoin sodyumun mikrokapsülleri
V.3.1. Fenitoin sodyum mikrokapsüllerinin hazırlanması
V.4. Mikrokapsüllerin özellikleri
V.4.1. Partikül büyüklüğü dağılımı
V.4.2. Etken madde içeriği ve mikrokapsül verimi
V.4.3. Yüzey özellikleri
V.4.4. Çözünme hızı deneyleri
V.4.5. Çözünme hızı bulgularının kinetik değerlendirmesi
V.5. Optimizasyon
ÖZET
SU M MARY
KAYNAKLAR
iv
38
40
40
42
42
42
51
52
52
58
61
61
61
61
62
62
64
64
64
65
65
65
66
68
69
70
-
1. GiRiŞ ve AMAÇ
Etken maddelerin salım hızını kontrol etmek ve uzatmak için geliştirilen ilaç
taşıyıcı sistemlerden biri olan mikrokapsüller , bir çok maddenin vücuda verilmesinde
konvansiyonel sistemlere göre, tedavide avantaj sağlamışlardır.
Fenitoin sodyum antiepileptik ilaçlar arasında en fazla kullanılanlardan biri olup,
sekonder olarak antaritmi k etkiye sahiptir. Bu etken maddeyi seçmemizin en önemli
nedeni, tedavideki başarının, kullanan kişilerde aynı olmaması ve aynı kan düzeylerinin
sağlanamaması yani biyoyararlanım sorunu olmasıdır.
Bu çalışmanın amacı ;
* Farklı kaplama maddeleri ve mikrokapsülleme yöntemleri kullanarak fenitoin
sodyumun uzun etkili mikrokapsüllerini hazırlamak ve böylece hasta uyuncunu
artırmak,
* Fenitoin sodyum mikrokapsüllerinin salım hızlarını tayin etmek,
* Salım hızına etki eden faktörleri, faktöriyel tasarım ile optimize edip, optimum
formülasyonu bulmaktır.
-
ll. KURAMSAL
11.1. Mikrokapsül ve mikrokapsülleme işlemi
Kontrollü salım sağlayan formülasyonların, son yıllarda, hem piyasa
preparatlarının hem de üzerlerinde yapılan çalışmaların artmasının nedenleri,
biyoyararlanım ve terapötik pencereyi artırmaları, yan etkileri azaltmaları ve hastanın
uyuncunu artırmalarıdır. Mikrokapsüller de kontrollü salım sağlayan formülasyonlardan
biridir.
11.1.1.Tanım
Mikroenkapsülasyon tekniği, katı, sıvı veya gaz haldeki maddelerin bireysel
olarak ya da içinde bulundukları ortamla birlikte, koruma amacıyla ambalajlanması
şeklinde ifade edilebilecek bir yöntemdir. Burada oluşan kaplanmış materyal ise
mikrokapsül olarak isimlendirilir. Bu kaplama işlemi, taşıma ve depolama sırasında
ürünü korumayı sağlar. Enkapsülasyon materyali ile yapılan kaplama, değişen
durumlarda, kapsül ün mikroskobik boyutuna göre aktiviteyi uzatmayı, başka bir deyişle
aktiviteyi kontrol etmeyi ya da maddenin tadını, kokusunu maskelerneyi sağlar (1 ).
11.1.2.Mikrokapsülün yapısı
11.1.2.1.Çekirdek maddeleri
Mikrokapsüllerde çekirdek materyali olarak bir ya da birden fazla ilaç yalnız ya
da kombine halde kullanılabilir. Çekirdek materyali katı veya sıvı olabilir, sıvılar ise
emülsiyon veya süspansiyon şeklinde hazırlanabilirler (2).
11.1.2.2.Çeper maddeleri
Mikrokapsüllerde, kaplama materyali, kullanım amacına ya da çekirdek
maddesinin özelliklerine göre seçilir. Film yapıcılar, çözücüler, yüzey aktif maddeler,
çapraz bağ yapıcılar, plastik maddeler, dispers sistemler, inert dolgu maddeleri birer
2
-
kaplama maddesidir. En çok kullanılan kaplama materyalleri; etil selüloz, kitosan,
jelatin, arap zamkı, selüloz asetat türevleridir (2). Tablo 1, kullanılan polimerler ve
cinslerini göstermektedir.
T bl 1 K ll . ı . a o u anı an po ımer er ve cıns en
POLiMER CiNSi POLIMER Suda çözünen polimerler Jelatin, Arap zamkı, Nisaşta,
PVP, CMC, MC Suda çözünmeyen polimerler Etil selüloz, Selüloz asetat, Polimetakrilat,
Polietilen, Poliamid (Naylon), Kitin, Kitosan,
Mumlar ve lipitler Parafin, Karnauba, Balık nefsi, Balmumu, Lauril Alkol
Enterik (bağırsakta çözünen) Şellak, Selüloz asetat ftalat, polimerler butirat, Selüloz asetat süksinat,
Eudra__g_it L
11.1.3. Hazirlama Yöntemleri
*
Mikroenkapsülasyon işlemi iki önemli adımı içerir.
Birbirine karışmayan üç fazı n oluşumu ;
Sıvı taşıyıcı faz,
Çekirdek materyalinin olduğu faz,
Kaplama materyalinin olduğu faz.
Selüloz asetat Eudragit S,
* Sıvı polimer fazı n oluşumu ; bu durum, üç fazı n fiziksel karışımının kontrolü
altında, çekirdek materyalinin çevresindeki sorpsiyon ile sağlanır. Sonuçtaki kaplanmış
materyalin, sadece tadı maskelanmiş olmayıp, içeriği oluşturan maddeler arasındaki
fiziksel ve kimyasal etkileşim en aza indirgenmiş olmaktadır (3). Tablo 2, hazırlama
yöntemlerini şematik olarak göstermektedir.
3
-
Tablo 2: Hazırlama yöntemlerinin şematik görüşü
Kimyasal yöntemler
*Yüzeyler arası polimerizasyon
Fizikokimyasal yöntemler * Sul.u çözeltiden faz ayrımı
* in situ polimerizasyon * Organik çözücüden faz ayrımı
* Delik yöntemi * Kompleks emülsiyon
* Eriyebilir soğutma
dispersiyon ve
*Toz yatağı yöntemi
11.1.3.1. Kimyasal Yöntemler
11.1.3.1.1. Yüzeylerarasi polimerizasyon
Mekanik yöntemler
* Havada süspansiyonla kaplama
* Püskürterek kurutma
* Vakumda kaplama ·
* Elektrostatik aerosol
* Çok delikli merkez kaç yöntemi
Bu yöntem, farklı manomerlerin birbirine karışmayan iki sıvı faz arasında bir
polimer filmi oluşturmasıyla açıklanabilir. Genellikle iki ayrı monomer kullanılır.
Bunlardan birincisi, çekirdek materyalinin dispersiyonu veya çözeltisini içeren sulu
dispers fazda, diğeri emülsifikasyon adımından sonraki susuz fazdadır. Bu yöntemle
üretilen mikrokapsüllerin büyüklüğü 3-2000 ı.ım arasında değişir. Şekil 1, Y/S
emülsiyon sisteminde yüzeyler arası polimerizasyon sürecini şematik olarak
göstermektedir.
t -- - 6.
Devamlı faz (su)
Şekil 1. Yağ/su emülsiyon sisteminde, yüzeyler arası polimerizasyonla kaplama
sürecinin şematik görünüşü.
4
-
11.1.3.1.2. in situ Polimerizasyon
in situ polimerizasyon yöntemindeki, tüm sistemlerde, ortamda kolayca çözünen
bir katalizör ve monomer ile ort.amda çözünmeyen polimerler söz konusudur. Burada
monomerve katalizör, çekirdek maddesi damlasının hem içinde, hem dışında
bulunmakta ve seçici olarak beslenmektedir. Sonuçta polimer maddesi yavaş yavaş
yüzeyde toplanmaya başlamakta ve zamanla kaplama, tüm partikülü sarmaktadır.
Ancak, çekirdek maddesinin katı olduğu durumlarda, monomerve katalizör sadece
mikrokapsülleme ortamında bulunmaktadır.
11.1.3.1.3. Delik Yöntemi
Bu yöntemde kaplama materyali, bir çözeltide çözündürülür ve üzerine etken
madde eklenir. Bu çözelti özel delikler yardımıyla şekiilendirildikten sonra ortama
sertleştirici maddeler eklenerek, polimerin film tabakası oluşturmasına olanak tanınır.
Bu yöntemde suda ve organik çözücüde çözünen polimerler özellikle tercih
edilmektedir.
11.1.3.2. Fizikokimyasal Yöntemler
11.1.3.2.1. Sulu Çözeltiden Faz Aynmı
Hidrofilik polimerin sulu kolloidal çözeltisinin, film şekli oluşturacak şekilde
şekillenmesi, koaservasyonla (faz ayrımı) kaplama yöntemi olarak literatürde yer
almaktadır (4). Bir sıvı damlacığın, bu yöntemle kaplanması istendiğinde Y/S tipi
emülsiyon hazırlanır ve burada sulu kolloidal çözelti devamlı fazı, kaplama materyali ile
kaplanmış sıvı faz ise dispers faz oluşturur. Katı bir madde kaplanmak istendiğinde ise
katı partikülün süspansiyonu, sulu kolloidal çözelti içinde hazırlanır. Dispers
partikülleri n çevresinde, hidrofilik polimerden oluşan koaservat tabaka ile faz ayrışması
oluşur. Koaservasyon basit ve kompleks olmak üzere iki ayrı alt gruba ayrılmaktadır.
5
-
a) Basit Koaservasyon
Bu yöntem, kuvvetli hidrofilik grubun, bir kolloid çözeltisine eklenmesi şeklinde
özetlenebilir. Bu ekleme işlemi i.le iki ayrı faz oluşmaktadır. Bu fazlardan biri, kolloid
damlacıkları açısından zengin, diğeri ise fakirdir. Bu yöntem, ürünün hidrasyon
derecesine bağlıdır (5).
Yapılan bir çalışmada, koaservasyon-faz ayrışması yöntemi kullanılarak
efioksasinin etil selüloz ile kaplanmış mikrokapsülleri hazırlanmış ve bunların in vitro
salımiarına bakılmıştır. 1:2 çekirdek: çe per oranındaki mikrokapsüllerin en uygun salımı
verdiği görülmüştür (6).
b) Kompleks Koaservasyon
Bu yöntem, basit koaservasyonun aksine devamlı fazda iki hidrofilik kolloid
içerir. Ayrıca bu yöntemde, mikrokapsül yapmak için önerilen iki ayrı mekanizma vardır.
* Sistem içindeki koaservat damlacı klarını n, karışmayan partiküllerle birleşmesi,
*Tekli koaservat damlacı klarının karışmayan parçacıkları, tek tek veya grup
olarak kaplamalarıdır (5).
Yukarıda bahsedilen iki farklı kolloid arasındaki etkileşim ise aşağıdaki
denklemle özetlenebilir.
[kolloid 1 ]+ + [kolloid 2]- ---> [kolloid 1 ]+ [koli o id 2]- (4)
Bu iki sistem, tek veya kombine halde, koaservasyondan sorumlu olmaktadır.
Bir çalışmada, kompleks koaservat mikrokapsüllerin üzerine, yağların yüzey
özelliklerinin etkisi incelenmiştir. Araştırma için farklı HLB değerlerinde sürfaktanlar ve
oleik asit ile kaprilik asit seçilmiştir. 0/o yağ enkapsülasyonu, ilk konsantrasyon ve mikro-
kapsüllerin ekstre edilmiş miktarından gravimetrik olarak tespit edilmiştir. Sonuçta, yağ
surfaktan sisteminin ve yağın yüzey gerilimi ile koaservat faz ve yağ salınımı arasında
ilişki bulunamamıştır (7).
6
-
11.1.3.2.1.1. Koaservasyonda Sıcaklik ve Faz Diyagram1
Kuramsal kısmın bu bölümünde sıcaklık değişiminin ve koaservasyon için
kullandığım ız sistemdeki değişi~liklerin faz ayrışmasında nasıl etkili olduğu
tartışılacaktır.
11.1.3.2.1.1.1.Sıcakhk Değişimi
A
Polimer konsantrasyonu
Şekil 2. Sıcaklıkla indüklenmiş, genel koaservasyon faz diyagramı.
Şekil 2' de; X noktasının üstündeki bütün noktalar tekli fazı, FEG eğrisinin
üzerindeki bütün noktalar ise homojen çözeltiyi oluşturmaktadır. A noktasından aşağı
doğru, yani AEB doğrultusunda sistemin sıcaklığının düşmesi sonucu, iki fazlı bölgeye
gidilmektedir.
Sıvı damlacıkların karışmayan şekillerinin içindeki polimer çözeltisinden faz
ayrışması oluşumu ve sistem içinde sunulan polimer konsantrasyonu altında, sıvı
polimer damlalarının dağılan çekirdek materyalinin etrafında birleşmesi sonucunda
embriyonik mikrokapsül oluşmaktadır. Sıcaklığın azalması ile faz sınırı çizgisi
belirginleşmekte ve birinci fazda azalan polimer, ikinci fazda çoğalan polimer söz
konusu olmaktadır. örneğin, B noktası, çözünen açısından zayıf fazı, C noktası karışı m
fazını, D ise polimer-çözücü karışımfazını göstermektedir.
Pratikte, polimerce zengin fazı n solvan kaybı, polimerin jelatin haline gelmesine
7
-
neden olmakta ve böylece mikrokapsülün polimerik kaplaması daha da katılaşarak,
sağlamlaşmaktadır. Sonuç olarak, karışımın soğukluğu ve devamlı karıştırma, çekirdek
materyalinin mikroenkapsülasyonu ve kaplama materyalinin faz ayrışmasını
etkilemektedir. Karışımın oda sıcaklığında olması, kaplamanın sertleşmesine neden
olmaktadır.
Faz ayrışması yöntemindekullandığımız sistemlerdeki değişiklikler, aşağıdaki
başlıklar altında incelenebilir.
11.1.3.2.1.1.2. Birbirine Zıt Polimer Ilavesi
Polimerik kaplama materyalinin faz ayrışması ve mikroenkapsülasyonu, iki tane
birbirine benzemeyen polimerin kullanılmasıyla oluşturulabilir.Aşağıdaki şekil, bunu en
iyi anlatan genel faz diyagramıdır. Diyagram , iki polimer X ve Y ile çözücüden oluşan
üçlü faz diyagramıdır. Pratikte, kaplama materyalinin katılaşması, iki faz bölgesinin
birbirine penetrasyonu, kimyasal çapraz bağlama yada çözmeyen sıvı (nonsolvan)
dediğimiz sıvı ile embriyonik mikrokapsülün yıkanması ile sağlanır. Burada çekirdek
materyali polimer Y' de disperse edildikten sonra, polimer X sisteme ilave edilir. Bu da
faz sınırının E noktasına kaymasına neden olur.
Solvan% 100
Polimer X % 1 00 Polimer Y % 1 00
Şekil 3. Birbirine zıt polimer ilavesi ile sağlanan koaservasyonun genel faz diyagramı.
8
-
ll. 1.3.2.1.1.3. Tuz ilavesi
Çözünebilir inorganik tuzlar, suda çözünen belirli polimerlerin sulu çözeltilerine
eklendikleri zaman faz ayrışmas.ına neden olurlar . Buna örnek olarak, bir vitamin
mikroenkapsülasyonunda, maddenin jelatindeki çözeltisi ne, sodyum sülfat eklenmesi
gösterilebilir. Burada, sodyum sülfat faz ayrışmasını sağlayıcı tuz görevi görmektedir.
Genel faz diyagramı ise şekil 4' de görüldügü gibidir.
Tuz çözeltisinin devamlı karışan emülsiyona eklenmesinin etkisi ile jelatinin yağ
damlacıkları etrafında tek düze bir kaplama oluşturmasına olanak sağlanır. Jelatin -tuz
çözeltisi, mikroenkapsülasyon karışım hacminin aşağı yukarı on kat daha fazlası
olmalıdır. Su o/o 100
fuz o/o 1 00 Polimer o/o 1 00
Şekil 4. Tuz ilavesi ile sağlanan koaservasyonun genel faz diyagramı
11.1.3.2.1.1.4.Polimer-polimer etkileşmesi
Burada polielektrolitlerin karşılıklı değişiminden doğan etkileşim, elimizdeki
kompleksin formasyonu ile sonuçlanır. Bu da çözünürlüğün azalması ve dolayısıyla faz
ayrışması ile sonuçlanır. Şekil 5' da iki benzemeyen polielektrolit ile su sisteminin faz
diyagramı görülmektedir. Seyreltik çözelti bölgesinde, polielektrolitlerin karşılıklı
değişiminden ileri gelen ABA faz sınır eğrisi görülmektedir. Polimer- polimer
etkileşmesine ömek olarak, jelatin ve arap zamkı gösterilebilir. Uygun sıcaklık, pH ve
konsantrasyonlar altında bu iki polimer, faz ayrışması (koaservasyon) oluşturacak
9
-
şekilde, karşılıklı elektrik değişimiyle etkileşmeda bulunurlar ve dolayısıyla kompleks
oluşumuna neden olurlar. o/o 100 su
A
o/o 100 Pe·
Şekil 5. Polimer etkileşmesiyle sağlanan koaservasyonun genel faz diyagramı.
11.1.3.2.1.1.5. Non-solvan ilavesi
Şekil 6 de genel faz diyagramından görüldüğü gibi, polimer çözeltisine non-
solvan dediğimiz sıvıların eklenmesi, faz ayrışmasını indüklemektedirler.
% 100 solvan
o/o 1 00 nonsolvan o/o 1 00 polimer
Şekil 6. Non-solvan ilavesi ile sağlanan koaservasyonun genel faz diyagramı.
Buna örnek olarak; %5 a/h' deki selüloz asetat butiratın, metil etil ketonda
çözeltisi hazırlanmış ve mikranize skopolamin içinde karıştırma ile disperse edilmiştir.
Çekirdek:çeper oranı (metil skopolamin: selüloz asetat butirat) 2:1' dir. Sonuçtaki
lO
-
karışım 55 oc• ye ısıtılır ve isopropil eter non-solvan olarak, süspande çekirdek
materyalinin mikroenkapsülasyonu ve faz ayrışmasını sağlamak için, bunun üzerine
yavaş yavaş eklenir. Sistem yavaş yavaş soğutularak oda sıcaklığına getirilir.
Mikrokapsüller santrifüj ile ayrılır ve isopropil eter ile yıkan ıp, vakumda kurutulur.
11.1.3.2.2. Organik Çözücüden Faz Ayrımı
Bu yöntem ile suda çözünen etken maddelerin mikrokapsüllenmesi
yapılabilmektedir. Yöntem, kaplama maddesinin organik bir çözücüde çözündürülme-
sinden sonra, polimer çözünürlüğünün, çözünmeyen sıvı (non-solvan) ilavesi ile faz
ayrıştırılması esasına dayanmaktadır. Bu çalışmada mikrokapsül hazırlanması için,
organik çözücüden faz ayrışması yöntemi kullanılmış, faz ayrışması ise non-solvan
ilavesi ile sağlanmıştır.
11.1.3.2.3 Kompleks Emülsiyon Yöntemi
Su içinde yağ tipi emülsiyon oluşumunu ve sulu damlacıkların kapsüllenmesini
içeren bu yöntemde, su veya uçucu yağ kapsüllema ortamı olarak kullanılmıştır.
Çekirdek ve çeper maddesi ortamda damlacıklar halinde dağıtıldıktan sonra, uçucu
dispersiyon ortamı uzaklaştırılıp, mikrokapsül oluşumu sağlanmıştır. McGinity ve
arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, suda kolay çözünen ilaçların ve
proteinlerin, çoklu emiisiyon/çözücü tekniği ile çok fazlı mikroküreleri hazırlanmıştır. Bu
yöntem ile, konvansiyonel (yağ/su) çözücü ayrıştırma tekniğinde yaşanan, ilacın
devamlı sulu faz içine partisyonu sorunu ortadan kaldırılmaya çalışılmıştır (8).
11.1.3.2.4. Eriyebilir Dispersiyon ve Soğutma Yöntemi
Yöntem; mumsu kaplama maddelerinin ısıya karşı davranışlarını baz alarak
geliştirilmiştir. Kapsüller, sıvı veya gaz ortamlarda yada bir delik yardımıyla
oluşturulabilmektedir.
ll
-
11.3.2.5. Toz Yatağa Yöntemi
Bu yöntem de inert bir toz madde kullanılmakta ve bu toz, hem çeper içinde
dolgu maddesi olarak kalmaktc;ı, hem de çözücüyü absarbe ederek, kolay kurumayı
sağlamaktadır.
11.1.3.3. Mekanik Yöntemler
11.1.3.3.1. Havada Süspande Ederek Kaplama
Endüstride en çok kullanılan yöntemlerden biri, orijinali Dale Wurster tarafından
geliştirilmiş olan, havada süspande ederek kaplama yöntemidir. Pek çok yönteme göre
daha pahalı olmasına rağmen, daha geniş bir kaplama materyali kullanılmasına olanak
sağlamaktadır (2). Ancak bu yöntem, sadece katı çekirdek maddeleri için
uygulanabilmekte ve ortalama 35-5000 Jlm boyutlarında partikül elde edilebilmektedir
(9).
11.1.3.3.2. Püskürterek Kurutma Yöntemi
Bu yöntem, öncelikle ısıya duyarlı maddelerin kaplanmasında kullanılır. Burada
kaplama ve çekirdek materyali karışımı, ısı eşliğinde püskürtülerek, çok hızlı bir şekilde
çekirdek materyalindeki sıvının uçması sağlanır. Bu süre çok kısa olduğu için çekirdek
materyali bozulmaksızın, mikrokapsül elde etmek mümkün olmaktadır.
Püskürterek kurutma yönteminin genel akış şeması şekil 7 de görülmektedir (4).
12
-
Su ile karışmayan sıvı
yada suda çözünmeyen katı
partikül
Sulu kaplama solüsyonu
u Y/S emülsiyonunun hazırlanması
veya katı partikülünün sulu
süspansiyonunun hazırlanması
u Y/S emülsiyonunun veya sulu
süspansiyonun püskürterek
kurutulması
u Ürün
Serbest akış gösteren kuru toz,
kaplanmış sıvı yada
kaplanmış katı madde
Şekil 7. Püskürterek kurutma yöntemi, genel akış şeması.
Yapılan bir çalışmada, ibuprofen partikülleri, püskürterek kurutma yöntemiyle,
hidroksipropil metil selüloz ve Eudragitin çeşitli tipleriyle kaplanmıştır. Daha sonra bu
mikrokapsüllerin partikül büyüklüğü dağılımına, çözünme hızına, kaplamaya ve salım
karakterlerine bakılmıştır (1 0). Bölümümüzde yapılan bir çalışmada, antienflamatuar
ajan olarak kullanılan diklofenak sodyumun püskürterek kurutma yöntemi ile
mikrokapsülleri hazırlanmış ve salım profillerine bakılmıştır. Kaplama maddesi olarak
ise Eudragit RS 100 kullanılmıştır. Daha sonra iki bağımsız değişken, (dissolüsyon
13
-
ortamının pH' sı ve dissolüsyon zamanı) ve bir bağımlı (% çözünen) arasındaki
ilişkiye bakılmıştır (11 ).
11.1.3.3.3. Vakumla Kaplama Yöntemi
Bu yöntemin eczacılıkta kullanımı olmadığı için açıklanmayacaktır.
11.1.3.3.4. Elektrostatik Aerosol Yöntemi
Bu yöntem esas olarak, zıt yüklü çekirdek ve çeper maddelerinin, havaya bir
atomizer yardımıyla püskürtülmesini ve bunların elektrostatik çekim sayesinde
bağlanmalarını kapsamaktadır. Burada dikkat edilmesini gerektiren bir husus,
çekirdek ve çeper maddelerinin birbirleriyle karışabilir ve eşit büyüklükte olması , çeper
maddesinin, çekirdek maddesini ısiatması gerektiğidir.
11.1.3.3.4. Çok Delikli Merkezkaç Yöntemi
Southwest Araştırma Enstitüsü tarafından geliştirilen bu yöntemde, üzerinde
delikler olan dönen bir silindir esas olarak alınmaktadır. Yöntemde, silindirin dönme
hızı, kaplama materyalinin akış hızı, kaplama materyalinin viskozite ve konsantrasyonu,
çekirdek materyalinin viskozite ve yüzey gerilimi sonuçtaki mikrokapsülleri etkileyen
değişkenlerdir. Ayrıca yöntemde hem sıvı, hem de katı çekirdek maddesi
kullanılabilmekte ve 1-5000 11m arasındaki boyutlarda mikrokapsül elde edilmektedir
(9).
11.1.4. Mikrokapsüllerin Fizikokimyasal Özellikleri
Bu kısımda mikrokapsüllerin fizikokimyasal özellikleri arasında sayılabilen
partikül büyüklüğü, çeper kalınlığı, geçirgenlik, zeta potansiyel ve akış
özelliklerinden söz edilecektir.
14
-
IL 1.4.1. Partikül Büyüklüğü
Mikrokapsüllerin büyüklüğü genellikle 5 11m ile 2 mm arasında değişmektedir.
Farklı kaplama yöntemleriyle farklı büyüklükte mikrokapsüller elde edilmektedir. Esas
olarak, sistemin karıştırma hızı arttığı oranda mikrokapsüllerin boyutları küçülmektedir
(1 ). Etken maddelerin, mikrokapsülden salımı mikrokapsül boyutunun bir fonksiyonu
olduğundan, büyük mikrokapsülerde salımın diğerlerine oranla daha da geciktiğini
söyleyebiliriz. Örneğin, Deasy ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, 100 ep' lik e til
selüloz ile kaplanmış sodyum salisilat mikrokapsülleri üç farklı partikül büyüklüğü
sınırlarına ayrıldıktan sonra, en büyük partiküllerin en yavaş salımı verdiği gözlenmiştir
(12).
Bir başka çalışmada ise, siprofloksasinin 1:1, 1:2 ve 2:1 çekirdek: çe per
oranlarında etil selüloz ile hazırlanan mikrokapsülleri 840 Ilm ile 467 Ilm' lik
kategorilere ayrıldıktan sonra, partikül büyüklüğü ve çekirdek:çeper oranının salıma
etkisi kinetik olarak tartışılmıştır (13).
11.1.4.2. Çeper Kahnhğl
Mikrokapsüllerin tek düze, düzgün yüzlü ve küresel parçacıklar oldukları
varsayılarak , ince çeperli mikrokapsüllerde, ortalama çeper kalınlığı; aşağıdaki
formülle ifade edilmektedir.
Geri kazanılan çeper maddesi
Çeper kalınlığı=--------------
Mikrokapsüllenmiş partiküllerin yüzey alanı
Çeper kalınlığı, difüzyon hızını etkileyen faktörlerden biridir ve kalınlık arttıkça
geçirgenlik azalır. Çekirdek:çeper oranı değiştirilerek, etken maddenin salım hız ve
miktarı ayarlanabilir (1 ).
15
-
Yapılan bir çalışmada, kazanda kaplama ve akışkan yatak yöntemiyle hazırlanan
pelletlerin çeper kalınlıkları, optik mikroskop altında kesit alındıktan sonra ölçülmüştür.
Çeper kalınlığı arttıkça, salımın. yavaşladığı tespit edilmiştir (14). Sert mikrokapsüllerin
oluşumu için ise termal çapraz bağlama yada deselvasyon uygulanabilmektedir (5).
Çünkü mikrokapsüllerin, çapraz bağlama oranları artıkça salım hızları da
yavaşlamaktadır. Yapılan bir çalışmada, jelatin ve arap zamkı ile kaplanmış eprazinon
mikrokapsüllerinin çeper kalınlıkları ölçülmüş ve bunların difüzyon hızının kaplama
materyali ile doğrudan, partikül çapı ile ise ters orantılı olduğu gösterilmiştir (15).
11.1.4.3. Geçirgenlik
Mikrokapsüllerin bu özelliği, yüzeyler arası kondensasyon yöntemi ile hazırlanan
mikrokapsüllerde daha çok dikkati çeken bir konudur. Çünkü bu yöntemle hazırlanan
mikrokapsüller yarı geçirgen membraniara sahiptirler. Yarı geçirgen mikrokapsüllerin,
geçirgenlik verileri ise mikrokapsüllerin enzim tedavisinde, detoksifikasyonda veya
yararsız ürünlerin geri alınmasında mümkün olan uygulamaları için son derece önem
taşımaktadır (16).
ilaçların üretimi sırasında inert polimer bir film içinde tutulmaları kontrollü salıma
imkan sağlamaktadır. Salım ise çeper kalınlığı, partikül büyüklüğü, sıcaklık, basınç ve
çepe ri n çözün me hızından etkilenir (1 ).
11.1.4.4. Zeta Potansiyel
Mikrokapsüllerin zeta potansiyelini ölçmek, elektroforetik özelliklerini saptamada
önem kazanmaktadır. Elektroforetik özellik ise, mikrokapsül süspansiyonlarında
stabilite açısından önemlidir (2). Burada, dispersiyon ortamının, iyonik gücü arttıkça,
zeta potansiyelin arttığı gözlenmiştir. Mikrokapsüllerin polielektrolit konsantrasyonu
arttıkça zeta potansiyel artar. Belirli bir aşamadan sonra polielektrolit
konsantrasyonunun artması ile zeta potansiyel düşmeye başlamaktadır (16).
16
-
-
11.1.4.5. Akış Özellikleri
Mikrokapsüllerin akış özellikleri, özellikle mikrokapsüllenmiş materyal ile
hazırlanan süspansiyonlarda ö~em kazanmaktadır (17). Yapılan bir başka çalışmada ,
dipridamolün zayıf akış özelliği, etil selüloz ile yapılan enkapsülasyon ile toz ve granüle
halinden daha iyi hale getirilmiştir. Daha sonra bu mikrokapsüllerin tabieti
hazırlanmıştır. Dipridamolün yaş granüleden hazırlanan tableti, polimerle kaplı tabietten
ve mikrokapsüllerden daha hızlı salı m vermiştir (18).
Salbutamol sülfatın, koaservasyonla hazırlanan etil selüloz ile kaplanmış
mikrokapsüllerinden, daha sonra iki ayrı formülasyanda hazırlanan tabietleri
karşılaştırılmış ve mikrokapsüllerin uzatılmış etkiyi daha iyi sağladığı gösterilmiştir (19).
Mikrokapsüllerin, tablet haline getirilmesinde özellikle ilave edilecek
eksipiyanların seçimi çok önemlidir. Ayrıca basım sırasında problem çıkmaması için
tekdüze partikül büyüklüğü dağılımı ve akış özellikleri önem kazanır. Tekdüze olmayan
dağılımlar segregasyona ve tablet ağırlığında ve içeriklerde değişkenliğe neden
olmaktadır (20).
11.1.5. Mikrokapsüllerde Yapılan Kontroller
11.1.5.1. Etken Madde Salımının incelenmesi
Mikrokapsüllerin salım mekanizmaları, kapsülün çeper yapısına bağlı olarak,
sızma, erozyon yada kopma-kırılma olarak gerçekleşir (5). Bu salımı incelemek için ise
diğer farmasötik ürünler içinde kullanımı söz konusu olan, döner şişe, palet ve sepet
(21- 25) gibi yöntemler tercih edilmektedir.
özellikle fenitoin sodyum kapsüllerinin salımını incelemek için genel olarak üç
farklı yöntem tavsiye edilmektedir. Bunlar; USP XXII' deki dönen sepet yöntemi,
magnetik sepet ve Levy 'nin Beher yöntemleridir. Bu yöntemlerin hepsi, 37±0.5 oc• de
900 ml distile suda yapılmaktadır (21).
17
-
11.1.5.2. Partikül Büyüklüğü ve Dağılımının incelenmesi
Mikrokapsüllerde, patikül büyüklüğü ve dağılımı, genellikle elek analizi ve
mikroskop yöntemleri ile yapılmaktadır. Örneğin, Devay ve Racz' ın bir çalışmasında
asetilsalisilik asit mikrokapsüllerinin partikül büyüklüğü dağılımı elek analizi ile
saptanmıştır (26).
Jalsenjak ve arkadaşlarının bir çalışmasında ise, fenobarbital sodyumun etil
selülozla kaplanmış mikrokapsüllerinin dağılımı yine 4 dakika süren ve 250-2000 J..lm
arasında değişen elekler ile belirlenmiştir (27). Bir diğer çalışmada, metronidazol
mikrokapsülleri 1250, 800 ve 3.5 ı.ım' lik gruplara 5 dk. süren elek analizi ile ayrılmıştır
(28). Ayrıca yine Deasy ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise partikül büyüklüğü
dağılımının tespitinde, yine elek analizi kullanılmış ancak çalkalama süresi 3 dakika
olarak tespit edilmiştir (29).
Mikrokapsüllerin partikül büyüklüğü dağılımlarını kontrol etmek, direk olarak
çekirdek materyalinin salımını yada kapsül süspansiyonlarının akış özelliklerini kontrol
etmek anlamına gelmektedir. Dolayısıyla bunun için yapılan bir çalışmada dar bir
partikül büyüklüğü aralığında, geniş miktarlarda mikrokapsül üretimi üzerinde durulmuş
ve bunun içinde membran emülsifikasyon tekniği önerilmiştir. Ayrıca yöntemin, pek çok
mikroenkapsülasyon yöntemine uyarlanabil eceği söylenmiştir (30).
Yapılan bir başka çalışmada ise, dekstropoksifen HCl' in mikroenkapsülasyon ile
uzatılmış salım formülasyonu çalışılmıştır. Burada elde edilen mikrokapsüller, elek
analizi uygulandıktan sonra belli aralıktaki mikrokapsüllerden, 150 mg etken madde
içerecek şekilde 5 kg sertlikte tabietleri basılmış, daha sonrada bu tabietler ile
mikrokapsüllerin salımı karşılaştırılmıştır (31 ).
18
-
11.1.5.3. Çeper Kalınlığının Tayini
Mikrokapsüllerde çeper kalınlığı, mikrometre takılı mikroskoplar yardımıyla tespit
edilebilmektedir. Öncelikle mikrokapsüllerden kesit alınır ve bu kesitin mikroskop
yardımıyla çeper kalınlığı okunmaktadır (32). Yapılan bir çalışmada, mikrokapsüllerdeki
çeper kalınlığı belirlenmiş ve bunun difüzyona etkisine bakılmıştır (15). Benita ve
Donbrow' un çalışmasında ise teofilin ve salisilamid mikrokapsüllerin çeper yapıları ve
çeper kalınlıkları üzerine, koruyucu bir kolloid olan polyisobutilenin etkisi incelenmiştir
(33).
11.1.5.4. Mikrokapsüllerin Akış Özelliklerinin incelenmesi
Mikrokapsüllerin akış özellikleri, aynen bir toz örneği gibi incelenir. Belli
ağırlıktaki mikrokapsülün bir huniden akıtılıp hem akış süresinin hem de aktıktan sonra
oluşan yığın açısının bulunması ile tespit edilir (32).
11.1.6. Mikrokapsüllerin Uygulama Alanlan
Mikrokapsüllerin ilaç endüstrisindeki uygulama alanları; ilaç etki sürelerinin
uzatılması, stabilitenin artırılması, geçimsizliklerin giderilmesi, tat ve koku gizlenmesi,
tozların akış özelliklerinin iyileştirilmesi başlıkları altında incelenecektir.
11.1.6.1 ilaçların Etki Sürelerinin Uzatılınası
Mikroenkapsülasyon işlemi ile ilaçların büyük oranda yan etkilerini azaltmak ve
salımiarını kontrol etmek mümkün olmaktadır (1 ). Yapılan bir çalışmada, metronidazol
mikrokapsüllerinden salınan ilacın, çekirdek:çeper oranına bağlı olduğu ve azalan
çeper oranlarında çözünme hızının da arttığı gözlenmiştir (28). Bir diğer çalışmada ise
fenabarbiton sodyumun, 2:1, 1 :2 ve 1:1 oranlarda e til selüloz ile mikrokapsülleri
yapılmış ve yine en yavaş salımı 1:2 çekirdek:çeper oranına sahip mikrokapsüllerin
verdiği tespit edilmiştir (27).
19
-
Topik olarak uygulanan ve irritasyonu bulunan bir çok ilacın ise
mikrokapsülasyon ile irritasyonunu azaltmak ve salım özelliklerini iyileştirmek, pek çok
ilacın mide üzerine olumsuz etkilerini ve mide bağırsak kanalına yaptıkları irritasyon
etkisini mikroenkapsülasyonla azaltmak mümkündür (1 ). Bölümümüzde yapılan bir
çalışmada, isosorbid-5-mononitratın 45 ep' lik etil selüloz ile kaplanarak hazırlanan 1:2
çekirdek:çeper oranındaki 71 O J.lm' lik mikrokapsüllerin salımı geciktirdiği gösterilmiştir
(17). Asetilsalisilik asit ile yapılan bir diğer çalışmada ise yine etil selüloz ile kaplanan
mikrokapsüller 1 :0.5, 1:1, 1: 1.5, 1 :2 çekirdek:çeper oranlarında hazırlanmış, en yavaş
salımı 1:2 oranındaki mikrokapsüllerin verdiği saptanmıştır (34). Dihidralazinin,
etilselüloz ile yapılan mikrokapsülleri (1: 1) ve (1 :2) çekirdek:çeper oranında çalısılmış,
daha sonrada bu mikrokapsüllerden tablet basılmış ve bu ürünlerin t % 50 değerleri
karşılaştırılmıştır (16).
11.1.6.2. ilaçların Stabilitelerinin Artırılması
Bazı ilaçlar, ısı, ışık ve nemden etkilenmekte ve bozulabilmektedirler. Özellikle
vitaminierin dış etkenlerden bozulmasını önlemek için, mikrokapsülleri hazırlanmış
ve stabilizasyonları artınimıştır (17). Ayrıca kimyasal açıdan önemli sıvıların,
mikroenkapsülasyon işlemi ile yalancı katı bir tabaka ile kaplanması sağlanarak, taşıma
ve depo lanmalarını kolaylaştırmak mümkündür (1 ).
11.1.6.3. Geçimsizliğin Giderilmesi
Birbirleriyle etkileşmaya giren maddelerin mikrokapsüllenmesi sağlanarak,
aralarındaki geçimsizliği büyük oranda azaltmak mümkündür. Bu olay özellikle geçimsiz
olup, aynı formülasyanda bulunması gereken maddeler için büyük kolaylık
sağlamaktadır. Özellikle demir ve B vitamini preparatlarında, bunların mikrokapsüllerini
hazırlamak, sorunu ortadan kaldırmaktadır (17).
20
-
11.1.6.4. Tozların Akış Özelliklerinin iyileştirilmesi
Tiamin hidroklorür, riboflavin ve niasin v.b. vitaminler için tablet basımından
önce bunların mikroenkapsülasyona tabi tutulması, akış özelliklerini büyük oranda
iyileştirir (1 ). Ayrıca yapılan bir çalışmada, mikrokapsüllerde çe per oranının artmasına
bağlı olarak, mikrokapsül yüzeyinin düzleştiği gözlenmiştir (35). Bu da akış
özelliklerinin iyileştirilmesi ile çok ilgili bir durumdur.
11.1.6.5. Tat ve Koku Gizlenmesi
Toksik maddeler, insektisitler, enkapsüle edilerek bu maddelerle çalışanları
tehlikelerden korumak, antibiyotik üretiminde personel faktörünün duyarlılığını
mikroenkapsülasyon ile önlemek olasıdır (1 ).
11.1.6.6. Diğer Kullanım Alanları
Mikrokapsüllerin ayrıca tıpta, veterinerlikte, tarım alanında ve kozmetikte
kullanımı söz konusudur. Tıpta mikrokapsül halinde sıvı kristaller, habis tümör ve
kanserojen bölgelerin tanınmasında kullanılmaktadır (17). Yapılan bir çalışmada insan
bedenine ait yaşayan hücrelerin, enkapsülasyonu ile farklı tıbbi uygulamalar
sağlanmıştır. Örneğin; insan büyüme hormenu geninin, aljinat-polilisin-aljinat ile
mikrokapsülleri hazırlanmış ve sonuçta, gen terapisindeki bu yaklaşımın, çeşitli
hastalıkların tedavisindeki potansiyel rolü incelenmiştir (36).
Son yıllarda ise mikrokapsüllerin uterus içinde kontraseptif olarak kullanımı
üzerinde durulmaya başlanmıştır (1 ).
Veterinerlikte, tadı ve kokusu kötü olan antihelmentik ve antienflamatuarların
maskelenmesinde ve etki süresinin uzatılmasında, kozmetikte ise daha kalıcı etki
sağlamak amacıyla kullanılmaktadır (17). Mikrokapsüllerin tarımdaki uygulamaları
pestisit ve bitki besleyicileri alanında yoğunlaşmıştır. Ayrıca yaşayan stoklar, tarımsal
koruma, endüstriyel kullanım ve halk sağlığı mikroenkapsülasyonun tarımsal
21
-
uygulamalarından önemli olanlarıdır (37).
11.1.7. Üstünlük ve Sakıncalan.
Mikrokapsüllerin, basit ve kolay temin edilir ham maddelerden hazırlanabilme,
maliyetin ucuz olması, %90' a kadar hapsedebilme yeteneğine sahip olmaları,
hapsedilen maddeyi %1 00 oranında salmaları ve hapsedilen etken maddelerin hem
suda, hem organik çözücüde hem de her ikisinde de çözünebilir olması gibi üstünlükleri
vardır. Bazı pH' larda veya bazı kimyasal koşullarda dayanıksız olmaları, mikrobiyolojik
stabilite açısıdan ise, bazı durumlarda prezervatif gereksinimi duyulması gibi
sakıncaları da söz konusudur (38).
11.2. Çözünme Hızı Teorileri
Bu bölümde, bütün çözünme hızı teorileri yerine, sadece en iyi uyum sağlayan
kinetik olan Higuchi kinetiği verilecektir.
11.2.1. Higuchi Kinetiği
Bu kinetik, düzgün olmayan yada granüler olan sistemlerden, etken maddenin
çıkışının, düz bir yüzeymiş gibi, tek yönlü çıkış şeklinde olduğunu ifade etmektedir (39).
Genel eşitlik şu şekildedir:
D.e
Q= - (2A-e.Cs).Cst
t
Burada;
Q = birim yüzeyden birim zamanda salınan ilaç miktarı D = ilacın çözücüdeki difüzyon katsayısı
22
-
A = ilacın matris içinde birim hacimdeki total miktarı
Cs = ilacın çözelti içindeki çözünürlüğü
s : matris gözenekliği
-r : turtuosite katsayısı
t :zaman
11.3. Optimizasyon
11.3.1. Giriş
Farmasötik Teknoloji araştırmalarında bir çok veri kullanılmaktadır. Bu yüzden
bilgisayar kullanımının son zamanlarda çok artması, bu verilerin toplanması ve
değerlendirilmesinde büyük kolaylıklar sağlamaktadır. Bununla birlikte, istatistiksel
analiz, artan verileri değerlendirmek için vazgeçilmez bir yöntem olarak karşımıza
çıkmaktadır.
11.3.2. Veri Toplamanın Amacı
Veri toplama ve deneyimsel problem çözümünün tipik bir kaç nedeni vardır.
- Üretim yeterliliğini etkiliyebilecek bir ya da daha çok etkeni belirleyebilmek,
- Belirlenen bu verilerin, üretim yeterliliğini geliştirici şekilde nasıl değiştirilebi-
leceğini anlamak,
- Optimum yeterlilik düzeyini belirlemek ve bu düzeye nasıl ulaşabileceğini
saptamak.
Veri toplama işlemi, istatistiğin en gerekli en önemli bölümlerinden biridir.
Toplanan veriler hakkında sorulabilecek iki soru vardır.
* Veriler, yapılan araştırmayı ne düzeyde tanımlıyorlar?
*Yapılan araştırmanın açıklanabilmesi nde, verilerin analizi ve karşılaştırmalarında
olası sorunlar nelerdir?
Burada öncelikle toplanmış uygun verilerin açıklanması, deneyin amacını
23
-
1
oluşturur. Sonuçta ise deneysel tasarım, deneyin amacını ve yapılan araştırmayı iyi bir
şekilde tanımlama özelliğine sahip olmalıdır.
11.3.3. Gürültüleri (noise), işaretlerden (signal) Ayırtetmek
Deneysel sonuçlar, işaret ve gürültülerden oluşmaktadır. Bunların her ikiside
problem çözme sürecinde çok önemlidir. Üretim yeterliliğini etkileyen bir değişken
ölçüldüğünde, bu, bir işaret olur. Ancak bunun dışında bütün diğer değişkenler
gürültüdür. Gürültüleri işaretlerden ayırt etmek için istatistiksel yöntemler
kullanılmaktadır. Bir deneyi tekrar ettiğimizde, ilk deneyde bulduğumuz sonucun
aynısını bulamıyorsak, sonuçlar kesin değil demektir. istatistiksel analiz, bize bu kesin
olmayışlığın nedenlerini gösterir. Bu belirsizlik, üretim yeterliliğinin ölçülmesindeki
çeşitlilikten ileri gelir. Bu çeşitlilik ise iki şekilde olur:
* Deneysel hata
* Ölçüm hatası
Aynı deneyin tekrarlanan ölçümlerindeki çeşitlilik, ölçüm hatasıdır. Kontrol edilebilir
durumlardaki bağımsız deney tekrarlarının sonucundaki farklılıklar ise deneysel
hatadır. Yapılabilecek deneysel hatalar, genellikle ölçüm hatalarından daha çoktur.
Gürültünün nedenleri hem deneysel, hem de ölçüm hataları olabilir.
Burada işaretleri, gürültüden ayırt etmek ve açık işaretleri de diğerlerinden ayırt
etmek, istatistiksel problem çözümünde son derece etkilidir.
11.3.4. Teknolojik Problemierin Çözümü
Teknolojik uygulamalar içerikleri nedeniyle, problem çözüm yöntemleri
gerektirirler. Bu tür problemlerde, bir çok etkenin etkisinin olması, teorik modellerinin
olmaması, verilerde büyük değişkenliğin söz konusu olması, değişkenler arasında
karşılıklı etkileşim olması gibi özelliklerinden dolayı, istatistiksel problem çözümü
kullanmak, bir gerekliliktir. Çünkü istatistiksel deney tasarımın kullanılması araştırma
24
-
deneylerinin üretkenlik ve etkisini arttırmaktadır. Istatistiksel analiz, mümkün olabilecek
çözüm yolları hakkında sorular sorup, yanıtların bulunmasını sağlayan güçlü bir temel
yapı oluşturmaktadır. Ayrıca, sistematik problem çözüm yöntemleri, bilim adamlarına
araştırmalanndaki tüm araçları etkin bir şekilde birleştirme olanağı sağlamaktadır.
Başarılı problem çözümü aşağıdaki etkenlerden oluşur;
*Doğru soruları sormak,
*Soruları yanıtlayabi lecek, doğru verileri toplama,
* Yanıtların elde edilebilmesi için verilerin doğru kullanılmasını sağlamak.
Istatistiksel deney tasarım ve analiz uygulamalarına alternatif olarak bazen "one at a
time" ve "matris" yöntemleri kullanılmasına rağmen, her ikisi de problem çözümü için
yeterince etkili değildir.
"One at a time" yönteminde, etkenlerden biri incelenmek istendiğinde, diğerleri
sabit düzeyde tutulur. Her değişken için en iyi değer bulunur ve kalan diğer tüm
değişkenler için sırasıyla tekrar edilir. Bu yöntem belirli bazı durumlarda etkili olabilir.
Ancak, çok verimsiz bir yaklaşımdır. Bir sonuca ulaşmak için pek çok denek gerektirir.
Ayrıca, değişkenler arası karşılıklı etkileşim olduğu durumlarda, "one ata time" yöntemi
optimal seçimi yakalayamaz.
Deneysel problem çözümüne ikinci bir geleneksel yaklaşım matris yöntemidir. Bu
yöntemde, araştırılan tüm önemli değişkenierin kombinasyonları ile matris oluşturulur.
Matris yöntemi deneysel alanı tamamen ayrıntılı olarak tarar, ancak çok sayıda ölçüm
sayısı gerektirir. 4 - 5 değişken le bile, matris çok büyük olacağından sınırlı bir zamanda
tarama yapılması mümkün olmamaktadır.
Istatistiksel tasarımda iyi bir şekilde düzenlenmiş, küçük deney serileri
kullanılmaktadır. Burada her deney, deneysel alanı tarar ve az sayıda ölçüm gerektirir.
Her küçük deney için, iyi tanımlanmış sorular sorulur ve basit istatistiksel yöntem
kullanımı ile çözüm sağlanır.
Istatistiksel deney tasarımında üç aşama söz konusudur;
25
-
*Tarama (screeming)
*Optimizasyon
*Inceleme ve doğrulam~ (verification)
Burada tarama deneyleri, bize ulaşabileceğimiz optimum noktayı belirler,
optimizasyon deneyleri bizi optimuma ulaştırır, doğrulama deneyleri de optimumda
olduğumuzu kanıtlar. Tarama ve optimizasyon deneylerinin amaçları farklıdır: Tarama
deneyleri önce uygulanarak problemin küçültülmesi sağlanır. Optimizasyon deneyleri
ise incelemenin sonunda kullanılır. Oluşturulan matematiksel model, çözüm hakkında
kesin bilgiler sağlar. Doğrulama deneyleride tararnayı karara bağlar.
11.3.5. Çözüm Oluşturulması
Deneysel problem çözümü, bir problemin öncelikle çözüm arayışı olarak
düşünülmelidir. Edinilen bilgilerden, sistematik olarak sağlam bir temel üzerine, şekilde
de görüldüğü gibi tabakalar üstüste eklenir (Şekil 8). Hangi etkenierin işlem
değişikliğine katkısı olduğu ve bu bilgilerin kullanılarak, işlemin basit bir düzeyde işler
halde tutulması, ilk düşünceleri oluşturur. Bu bilgiler özellikle, işlem yeterliliği hakkında
tarama aşamasında işe yarar. Bu yöntemle, işlem yeterliliğini geliştirebilecek etken
düzeyleri oluşturulur (40).
olası faktörlerin saptanması, kontrol
edilebilir değişkenler araştırmaya başlama
Şekil 8. Deneysel problem çözümünde yaklaşım.
26
-
Örneğin; 2 düzeyli, n etkenli, 2n faktoriyel denemesinin polinomial eşitliği aşağıdaki
gibidir.
Y=Bo+B1 X1 +B2X2+ ........ +B12X1 X2+B13X1 X2+B23X1 X2+ ... +B123X1 X2X3+ .... .
(Eşitlik 1)
iki düzeyli bir faktoriyel deneme yalnızca doğrusal modeldeki kestirimiere yardımcı olur.
Eğer eğrilik söz konusu ise yanıt deneme sınırlarının dışına çıkabilir. Genel olarak yanıt
denklem, pratikte eğrilik oluşturan değişkenleri de içeriyorsa daha güvenilir olmaktadır.
Eğriliğin kestirimi için deneyde, iki düzeyden fazlası kullanılmalıdır (41). Tüm bu
yaklaşımlar sonucunda,
z = f(x,y)
şeklindeki bu ikinci dereceden polinomial fonksiyonun grafiği ise denklemdeki üç farklı
değişken ile ifade edilen üç boyutlu bir grafiktir (42). Şekil 9 ise bu üç boyutlu grafiklere
bir örnektir.
Şekil 9. Örnek üç boyutlu grafik.
2. dereceden polinomial denklemin açık şekli ise şöyledir:
Z = A+ B*x + C*y + D*x2 + E*y2 + F*x*y + hata
Bu grafiklerden başka optimum noktayı bulmak için yararlanılan diğer bir yöntem
ise kontur grafikleridir. Bu grafiklerde bağımsız değişkenler yatay ve dikey
eksenlerdedir. Ölçülen yanıtlar ise ilişkinin türüne göre eğrisel veya doğrusal olarak
27
-
grafiklenir. Bu grafiklerde cevap yüzey grafikleri gibi bağımsız değişkenierin
yüzeylerinden bağımlı değişkeni kestirmede kullanılır (41 ).
Bölümümüzde yapılan bir çalışmada, lsosorbid -5- mononitratın 1 O ve 45 cp'lik
etilselüloz ile hazırlanan uzun etkili mikrokapsüllerin t% 50 değerlerini etkileyen
çekirdek:çeper oranı, partikül dağılımı ve ortam pH 'sı 2x3x3 faktöriyel tasarım ile
incelenmiştir (43). Yapılan bir başka çalışmada ise, nicardipin hidroklorürün etil selüloz
ile yapılan mikrokapsüllerinin, çekirdek:çeper oranı, nicardipin hidroklorür miktarı ve
partikül büyüklüğü dağılımının çözünme hızı üzerine etkisi 23 faktoriyel deneme ile
incelenmiştir (44).
11.4. Fenitoin Sodyum
Fenitoin Sodyumun Kimyasal Formülü
H
[5, 5 - difenil - 2, 4 - imidazolidin dion] sodyum
Difenilhidantoin Sodyum
Fenitoin Sodyum
FenitoinSodyumun Fiziksel Özellikleri
* Organoleptik özellikler : Beyaz kristalize, higroskopik, kötü kokulu
* Çözünürlük
toz (45).
: Suda ve alkelde çözünür, kloroform ve
eterde çözünmez
28
-
*PKa
* Erime derecesi
Farmakolojik Özellikler
* Etki mekanizması
*tm aks
* Plazma yarı ömrü
*Dağılma hacmi
* Plazma proteinlere bağlanma
*Yan etkileri
* Terapotik kan düzeyi
* Klerens
* En önemli metaboliti
: 8.3- 9.2 (45,46)
: 3000C <
: Nöron depolorizasyonunda önemli rol
oynayan Na+ ve ca++• mun içeri
girişini azaltmak ve membran
stabilizasyonu oluşturmaktadır (47)
: 8 saat (48)
: 7-42 saat (48)
: 1.56 IUkg : 6.5 mg/kg p.o.
2.54 IUkg : 2 mg/kg i. v. (49)
: %90 (49, 50)
: Nystagmus, ataksi, dizartri (51, 52)
: 1 O- 20 ı.ıglml (51, 46)
: 0.22 IUkg/sa ( 49)
: 5-p-hidroksifenil-5 fenil hidantoin
(45, 47, 52)
Fenitoin Sodyumun Miktar Tayini Yöntemleri
Bu konuda literatürde, spektrofotometrik, kolorimetrik (50), gaz kromatografisi
(52), gaz - sıvı kromatografisi (53), HPLC (54,55) gibi yöntemler kayıtlıdır. Türk
Farmakopesinde verilen yöntem ise titrimetrik esasa dayanır fakat duyarlı olmadığı için
tercih edilmemektedir (48).
29
-
Fenitoin Sodyumun KullaniiJŞJ
Antiepileptik, antiaritmik (48, 46).
Tablo 2 ise fenitoin sodyumun piyasa preparatlarını göstermektedir.
Tablo 2. Fenitoin Sodyumun Piyasa Preparatlan
iLAÇ DOZAJ ŞEKLi MiKTAR FiRMA Antisacer(byk) Draje, 20 100 mg Sandoz
Antisacer(kçk) Draje, 20 50 mg Sandoz
Epanutin Flak Flakon, 1 250 mg Eczacıbaşı
Epanutin Kap. Kapsül, 100 100 mg Eczacıbaşı
Epdantoin Tb. Tablet, 80 100 mg Em bil
Epdantoin Kamp Tablet, 80 100 mg Embil
Ep i sar Tablet, 80 100 mg Atabay
Epitoin Tablet, 80 100 mg Atabay
F enitoina Rubia Flakon 1amp, 250 mg/flakon Sifar 1x5 ml
Dilanti n Kapsül, 100 30 mg Parke Davis
Dilantin Kapsül, 100 100 mg Parke Davis
Hidantin Tablet, 80 100 mg S if ar
30
-
lll. DENEYSEL
111.1. Araç ve Gereçler
111.1.1. Kullanilan Kimyasal Maddeler
Dilantin 30 mg kp
Dilanti n 1 00 mg kp
Epanutin 1 00 mg kp
Epdantoin 1 00 mg tb
Etil selüloz (45 ep)
Eudragit L 1 00
(Metakrilik asit kopalimeri tip A)
Eudragit S 1 00
(Metakrilik asit kopalimeri tip 8)
Fenitoin Sodyum
Petrol e teri ( 40 - 60 °C)
111.1.2. Kullanilan Aletler
Akışkanlaştırarak Kurutucu
Çözünme aleti
Elekler ve elek çalkalayı cısı
Mekanik karıştırıcı
pH metre
Spektrofotometre (U. V)
Parke Davis
Parke Davis
Eczacıbaşı
Embil ilaç Sanayi
Fluka A.G
Rhöm
Rhöm
Embil ilaç San.
M erek
Aeromatik SA
Muttenz - Bale
(Suısse)
Prolabo
Endecott ve Retsch
Heidolph
Philips PW 9422
Shimadzu UV - 160 A
-
Spektrofotometre (I.R.)
U Itresantrifüj
Ultrasonik Banyo
Viskometre
111.2. Faz Diyagramı
111.2.1. Amaç
Shimadzu IR - 435
MLW K24
B ranson
Brockfield
Bu bölümde, etil selüloz-petrol eteri-toluen sistemindeki faz ayrımları üçgen faz
diyagramı yardımı ile incelenmiştir. Mikrokapsül oluşumunda, artık organik çözücü
karışımı içinde kalan, etil selüloz miktarı darası alınmış balonda uçurularak miktarı
tayin edilmiş ve faz diyagramındaki noktaların oluşturulmasında kullanılmıştır. Daha
sonra sıcaklığın ve petrol eteri miktarının organik çözücü karışımında kalan etil selüloz
miktarı üzerindeki etkisi incelenmiş ve bizim sistemimiz için en uygun nokta tespit
edilmiştir. Bunun için de 4x5 faktoriyel tasarım uygulanmıştır. Burada sistem içinde
konulan et il selüloz ve toluen miktarı sabit tutulmuş, petrol ete ri (20, 40, 60, 80, 100 ml)
ve sıcaklığın (1 O, 20, 30, 40 oc) kalan etil selüloz miktarı üzerine etkisi gözlenmiştir.
111.2.2. Yöntem
Öncelikle 100 ml'lik flakona konulan 15 ml toluen içerisine 0.3 g etil selüloz
eklenmiş ve 480 rpm' de iyice çözündürülene kadar karıştırılmıştır. Çözünen etil selüloz
üzerine sistem aynı karıştırma hızında iken 5 dakika içerisinde farklı hacimlerdeki petrol
eteri yine farklı sıcaklıklarda eklenmiş ve karıştırmaya bir saat daha devam edilmiştir.
Daha sonra kolloid faz ayrılmış ve kalan organik çözücü karışımı 24 saat bekletilmiştir.
Organik çözücü karışımı ultrasantrifüjde, 10000 rp m' de 1 O dakkika santrifüj edildikten
sonra, darası alınmış balona konup rotavaporda uçurulmuştur. Balon tekrar tartılmış ve
aradaki fark alınarak, organik çözücü karışımda kalan etil selüloz miktarı tespit
edilmiştir.
32
-
111.3. Yöntemler ve Deneyler
111.3.1. Kimyasal ve Fizikokimyasal Özellikler
Bu bölümde etken madde olan fenitoin sodyum ile kaplama maddeleri olan etil
selüloz, Eudragit' in özellikleri açıklanacaktır.
111.3.1.1. Fenitoin Sodyumun Özelliklerinin Tayini
UV Spektrumu
Fenitoin sodyumun UV spektrumu pH 11.8 fosfat tamponunda 200 - 300 nm
aralığında çekilmiştir.
Fenitoin Sodyumun IR Spektrumu
Fenitoin sodyumun IR spektrumu 4000-500 cm-1 dalga sayısı aralığında ve
potasyum bromür diskler arasında çekilmi ştir.
Fenitoin Sodyumun Miktar Tayini
Fenitoin sodyumun miktar tayini, UV spektrofotometresi ile yapılmıştır. In vitro
deneylerde ve miktar tayinlerinde çözünme ortamı olarak, co2 'i uzaklaştırılmış distile
su ve pH 11.8 fosfat tamponu kullanılmıştır. Ancak maddenin UV spektrumu için gerekli
standart eğri sadece pH 11.8 fosfat tamponunda tayin edilebilmiştir.
Fenitoin Sodyumun Partikül Büyüklüğü Dağilimi
Bu maddenin partikül büyüklüğü, biyoyararlanımını çok etkilediği için öncelikle
elekanalizi ile partikül büyüklüğü dağılımı elde edilmiştir.
111.3.1.2. Etil Selülozun Özelliklerinin Tayini
Viskozilesi
80:20 (toluen:alkol) karışımındaki, 0/o5 (ala) çözeltisinin viskozitesi 25 oc· de,
33
-
Brockfield viskometresi kullanılarak tayin edilmiştir.
UV Spektrumu
Etil selülozun alkoldeki çözeltisinin maksimum absorbansı UV spektrumu ile
tayin edilmiştir.
111.3.1.3. Eudragit S ve Eudragit L' nin Özellikleri
Tablo 3, Eudragit S ve Eudragit L' nin özelliklerini göstermektedir (60).
Tablo 3 :Eudragit S ve Eudragit L' nin özellikleri
Eudragit tipi Kullanıldığı yerler Çözünü ri ük Tavsiye edilen
ÇÖZÜCÜ veya
seyreltici ajan
Eudragit L Mide vasatı na Barsakta pH 5.5' Al ko ller, Aseton,
dayanıklı kaplama, tan itibaren Metilen Klorür.
trepik kuşaklarda çözün ür.
stabil kaplama
Eudragit S Mide vasatı na Barsak vasatında Al ko ller, As eton,
dayanıklı kaplama, pH 6 den itibaren Metilen klorür.
pH' ya bağımlı çözünür.
olarak kontrollü
salım gerçekleşir.
111.3.2. Fenitoin Sodyum Mikrokapsüllerinin Hazırlanması
Fenitoin sodyum mikrokapsüllerinin hazırlanmasında iki farklı yöntem
kullanılmıştır.
34
-
111.3.2.1. Organik Çözücüden Faz Ayrımı Yöntemi
Çalıştiğımız yöntem Nixon ve arkadaşları (56) tarafından geliştirilen ve organik
çözücüden faz ayrışması esasına dayanan mikrokapsülleme yöntemidir. Çeper
maddesi olarak kullanılan etil selüloz oda sıcaklığında, 150 ml toluen eklenerek
mekanik karıştırıcı ile 480 rpm' de karıştırılmıştır. Etil selüloz çözüldükten sonra fenitoin
sodyum ilave edilmiş, 5 dakika içinde 600 ml (40 - 60 °C) petrol eteri eklenip bir saat
süresince yine aynı karıştırma hızında karıştırılmıştır. Daha sonra oluşan
mikrokapsüllerin üzerindeki organik çözücü karışımı süzülmüş ve ayrılan
mikrokapsüller kurumaya bırakılmıştır. Şekil 1 O , kullanılan sistemi göstermektedir.
IT~ ll Kacıstıncı ,, 1'1
Şekil 1 O. Mikrokapsüllerin hazırlanmasında kullanılan sistem.
111.3.2.2. Kaplanmış Granüle Yöntemi
Bu yöntem de; 1 O g Eudragit S, 30 g isopropil alkol ve 30 g aseton da, 5 g
Eudragit S ve 5 g Eudragit L karışımı ise 40 g isopropil alkol ve 40 g aseton
karışımında çözündürülür. Bu çözeltiler ise belirli miktardaki etken madde üzerine belirli
miktarlarda eklenerek yaş granüle hazırlanır. Sonuçta elde edilen materyal,
akışkanlaştırarak kurutucuda 40 oc• de 1 o dakika kurumaya bırakıl ır.
111.3.3. Fenitoin-Sodyum Mikrokapsüllerinin Özelliklerinin Tayini
Bu bölümde hazırlanan mikrokapsüllerin partikül büyüklüğü dağılımı,
mikrokapsüllerdeki etken madde miktarı ve mikrokapsüllemenin verimi açıklanacaktır.
35
-
Partikül Büyüklüğü Dağilimin Tayini
Partikül büyüklüğü dağılımı elekanalizi yöntemi ile tayin edilmiştir.
Etken Madde Miktannin Tayini
Etken madde miktarı pH 11.8 fosfat tamponunda tayin edilmiştir.
I.Yöntem: 100 mg mikrokapsül üzerine, 1 O ml kloroform ilave edilip, iyice
karıştırılmıştır. Daha sonra 1 O ml tampon çözeltisi (pH 11.8) ile 1 O defa ekstre edilerek,
daha önce tespit edilmiş olan dalga boyunda spektrofotometre yardımı ile fenitoin
sodyum miktarı tayin edilmiştir.
ll. Yöntem: 100 mg mikropartikül üzerine 50 ml, pH 11.8 fosfat tamponu eklenip,
ultrasonik banyoda iyice çözünmesi sağlanmıştır. Daha sonra uygun seyreltmeyle
önceden tespit edilen dalga boyunda spektrofotometre yardımı ile fenitoin sodyum
miktarı tayin edilmiştir.
Mikrokapsül Veriminin Tayini
Farklı çekirdek:çeper oranlarına sahip mikrokapsüllerin ağırlıkları kurululduktan
sonra gram olarak tartılmıştır. Hazırlama sırasında eklenen maddelerin gram olarak
ağırlıklarıda bilindiğinden, verimi tayin edilmiştir.
111.2.4. in Vitro Çözünme Hız1 Deneyleri
in vitro çözünme hızı deneylerinde dönen sepet yöntemi (USP XXII)
kullanılmıştır.
111.3.4.1. Çözünme Hız1 Deneylerinde Kullanılan Mikrokapsüller
Çözünme hızı deneylerinde, elek analizi sonuçlarında "1 mm üstü" kategorisine
giren mikrokapsüllerin, çözünme hızı tayinleri yapılmıştır.
36
-
111.3.4.2. Çözünme Ortamlan
Çözünme deneylerinde C02' den arındırılmış distile su, çözünme ortamı olarak
kullanılmıştır. Tablo 4 , çözünme hızı deneylerinde kullanılan formülasyonları göstermektedir.
Tablo 4 : Çözünme Hızı Deneylerinde Kullanılan Formülasyonlar
Çeper Maddesi Kod Çekirdek:Çeper Partikül Büyüklüğü
Oranı (mm) Etil Selüloz (45 ep) E-1 1:1 1 mm üstü
E-2 1:2 E-5 1 :2.3 (Optimum) E-3 1:3 E-4 2:1
Eudragit S ES-1 1:0.325 1 mm üstü ES-2 1:0.65 ES-3 1:1.3
Eudragit S + Eudragit L ESL-1 1:0.4 1 mm üstü ESL-2 1:0.8 ESL-3 1:1.6
111.3.4.3. Deneyierin Yapıhşı
Termostatlı su banyosu (37 ± 0.5 oc) içine çözünme ortamı konmuş, balonun
dibinden 2.5 ± 0.2 cm uzaklığa yerleştirilen dönen sepet 50 rpm' de karıştırılmıştır.
Saptanan aralıklarda 5 ml örnek alınmış, alınan örnekler yerine aynı miktarda çözünme
ortamı eklenmiştir. Alınan örneklerin spektrofotometrede 231 nm' de (pH 11.8)
absorbansları okunmuştur.
111.3.4.4. Verilenin Gösterilişi
Standart eğrilerin yardımı ile belirli zaman aralıklarında alınan örneklerin
spektrofotometrede okunan absorbanslarından fenitoin-sodyumun miktarı tayin
edilmiştir. Hazırlanan mikrokapsüller ile yapılan deneylerden elde edilen sonuçlara
Higuchi eşitliği uygulanmıştır. Verilenin gösterilişinde Microsta ® , Harward Graphics ®
ve Graftool ® Sooftware programları kullanılmıştır.
37
-
IV. BULGULAR
Bu bölümde fizikokimyasal özellikler, mikrokapsüllema ve çözünme hızı
deneylerinin bulguları verilmiştir.
IV.1. Kimyasal ve Fizikokimyasal Özellikler
IV.1.1. Fenitoin sodyum' un Özelliklerine Ait Bulgular
UV Spektrumu
Fenitoin sodyum' un pH 11.8 fosfat tamponundaki maksimum absorbansları 21 O
ve 231 nm olarak tespit edilmiştir. Şekil 11, bunu ifade etmektedir.
+2 .\J(tA
0.500 (A/Dl'.).)
l' / \
r-/ \ +O. \JOA \.. ......-~
200.0 20.0
-
Fenitoin sodyum' un IR Spektrumu
Şekil 12 , fenitoin sodyumun potasyum bremür diskler arasında çekilmiş IR
spektrumlarını göstermektedir.
.lU. .1.1 12 IJ 14 15 16 r -ır-IT 1 1 1 1 1 rrrrı-rrTı-ırrr-ı-ı-nTTTTTTTn 1 ı 1 1 1 1 1 11 1 ı
ı '"'
71
. nr\ ,h-.~
rı~ ·v
r\ p r1 V~ ~ 1-A-ı \ ll ( v\ r 1 ı J- ~~ V If-------f- --- --f-
91
(ol
ı - -
\ ·ll J
~
IJ :
J -- ı -
~ lj_ ı - ---- - 102R
11
21
VV' ır.ııı ı
ı
J IR< lll !foiHJ 1-\00 121MJ llX~J
\)o-----.-----+--------"---,---·-···-----ı..ooo.o 3000. o 2000. o 1500 o 11000. o
1 ı 1 ı ı ı ı ı ll
!'\ \ n
1
~ J~~ -
800
100.0
:1 '1
_ eo.o
60.0
'lO. o
20-0
o. o ~oo.b 4-0o.o
ı ı
b25
Şekil 12. Fenitoin sodyumun potasyum bremür diskler arasında çekilmiş IR
spekturumu. (Üstteki spektrum, literatürde gösterilen spektrumdur.)
39
-
Fenitoin-Sodyum' un Partikül Büyüklüğü Dağrlrmr
Yapılan elek analizi sonucunda, daha sonraki bütün analizlerde sadece 45 11m'
nun altındaki partiküller kullanıl.mıştır.
IV.1.2. Etil Selülozun Özelliklerinin Tayini
Viskozilesi
80:20 (toluen:alkol) karışımındaki 0/oS ala çözeltisinin viskozitesi 25 oc de
Brockfield viskometresi ile 45 ep olarak bulunmuştur.
IV.2. Faz Diyagramına Ait Bulgular
Etil selüloz, petrol eteri ve toluen sisteminde, değişen petrol eteri miktarı (20, 40,
60, 80, 100 ml) ve sıcaklık (1 O, 20, 30, 40 oc) etkisi incelandikten sonra sonuçlar 4x5
faktoriyel deneme ile optimize edilmiş ve aradaki ilişkiyi açıklayan aşağıdaki denklem
elde edilmiştir.
v = 0.1 og- 1.5*1 o-4x1 - 1.6*1 o-3x2 +1.95*1 o-s x 12 + 8.84*1 o-6x22- 7.5*1 o-6x1 x 2
(Eşitlik 3)
Bu denklemde 25 oc• de 50 ml petrol eteri eklendiğindaki durum, hem teorik
olarak hesaplanmış, hem de pratikte uygulanarak sonuçlar karşılaştırılmıştır. Buna
göre; 50 ml petrol eteri eklendiğinde, teorik olarak Y = 0.041 olarak bulunmuştur. Pratikte ise, aynı durum altı kez tekrar edilmiş ve şu değerler tespit edilmiştir.
y1 = 0.042
y2 = 0.035 Y3 = 0.031
y4 = 0.028 v 5 = o.o3s v 6 = o.036
Bu sonuçların, standart sapma, varyasyon katsayısı, standart hata değerleri ise
aşağıdadır:
40
-
-
-
IV.3. Mikrokapsülleme Deneylerine Ait Bulgular
IV.3.1. Mikrokapsüllerin Özellikleri
IV.3.1.1. Partikül Büyüklüğü Qağılımının Tayini
Elekanalizi ile tayin edilen partikül büyüklüğü dağılımına ait bulgular Tablo 6-16
ve Şekil 14 -16 da verilmiştir.
Tablo 6: Viskozitesi 45 ep olan etil selüloz kullanarak organik çözücüden faz ayrımı ile
hazırlanan E-1 kodlu mikrokapsüllerin elekanalizi ile elde edilen partikül büyüklüğü
dağılımları.
Partikül büyük Ortalama parti Ağırlık (g) Ağırlık (0/o) Kümülatif
lüğü sınırları kül büyüklüğü ağırlık (0/o)
(~tm)
45-180 112.5 0.126 0.535 0.535
180-250 215 0.264 1.122 1.657
250-355 302.5 0.577 2.45 4.107
355-500 427.5 1.092 4.64 8.747
'500-71 o 605 2.389 10.15 18.89
710-1000 855 4.32 18.36 37.25
1000-1180 1090 2.3 9.77 47.027
1180-1400 1290 2.78 11.8 58.827
1400-1700 1550 3.3 14 72.827
1700-2000 1850 2.2 9.35 82.177
2000-2800 2400 3.13 13 95.177
>2800 1.051 4.46 99.637
42
-
Tablo 7: Viskozitesi 45 ep olan etil selüloz kullanılarak organik çözücüden faz ayrımı ile
hazırlanan E-2 kodlu mikrokapsüllerin elekanalizi ile elde edilen partikül büyüklüğü
dağılımları.
Partikül büyük Ortalama partikül Ağırlık (g) Ağırlık(%) Kümülatif
lüğü sınırları büyüklüğü (ı.ım) ağırlık(%)
0-354 177 1.26 5.82 5.82
354-420 387 0.07 0.323 6.143
420-500 460 1.26 5.82 11.963
500-595 547.5 1.7 7.86 19.823
595-850 722.5 2.1 9.71 29.533
850-1000 925 2.1 9.71 39.243
1000-1180 1090 2.6 12.025 51.268
1180-1400 1290 2.2 10.175 61.443
1400-1700 1550 2.6 12.025 73.464
1700-2000 1850 1.7 7.86 81.328
2000-2360 2180 1.76 7.86 89.188
> 2360 2.27 10.49 99.678
Tablo 8: Viskozitesi 45 ep olan e til selüloz kullanılarak organik çözücüden faz ayrımı ile
hazırlanan E-3 kodlu mikrokapsüllerin elekanalizi ile elde edilen partikül büyüklüğü
dağılımları.
Partikül büyük Ortalama parti Ağırlık (g) Ağırlık(%) Kümülatif
lüğü sınırları kül büyüklüğü ağırlık(%)
(~m)
0-595 297 2.021 9.34 9.34
595-841 718 1.73 8.00 17.34
841-1000 920 1.15 5.319 22.65
1000-1180 1090 1.95 9.019 31.67
1180-1400 1290 2.10 9.71 41.38
1400-1700 1550 3.4 15.7 57.08
1700-2000 1850 2.63 12.16 69.24
2000-2360 2180 2.24 10.36 79.6
> 2360 4.4 20.35 99.95
43
-
Tablo9: Viskozitesi 45 ep olan etil selüloz kullanılarak organik çözücüden faz ayrımı ile
hazırlanan E-4 kodlu mikrokapsüllerin elekanalizi ile elde edilen partikül büyüklüğü
dağılımları.
Partikül büyük Ortalama parti Ağırlık (g) Ağırlık(%) Kümülatif
lüğü sınırları kül büyüklüğü ağırlık(%)
(ı-ı m)
0-354 177 0.8 3.26 3.26
354-420 387 0.56 2.28 5.54
420-500 460 1.2 4.88 10.42
500-595 547 1.92 7.82 18.24
595-850 722 3.14 12.79 31.03
850-1000 925 2.6 10.59 41.62
1000-1180 1090 3.17 12.91 7.82
1180-1400 1290 3.18 12.95 67.48
1400-1700 1550 3.47 14.14 8.62
>1700 4.5 18.33 99.95
Tablo 1 O:Viskozitesi 45 ep olan e til selüloz kullanılarak organik çözücüden faz ayrımı ile
hazırlanan E-5 kodlu formülasyanun elekanalizi ile elde edilen partikül büyüklüğü
dağılımları.
Partikül byk. Ortalama parti- Ağırlık (g) Ağırlık(%) Kümülatif
sınırları (mm) kül byk. (~tm) ağırlık(%)
0-850 425 5.87 21.2 21.2
850-1 925 1.82 6.58 27.78
1-1.18 1090 2.15 7.77 35.55
1.18-1.40 1290 2.5 9.04 44.59
1.40-1.70 1550 2.95 10.66 55.25
1.70-2.00 1850 2.72 9.83 65.08
2.00-236 2180 2.81 10.2 75.28
>2.36 6.83 24.7 99.98
44
-
Tablo11 :Eudragit S kullanarak, kaplanmış granüle şeklinde hazırlanan ES-1 kodlu
mikropartiküllerin elek analizi ile elde edilen partikül büyüklüğü dağılımları.
Partikül Ort. part. byk. Ağırlık (g) Ağırlık (%) Küm. Ağırlık
Büyüklüğü (ı.ım) (%)
0-45 22.5 3.61 20.1 20.1
45-180 112.5 2.75 15.3 35.4
180-250 215 2.93 16.3 51.7
250-355 302.5 1.79 9.97 61.6
355-500 427.5 2.03 11.3 73
500-71 o 605 1.72 9.58 82.58
710-1000 855 1.79 9.97 92.55
1000-1400 1200 0.79 4.4 96.95
1400 > 0.528 2.94 99.89
Tablo 12: Eudragit S kullanarak, kaplanmış granüle şeklinde hazırlanan ES-2 kodlu
mikropartiküllerin elek analizi ile elde edilen partikül büyüklüqü dağılımları.
Partikül Ort. part. byk. Ağırlık (g) Ağırlık(%) Küm. Ağırlık
Büyüklüğü (pm) (%)
0-45 22.5 2.32 9.8 9.8
45-180 112.5 3.9 16.5 26.3
180-250 215 3.06 12.9 39.2
250-355 302.5 3.06 12.9 39.2
355-500 427.5 2.58 10.9 63.1
'500-71 o 605 1.88 7.95 71.05
710-1000 855 2.69 11.38 82.43
1000-1400 1200 1.32 5.58 88.01
1400 > 2.82 11.9 99.92
45
-
Tablo 13: Eudragit S kullanarak kaplanmış granüle şeklinde hazırlanan ES-3 kodlu
mikropartiküllerin elek analizi ile elde edilen partikül büyüklüğü dağılımları.
Partikül Ort. par. byk. Ağırlık (g) Ağırlık(%) Küm. Ağırlık
Büyüklüğü (ı.ım) (%)
0-45 22.5 5.55 13.2 13.2
45-180 112.5 5.67 13.5 26.7
180-250 215 5.33 12.7 39.4
250-355 302.5 5.69 13.5 52.9
355-500 427.5 4.86 11.59 64.49
500-710 605 4.52 10.7 75.19
710-1000 855 4.96 11.8 86.99
1000-1400 1.2 2.62 6.25 93.24
1400 > 2.72 6.48 99.72
Tablo 14: 50:50 oranda Eudragit S+Eudragit L karışımı kullanarak kaplanmış granüle
şeklinde hazırlanan ESL-2 kodlu mikropartiküllerin elekanalizi ile elde edilen partikül
büyüklüğü dağılımları.
Partikül Ort. Part. Byk. Ağırlık (g) Ağırlık(%) Küm. Ağırlık
Büyüklüğü (pm) (%)
0-45 22.5 3.99 13.5 13.5
45-180 112.5 3.92 13.2 26.7
180-250 215 3.88 13.1 39.5
250-355 302.5 3.99 13.5 53.3
355-500 427.5 3.08 10.44 63.74
500-71 o 605 3.42 11.6 75.34
710-1000 855 3.78 12.8 88.14
1000-1400 1.2 1.84 6.24 94.38
1400 > 1.58 5.35 99.73
46
-
Tablo 15. 50:50 oranında Eudragit S + Eudragit L karışımı kullanarak kaplanmış
granüle şeklinde hazırlanan ESL-1 mikropartiküllerin elekanalizi ile elde edilen partikül
büyüklüğü dağılımları.
Partikül Ort. Part. Byk. Ağırlık (g) Ağırlık(%) Küm Ağırlık
Büyüklüğü (ıım) (%)
0-45 22.5 1.89 9.05 9.05
45-180 112.5 1.73 8.28 17.33
180-250 215 1.67 7.99 25.32
250-355 302.5 1.37 6.56 31.88
355-500 427.5 2.52 12.06 43.94
500-710 605 3.72 17.8 61.74
710-1000 855 3.58 17.1 78.84
1000-1400 1200 2.14 10.2 89.04
1400 > 2.26 10.8 99.84
Tablo 16. 50:50 oranında Eudragit S + Eudragit L karışımı kullanarak kaplanmış
granüle şeklinde hazırlanan ESL-3 kodlu mikropartiküllerin elekanalizi ile elde edilen
partikül büyüklüğü dağılımları.
Partikül Ort. Part. Byk. Ağırlık (g) Ağırlık(%) Küm. Ağırlık
Büyüklüğü (~tm) (%)
0-45 22.5 2.98 13 13
45-180 112.5 3.09 13.5 26.5
180-250 215 3.11 13.6 40.1
250-355 302.5 2.99 13.1 53.2
355-500 427.5 2.25 9.85 63.05
500-710 605 2.17 9.5 72.55
710-1000 855 2.37 10.3 82.85
1000-1400 1200 2.11 9.2 92.05
1400 > 1.77 7.74 99.79
47
-
99.99 ı- o E-1 .____ 1-1-
99.9 1:: r- .......................................................................... :................................. ................................................................................................................ .... o E-2
---?f2. ..._ .Y.
""C >O>
-
99.99
99.9 o ES-1
_'L_
f-f-f: o ES-2
o ES-3 99 ~-······ = ........................... ..... ...... ... ............... .. ; .... .................. ..
o 95 - ...... ....... ... ................... .. .... ... , ........................ .......... .. .... . o o 90 o ..
80 L ... .. ........ 0.,.-............. 0v ... f .................................. ..
1~ =- ----- -- ---- g ~ 1-· .................. ........ ... ........................ .. ............ ................ ...... ... ·-· .......... ... . o ...... o ..... _ ................................... + ...................... ..... .. !-....... ... ..................... ............................... 0 ........ ........................................................ , ........................... .............. .. .. . !- ........ g .
20 § ............. .. .. o .... ... ; .......... ....... .................................................. ........................ ............... +· ···· ........................... . 10 ~ Q 5 ~f- .................................................................. .. ...... .................... ...... .;.. .............. ............................................ ............................... .. - ...... , .. ............... .. .. -
1
0.1
0.01 10
! ı ı ı ı ı ı ı ı
100 1000
partikül büyüklüğü (J..Lm)
.. ....... .. .
- ...... .
. ............ -
10000
Şekil 15. Eudragit S kullanarak, kaplanmış granüle yöntemi ile hazırlanmış, ES-1, ES-2,
ES-3 kodlu mikropartiküllerin partikül büyüklüğü dağılımı.
49
-
99.99
99.9
99
95 90
.......... 80 ~ o ............
~~ ~ "C )O)
-
IV.3.1.2. Farkh Yöntemlerle Hazarianmış Mikropartiküllerin Etken Madde
içerikleri ve 0/o Verimleri
Farklı yöntemlerle hazırlanmış mikropartiküllerin etken madde içeriği ve yüzde
verimlerini gösteren bulgularTablo 17 -18da verilmiştir.
Tablo 17: Viskozitesi 45 ep olan etil selüloz ile organik çözücüden faz ayrı mr yöntemi
kullanılarak hazırlanan E-1, E-2, E-3, E-4, E-5 kodlu mikrokapsüllere ait bulgular.
Kod Çözünme Verim(%>) Fenitoin
E-1
E-2
E-5
E-3
E-4
ortamı
Distile su 88.6
73.8
70.2
61.9
83.5
sodyum
miktarı (%>)
92
82
90
97
95
Tablo 18: Eudragit S ve Eudragit L + Eudragit S karışımı kullanarak kaplanmış granüle
şeklinde hazırlanan ES-1, ES-2, ES-3, ESL-1, ESL-2, ESL-3 kodlu mikropartiküllere ait
bulgular.
Kod
ES-1
ES-2
ES-3
ESL-1
ESL-2
ESL-3
Çözünen
ortam
Distile su
Verim (%)
85.8
71.3
59.9
83.2
75.7
60.8
51
Fenitoin sodyum
miktarı (0/o)
83
85
86
89
92
94
-
IV.4. in vitro Çözün me Hızına Ait Bulgular
Fenitoin sodyumun farklı yöntemlerle hazırlanan mikrokapsüllerinde yapılan
çözünme hızı çalışmalarından elde edilen bulguların zamana karşı %ı çözünen fenitoin
sodyumun grafiklenmesi ile elde edilen sonuçlar Şekil 17 -26te verilmiştir.
IV.4.1. Çözünme Hızı Bulgulannın Kinetik Değerlendirilmesi
Çözünme hızı çalışmalarından elde edilen sonuçlara, Higuchi eşitliği
uygulanarak, salım kinetiğinin bu eşitliğe uyumu incelenmiştir.
52
-
o/o Çözünen 120.-------------------------------------------------~
80
20
10 20 30 45 60 90 120 150 180 210 zaman (dak)
- E-1 -+-- E-2 ---*"- E-3 -e- E-5 ----*-- Dilantln 30
Şekil 17. Organik çözücüden faz ayrımı yöntemiyle hazırlanmış formülasyonlar ve uzatılmış salım kapsülün dissolüsyon profılleri.
100
80
40
20
(E-4 kodlu mikrokapsüllerin salı mı, ilk 1 O dakikada %80' e ulaştığından değerlendirmeye alınmayacaktır.)
0.4 0.57 0.707 0.86 1 1.22 1.41 1.58 1.73 1.87 t 1/2 (saat)
- E-1 -+-- E-2 ---*"- E-3 -e- E-5 ----*-- Dilantin 30
Şekil 18. Organik çözücüden faz ayrımı yöntemiyle hazırlanmış formülasyonlar ve uzatılmış salım kapsülün Higuchi profılleri.
53
-
'Yo Çözünen 120.-------------------------------------------------~
80
20
10 20 30 45 60 90 120 150 180 210 Zaman (dakika)
ES-1 -+- ES-2 -*- ES-3
-e- Dllantln 100 mg --*- Epdantoln --+-- Epanutln
Şekil 19. Kaplanmış granüle yöntemiyle hazırlanmış Eudragit S içeren formülasyonlar, piyasa preparatları ve uzatılmış salım kapsülün dissolüsyon profılleri
'Yo Çözünen 120.---------------------------------------------------~
100
80
40
0.4 0.54 0.707 0.86 1 1.22 1.41 1.58 1.73 1.87 t 1/2 (saat)
ES-1 -+- ES-2 -*- ES-3
-e- Dllantln 100 mg --*- Epdantoln --+-- Epanutln
Şekil 20. Kaplanmış granüle yöntemiyle hazırlanmış Eudragit S içeren formülasyonlar, piyasa preparatları ve uzatılmış salı m kapsülün Higuchi profılleri
54
-
%çözünen 120,-------------------------------------------------~
100
80
20
10 20 30
ESL-1
-e- Dllantln 100 mg
45 60 90 Zaman (dakika)
-+- ESL-2
--*"- Epdantoln
120 150 180 210
--*- ESL-3
~ Epanutln
Şekil 21. Kaplanmış granüle yöntemiyle hazırlanmış Eudragit S + Eudragit L karışımı içeren formülasyonlar, piyasa preparatları ve uzatılmış salım kapsülün dissolüsyon profilleri
o/o çözünen 120.-------------------------------------------------~
100
80
40
20
0.4 0.57 0.707 0.86 1 1.22 1.41 1.58 1.73 1.87 t 1/2 (saat)
ESL-1
-e- Dllantln 100 mg
-+- ESL-2
--*"- Epdantoln
---*"- ESL-3
~ Epanutln
Şekil 22. Kaplanmış granüle yöntemiyle hazırlanmış Eudragit S + Eudragit L içeren formülasyonlar, piyasa preparatları ve uzatılmış salı m kapsülün Higuchi profilleri
55
-
% Çözünen 120~------------------------------------------------~
100
80
60
40
20
10 20 30 45 60 90 120 150 180 210 zaman (dak)
- Epdantoin -ı- Epanutin --+- E-5 -e- Dilantin 100
Şekil 23. Iki piyasa preparatı, uzatılmış salım kapsül ve optimum formülün dissolüsyon profilleri
o/o Çözünen 120~------------------------------------------------~
100
80
60
20
0.4 0.57 0.707 0.86 o 1.22 1.41 1.58 1.73 1.87 t 112 (saat)
- Epdantoin -ı- Epanutin --+- E-5 -e- Dilantin 100
Şekil 24. Iki piyasa preparatı, uzatılmış salım kapsül ve optimum formülün Higuchi profılleri
56
-
120
100
80
60
40
20
o
o/o çözünen
o 50
- ESL-2
ı 00 ı 50 Zaman (dak)
-+- ES-2 __._ Dilantin ı 00
200 250
-e- E-5
Şekil 25: USP XXII standartlarına uyan formülasyonların dissolüsyon profil leri.
o/o çözünen ı20
ıoo
80
60
40
20
o o 0.5 ı ı .5 2
t 1/2 (saat)
- ESL-2 -+- ES-2 __._ Dilantin ı 00 -e- E-5
Şekil 26: USP XXII standartlarına uyan formülasyonların higuchi prof i ll er i.
57
-
IV.4.2. Faktoriyel Denemeye Ait Bulgular
Organik çözücüden faz ayrımı yöntemi ile hazırlanan, E-1, E-2, E-3 kodlu
mikrokapsüllerin çözünme hızı sonuçları üzerine çeper ve zaman ilişkisini inceleyen,
aşağıdaki ikinci dereceden polinomial eşitlik bulunmuştur.
Z = 70- 2.65X + 0.63Y- 0.68X2 - 2.2*1 o-3y2 - 3.4*1 o-3xy (Eşitlik 4)
Denklemi ifade eden üç boyutlu ve kontur grafik Şekil 27 - 28 da görülmektedir.
Bütün bu grafiklerin yardımıyla, bir optimum formül tespit edilmiş ve bu formülün
(1 :2.3) çekirdek:çeper oranında (E-5) olduğu anlaşılmıştır.
58
-
100 -
o· 9 . 1oo
80 -. 9Q
70 -. -aa 7o
6Q z
60 ..: ~
so §
o o ·
~
~
. ()
§ ~
~
Şekil27. Eşitlik 4' ü ifade eden üç boyutlu grafik.
59
-
180 - " l9 - ~
160 - .cf9. i ~
100
@ 80 E co N 60
20
o 3 4 5 6 7
Etil selüloz miktarı
1
1 LO ı C\J
. ·1 ı.o co 1 0) O) ı "\::t {'