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5/13/2018 oncodig - slidepdf.com

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Algoritmos diagnósticosy terapéuticos

ONCOLOGÍA DIGESTIVA



Mauro Javier Oruezábal Moreno

Jee de la Unidad Oncohematológica,

Hospital Universitario Inanta Cristina,

Parla, Madrid

Buenos Aires - Bogotá - Caracas - Madrid - México - Porto Alegre

www.medicapanamericana.com

Algoritmos diagnósticosy terapéuticos

ONCOLOGÍA DIGESTIVA



Los edores han hecho odos los esuerzos para localzar a los poseedores del copyrgh del maeral uene ulzado. S nadverdamenehuberan omdo alguno, con guso harán los arreglos necesaros en la prmera oporundad que se les presene para al n.

Gracias por comprar el original. Este libro es producto del esfuerzo de profesionales como usted, o de sus profesores, si usted es

estudiante. Tenga en cuenta que fotocopiarlo es una falta de respeto hacia ellos y un robo de sus derechos intelectuales.

Las cencas de la salud esán en permanene cambo. A medda que las nuevas nvesgacones y la eperenca clínca amplían nuesroconocmeno, se requeren modcacones en las modaldades erapéucas y en los raamenos armacológcos. Los auores de esaobra han vercado oda la normacón con uenes conables para asegurarse de que ésa sea complea y acorde con los esándaresacepados en el momeno de la publcacón. Sn embargo, en vsa de la posbldad de un error humano o de cambos en las cencas de

la salud, n los auores, n la edoral o cualquer ora persona mplcada en la preparacón o la publcacón de ese rabajo, garanzanque la oaldad de la normacón aquí conenda sea eaca o complea y no se responsablzan por errores u omsones o por losresulados obendos del uso de esa normacón. Se aconseja a los lecores conrmarla con oras uenes. Por ejemplo, y en parcular,se recomenda a los lecores revsar el prospeco de cada ármaco que planean admnsrar para cercorarse de que la normacónconenda en ese lbro sea correca y que no se hayan producdo cambos en las doss sugerdas o en las conrandcacones para suadmnsracón. Esa recomendacón cobra especal mporanca con relacón a ármacos nuevos o de uso nrecuene.

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odos los derechos reservados.Ese lbro o cualquera de sus pares no podrán ser reproducdos n archvados en ssemas recuperables, n ransmdos en nnguna ormao por nngún medo, ya sean mecáncos o elecróncos, oocopadoras, grabacones o cualquer oro, sn el permso prevo de EdoralMédca Panamercana, S.A.

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Í ndice de autores

Alonso Casado, OscarEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,

Programa de Oncología Peritoneal,

MD Anderson Cancer Center Madrid

Álvarez Suárez, BeatrizEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,

Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda,

Madrid

Botella Mateu, BelénEspecialista de Área de Aparato Digestivo

Hospital Universitario Inanta Cristina, Parla, Madrid

Bueno Muiño, CoraliaEspecialista de Oncología Médica,


Burón Fernández, María Rosario

Especialista de Medicina Interna,Unidad de Cáncer Familiar,


Calleja Panero, José LuisEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,


Madrid

Calvo Moya, MartaEspecialista de Aparato Digestivo


Madrid

Cámara Vicario, Juan CarlosEspecialista de Oncología Médica,

Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid

Carabias Hernández, AlbertoEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,

Sección de Hepatobilio-pancreática,

Hospital Universitario de Getae, Madrid

Carrión Galindo, Raael Jee de Unidad de Oncología Médica,

Hospital del Sureste, Arganda del Rey, Madrid

Castellano Megías, Víctor ManuelEspecialista de Anatomía Patológica,

Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid

Clemente Ricote, Gerardo

Especialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,


Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid

Colón Rodríguez, ArturoEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,



Cuenca Morón, Beatriz Jea del Servicio de Aparato Digestivo y Endoscopia,




VI Índice de autores

De la Revilla Negro, JuanEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,


Madrid

Encinas García, SaraEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,



Garaulet González, PalomaEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,


García Alonso, PilarEspecialista de Oncología Médica,


García Escobar, IgnacioEspecialista de Oncología Médica,

Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid

García García, Elena

Especialista de Anatomía Patológica,Laboratorio de Dianas Terapéuticas,

Hospital Universitario Madrid Sanchinarro, Madrid

García-Oria Serrano, Miguel JuanEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,


García Paredes, BeatrizEspecialista de Oncología Médica,

Hospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid

García Sáenz, José ÁngelEspecialista de Oncología Médica,


Gómez Martín, CarlosEspecialista de Oncología Médica,


González Bayón, LuisEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,


González Moreno, Santiago Jee de Departamento de Oncología Quirúrgica,

Responsable del Programa de Oncología Peritoneal,


Grávalos Castro, CristinaEspecialista de Oncología Médica,


Hernández Bartolomé, MiguelResidente de Cirugía General y Aparato Digestivo,


Homet Moreno, Blanca

Especialista de Oncología Médica,Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid

Ibáñez Aguirre, Francisco Javier Jee del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo

Hospital de Galdakao-Usansolo, Vizcaya

Jiménez Miramón, Javier Jee de la Sección de Coloproctología del Servicio de

Cirugía General y del Aparato Digestivo,


Jover Navalón, José María Jee de la Sección de Cirugía Hepatobilio-pancreática

del Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo,


Loinaz Segurola, CarmeloEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,


López-Ríos, Fernando Jee de Servicio de Anatomía Patológica,

Laboratorio de Dianas Terapéuticas,

Hospital Universitario Madrid Sanchinarro, Madrid

Malon Jiménez, DiegoEspecialista de Oncología Médica,

Hospital Universitario del Henares, Coslada, Madrid

Marín Serrano, EvaEspecialista de Aparato Digestivo,

Hospital Universitario La Paz, Madrid



Índice de autores VII

Martínez Porras, José LuisEspecialista de Aparato Digestivo,


Madrid

Matallana Rollo, VirginiaEspecialista de Aparato Digestivo,


Matilla Peña, AnaEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,



Mayol Martínez, Julio Jee de la Sección de Cirugía General y Aparato Digestivo,

Director de Innovación,


Ortega Pérez, GloriaEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,


Oruezábal Moreno, Mauro Javier Jee de la Unidad Oncohematológica,


Pangua Méndez, CristinaEspecialista de Oncología Médica,

Hospital Universitario Inanta Leonor, Madrid

Peñas García, BeatrizEspecialista en Cirugía y Aparato Digestivo,

Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid

Pereira Pérez, Fernando Jee del Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo,


Perezagua Marín, CarmenEspecialista de Oncología Médica,

Hospital Universitario del Henares, Coslada, Madrid

Rodríguez Lajusticia, LauraEspecialista de Oncología Médica,


Rodríguez Salas, NuriaEspecialista de Oncología Médica,

Hospital Universitario Inanta Leonor, Madrid

Rubio González, Eduardo EnriqueEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,



Ruiz Casado, AnaEspecialista de Oncología Médica,


Sánchez Egido, IrisResidente de Cirugía General y Aparato Digestivo,


Sánchez-Rubio Ferrández, JavierEspecialista de Farmacia Hospitalaria,


Suárez Aliaga, BegoñaEspecialista de Radiología,


Tellado Rodríguez, José MaríaEspecialista de Cirugía General y Aparato Digestivo,





Prefacio

En el año 2006 el cáncer produjo más de 98.000 deuncones en España, 61.000 en hombres y 37.000 enmujeres, es decr, res de cada ml hombres y dos de cada ml mujeres mureron por cáncer. Desde el año

2005, los umores son la prmera causa de muere en los hombres y se manenen en un segundo lugar enlas mujeres.

La ncdenca de los derenes umores presena una ampla varabldad geográca y, en general, los u-mores dgesvos son en su conjuno más recuenes que los de cualquer oro órgano o ssema. Sendo losmás recuenes, hay grandes derencas en las ncdencas enre los derenes umores dgesvos, no sóloenre dsnos connenes o países, sno denro de un msmo país. Esas derencas se han relaconado ensu mayor pare con acores ambenales y por eso es de un enorme nerés conocer en las dsnas áreaslas cras reales de ncdenca de odos los umores dgesvos. Sólo parendo de ese conocmeno podránesablecerse las meddas más oporunas para la prevencón y el dagnósco precoz, que es lo únco capaz deener un mpaco real sobre la supervvenca. Los daos recogdos en nuesro país son escasos y parcales,

aunque concden en que los umores dgesvos suponen alrededor de la cuara pare de odos los umores y la moraldad por los msmos alcanza al 30% de la moraldad por cáncer en el varón y el 35% en la mujer.En odos los análss parece haber una marcada endenca a la dsmnucón del cáncer de esómago, menrasque aumena de orma paulana el cáncer colorrecal.

El abordaje de esa paología debe ser muldscplnar, jugando un papel mporane además del crujano,los oncólogos, paólogos, gasroenerólogos, radólogos y oncólogos radoerapeuas. Aunque no ese nn-guna evdenca de un menor cose-beneco n de una mayor supervvenca de los pacenes en los cuales elmanejo dagnósco y erapéuco se eecúa a ravés de un equpo muldscplnar, resula un hecho evdeneque la caldad del raameno eecuado debe ser mayor cuando un grupo de eperos en umores dgesvos

se reúnen y dscuen odos los dealles relaconados con el po de raameno que va a recbr cada.La obra que a connuacón presenamos bajo el íulo Algorimos en diagnósico y raamieno oncodigesivo

represena un claro ejemplo de colaboracón muldscplnar y recopla los úlmos avances en relacón a la bología, dagnósco, pronósco y enoque erapéuco. Sn embargo, la razón de ser de ese rabajo no essmplemene descrpva ya que con ese n se publcan ecelenes raados y revsones. En nuesra socedadsúper comuncada, se da la paradoja de que hay algo más mporane que la comuncacón y es que el men-saje que queremos ransmr penere en la mene del lecor. El lbro nace bajo la dea del posconameno esdecr dejar claro cúal es el problema undamenal de cada ema, organzar la secuenca de aconecmenosque nervenen en la dscusón, y mosrarle los avances surgdos y el lugar que ocupan con respeco al cono-cmeno prevo, odo ello bajo la convccón de que una assenca ecene requere de un esuerzo personal

y de la comundad académca para dencar el escenaro más deseable y acble para cada produco. Losdsnos aparados de ese lbro, como son los algorimos y las ideas clave enen por objevo consrur unapercepcón en la mene del lecor sobre el problema y ubcar de manera ordenada y esrucura cada conoc-meno para que sea una ayuda cuando enga que omar una decsón.



X Preacio

Ese lbro es el segundo volumen publcado por el auor que ulza la herramena de los algormos paramosrar la suacón acual y descrbr los cambos en el dagnósco y raameno de los umores dgesvos.El lbro se ha dvddo en seccones según la opograía umoral y en cada una se ha abordado dsnoscapíulos novedosos en cuano que son emas acuales de conroversa y para los cuales no ese suceneevdenca como para omar una poscón segura, por ello es de elogar el esuerzo que han pueso los auores

en recoplar la normacón, no sempre ácl, y sobre odo el nenar posconarse medane el desarrollo deun algormo.

Los emas abordados se han selecconado después de una eensa revsón de la bblograía publcadaen los úlmos dos años, e ncluyen paogéness de los dsnos procesos paológcos, la mporanca deesar ben amlarzado con la anaomía, la capacdad y lmacones de los méodos de magen ano en eldagnósco como en la esadcacón, negracón de los avances qurúrgcos y médcos en los algormosacuales e mporanca del segumeno-conrol a largo plazo de las pacenes y deeccón de las personas enresgo de desarrollar cáncer como medda más ecaz de prevencón.

Es mporane enazar en que las relacones esablecdas en los algormos proceden del esuerzo perso-

nal de cada auor para snezar los conocmenos dsponbles e ncorporarlos a los acuales, por ello esasrelacones pueden ser en sí un puno de dscusón a día de hoy, pero sn duda es una de las posuras posbles y que sólo el paso del empo y las aporacones de poserores nvesgacones y rabajos podrá aanzar odesechar.

Los conocmenos, punos de reeón, dscusones, evdencas y conclusones verdas en ese lbro re-sulan una normacón relevane para la prácca clínca habual ya que la gran mayoría de los capíulosson emas de debae en la assenca médca codana y orecen una vsón clara de los úlmos adelanos, sundcacón acual y ayuda en el planeameno de las decsones que habrá que omar de modo personalzadopara cada pacene. Es por ello que cada capulo se ha dvddo en varos aparados con un emnene sendoddácco, que acla la lecura por dsnos proesonales y la dusón de los conocmenos enre dsnas

dscplnas, lo cual es un puno de nerés acual para garanzar el manejo ecene del enermo por equposmuldscplnaros.

Esa dsncón en seccones (dencones, nroduccón, descrpcón del algormo, aplcacones práccas y punos clave) ambén ayuda a dsnos pos de lecores con dversos nereses e ncluso perme una v-són rápda e nelgene del eo que garanza el objevo que movó la lecura.

Esa obra es de especal nerés para los médcos encargados del manejo de pacenes con umores dges-vos. Con ese n, hemos analzado con absolua rgurosdad el esado del are de cada ema en la seccóndescripción del algorimo y se orece un elenco de lecuras recomendadas donde el lecor podrá conocer la

bblograía más relevane sobre la que se basa la dscusón.

Conó en que ese lbro desaque la mporanca que para un adecuado dagnósco y raameno de losenermos, en parcular con umores dgesvos, ene el rabajo en equpo, la acualzacón consane delconocmeno, el desarrollo de algormos de decsón ecaces y conrasados, y un posconameno claro endependene de los responsables de la oma de decsones basados eclusvamene en la evdenca cení-ca y consderando creros de ecaca, ecenca y eecvdad según el escenaro requerdo en cada caso.

Fnalmene quero agradecer en nombre de odos los auores a nuesros respecvos cenros de rabajo porel apoyo brndado, así como a la edoral Panamercana por soporar con pacenca nuesras solcudes y pecones consanes.

A nuesras amlas, padres, esposas e hjos, quenes con su compañía y apoyo permanene hceron queodo nos resulara menos dícl. Y sn duda, y muy especalmene, a los pacenes a quenes debemos odonuesro rabajo y la oblgacón de buscar nervencones que les ayuden.




Í ndice de caPÍtulos

Índice de autores � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � V

Preacio � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � IX

Sección i. c áncer de eSófago

1� ¿Hay un algoritmo consensuado en el manejo del cáncer de esóago? � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3

2� ¿Pueden separarse los tumores de tercio inerior de esóagode los tumores de cardias? � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 11

3� Dierencias en el manejo de los adenocarcinomas y carcinomas escamosos de esóago � � � � � � 18

4� Resultados a largo plazo del tratamiento neoadyuvante del cáncer esoágico � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 23

Sección ii. c áncer gáStrico

Avances quirúrgicos

5� La gastrectomía en el cáncer gástrico� Cirugía abierta y laparoscópica � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 34

6� Cirugía robótica en oncología: hoy y mañana � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 40

7� Estado actual del tratamiento de la carcinomatosis peritoneal de origen gastrointestinal�

Citorreducción y quimioterapia intraperitoneal perioperatoria � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 46

Factores pronósticos

8� Factores pronósticos de supervivencia en cáncer gástrico estadios I y II � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 58

9� Importancia de la amplicación de HER-2/neu en cáncer gástrico � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 67

10� Taller práctico de interpretación por inmunohistoquímica de HER-2en el carcinoma gástrico � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 74

11� Marcadores moleculares de valor predictivo en la quimioterapia neoadyuvantedel cáncer gástrico � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 78

12� Búsqueda de tumores sincrónicos y metacrónicos ante un pacientecon cáncer gástrico� ¿Cuándo está indicada? � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 83



XII Índice de capítulos

Nuevos tratamientos

13� Calidad de vida de los pacientes con cáncer gástrico avanzado HER-2 positivoen tratamiento con trastuzumab y quimioterapia � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 88

Sección iii. c áncer colorrectal

Cribado poblacional

14� Cribado poblacional del cáncer de colon: capacidad y selección de pruebas � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 99

15� Seguimiento de las lesiones detectadas en el cribado del cáncer colorrectal � � � � � � � � � � � � � � � � � 109

16� Síndrome de cáncer colorrectal amiliar tipo X � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 114

17� Utilidad de los modelos predictivos en el diagnóstico del cáncer colorrectalhereditario no polipósico � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 122

Estadicación

18� Nueva clasicación TNM del cáncer de recto basada en un análisis globalde la supervivencia � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 131

19� Evidencia del muestreo del ganglio centinela en cáncer de colon � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 138

20� Tomograía computarizada por perusión en cáncer colorrectal:protocolo, aplicación clínica y tendencias emergentes � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 145

Estadios iniciales21� Aproximación actual en el cáncer de recto localizado: resección transanal

en tumores T1-T2 � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 154

22� Dierenciación de los estadios II y III de cáncer de colon según el perlde biomarcadores � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 162

23� Anticuerpos monoclonales en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon � � � � � � � � � � � � � � � � 168

Estadios avanzados

24� Integración de tratamientos para aumentar la resecabilidadde metástasis hepáticas irresecables de cáncer colorrectal: quimioterapia intravenosa e intraarterial � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 170

25� Impacto del tipo de resección (anatómica rente a no anatómica)en los resultados de la cirugía hepática para el tratamientode las metástasis hepáticas por cáncer colorrectal � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 177

26� Variables pronósticas de la resección de metástasis hepáticasen cáncer colorrectal: un paradigma en evolución � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 184

27� Manejo de las adenopatías hiliares durante la resección de metástasis hepáticasdel cáncer colorrectal � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 190

28� Utilidad de la armacogenómica en la elección de la quimioterapiaen el cáncer colorrectal avanzado � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 194



Índice de capítulos XIII

29� Nuevas estrategias en la administración de quimioterapia en cáncer colorrectalmetastásico irresecable: quimioterapia continua o intermitente � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 201

30� Bevacizumab más allá de la primera progresión� ¿Aumenta la supervivencia? � � � � � � � � � � � � � � � � � 208

31� ¿Existen mecanismos de resistencia a los ármacos antiangiogénicos? � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 212

32� Riesgo perioperatorio de bevacizumab, cetuximab y otros agentespara la hepatectomía � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 219

Sección iV. Hepatocarcinoma

Diagnóstico

33� Ecograía con contraste en el diagnóstico y seguimiento de lesiones hepáticas � � � � � � � � � � � � � � 234

Clasicación

34� Valor del sistema TNM en el pronóstico del hepatocarcinoma � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 245

Tratamiento quirúrgico

35� Ampliación de los criterios de trasplante hepático en pacientescon hepatocarcinoma avanzado � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 254

Quimioterapia

36� Nuevos ensayos de soraenib en adyuvancia para pacientescon hepatocarcinoma y alto riesgo de recaída � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 264

37� Utilidad de la alaetoproteína en la predicción de supervivencia y respuestaen pacientes con hepatocarcinoma que reciben tratamiento sistémico � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 270

Manejo de comorbilidades

38� Reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes que recibentratamiento oncológico: prevalencia y toma de decisiones � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 275

Sección V. colangiocarcinoma y cáncer de páncreaS

ColangioCarCinoma39� Quimioterapia sistémica en el cáncer de vías biliares avanzado � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 283

CánCer de pánCreas

Estadios iniciales

40� Identicación de pacientes con adenocarcinoma ductal pancreáticocon resección curativa que puedan beneciarse de la quimioterapiao la quimiorradioterapia adyuvante � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 291

Tipos histológicos especiales41� Manejo de los tumores neuroendocrinos pancreáticos � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 302

Índice analítico � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 313



1� ¿Hay un algoritmo consensuado en el manejo del cáncer de esóago? � � � � � � � � � � � � � � � � � � 3

2� ¿Pueden separarse los tumores de tercio inerior de esóagode los tumores de cardias? � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 11

3� Dierencias en el manejo de los adenocarcinomasy carcinomas escamosos de esóago � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 18

4� Resultados a largo plazo del tratamiento neoadyuvantedel cáncer esoágico � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 23

c áncer de eSófagoSección I

IntroduccIón

A pesar de que el carcnoma de esóago es relavamene nrecuene en occdene, es una enermedad muy preocupane por su agresvdad, con una supervvenca a los 5 años no superor al 11%. La ala moraldadse debe a la gran capacdad de dsemnacón locorregonal y a dsanca, y a la dculad para dencar a lospacenes en esados ncales por el bajo rendmeno de los méodos de despsaje precoz.

Más del 90% de los umores malgnos son carcnomas escamosos y adenocarcnomas. Aunque el prmeroha sdo dagnoscado más en los úlmos 30 años, la ncdenca del adenocarcnoma ha aumenado en eseperodo en los países occdenales. Los acores eológcos para ambos subpos hsológcos son dsnos,sendo para el carcnoma escamoso la ncona y el alcohol, y además para el adenocarcnoma, el reujo gas-roesoágco y la obesdad. Esas derencas ambén se observan en el manejo y en el pronósco de ambossubpos, de hecho los pacenes con carcnoma escamoso enen un peor pronósco.

El cáncer de esóago se esadca según la clascacón NM esablecda por el American Join Commiteeon Cancer (AJCC). Las adenopaías suadas a nvel cervcal y/o en el ronco celíaco son clascadas comoM1a o como M1b, dependendo de la localzacón del umor prmaro. Son consderadas como M1a las ade-nopaías cervcales que acompañan a los umores de esóago promal y a las de ronco celíaco en umoresde erco esoágco dsal o de la unón esóagogásrca. Las meásass a dsanca presenes en el momenodel dagnósco en el 20% de los casos, se localzan con mayor recuenca en los ganglos celíacos y supracla-

vculares, el hígado, el pulmón y las glándulas suprarrenales. Aplcando los creros NM se descrben cuaro esados, y de cara al raameno se consderan dos

subgrupos: la enermedad locorregonal (esados I, II y III) y la enermedad dsemnada (esado IV).Denro de la enermedad locorregonal dsngumos la enermedad localzada en la pared (1-2 N0) y lalocalmene avanzada (3-4 y/o N1), y denro de la prmera, es mporane dsngur, por las mplcaconeserapéucas, a la enermedad supercal (1) que queda connada a la mucosa o la submucosa.



2 Sección I� Cáncer de esóago� Introducción

Un 10% de los pacenes son dagnoscados en esados s-2 N0, con una supervvenca a los 5 años rasla crugía enre el 90% y el 60%. El 70% de los pacenes presenan enermedad localmene avanzada (3-4o N1), con una ala asa de recaída local (30-50%, prncpalmene en epdermodes) y ssémca (65%, másrecuene en el subpo adenocarcnoma) a pesar del raameno. En oro 10% la enermedad se presenacomo esado IVa y el reso con meásass a dsanca.

Esa esadcacón debe ser lo más eaca posble, ya que predce la supervvenca e mpaca en las dec-sones erapéucas, sn embargo supone un reo, ya que las écncas de magen ransversal: la omograíaaal compuarzada (C), la resonanca magnéca (M), la omograía por emsón de posrones (PE:

posiron emission omography) y la ecoendoscopa (USE: ulrasonograía endoscópca) enen lmacones, y nnguna de ellas es capaz de dagnoscar con ala renabldad la enermedad locorregonal y a dsanca.Esas pruebas de magen orecen una normacón complemenara en el esudo de eensón por lo quedeberían ormar pare de un algormo raconal de dagnósco.

El cáncer de esóago sgue sendo una paología en la que odavía, y a pesar del paso de los años, no eseun algormo consensuado de manejo y no esá oalmene dendo el lugar más ópmo de las dsnasopcones erapéucas.

Según las guías de la European Sociey or Medical Oncology (guías ESMO) de 2008, el raameno de elec-

cón para los pacenes con esados precoces es el qurúrgco, sn embargo, la crugía ene una sgncavamorbmoraldad y praccada nnecesaramene ene un mpaco negavo en la caldad de vda del pacene.En los pacenes con enermedad localmene avanzada no se recomenda la crugía sola, dado que no es pos-

ble resecar la enermedad compleamene hasa en el 30-50% de los casos. La endenca y las recomendaco-nes de las guías acuales es la de admnsrar qumorradoerapa neoadyuvane en los adenocarcnomas enesados lmados y localmene avanzados, y en sólo el úlmo grupo en el caso de los carcnomas epdermo-des, dejando el raameno qurúrgco radcal para los umores epdermodes localzados (ecluyendo losubcados a nvel cervcal). No hay evdenca sucene que nos perma consderar el raameno radcal sncrugía como esándar en la enermedad resecable y buen esado general, ndependenemene de la respues-a lograda con el raameno de qumorradoerapa, sn embargo, en aquellos pacenes no canddaos a c-rugía por umor rresecable o porque el pacene sea noperable por comorbldad, desnurcón severa o mal

esado general, o los umores de esóago cervcal, la opcón más ndcada es el raameno radcal sn crugía.Ese algormo erapéuco se complca aún más debdo al aumeno de la ncdenca de los adenocarcno-

mas de la unón gasroesoágca (UGE), que ha hecho que nos planeemos la preguna de s esos umoresdeben ser raados por smlud de comporameno como los umores gásrcos o como los esoágcos. Esmporane darse cuena de que la mayoría de los ensayos recenes para cáncer de esóago han ncludo unnúmero elevado de pacenes con umores de la UGE, pero ambén un porcenaje alo de umores de esalocalzacón son ncludos en los esudos en cáncer gásrco. Así, los daos de los esudos de cáncer de esó-ago y gásrco pueden ser pernenes a la hora de omar decsones en los pacenes con umores de la UGE.

Acualmene no ese una evdenca rme del mejor raameno de los adenocarcnomas de la UGE, peroparece que es un grupo ndependene, cuyo manejo debería ser evaluado en ensayos especícos para esegrupo y, por supueso, separados de los carcnomas de esóago y de los adenocarcnomas de cardas.

Frene a ese complejo panorama se van a eponer de un modo más deallado los sguenes emas, y serevsará la conroversa esene:• ¿Hay un algormo consensuado en el manejo del cáncer esoágco?• ¿Pueden separarse los umores de erco neror de esóago de los umores de cardas?• Derencas en el manejo de los adenocarcnomas y de los carcnomas escamosos de esóago.• esulados a largo plazo del raameno neoadyuvane en el cáncer esoágco.




L. Rodríguez Lajusticia

¿Hay un algoritmo consensuado

en el manejo del cáncer de esóago?

1

•Esóago: estructura anatómica localizada en el mediastino posterior, que se extiende desde el

músculo cricoaríngeo y la vértebra cervical C6 hasta la unión gastroesoágica. Según las ca-racterísticas anatómicas, las guías del Comité Conjunto Americano del Cáncer ( American Joint

Committee on Cancer [AJCC]) lo dividen en cuatro tramos, con implicaciones tanto en el diagnós- tico como en el tratamiento:

- cervical: desde el músculo cricoaríngeo hasta la entrada torácica a la altura de la horquilla esternal.

- torácico superior: hasta la carina.

- torácico medio: hasta las venas pulmonares ineriores, a la altura de la vértebra dorsal D8.

- torácico inerior o toracoabdominal: hasta la unión gastroesoágica.

•Estado uncional: hace reerencia al estado de salud general y a las actividades diarias que un

paciente puede llevar a cabo. El estado uncional del paciente proporciona inormación sobre supronóstico y su capacidad para tolerar el tratamiento antineoplásico, por lo que se emplea en la toma de decisiones clínicas.

Las escalas que se enumeran a continuación son ampliamente utilizadas para cuanticar objetiva-mente el estado uncional del paciente.:

- Escala de la Organización Mundial de la Salud (OMS)�

- Escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)�

- Escala de Karnosky�

ECOG/OMS Karnosky Denición

0 90-100Asintomático y actividad normal (OMS: actividad normal sinrestricciones)

1 70-80Sintomático, pero ambulatorio (OMS: restricción para la actividadísica intensa)

2 50-60Sintomático, levantado durante más del 50% de las horas de vigilia(OMS: capaz de cuidar de sí mismo, pero no de trabajar)

3 30-40Sintomático, sentado o en cama más del 50% del día (OMS: capazde cuidar de sí mismo con limitaciones)

4 10-20 Encamado o connado a una silla (OMS: totalmente dependientee incapaz de cuidar de sí mismo)

5 0 Muerte

d e f I n I c I o n e s



4 Sección I� Cáncer de esóago

IntroduccIón

El carcnoma de esóago es relavamene nre-cuene en occdene, con una supervvenca global

a los 5 años del 11%. La ala asa de moraldad sedebe al elevado porcenaje de recdvas locorrego-nales y meásass a dsanca, la complejdad delraameno y a la dculad para dencar a lospacenes con enermedad ncpene, los cuales per-manecen generalmene asnomácos.

Se pueden dsngur dos pos hsológcos: el carc-noma escamoso, localzado en los res prmeros ramos,que anerormene era el po hsológco más habualen relacón con el consumo de abaco y alcohol; y eladenocarcnoma, que aeca prncpalmene al erco n-

eror y a la unón gasroesoágca, cuya ncdenca ha au-menado en las úlmas décadas en relacón con la obe-sdad, la enermedad por reujo y el esóago de Barre.

La mayoría de los pacenes se dagnoscan eneapas localmene avanzadas (no sempre rreseca-

bles) donde el racaso erapéuco es elevado.

Figura 1-1. Algoritmo diagnóstico terapéutico del cáncer de esófago.

QRT: quimiorradioterapia; QT: quimioterapia.

Sospecha clínica

Estado funcional 0-1 Estado funcional 2-4

Tratamiento deSoporte

M1

M0

Hemograma, función hepática y renalEndoscopia digestiva alta

Broncoscopia (si tercio superior)

TxNxM0

T1 N0

Cirugía

T2 N0-N1 T3-T4 N0-N1 No candidato a

cirugía

Epidermoide:Cirugía

Adenocarcinoma:QT -› Cirugía

Adenocarcinoma:QRT -› Cirugía

QRT radical

Epidermoide:QRT radical

QRT -› Cirugía

T2-T4 o N1 Quimioterapia

TxNxM1

TC±PET

Ecoendoscopia

Laparoscopia



Capítulo 1� ¿Hay un algoritmo consensuado en el manejo del cáncer de esóago? 5

descrIpcIón del algorItmo

Diagnóstico Ane la sospecha clínca de un umor esoágco,

la prmera prueba a realzar es la endoscopia digesivaala con oma de bopsa para su esudo hsológco(Fg. 1-1). La ecoendoscopia nos perme deermnarcon gran eacud el grado de eensón umoral y la relacón con los órganos vecnos (), así como laaecacón ganglonar locorregonal (N), daos un-damenales para drgr el raameno de los umoresen los que se han descarado meásass (abla 1-1).La puncón con aguja na de las adenopaías locorre-gonales guada por ecoendoscopa puede aumenarla especcdad y la sensbldad hasa el 100%.

La omograía compuarzada (C) oracoabdo-mnal complearía el esudo de eensón para la de-eccón de aecacón pulmonar, hepáca e nclusoganglonar.

Tabla 1-1. Estadicación TNM (séptima edición, 2010)

T: tumor primario

Tx: no se puede valorar tumor primarioT0: no evidencia de tumor primario

Tis: displasia de alto grado (anteriormente, carcinoma in situ )T1 El tumor invade la lámina propia, muscularis mucosae o submucosa:

• T1a: invade lámina propia o muscularis mucosae

• T1b: invade submucosa

T2 El tumor invade la muscular propia

T3 El tumor invade la adventicia

T4 El tumor invade estructuras adyacentes:

• T4a: tumor resecable, por afectación de pleura, pericardio o diafragma• T4b: tumor irresecable, con invasión de otras estructuras adyacentes como aorta,

cuerpo vertebral, tráquea, etc.

N: adenopatías regionales

Nx No se pueden valorar adenopatías regionales

N0 No hay afectación ganglionar regional

N1 Metástasis en 1-2 ganglios regionales

N2 Metástasis en 3-6 ganglios regionales

N3 Metástasis en 7 o más ganglios regionales

M: metástasis a distancia

M0 No hay afectación a distancia

M1 Metástasis a distancia

La omograía por emsón de posrones (PE: posiron emission omography) es una écnca de ma-gen basada en los cambos meabólcos y molecula-res asocados a la enermedad. En el caso del esóagoene una sensbldad y especcdad de 67 y 97%

respecvamene para la deeccón de meásass, snembargo, en la deeccón de las adenopaías locorre-gonales descende a 51 y 84% respecvamene. Porano, la sensbldad y la especcdad de la PE sonnerores a las de la ecoendoscopa (pero superoresa las de la C para la deeccón de las adenopaías enel líme de la sgncacón por amaño). Dado quela escasa supervvenca a largo plazo de los pacenesnervendos con enermedad localzada parece e-ner relacón con las meásass oculas en el momen-o de la reseccón umoral, la PE (y báscamene la

PE-C) se ulza de orma ssemáca como mé-odo adconal en la esadcacón para evar ner-

vencones qurúrgcas nnecesaras, y una adecuadaseleccón de los pacenes.




Tabla 1-2. Estadicación TNM carcinoma epidermoide (séptima edición, 2010)

Estadio T N M Grado Localización

0 Tis N0 M0 1, X Cualquiera

IA

IB

T1

T1

T2-T3

N0

N0

N0

M0

M0

M0

1, X

2-3

1, X

Cualquiera

Cualquiera

Inferior, XIIA

IIB

T2-T3T2-T3

T2-T3T1-T2

N0N0

N0N1

M0M0

M0M0

1, X2-3

2-3Cualquiera

Superior, medioInferior, X

Superior, medioCualquiera

IIIA

IIIB

IIIC

T1-T2T3T4a

T3

T4aT4bCualquiera

N2N1N0

N2

N1-N2CualquieraN3

M0M0M0

M0

M0M0M0

CualquieraCualquieraCualquiera

Cualquiera



Cualquiera


IV Cualquiera Cualquiera M1 Cualquiera Cualquiera

La laparoscopia diagnósica podría esar ndcadaen pacenes con umores en el erco neror o en launón gasroesoágca suscepbles de neoadyuvanca,con el n de descarar enermedad peroneal o hepá-ca no evaluable por PE o C; y la broncoscopia es-

aría ndcada en umores de erco superor y medo(en la carna o por encma de ésa), sobre odo s porecoendoscopa se deermna una eensón umoral3-4 (abla 1-1) , para descarar aecacón raqueal,lo que conrandcaría el raameno qurúrgco.

Estadicación

Con la normacón obenda ras las pruebascomplemenaras realzadas, se pueden esablecerdsnos esados según la clascacón NM, don-

de la hace reerenca al umor prmaro, la N a laaecacón ganglonar regonal y la M a las meásassa dsanca. En la úlma edcón del NM publcadaen el año 2010 por el AJCC (ablas 1-2 y 1-3) sehan separado las hsologías de adenocarcnoma y carcnoma epdermode, y se ha ncludo en la cla-scacón por esados el grado de derencacónumoral (abla 1-4) para esablecer nuevos gruposmás unormes según su pronósco.

Un 10% de los pacenes son dagnoscados en es-ados precoces, con una supervvenca global a los 5

años ras el raameno qurúrgco de enre el 90%para los sN0 (umores in siu N0) y el 60% paralos 2N0.

El 70% de los pacenes presenan enermedadlocalmene avanzada (3-4 o N1), con una alaasa de recdva local (30-50%, prncpalmene enepdermodes) y ssémca (65%, más recuene enel po hsológco adenocarcnoma) a pesar del ra-

ameno locorregonal.En oro 10% de los pacenes la enermedad debu-

a con meásass a dsanca.

Tratamiento en la enermedad localizadao localmente avanzada

Según las guías clíncas, al y como esá ndcadoen la gura 1-1 , el raameno de eleccón para pa-cenes con esados precoces es el qurúrgco. Losumores de esóago cervcal (e ncluso orácco a

menos de 5 cm del músculo crcoaríngeo) reque-ren un manejo especal. No ese raameno esán-dar, pero generalmene se admnsra qumorrado-erapa radcal para evar la morbldad secundaraal raameno qurúrgco en esa localzacón, elcual queda reservado para casos de progresón rasel raameno ncal o s écncamene es posble. Elmanejo de los umores en esa localzacón es smlaral de los umores de cabeza y cuello.

En la enermedad localmene avanzada hasaen el 30-50% de los casos no es posble la resec-

cón complea del umor, por lo que se recomen-da raameno neoadyuvane con qumoerapa oqumorradoerapa.




Cirugía

En los pacenes con un esado basal adecuado, lareseccón qurúrgca es el raameno más habualpara la enermedad localzada (s-2 N0-N1 M0),con una supervvenca a largo plazo de un 25% encaso de aecacón ganglonar.

La esoagecomía y lnadenecomía, ndepen-denemene de la écnca ulzada, no esá eenade morbmoraldad, ano precoz (complcaconespulmonares, cardovasculares, dehscenca de laanasomoss, quloóra, ec.) como ardía (eseno-ss de la anasomoss, dculad del vacameno dela plasa, síndrome de dumping precoz, herna da-ragmáca, ec.).

Mencón apare merecen los umores con aeca-cón únca supercal (s), donde se pueden emplearécncas como la reseccón mucosa endoscópca.Se precsa ecoendoscopa preva para descarar una

Tabla 1-3. Estadicación TNM adenocarcinoma (7ª edición, 2010)

Estadio T N M Grado

0 Tis N0 M0 1, X

IA

IB

T1

T1T2

N0

N0N0

M0

M0M0

1-2, X

31-2, X

IIA

IIB

T2

T3T1-T2

N0

N0N1

M0

M0M0

3

CualquieraCualquiera

IIIA

IIIB

IIIC

T1-T2T3T4a

T3

T4aT4bCualquiera

N2N1N0

N2

N1-N2CualquieraN3

M0M0M0

M0

M0M0M0


Cualquiera


IV Cualquiera Cualquiera M1 Cualquiera

nlracón de la pared esoágca mayor no vsualzadacon oras écncas y aecacón ganglonar locorrego-nal. En el caso de una reseccón ncomplea, se puede

planear, según el caso, una nueva mucosecomía am-plada endoscópca o una esoagecomía radcal.

Las lmacones para el raameno qurúrgcosolo son undamenalmene dos: la posbldad deenermedad mcromeasásca en el momeno deldagnósco y la promdad a esrucuras vales me-dasíncas que dculen la écnca, de al modo quesólo el 30-60% de los pacenes que ncalmene soncanddaos a raameno qurúrgco enen umoresresecables.

En un neno por mejorar ese pronósco se hanenado desarrollar derenes esraegas con ra-amenos complemenaros.

Tratamiento adyuvante

La qumoerapa adyuvane no esá recomenda-da, ya que los esudos dsponbles no permen con-clur que esa una venaja en la supervvenca lbrede enermedad o global para el grupo de pacenesque recben ese raameno, ndependenemenedel po hsológco.

Acualmene ampoco esá claro el papel de la ra-doerapa ras una reseccón complea del umor, yaque mejora modesamene la supervvenca meda ala aporada por el raameno qurúrgco, por lo queno esá ndcada.

Tabla 1-4. Grados de diferenciación histológica

GX No se puede determinar el grado

G1 Tumor bien diferenciado

G2 Tumor moderadamente diferenciado

G3 Tumor pobremente diferenciado




El únco esudo ase III que ha demosrado be-neco es uno en el cual se admnsró qumorra-doerapa con 5-uorouraclo (5-FU) y leucovornaras la crugía, pero se lmó a adenocarcnomas dela unón gasroesoágca (20%) y gásrcos. Por ora

pare, la qumoerapa empleada acualmene seconsdera poco ecaz.

Tratamiento neoadyuvante

El raameno con radoerapa prequrúrgca noha demosrado beneco rene a la crugía sola.

La qumoerapa neoadyuvane (undamenal-mene csplano y 5-FU) ampoco aumena la su-pervvenca o la asa de reseccón complea, n ds-mnuye la recuenca de recdva umoral rene alraameno qurúrgco solo.

Por esos movos se han analzado los resula-dos con erapa combnada preva al raamenoqurúrgco, observándose una asa de respuesa del65-85% y una supervvenca global a los 5 años enorno al 20-30%. odavía ese conroversa sobresu ulzacón debdo a la heerogenedad en el d-seño de los esudos, los esquemas de raameno,las écncas de esadcacón y las poblacones n-cludas en ellos.

La endenca y las recomendacones de las guíasacuales son admnsrar qumorradoerapa

neoadyuvane y concurrene en los adenocarcno-mas lmados y en los localmene avanzados, y soloen los epdermodes localmene avanzados, dejandoel raameno qurúrgco radcal para los umoresescamosos localzados (sempre que no engan ub-cacón cervcal). La evaluacón de la respuesa sedebería hacer con ecoendoscopa y PE, para den-car a los pacenes que no se esén benecando delraameno y no rerasar un raameno qurúrgcode rescae.

En el caso de los adenocarcnomas ambén esela opcón de la qumoerapa peroperaora, segúnlos resulados de un esudo en adenocarcnomasgásrcos y del erco esoágco neror, con un es-quema basado en csplano, 5-FU y eprubcna.Comparado con el raameno qurúrgco solo, laadmnsracón de res cclos de qumoerapa an-es y res después del raameno qurúrgco, au-menaba sgncavamene la supervvenca lbrede progresón (H 0,66; p = 0,0001) y global (H 0,75; p = 0,009), sn derencas en la asa de resec-cones compleas, las complcacones qurúrgcas oel número de días de esanca en el hospal ras lacrugía.

Se esán eplorando dsnas esraegas para mejorar los resulados de la qumorradoerapa:

• Admnsracón de oros ármacos juno al raa-meno basado en plano que puderan acuarcomo radosensblzanes (paclael, doceael,oalplano, capecabna), aunque odavía no seha demosrado su superordad rene a csplano

y 5-FU.• Combnacón con nuevos agenes bológcos (ár-

macos conra el recepor del acor de crecmenoepdérmco [EGF], epidermal growh acor re-cepor , anangogéncos, ec.).

• «raameno en res pasos»: qumoerapa denduccón, qumorradoerapa concomane y crugía.

• adoerapa hperracconada y braquerapa• PE-C precoz de evaluacón de la respuesa al

raameno.

Tratamiento radical sin cirugía

Los pacenes con carcnoma de esóago cervcalson raados generalmene solo con qumorrado-erapa en un neno de poder preservar la larnge,pero uera de ese concepo los daos son lmados.

Por el momeno no ese un esudo ase III puroque compare el raameno con qumorradoe-rapa radcal rene al raameno qurúrgco, perose recomenda el raameno radcal sn crugía enaquellos pacenes con umor rresecable o con cr-

eros de noperabldad por comorbldad, desnur-cón grave o mal esado general.

Tratamiento de la enermedad diseminada

En el caso de los umores measáscos, el objevodel raameno es aumenar la supervvenca global(que connúa sendo baja: menos del 5% de los pa-cenes con cáncer de esóago dsemnado sobrevvenun año después del dagnósco) y conrolar los síno-mas del pacene sn deerorar su caldad de vda.

No ese consenso sobre cuál debe ser el raa-meno esándar: la mayoría de los ensayos enenproblemas de dseño, con bajo número de pacenes,sn dsncón enre umores rresecables localmeneavanzados y measáscos, y la poblacón esudadaes undamenalmene de umores gásrcos en losque se ha ncludo un pequeño grupo de umoresde la unón gasroesoágca o del erco esoágconeror.

La qumoerapa esá ndcada en aquellos pa-cenes con buen esado general y preerenemenecon adenocarcnomas. Los esquemas con plano y uoroprmdnas consguen una asa de respues-a globales del 20-40%, y una supervvenca globalen orno a 8-10 meses. ambén hay daos sobre la




ecaca de susur csplano por oalplano o r-noecan, o 5-FU por capecabna.

Se ha esudado ncorporar un ercer agene, conescaso beneco en la supervvenca a epensas deuna mayor ocdad, por lo que acualmene se esá

eplorando la ncorporacón de agenes bológcosal doblee de qumoerapa (ancuerpos e nhbdo-res de rosncnasa rene al EGF, anangogén-cos, nhbdores de la mammalian arge o riamycin [mO], ec.).

En el caso de los adenocarcnomas de la unóngasroesoágca, debería deermnarse la sobreepre-són o la amplcacón génca de HE-2, dado queen los casos posvos la supervvenca aumena alañadr rasuzumab al raameno con csplano y uoroprmdnas, según los resulados del esudo

rasuzumab or Gasric Cancer (oGA).

Otros tratamientos

La mayoría de los umores se dagnoscan en es-ados avanzados. Aunque el raameno coócoes la orma erapéuca más ecaz, el objevo en mu-chos de los pacenes es el conrol de los sínomasmás que el aumeno de la supervvenca o la cura-cón, lo que requere un manejo muldscplnar dela enermedad.

El raameno endoscópco de la disagia esá n-dcado en la enermedad locorregonal avanzada omeasásca (4 o M1), para asegurar la adecuadanurcón del pacene y, en ocasones, ncluso me-

jorar el dolor orácco secundaro al umor. Enre lasposbles écncas se ncluyen la dlaacón endoscó-pca con balón, la colocacón de próess, la elecro-coagulacón y lasererapa de la masa esenosaneendolumnal. Asmsmo se podría aplcar radoe-rapa, ano eerna (asocada o no a qumoerapa)como braquerapa, opcones ambén váldas encaso de sangrado umoral.

Para el conrol del dolor se puede ulzar anal-gesa ssémca según los dsnos escalones de laOrganzacón Mundal de la Salud (OMS), coadyu-

vanes (anddepresvos, ansolícos, ancomcales,ec.) y procedmenos locales en los casos que loprecsen (aneséscos, bloqueos nervosos cenraleso perércos, radoerapa, ec.).

La mayoría de los pacenes con cáncer de esóagopresenarán desnurición en el momeno del dag-nósco. Ese problema acla las complcaconesneccosas, mplca un mayor resgo peroperaoropor reraso del proceso de ccarzacón (aumenan-do las posbldades de dehscenca anasomóca)

y empeora la oleranca a la qumorradoerapa,

donde la desnurcón basal se puede agravar por suseecos secundaros como la mucoss, la eroso-mía, las náuseas y vómos, la darrea, ec. Por odoeso, es undamenal un manejo muldscplnar delpacene con meddas de sopore como los suple-

menos enerales preoperaoros (con nurcón pa-reneral o próess endolumnal ransora en casode aaga oal) o durane el raameno coóco,la nurcón pareneral oal precoz posoperaora, laprevencón y el raameno precoz de la ocdad dela qumorradoerapa y, en caso de que no sea pos-

ble la almenacón oral, la colocacón de una sondanasogásrca, la yeyunosomía o la gasrosomía en-doscópca percuánea para reducr la morbmoral-dad del pacene.

aplIcacIones práctIcas

Los acores undamenales para denr el raa-meno del cáncer esoágco son el esado, la local-zacón, el subpo hsológco y la suacón basal delpacene.

Los umores de esóago cervcal requeren unmanejo especal, sendo el raameno smlar a losumores de cabeza y cuello. Los umores del ercoesoágco neror o de la unón gasroesoágca se

ncluyen con recuenca en los esudos juno a loscarcnomas de orgen gásrco.

En la enermedad localzada el raameno qurúr-gco solo puede ser sucene en un grupo selecco-nado de pacenes (undamenalmene con umoresepdermodes localzados). La qumorradoerapapreoperaora mejora en derenes meaanálss elpronósco en los carcnomas localmene avanzados(y adenocarcnomas localzados). Se podría cons-derar el uso de qumoerapa peroperaora en losadenocarcnomas.

Las combnacones de nuevos ármacos y suuso juno con las écncas acuales de radoera-pa podrían suponer una mejora en el raamenoneoadyuvane, lo que evaría el raameno qurúr-gco poseror, aunque de momeno no hay evden-ca sucene para esablecer la ndcacón de orascombnacones de cosácos en el caso de umorresecable y buen esado general.

En la enermedad dsemnada, el raamenoesará condconado por la suacón clínca del pa-cene y el objevo undamenal es el conrol delos sínomas, la caldad de vda y la supervvencaglobal. No hay un raameno esándar de prme-ra línea, pero generalmene se admnsra plano y uoroprmdnas.




lecturas recomendadas

•Bang YJ, Van Cusem E, Feyereslova A e al. rasuzumab ncombnaon wh chemoherapy versus chemoherapy aloneor reamen o HE2-posve advanced gasrc or gasro-oesophageal juncon cancer (oGA): a phase 3, open-label,randomsed conrolled ral. Lance 2010, 376:687-97.

•Cunnngham D, Allum WH, Sennng SP e al. Peroperavechemoherapy versus surgery alone or resecable gasroe-sophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20.

•Cunnngham, D, Sarlng, N, ao, S e al. Capecabne andoalplan or advanced esophagogasrc cancer. N Engl JMed 2008;358:36-46.

•Dank M, Zalusk J, Barone C e al. andomzed phase IIIsudy comparng rnoecan combned wh 5-uorouracland olnc acd o csplan combned wh 5-uorouracl nchemoherapy naïve paens wh advanced adenocarcno-ma o he somach or esophagogasrc juncon. Ann Oncol2008; 19:1450-7.

•D Lauro L, Gacn L, Arena MG e al. Phase II sudy o eprubcn, oalplan and doceael combnaon n mea-

sac gasrc or gasroesophageal juncon adenocarcnoma. J Ep Cln Canc es 2009;28:34.

•Flecher JW, Djulbegovc B, Soares Hp e al. ecommen-daons on he use o 18F-FDC PE n Oncology. J NuclMed 2008;49:480-508.

•Gebsk V, Burmeser B, Smhers BM, Foo , Zalcberg J, Smes J; Ausralasan Gasro-Inesnal rals Group.Survval benes rom neoadjuvan chemoradoherapy orchemoherapy n oesophageal carcnoma: a mea-analyss.Lance Oncol 2007;8:226-34.

•Greene FL, Amercan Jon Commtee on Cancer, Amercan Cancer Socey e al: AJCC cancer sagng hand- book rom he AJCC cancer sagng manual (ed 7h). New York, Sprnger, 2010; 103-115.

•hp://www.nccn.org/proessonals/physcan_gls/_gudelnes.asp

•aklamanos I, Wlaker G, Ferry , Francesch D,Lvngsone AS. Neoadjuvan reamen or resecable can-cer o he esophagus and he gasroesophageal juncon: amea-analyss o randomzed clncal rals. Ann Surg Oncol2003;10:754-61.

•u GY, Ilson DH. Esophagogasrc cancer: argeed agens.Cancer rea ev 2010;36:235-48.

•Malhaner R, Coln S, Fenlon D. Preoperave chemo-herapy or resecable horacc esophageal cancer. CochraneDaabase Sys ev 2006;3:CD001556.

•Oknes AF, Norman A, McCloud P, ang Y, CunnnghamD. Mea-analyss o he EAL-2 and ML17032 rals: evalu-ang capecabne-based combnaon chemoherapy andnused 5-uorouracl-based combnaon chemoherapy or he reamen o advanced oesophago-gasrc cancer. Ann Oncol 2009; 20:1529-34.

•San M, Alleman C, Sanaqulan M, njn A, MarchesF, Capocacca ; EUOCAE Workng Group.EUOCAE4. Survval o cancer paens dagnosed n1995-1999. esuls and commenary. Eur J Cancer 2009;45:931-91.

•

Sahl M, Budach W, Meyer HJ, Cervanes A; ESMOGudelnes Workng Group. Esophageal cancer: ClncalPracce Gudelnes or dagnoss, reamen and ollow-up. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:46-9.

• Van Cusem E, Moseyenko VM, julandn S e al. PhaseIII sudy o doceael and csplan plus uorouracl com-pared wh csplan and uorouracl as rs-lne herapy oradvanced gasrc cancer: a repor o he V325 Sudy Group. J Cln Oncol 2006;24:4991-7.

• Vazquez-Sequeros E, Wersema MJ, Clan JE e al. Impaco lymph node sagng on he herapy o esophageal carc-noma. Gasroenerology 2003; 125:1626-35.

• Wesererp M, van Wesreenen HL, esma JB e al.Esohpageal cancer: C, endoscopc US, and FDG PE orassesemen o response o neoadjuvan herapy-sysemacrevew. adology 2005;236:841-51.

•El tratamiento del carcinoma esoágico debe considerarse siempre en el contexto de un equipomultidisciplinar. Independientemente del estadio tumoral en el momento del diagnóstico, se hade tener en cuenta la sintomatología del paciente y su situación basal, prestando especial interésa la posible malnutrición ya que conlleva un aumento de la morbimortalidad por el tratamiento

no despreciable.•Es undamental un diagnóstico adecuado para una mayor precisión en la estadicación, lo que

permite denir el tratamiento más adecuado así como detectar precozmente la recaída de la en-ermedad durante el seguimiento, lo que puede infuir en la supervivencia de los pacientes aectos.

•Aunque la mayoría de los estudios no distinguen entre adenocarcinoma y carcinoma epidermoi-de, estos dos tipos tumorales dieren en la patogénesis, la epidemiología, el comportamiento

tumoral y el pronóstico. Por ello, tanto la histología como la localización tumoral deben ser con-sideradas a la hora de diseñar el tratamiento del paciente.

p u n t o s c l a v e



•Unión gastroesoágica (UGE): se dene como el borde proximal de los pliegues gástricos iden- ticados mediante endoscopia oral.

•

Unión mucosa escamosocolumnar o línea Z: recibe este nombre por el aspecto irregular y serrado que adquiere la confuencia de la mucosa gris perla esoágica con la rosada del estómago.•Cardias: en condiciones normales la UGE coincide con la unión mucosa escamoso-columnar o

línea Z, pero en la mayor par te de la población adulta, particularmente en aquella con refujo gas- troesoágico (RGE), se produce un desplazamiento proximal de la línea Z con respecto a la UGEpor la presencia entre ambas de un segmento de mucosa columnar al que se denomina cardias. Lamucosa cardial está constituida exclusivamente por glándulas mucosas puras con capacidad paradierenciarse en células parietales o intestinales (células caliciormes o en globo). Es decir, el cardiaspuede estar ormado por glándulas mucosas sin metaplasia intestinal, por glándulas mucosas conmetaplasia intestinal (esóago de Barrett), por glándulas mucosas y células parietales o incluso por los tres tipos celulares al mismo tiempo. Sin embargo, el origen de la mucosa cardial, la extensión

del área que recubre y su signicado clínico, genera controversia entre los distintos autores.Se ha denominado verdadero cardias gástrico a la supercie mucosa que con una extensión mediade 1,8 mm se localiza proximal a la UGE, está compuesta exclusivamente por glándulas mucosas,carece de signicado patológico y es de origen congénito. Sin embargo, la mucosa cardial estáausente en la mitad de la población, se acompaña generalmente de infamación (carditis) y seha asociado, bien con RGE (carditis por refujo), o bien con la gastritis atróca ocasionada por lainección crónica por Helicoacter pylori. En este sentido, al analizar la literatura médica se observaque en los estudios que denen la carditis utilizando criterios histológicos se halla una uerte aso-ciación con el RGE, mientras que aquellos que denen la carditis como la infamación observadaen biopsias obtenidas del cardias anatómico sin tener en cuenta el tipo de epitelio sobre el que

asienta, recuentemente encuentran relación con el H. pylori o con ambos, H. pylori y RGE.Por consiguiente, el cardias es un concepto histológico que debería ser considerado como uncambio metaplásico del epitelio escamoso original de la UGE.

•Reujo gastroesoágico: consiste en el paso del contenido gástrico al esóago a través del esín- ter esoágico inerior.

•Metaplasia intestinal: la metaplasia es un enómeno adaptativo que sustituye al epitelio maduropropio de un órgano por otro tipo celular, impropio, dierenciado y más resistente. Puede ocurrir como respuesta siológica a una noxa o ormar parte de los procesos que preceden al cáncer.La metaplasia intestinal está considerada como una lesión mórbida implicada en la etiopatogeniadel adenocarcinoma esoágico y gástrico, como consecuencia del RGE de larga evolución y de lainección por H. pylori, respectivamente.Desde un punto de vista morológico la metaplasia intestinal se clasica en completa o incompleta.La metaplasia intestinal completa o tipo I está compuesta por un epitelio que es idéntico al intesti-nal, mientras la incompleta se caracteriza por contener numerosas células globo e intermedias, así


E. Marín Serrano

¿Pueden separarse los tumoresde tercio inerior de esóago

de los tumores de cardias?

2





como por carecer de células absortivas y de Paneth. La metaplasia intestinal incompleta se subdivideademás en dos grupos: tipo II si las células intermedias secretan mucinas neutras y ácidas, y tipo IIIsi secretan principalmente mucinas ácidas. La metaplasia intestinal esoágica asociada al esóago deBarrett suele ser incompleta de tipo II o III. En el estómago, la metaplasia intestinal más recuente esla completa tipo I, pero la incompleta tipo III es la que más se relaciona con el cáncer gástrico.

- Metaplasia intestinal de la unión� El término de metaplasia intestinal de la unión se usa para describir la presencia de epitelio especializado intestinal en la mucosa cardial en ausencia de esóago de Barrettendoscópico, es decir cuando la UGE y la línea Z coinciden. Este hallazgo tiene una prevalencia media del15,9% (6-37%) en biopsias de pacientes no seleccionados, muchos de ellos sin síntomas de RGE, y debeser interpretada como una entidad anómala. No obstante, teniendo en cuenta la denición actual conusade la UGE, resulta diícil determinar si los ocos de metaplasia intestinal se sitúan en el esóago distal o enel estómago. Si la metaplasia intestinal esoágica tuviese el mismo riesgo de degeneración neoplásica que lagástrica, entonces distinguir si estos ocos se originan sobre epitelio escamoso estraticado, representandoun esóago de Barrett milimétrico o ultracorto, o si se originan sobre mucosa gástrica en el contexto deuna pangastritis generada por la inección por H. pylori, no tendría impacto sobre el manejo del paciente y,por tanto, carecería de relevancia clínica. Sin embargo, la evidencia asegura que el riesgo de degeneraciónmaligna de la metaplasia intestinal en esóago es mayor que para la metaplasia gástrica.

- Metaplasia intestinal esoágica tipo Barrett� Se denomina esóago de Barrett al desplazamiento de lalínea Z que es visualizado mediante endoscopia y se caracteriza por la presencia de un epitelio cilíndricoespecializado parecido al intestinal, que contiene células caliciormes (células globo) y reemplaza al epitelioescamoso normal del esóago distal. El esóago de Barrett puede ser largo (mayor de 3 cm) o corto (menor de 3 cm). El corto es de tres a cinco veces más recuente que el largo y parece que conlleva menor riesgode cáncer. La carditis debería ser considerada como la lesión precursora del esóago de Barrett, ya que esla única mucosa esoágica que puede progresar hacia la metaplasia intestinal. La probabilidad de encontrar áreas de metaplasia intestinal en la mucosa cardial está directamente relacionada con el tiempo de evolu-ción del RGE y la extensión de la mucosa cardial infamada. La intestinalización de la mucosa cardial ocurrecuando las células mucosas de este epitelio se hiper troan, presentan mucinas ácidas y, lo más importante,adquieren orma de globo. Este nuevo epitelio es más resistente al ácido y no está infamado, pero adquiereun alto potencial de degeneración neoplásica. Se desconocen los actores que inducen este proceso.

- Metaplasia intestinal gástrica� La metaplasia intestinal gástrica se relaciona directamente con la inecciónactiva por H. pylori, de tal orma que dicha inección supone el desencadenante para la secuencia: gastritiscrónica supercial, gastritis crónica atróca y metaplasia intestinal gástrica. Se trata de un hallazgo histológicoque puede demostrarse en biopsias de mucosa gástrica hasta en el 25% de la población de los países desa-rrollados. Asienta siempre sobre una gastritis crónica con atroa glandular y puede evolucionar a displasia y adenocarcinoma. La tasa de progresión de la metaplasia intestinal gástrica hacia la malignidad es muy inerior a la esoágica, si bien estas dierencias no han sido evaluadas en estudios prospectivos.

•Displasia: se denomina displasia a la atipia celular en tamaño, orma u organización que ha sidoadquirida durante el proceso de maduración. Se considera una lesión preneoplásica que, generadaa par tir de la metaplasia intestinal, predispone a la aparición de adenocarcinoma esoágico, gástri-co o a ambos. El riesgo de degeneración neoplásica es paralelo al grado de displasia.

•Adenocarcinoma: carcinoma que tiene su origen en células que constituyen el revestimientointerno de las glándulas de secreción externa que son las encargadas de sintetizar y verter losproductos que generan a la luz glandular.

•Defnición y clasifcación del adenocarcinoma de la región gastroesoágica (ARGE): Siewert y Stein denieron en 1996 los ARGE como tumores cuyo centro se disponía entre los 5 cm distales ala UGE y los 5 cm proximales a ésta, y los clasicaron en tres grupos: a) tipo I: adenocarcinoma delesóago distal, si el centro de la masa tumoral se localizaba 1 cm por encima de la UGE; b) tipo II:adenocarcinoma cardial, si se situaba 1 cm por arriba y 2 cm por debajo de la UGE y c) tipo III: ade-nocarcinoma subcardial o gástrico proximal, si la masa tumoral se hallaba 2 cm por debajo de la UGE.Esta clasicación es la recomendada internacionalmente en la actualidad ya que, además de denir

topográcamente a los ARGE, nos permite aclarar aspectos de su comportamiento clínico, selec-cionar el procedimiento quirúrgico ideal y comparar los resultados de la cirugía. Paradójicamente,su principal limitación es la dicultad para precisar la localización anatómica del tumor, hecho quesucede con relativa recuencia en la práctica clínica.





Capítulo 2� ¿Pueden separarse los tumores de tercio inerior de esóago de los tumores de cardias? 13

IntroduccIón

En las úlmas décadas se ha producdo un camboen los parones de comporameno de las neopla-sas esoagogásrcas: menras la ncdenca del ade-

nocarcnoma de esóago se ha do ncremenando deun 5 a un 10% por año hasa consur más del 50%de los nuevos casos de cáncer esoágco, el adenocar-cnoma gásrco ha dsmnudo y ha epermenadoun cambo de localzacón haca zonas más proma-les. Esos hechos se han raducdo en un ncremen-o en la ncdenca del adenocarcnoma de la regóngasroesoágca (AGE), predomnanemene enhombres de raza blanca de 60 años.

A pesar de esos daos, en la acualdad eseconroversa en relacón con la eología, la nomen-

claura, la clascacón y el raameno del AGE.Deermnar el orgen ‒esoágco rene a gásrco‒ esa día de hoy un reo para el clínco dícl de solvenar.


En la morogéness del AGE nervenen aco-res ambenales como la dea, la enermedad porGE (EGE) y la neccón por el H. pylori , acoresgenécos y condcones mórbdas especícas, como

el esóago de Barret en el adenocarcnoma de esóa-go dsal (AGE po I) y la gasrs crónca aróca

con meaplasa nesnal en el adenocarcnoma gás-rco promal (AGE po III). En la acualdad nose acepa la esenca de una ercera vía mplcadaen la carcnogéness del adenocarcnoma cardal(AGE po II) (Fg. 2-1).

Historia natural del esóago de Barrett

Esudos epdemológcos, paológcos, nmuno-hsoquímcos, cogenécos y moleculares, demues-ran que la meaplasa nesnal esoágca o esóagode Barret es una lesón precancerosa sobre la que sedesarrolla el adenocarcnoma esoágco. En generalse acepa esóago de Barre se desarrolla como con-secuenca de la EGE y que es la causa de la mayo-ría de los adenocarcnomas esoágcos. El esóago

de Barret aconece enre 3-7% de los pacenes conEGE y el resgo para el desarrollo de adenocarc-noma es del 0,5% al 1% por año. Un esudo suecodeermnó que la odds raio para el desarrollo deadenocarcnoma esoágco en pacenes con EGEera de 7,7 y de 2,0 para el adenocarcnoma gásrcosubcardal, pero ascendía hasa 45,5 para el adenocar-cnoma esoágco y hasa 4,4 para el gásrco, cuandolos sínomas de GE eran graves y de larga duracón.

La esenca de suscepbldad ndvdual al desa-rrollo de lesón esoágca nducda por ácdo y pep-

sna y de agregacón amlar en pacenes con GE y esóago de Barret, sugeren la posbldad de un

Historia natural del adenocarcinoma esoágico (ARGE tipo I)

Historia natural del adenocarcinoma gástrico proximal (ARGE tipo III)

Factoresambientales

Factoresgenéticos

Polimorsmos

ERGE

H. pylori

Epitelioescamoso

EsofagitisEsófagode Barret

Displasia Adenocarcinoma

Epiteliooxíntico

Gastritis crónicaatróca

MetaplasiaIntestinal

Displasia Adenocarcinoma

Figura 2-1. Vías de carcinogénesis en el adenocarcinoma esofágico distal (ARGE tipo I) y gástrico proximal(ARGE tipo III).





componene genéco en esa enermedad. Hay esu-dos que apunan ncluso haca una herenca auosó-mca domnane en algunas amlas, pero en realdadse desconocen los acores moleculares responsables.

Historia natural del adenocarcinoma gástrico

Desde el puno de vsa paológco, se dsnguendos pos de cáncer gásrco según la clascacón deLauren con caraceres epdemológcos y pronós-cos dsnos: el po nesnal y el po duso. Elpo nesnal se caracerza por la ormacón de es-rucuras ubulares de po glandular que man a lasglándulas nesnales, predomna en áreas geográ-cas de elevada prevalenca y se asoca a acores deresgo ambenal. En la acualdad se acepa que la

morogéness del po nesnal se desarrolla segúnun modelo mulásco secuencal que ncluye comolesones precursoras a la gasrs crónca aróca y a la meaplasa nesnal gásrca. La orma dusaes menos derencada y carece de esrucura glan-dular, se observa con la msma recuenca en odoel mundo, aparece a una edad más emprana, con-lleva un peor pronósco y puede desarrollarse bende novo o sobre cambos hperpláscos. ano en laorma nesnal como en la dusa esaría mplca-da la neccón por H. pylori; reconocdo en 1994

por la Agenca Inernaconal para la Invesgacóndel Cáncer de la Organzacón Mundal de la Saludcomo un carcnógeno po I o denvo.

Los acores que nuyen en la progresón de laslesones precursoras del cáncer gásrco haca ladsplasa y el adenocarcnoma se desconocen; engeneral, dependen de una compleja neraccón en-re suscepbldad genéca, acores ambenales y

vrulenca del H. pylori.La suscepbldad genéca para el cáncer gásrco

vene deermnada por varacones alélcas o pol-morsmos de los genes que regulan, enre oros, larespuesa namaora rene a la neccón por H.

pylori. Se demuesra agregacón amlar apromada-mene en el 10% de los casos de cáncer gásrco, snembargo, no se debe olvdar que la ncdenca am-lar no es eclusvamene arbuble a acores gené-cos heredados, ya que los membros de una msmaamla comparen acores deécos y ambenales.

Las muacones en la línea germnal del genCDH1 son las responsables de apromadamene el30% de los cánceres gásrcos heredaros de parónduso. El gen CDH1 regula la síness y epresónde la cadherna-E que es una proeína de adhesóncelular clave en los procesos de derencacón y m-gracón celular durane el desarrollo embronaro.

Historia natural del adenocarcinoma cardial

La meaplasa nesnal de la unón ha sdo consde-rada como probable lesón precursora de la secuencacarcnogénca: meaplasa nesnal, dsplasa y adeno-

carcnoma cardal, ya que la mayor pare de los AGEpo II muesran derencacón nesnal. Como he-mos vso con anerordad, la eopaogena de la me-aplasa nesnal de la unón no ha sdo aclarada, peroenendo en cuena que la meaplasa nesnal de launón puede asenar, ben en un pequeño ragmenode esóago de Barret, o ben en mucosa de esómagopromal, el resgo de progresón de esa lesón deberíaser menor o gual al del esóago de Barret.

ambén han sdo mplcados oros acores deresgo genéco y ambenal, como la neccón por

H. pylori , la EGE, el abaco o el reujo duodeno-gásrco. En un esudo realzado por Hansen e al.,los adenocarcnomas cardales se muesran como ungrupo heerogéneo en relacón con la neccón porH. pylori y los nveles bajos de pepsnógeno secun-daros a gasrs crónca. En oro esudo se observaque esos umores se asocan ueremene con lossínomas de EGE severa y con la gasrs aróca,pero la asocacón con el GE queda connada aaquellos pacenes sn gasrs aróca. Un meaaná-lss ha demosrado que en países desarrollados,

donde el cocene adenocarcnoma de esóago/ ade-nocarcnoma gásrco dsal es elevado, la asocacónenre AGE y H. pylori es débl, menras que en paí-ses en vías de desarrollo ese cocene se nvere y laasocacón AGE- H. pylori es uere.

En resumen, el desarrollo de los adenocarcnomascardales parece corresponder a un proceso eopa-ogénco mulacoral que compare caraceres conlos esoágcos y gásrcos, donde esán nvolucra-dos el H. pylori , la EGE o ambos. Por ora pare,la esenca de una ercera vía eopaogénca nde-pendene mplcada en el desarrollo umoral de los

AGE cardales es cuesonable.


En la acualdad no hay daos objevos que apoyen que los AGE po II son umores con una eo-logía ndependene a la de los AGE po I o III.

Así, desde un puno de vsa prácco, el reo esá endeermnar s el adenocarcnoma cardal es de orgenesoágco o gásrco, ya que esa caracerísca eneconsecuencas en el raameno de la enermedad.Para poder descrar ese nerrogane vamos a anal-zar los daos dsponbles en la leraura médca.





Tabla 2-1. Caracteres morfológicos de los ARGE

Tipo I Tipo II Tipo III

Tamaño muestral 621 (38,8%) 485 (30,2%) 496 (31%)

Hombre: mujer 10,7: 1 4,9: 1 2,2: 1 < 0,01

Esófago de Barrett79,5%97,4% (pieza)

5,6%28% (pieza)

0,8% < 0,01

Tipo intestinal (Lauren) 80,9% 55,4% 38,5% < 0,01

Indiferenciados (G3-G4) 54,4% 60,2% 73,4% < 0,01

Histología tumoral

Historia de ERGE

Gastritis crónicaatróca

Esofágico Gástrico Gástrico

Intestinal Difuso

Figura 2-2. Esquema práctico de los caracteres morfológicos de los ARGE.

Caracteres morológicos de los ARGE

Sewer e al. analzaron los caraceres demográcos y bológcos en 1.602 pacenes consecuvos dagnos-cados de AGE que ueron somedos a reseccón

qurúrgca, enconrando derencas evdenes enrelos pos I y III. Los caraceres morológcos de los

AGE se resumen en la abla 2-1: a) el AGE po Ienía una clara predleccón por el seo masculno y seasocaba sgncavamene con la presenca de mea-plasa nesnal o esóago de Barret; b) el AGE poIII consuía una modaldad de cáncer gásrco pro-mal caracerzada por ser predomnanemene de poduso e nderencado y c) el AGE po II mosrabacaraceres nermedos enre los pos I y III. A de-renca del AGE po III, era más recuene en el seo

masculno y era algo más derencado. Presenabameaplasa nesnal en el esóago dsal en el 6% delos casos y hasa en el 28% s se analzaba la mucosaadyacene al umor en la peza qurúrgca.

Según esos daos los adenocarcnomas car-dales (AGE po II) deberían ser consderadoscomo esoágcos en el 28% de las ocasones, al

desarrollarse sobre meaplasa nesnal cardal(esóago de Barret coro o ulracoro), y como gás-rcos promales en el 72% resane.

En la prácca clínca nos podríamos ayudar deesos caraceres para dscrmnar el orgen esoág-

co o gásrco del umor cardal (Fg. 2-2). El prmerdao a consderar sería la hsología del umor. Así,cuando el po sea duso puro de la clascacón deLauren, podríamos caalogar al umor como gásr-co, ya que ese po es ecepconal en el esóago. Porano, lo realmene dícl sería esablecer el orgenesoágco o gásrco en el po nesnal, ya que sonndsngubles desde el puno de vsa hsológco,ambos asenan sobre una meaplasa nesnal y hasa el momeno no se cuena con marcadores ge-nécos que lo puedan derencar. La sguene op-

cón sería evaluar la hsología de la mucosa gásrca, ya que los adenocarcnomas gásrcos se asocanueremene con la gasrs crónca aróca de pre-domno corporal. Fnalmene, se debe consderar lahsora preva de EGE de larga evolucón, al ser unacor de resgo asocado con el desarrollo de adeno-carcnoma esoágco.






Sewer e al. deneron en su esudo como aco-res pronóscos ndependenes de supervvenca en el

AGE, el po hsológco, el parón de dsemnacón

lnáca y la reseccón complea del umor (0), y en-conraron que: a) La prevalenca de umores poco de-rencados e nderencados era del 54,4%, del 60,2% y del 73,4%, en los AGE po I, po II y po III, respec-

vamene (p < 0,01); b) El parón de dsemnacón lná-ca era menos recuene y más ardío en los AGE poI que en los pos II y III. Es más, menras los AGEpo I endían a nvadr predomnanemene los gangloslnácos del medasno poseror subcarnal, los posII y III alcanzaban el medasno neror, ronco celíaco

y reroperoneo; c) La enermedad localzada era más

común en el AGE po I y la enermedad localmen-e avanzada más recuene en los AGE po III (p <0,01); d) La reseccón complea del umor ‒0‒ se logróen el 82,3%, 77,7% y en el 31% de los casos en los AGEpo I, II y III, respecvamene; e) La supervvenca me-da a los 5 y 10 años de los AGE po I ue sgncava-mene superor a la de los AGE po III, menras quela supervvenca en los AGE po II ue nermeda.

Es cero que los programas de vglanca endos-cópca del esóago de Barret han consegudo queel dagnósco del AGE po I sea más precoz y su

reseccón más lmada pero, a decr verdad, en eseesudo odos los acores pronóscos ndependen-es se mosraron más avorables para el AGE po I.

Por consguene, desde el puno de vsa oncoló-gco sería convenene esablecer dos grupos de de-rene pronósco denro de los AGE: por un lado eladenocarcnoma esoágco (AGE po I) y por oroel cáncer gásrco promal (AGE po II y III).

Tratamiento

El consderar que el AGE po II ene un orgenesoágco o gásrco ene consecuencas en el mane-

jo y la seleccón del po de raameno qurúrgco,ssémco o ambos.


El raameno de eleccón en el adenocarcnomaesoágco localzado consse en la reseccón compleadel umor (0) y de las adenopaías locorregonalesmedasíncas, para mamzar las probabldades decuracón y reducr la ncdenca de recurrenca local.En la acualdad se consdera que la esoagecomíaransorácca es el raameno qurúrgco de eleccónde los AGE po I, ya que consgue mayor superv-

venca meda que la esoagecomía ranshaal.

En el adenocarcnoma gásrco, ano el po dereseccón (gasrecomía suboal o oal) como elpapel de la lnadenecomía eendda D2, son dec-sones conroverdas. Menras en el cáncer gásr-co dsal, la gasrecomía suboal presena guales

resulados oncológcos y menor morbldad quela oal, en el cáncer gásrco promal el resuladooncológco es ndependene del po de reseccónpraccada. En la acualdad en Europa se recomen-da la gasrecomía oal para los cánceres gásrcospromales (AGE po III). En relacón con laeensón de la lnadenecomía regonal, los esu-dos prospecvos realzados hasa el momeno noencuenran derencas clíncamene relevanes ensupervvenca enre la lnadenecomía D1 y la D2,es más, D2 asoca una elevada morbmoraldad, es-

pecalmene s se pracca esplenecomía y pancrea-ecomía. No obsane, ya que una lnadenecomíaeendda a D2 podría benecar a pacenes conese esado de la enermedad, una opcón nerme-da podría ser la de praccarla preservando el bazo

y la cola de páncreas.En relacón con los AGE po II, varos esudos

han demosrado que la esoagecomía ranshaal esan eecva como la gasrecomía oal eendda,consderando de eleccón esa úlma écnca.

Tratamiento sistémicoEl raameno del adenocarcnoma de esóago

localmene avanzado es decepconane ya que la c-rugía orece unos resulados muy pobres, los pocosesudos drgdos a evaluar el raameno neoadyu-

vane no demuesran mejoras en la supervvenca y,ano la radoerapa como la qumorradoerapadenva sn raameno qurúrgco, solo logran pa-lar la dsaga en menos del 50% de los casos. En elcáncer gásrco, no hay consenso para el raamenode la enermedad localmene avanzada.

Dos esudos aleaorzados recenes han de-mosrado claramene la uldad del raamenoneoadyuvane en el cáncer gásrco y gasroesoá-gco. Los daos del esudo MAGIC apoyan el usode la qumoerapa neoadyuvane, al demosrarun ncremeno sgncavo de reseccones cura-vas, de la supervvenca lbre de enermedad y de la supervvenca meda a los 5 años. El 75% delos pacenes enía cáncer gásrco puro, un 14,8%cáncer de esóago dsal y an solo un 11,2% cán-cer cardal. S ben el análss por subgrupos nodemuesra que la localzacón umoral nuya enlos resulados, el reducdo número de pacenesaecos de cáncer de cardas planea la duda sobres el raameno neoadyuvane es realmene úl





•En las últimas décadas se ha producido un aumento de la incidencia del adenocarcinoma de esó-ago y un cambio de la localización preerencial del carcinoma gástrico hacia la región subcardialque ha condicionado el incremento en la incidencia del ARGE.

•El ARGE se clasica en tres tipos según Siewert y Stein: tipo I o adenocarcinoma del esóago distal, tipo II o adenocarcinoma cardial y tipo III o adenocarcinoma subcardial/gástrico proximal.

•No disponemos en la actualidad de la inormación necesaria para establecer el manejo óptimo

de estos tumores, en concreto de los ARGE tipo II, ya que la evidencia cientíca disponible nodene con exactitud elementos clave de la enermedad. El desarrollo de los ARGE tipo II parececorresponder a un proceso etiopatogénico multiactorial que comparte caracteres con los eso-ágicos y gástricos, donde están involucrados el H. pylori, ERGE o ambos. Desde el punto de vistamorológico, los ARGE tipo II deberían ser considerados como ARGE tipo I en casi el 30% de loscasos al desarrollarse sobre metaplasia intestinal cardial (esóago de Barrett corto o ultracorto)y como ARGE tipo III en el resto de las ocasiones. Desde el punto de vista oncológico, los ARGE

tipo II serían más parecidos a los ARGE tipo III y tendrían una supervivencia media intermediaentre los ARGE tipo I y III. En relación con el tratamiento, la gastrectomía total extendida se con-sidera la técnica de resección de elección del ARGE tipo II, pero no hay directrices ormales parael tratamiento sistémico de la enermedad avanzada.

•Por consiguiente, el manejo de los adenocarcinomas cardiales resulta conuso ya que decidir si suorigen es esoágico o gástrico es un desaío.


en ese grupo de pacenes. El grupo amercano Easern Cooperaive Oncology Group (ECOG) pu- blcó un ensayo clínco donde la admnsracónde qumoerapa ras la reseccón curava deadenocarcnomas localmene avanzados, esoág-

cos (16%), cardales (62%) y subcardales (22%),mejoraba la supervvenca a los dos años desde un

38% a un 58%, sendo esos daos sgncavos enrelacón con los conroles hsórcos.

Por ano, acualmene no ese una evdencarme del mejor raameno ssémco de los AGEpo II, y para ello sería mprescndble denr pauas

de raameno especícas que ueran evaluadas deorma separada a los AGE po I y III.


•Carnero F, Chaves P. Pahologc rsk acors o adenocarc-noma o he gasrc carda and gasroesophageal juncon.Surg Oncol Cln N Am 2006;15:697-714.

•Chandrasoma P. Cards s esophageal and caused by GED; s no gasrc. Am J Surg Pahol 2008;32:341-2.


•DeMeeser S. Adenocarcnoma o he Esophagus andCarda: A evew o he Dsease and Is reamen. Ann.Surg. Oncol. 2006:13;12-30.

•Derakhshan MH, Malekzadeh , Waabe H e al.Combnaon o gasrc arophy, reu sympoms and hso-logcal subype ndcaes wo dsnc aeologes o gasrccarda cancer. Gu 2008;57:298-305.

•De Va F, Gulan F, Ordura M e al. Adjuvan chemo-herapy wh eprubcn, leucovorn, 5-uorouracl andeoposde regmen n reseced gasrc cancer paens: arandomzed phase III ral by he Gruppo Oncologco

Iala Merdonale (GOIM 9602 Sudy). Ann Oncol2007;18:1354-8.

•Hansen S, Vollse SE, Derakhshan MH e al. wo dsncaeologes o carda cancer; evdence rom premorbd se-rologcal markers o gasrc arophy and Helcobacer pylorsaus. Gu 2007;56:918-25.

•McColl E, Gong JJ. Aeology and classcaon o adeno-carcnoma o he gasrooesophageal juncon/carda. Gu2010;59:282-4.

•Olvera C, Seruca , Carnero F. Genecs, pahology and cln-cs o amlal gasrc cancer. In J Surg Pahol 2006;14:21-33.

•Sakuramoo S, Sasako M, Yamaguch e al. Adjuvanchemoherapy or gasrc cancer wh S-1, an oral uoropy-rmdne. N Engl J Med 2007;357:1810-1820.

•Sewer J, Feh M. Adenocarcnoma o he esophagogas-rc jucon: compeon beween Barret and gasrc can-cer. J Am Coll Surg 2007;205: s49-s53.

•

Sewer J, Sen HJ, Feh M. Adenocarcnoma o heesophago-gasrc juncon. Scand J Surg 2006;95:260-269.

•Zhang HY, Spechler SJ, Souza F. Esophageal adeno-carcnoma arsng n Barret esophagus. Cancer Let.2009;275:170-7.



IntroduccIón

El carcnoma del esóago es una de las dez causasde muere más recuenes en el mundo. Aunque elcarcnoma de células escamosas del esóago ha sdomás comúnmene dagnoscado en los úlmos 30años, la ncdenca del adenocarcnoma de esóagoha aumenado en esa década en los países ndus-ralzados occdenales. Los acores eológcosconocdos para ambos pos hsológcos son dsn-os, sendo para el carcnoma escamoso la ncona

y el alcohol y, además, para el adenocarcnoma, elreujo gasroesoágco y la obesdad. Esas deren-cas ambén se observan en el manejo y pronós-co de ambos pos hsológcos, observándose enlos pacenes con carcnoma escamoso del esóagoun peor pronósco, por una ncdenca mayor y más rápda de meásass en los ganglos lnácosregonales.


El carcnoma esoágco es la ocava causa demuere más recuene en el mundo. En España, lancdenca esmada es de 5 a 8 casos por 100.000habanes al año, con una proporcón hombre/mujer de 5/1.

Su epdemología es de lo más varada denro delos umores, esendo zonas geográcas con eleva-

da ndenca como Asa, sur y ese de Árca y norede Franca rene a áreas donde su ncdenca es baja.

La mayoría de los cánceres de esóago se dvden encarcnoma de células escamosas y adenocarcnoma.Su prevalenca ha aumenado mucho en los úlmosaños, sobre odo en países de occdene (Fg. 3-1).

Epidemiología del carcinomade células escamosas

El carcnoma de células escamosas con mucha re-cuenca es mulcénrco y se asoca con oros umo-res de cabeza y cuello.

En ese po umoral se sugere la esenca de ac-ores medoambenales mporanes, de los cualesse han ncludo como acores de resgo (abla 3-1):el abaco, el alcohol, las deas con nrosamnas, laconamnacón por hongos, las verduras encurdas,el é calene así como el déc de vamnas (rbo-avna, vamna A, ec.).

ambén esen numerosas enermedades beng-nas que predsponen a esos umores como:• Quemaduras por álcals corrosvos.• Acalasa.• Síndrome de Plummer-Vnson.• Anecedenes de radacón.

•Adenocarcinoma esoágico: neoormación que se origina en las células glandulares, por lo quese ubica principalmente en el tercio inerior del esóago.

•

Carcinoma de células escamosas o epidermoide: neoormación que se origina en las célulasescamosas que recubren el esóago. Se localiza con mayor recuencia en el tercio superior y me-dio, pero puede presentarse a cualquier nivel del esóago.

•Linadenectomía: procedimiento quirúrgico de disección y extirpación de los ganglios lináticosde un órgano o territorio. Su interés radica en la estadicación de la enermedad tumoral, por loque es imprescindible el estudio histológico de los ganglios lináticos.

•Resección R0: resección completa macroscópica y microscópica de la enermedad.


P. Garaulet González3

Dierencias en el manejode los adenocarcinomas

y carcinomas escamosos de esóago




Capítulo 3� Dierencias en el manejo de los adenocarcinomas y carcinomas escamosos de esóago 19

Epidemiología del adenocarcinoma

En el adenocarcnoma, los acores de resgo quese han relaconado son el reujo gasroesoágco(GE) y el esóago de Barret.

La enermedad por GE aeca apromadameneal 30% de la poblacón y además se asoca a un ncre-meno en el índce de masa corporal, que ambén seesá consderando en los úlmos años como acorde resgo asocado.

Es sabdo que el esóago de Barret es el acor deresgo más mporane para el desarrollo del adeno-carcnoma de esóago. Se raa de una meaplasa enla cual el epelo escamoso de esóago es susudopor epelo columnar o glandular. Se esma que laprevalenca del adenocarcnoma en pacenes conesóago de Barret esá enre un 10% y un 64%.

El aumeno de la endoscopa ssemáca que serealza en los pacenes con enermedad precursoracomo el esóago de Barre ha permdo la deeccónde la dsplasa de alo grado y, por lo ano, el raa-

meno en esados precoces del umor, conllevandomejoras en la supervvenca en esos pacenes.

Alteraciones genéticas

en el cáncer esoágico

En el carcnoma de células escamosas se ha en-conrado que la aleracón géneca más recuene esla acvacón del oncogén cclna D

1. Esa sobree-

presón demosrada en un 50% de esos umores seasoca a un peor pronósco umoral.

El adenocarcnoma se asoca a pérddas de heero-cgosdad en los cromosomas 5q, 9p, 13q, 17p y 18q,lo que produce pérddas en los genes APC, p16, B,p53 y DPC4/Bcl2/DCC.

En un porcenaje elevado de los cánceres de esóa-go ambén se han enconrado muacones en el gensupresor p53.

Manejo quirúrgico global

del cáncer de esóagoDenro del carcnoma esoágco se consderan

lesones nvasvas precoces ano los cánceres nra-mucosos como los submucosos.

Factores de riesgo Alteraciones

genéticas

Carcinoma decélulas escamosas Adenocarcinoma

Epidemiología Biología tumoralManejo quirúrgico del

cáncer de esófago

Figura 3-1. Diferencias en el manejo del adenocarcinoma y del carcinoma de células escamosas de esófago.

Tabla 3-1. Factores de riesgo de carcinomaescamoso

Tabaco

Alcohol

Dietas con nitrosaminas

Contaminación por hongos

Verduras encurtidas

Té caliente

Décit de vitaminas (riboavina, vitamina A, etc.)





El carcnoma nramucoso es curable en cas odoslos pacenes, ya que se asoca a una baja prevalen-ca de aecacón ganglonar (desde un 0%, cuandola aecacón no nvade la mebrana basal hasa un12,2%, cuando nvade la muscularis mucosae).

Acualmene esen nuevas ecnologías endos-cópcas que permen la preservacón del esóago,enconrándose ecelenes resulados en el adeno-carcnoma nramucoso raado medane reseccónendoscópca, añadendo o no la ablacón mucosa, y sn necesdad de lnadenecomía.

De esa manera, la reseccón endoscópca mucosaapoyada con écncas ablavas esaría ndcada en el:• Carcnoma de células escamosas ben derenca-

do o moderadamene derencado, con nlra-cón del epelo o de la lámna propa, y sn ev-

denca de aecacón ganglonar.• Adenocarcnoma nramucoso ben derencado

con eensón menor de 2 cm.Se debe ener en cuena que la recuenca de la

nvasón ganglonar lnáca en el cáncer esoágcoes ala, y se ha vso que es mayor en el carcnomaepdermode. La dsemnacón submucosa del u-mor, así como su eensón a esrucuras vecnas vaa condconar el manejo qurúrgco o no, una vez lohayamos dagnoscado.


En el carcnoma de esóago, ano epdermodecomo adenocarcnoma, es undamenal la posbl-dad de realzar una reseccón qurúrgca complea

del umor (reseccón 0), lo que mplca la nes-enca de lesón a nvel macroscópco y mcroscóp-co en los márgenes de la reseccón.

Por lo ano, sólo los pacenes con neoplasa loca-lzada y con resgo qurúrgco acepable se beneca-rán de un raameno qurúrgco radcal.

La esoagecomía con lnadenecomía sgue sen-do la écnca qurúrgca de eleccón en pacenes concarcnoma esoágco, ano para el adenocarcnomacomo para el carcnoma de células escamosas en es-ados precoces.

Acualmene se recomenda raameno qurúrg-co de enrada en los sguenes esados (abla 3-2):• I (1a N0 y 1b N0)• IIa (2-3 N0)

El adenocarcnoma de esóago dsal y el carcno-ma de células escamosas son normalmene raadoscomo una únca endad, sn hacer derencacónen cuano a los resulados a pesar de su dvers-dad en la paogéness, la localzacón y la bologíaumoral.

Tabla 3-2. Clasicación TNM (AJCC 7ª edición, 2010)

Tumor primario

• T0: sin evidencias de tumor primario• Tis: displasia de alto grado• T1: invasión de la lámina propia, muscularis mucosae o submucosa

- T1a: invasión de la lámina propia, muscularis mucosae

- T1b: invasión de la submucosa• T2: invasión de la muscular propia• T3: invasión de la adventicia

• T4: invasión de estructuras adyacentes - T4a: tumor resecable que invade pleura, pericardio o diafragma - T4b: tumor irresecable que invade otras estructuras adyacentes como aorta, traquea o cuerpo vertebral

Afetación ganglionar

• No: ausencia de afectación ganglionar

• N1: metástasis ganglionar en 1-2 ganglios regionales

• N2: metástasis ganglionar en 3-6 ganglios regionales

• N3: metástasis ganglionar en 7 o más ganglios regionales

Metástasis a distancia

• M0: ausencia

• M1: presencia de metástasis a distancia




Capítulo 3� Dierencias en el manejo de los adenocarcinomas y carcinomas escamosos de esóago 21

En algunos esudos se han enconrado marcadasderencas en cuano al pronósco ras la reseccónqurúrgca en el adenocarcnoma rene al carcno-ma epdermode.

Se observa una supervvenca a los 5 años ras la

reseccón 0 y pN0 (sn meásass en los gangloslnácos) de hasa un 72,9% para el adenocarcno-ma rene a un 56,8% para el carcnoma epdermode,ndependenemene de los parámeros hsológcos,el abordaje qurúrgco (ransorácco o ranshaal) ode la erapa neoadyuvane.

ambén se ha observado que los acores pronós-cos ndependenes en esos pos umorales son,además de la reseccón 0, la presenca de meása-ss ganglonares.

La vía qurúrgca de abordaje esándar para cada

po umoral sgue sendo conroverda, enconrán-dose sempre daos a avor y en conra.

En algunos rabajos se consdera preerble la víaranshaal en la mayoría de los adenocarcnomas,dado que suelen enconrarse en el erco dsal, con-sguéndose reseccones 0; y la vía ransorácca conlnadenecomía medasínca eensa sería la acep-ada como esándar en el carcnoma epdermode.

En los esudos que analzan la aecacón y dse-mnacón ganglonar en el cáncer de esóago se haobservado que los ganglos en pacenes con ade-

nocarcnoma, en conrase con los carcnomas ep-dermodes, con recuenca se drgen haca el me-dasno poseror y la regón paracardal, pasandoa la curvaura menor gásrca. ambén, que el por-cenaje de las meásass ganglonares que alcanzan

la burcacón raqueal o el medasno superor essólo de un 6% en pacenes sn ganglos regonalesposvos.

La reconsruccón esoágca, ras la écnca qu-rúrgca de reseccón ranshaal o ransorácca, se

suele realzar con una plasa gásrca, sempre quesea posble qurúrgcamene. En caso de no poderserealzar se suele preerr una plasa colónca, nor-malmene de colon zquerdo, rene a una plasa

yeyunal.ras la nervencón qurúrgca sí se encuenran

claras derencas, en cuano al manejo, en proo-colos ben esablecdos en uncón de la hsologíaumoral en pacenes con reseccones 0.

Así, en las guías clíncas de oncología amercanasel proocolo que se recomenda ras la reseccón qu-

rúrgca 0 sería:S los ganglos son negavos:• En el adenocarcnoma:

- s (umor in siu): observacón. - 1

N0: observacón.

- 2 N0: observacón rene a qumorradoera-

pa (Q). - 3

N0: Q.

• En el carcnoma de células escamosas: - Sempre observacón.

S los ganglos son posvos:• En el adenocarcnoma:

- Promal o medo: observacón rene a Q. - Dsal o de la unón: Q.

• En el carcnoma de células escamosas: - Sempre observacón.

•La mayoría de los cánceres de esóago se dividen en carcinoma de células escamosas y adeno-carcinoma, cuya prevalencia ha aumentado mucho en los últimos años, sobre todo en los paísesde occidente.

•Los actores de riesgo del carcinoma epidermoide son el tabaco, el alcohol, las dietas con nitro-saminas, la contaminación por hongos, las verduras encurtidas, el té caliente así como el décit devitaminas; mientras que en el adenocarcinoma son el RGE y el esóago de Barrett.

•La recuencia de la invasión ganglionar linática en el cáncer esoágico es alta, y se ha visto que esmayor en el carcinoma epidermoide. La diseminación submucosa del tumor, así como su exten-sión a estructuras vecinas va a condicionar el manejo quirúrgico una vez diagnosticado.

•La esoagectomía con linadenectomía sigue siendo la técnica quirúrgica de elección en pacientescon carcinoma esoágico, tanto en el adenocarcinoma como en el carcinoma de células escamo-sas en estadios precoces.

•La supervivencia a los 5 años tras resección R0 y pN0 es de hasta un 72,9% para el adenocarcino-ma rente a un 56,8% para el carcinoma epidermoide, independientemente de otros parámetroshistológicos, el abordaje quirúrgico (transtorácico o transhiatal) o de la terapia neoadyuvante.







• Akyama H, surumaru M, Udagawa H, ajyama Y. adcallymph node dssecon or cancer o he horacc esophagus. Ann Surg 1994;220:364-73.

•De Meeser S. Epdemology and Bology o EsophagealCancer. Gasrones Cancer es 2009;3(suppl 1):S2-5.

•D. Sersema P. Pahogeness, dagnoss and herapeuc pos-sbles o esophageal cancer. Curr Opn Gasroenerology 2007;23:456-61.

•Elzalde JL, Pera omán M. umores del Esóago. Crugía AEC. Manual de Crugía de la Asocacón Española deCrujanos. Madrd: Edoral Médca Panamercana, 2005;p240-249.

•Enznger PC, Mayer J. Esophageal cancer. N Engl J Med2003;349:2241-52.

•Fernandez-Llamazares J, García F, Fon A. La crugía del

carcnoma de esóago. Oncol 2004;27:149-53.•Garaule González P. ¿Debería redenrse el papel de la

crugía? Algormos dagnóscos erapéucos en umoresdgesvos. Algormo erapéuco del cáncer de esóagopromal y medo, 1ª ed. Madrd: MOM, 2009; p. 25-47.

•Goan YG, Chang HC, Hsu H, Chou YP. An aud o surg-cal oucomes o esophageal squamous cell carcnoma. Eur JCardohorac Surg 2007;31:536-44.

•Hulscher JB, van Sandck JW, de Boer AG e al. Eendedranshoracc resecon compared wh lmed ranshaalresecon or adenocarcnoma o he esophagus. N Engl JMed 2002;347:1662-6.

•Mmura , ono , Hanawa M e al. rasuzumab-medaed anbody-dependen cellular cyoocy agansesophageal squamous cell carcnoma. Cln Cancer es2005;11:4898-904.

•NCCN Clncal Pracce Gudelnes n Oncology.Esophageal Cancer. 2009.

•Pera M. Nveles de caldad egbles en cuano a ecnología y procedmenos en la crugía del cáncer de esóago. CrEsp 2003;74: 256-61.

•Sewer J, Sen HJ, Feh M, Bruecher BL, Barels H, Fnk U. Hsologc umor ype Is an ndependen prognosc pa-rameer n esophageal cancer: lessons rom more han 1,000

consecuve resecons a a sngle cener n he Wesern world. Ann Surg 2001;234:3609.

•Sen HJ, Feh M, Mueller J, Werner M, Sewer J. Lmedresecon or early adenocarcnoma n Barrets esophagus. Ann Surg 2000;232:733-42.

•Udegawa H, Akyama H, rk M. Oesophageal cancer. In:rk M, edor. General surgcal operaons. 5h ed. New York: Churchll Lvngsone Elsever; 2006; p. 39-157.



IntroduccIón

Según las guías europeas, la reseccón qurúrgcaes el raameno más habual en los pacenes concáncer de esóago en esado ncal y con un esado

basal adecuado, con una supervvenca a los 3 añosdel 20%. En la enermedad localmene avanzada noes posble la reseccón complea del umor hasa enel 30-50% de los casos.

Las lmacones de la crugía son undamenal-mene dos: la posbldad de enermedad mcro-measásca en el momeno del dagnósco y lapromdad a esrucuras vales medasíncas quedculan la écnca, de al modo que sólo enre el30% y el 60% de los pacenes que ncalmene soncanddaos a crugía enen umores resecables.

En un neno por mejorar el pronósco se handesarrollado derenes esraegas con raamenoscomplemenaros, undamenalmene el raamen-o neoadyuvane, dado que la adyuvanca no ha de-mosrado un beneco claro.

En cuano a la hsología, aunque la mayoría delos esudos no dsnguen enre los dos pos, cada

vez hay mayor evdenca de que deren ano en la

paogéness, la epdemología, la bología umoral y el pronósco, con mplcacones en la eleccón delraameno más adecuado (Fg. 4-1). ambén lalocalzacón del umor prmaro aeca al parón derecurrenca, sendo más recuene la recdva loco-rregonal en los umores de erco superor y medo,

y a dsanca en los adenocarcnomas dsales.


Tratamiento neoadyuvante

La radoerapa dsmnuye el amaño del umor y mejora los sínomas del pacene, ales como la dsa-ga; sn embargo, los esudos publcados, cas odosellos en umores epdermodes, no han demosradoun beneco de la radoerapa neoadyuvane a dossenre 30-60 Gy rene al raameno qurúrgco.

La qumoerapa neoadyuvane (undamenal-mene csplano y 5-FU) perme valorar la sens-

bldad al raameno in vivo y elmnar las mcro-meásass. En varos meaanálss esa esraegaparece aumenar la supervvenca comparada con

•Tratamiento neoadyuvante o de inducción: es el administrado antes de cualquier tratamien-

to quirúrgico, con la nalidad de evaluar la eectividad in vivo del tratamiento. La quimioterapianeoadyuvante reduce el grado del estadio tumoral, pudiendo mejorar los resultados de la cirugíay de la radioterapia y en algunas ocasiones la respuesta obtenida al llegar al tratamiento quirúrgico.La quimioterapia administrada a la vez que la radioterapia potencia el eecto local de la radiación,además de actuar de modo sistémico.

•Tratamiento perioperatorio: es el tratamiento administrado antes y después de la cirugía.

•Quimiorradioterapia radical: tratamiento único con quimioterapia y radioterapia asociada, sincirugía previa o posterior.

•Gray (Gy): es una unidad derivada del Sistema Internacional de Unidades que mide la cantidadde energía realmente absorbida por cualquier tejido o sustancia tras una exposición a la radiación.



Resultados a largo plazodel tratamiento neoadyuvante

del cáncer esoágico

4





Tis-T2 N0-N1 M0

Adecuado EF EF no adecuado

Epidermoide

IQ QRTo tratamiento

paliativoR0: seguimiento

R1-2: QRT

QRT: CDDP+5-FU x4

RT simultánea


Adenocarcinoma

QT PeriQo

QRT PreQ

QT ± RT paliativao

control sintomático

QT periQ:

ECFx3 → IQ → ECFx3

QRT PreQ:

CDDP+5-FU+RT

IQ

T3-T4 N0-N1 M0


Epidermoide

QRT PreQ(40-50 Gy)

QRT denitiva

sin IQ (> 60 Gy)

R0: seguimiento

R1-2: QRT

No respuesta

R e s p u e s t a


Adenocarcinoma

QT PeriQo

QRT PreQ

QT ± RT paliativao

control sintomático

QT periQ:

ECFx3 → IQ → ECFx3

QRT PreQ:

CDDP+5-FU+RT

Figura 4-1. Algoritmo diagnóstico-terapéutico. 5-FU: 5-uorouracilo; CDDP+5-FU: cisplatino y 5-uorouracilo; ECF: epirubicina, cisplatino y 5-uorouracilo; EF: estado funcio-nal; IQ: intervención quirúrgica; PeriQ: periquirúrgica; PreQ: prequirúrgica; R0: resección completa o curativa, por extirpaciónmacroscópica y microscópica de la masa tumoral; R1-2: resección incompleta o paliativa, por persistencia de restos micros-cópicos (R1) o de restos macroscópicos (R2); RT: radioterapia; QRT: quimioterapia y radioterapia simultánea; QT: quimioterapia.

la del raameno qurúrgco, pero no de maneraesadíscamene sgncava, así como ampocomejora la asa de reseccón complea n de recdvaumoral.

Debdo a esos resulados, se analzó el papel de laerapa combnada preva al raameno qurúrgcoen el conrol de la enermedad local y a dsanca, ob-enéndose un índce de respuesas del 65-85%. Pero




Capítulo 4� Resultados a largo plazo del tratamiento neoadyuvante del cáncer esoágico 25

los daos publcados por los derenes esudos ha-cen que haya odavía conroversa: ese gran vara-

bldad enre ellos según los esquemas de raamen-o dseñados, los ármacos empleados y la manera decombnar qumoerapa y radoerapa (en muchos

casos con doss de radacón nerores a las emplea-das acualmene, por medo a la ocdad y a la po-sbldad de reraso o mpedmeno del raamenoqurúrgco). Incluso las écncas empleadas para laesadcacón de la enermedad no son las msmas,al no nclurse la omograía compuarzada (C) demodo ssemáco para el dagnósco y plancacóndel raameno qurúrgco. El más recene de esosesudos es el CALGB 9781, que compara la qu-morradoerapa con csplano y 5-FU seguda decrugía rene a raameno qurúrgco, cerrándose

por un recluameno bajo (56 pacenes de los 474planeados). A pesar de ello, hubo una endenca a unaumeno de la supervvenca global y lbre de ener-medad a avor de la rple erapa.

Ane la gran heerogenedad de esudos (muchosde ellos rerospecvos y con un escaso número depacenes o comparados con conroles hsórcos),

varos meaanálss han nenado eraer concluso-nes de ellos, comparando undamenalmene el ra-ameno qumorradoerápco preoperaoro segu-do de crugía rene a raameno qurúrgco solo.

Forca, en 2003, analzó los daos de 6 ensayosclíncos ase III. Cuaro de los esudos ncluíanumores eclusvamene epdermodes, uno eclu-svamene adenocarcnomas y oro un 25% ep-dermodes. Se comparó el raameno de qumo-rradoerapa neoadyuvane rene a raamenoqurúrgco solo en umores con esados I a III re-secables de nco. En res de los esudos la qumo-rradoerapa se admnsraba de manera secuencal

y en el reso smulánea. En odos ellos el raamen-o preoperaoro aumenaba la supervvenca globalndvdualmene, pero sólo en el de Walsh esa de-renca era esadíscamene sgncava. Había unagran varabldad enre los esudos en la doss deradoerapa oal y dara, el número de raccones,el número de cclos de qumoerapa y los ármacosadmnsrados.

Con un oal de 764 pacenes, el raamenopreoperaoro aumenaba la supervvenca globala los 3 años (odds raio [O] 0,53; p = 0,003), n-raesadcaba el umor ras el raameno qurúr-gco (O 0,43; p = 0,001) y aumenaba ambén lamoraldad posqurúrgca (O 2,1; p = 0,01). En elanálss por subgrupos, dsmnuía la moraldad enpacenes con adenocarcnoma pero no en pacenescon umores epdermodes (aunque el número de

pacenes con adenocarcnoma ncludos en los es-udos era escaso).

Urschel, ese msmo año, publcó un esudo conres ensayos en pacenes con cáncer de esoago re-secable de nco que no habían sdo ncludos en

el meaanálss de Forca (1.116 pacenes; sn es-peccar esados), sn observar derencas en la su-pervvenca global durane el prmer (O 0,79; p =0,12) y segundo año (O 0,77; p = 0,1), pero sí en elercero, con O 0,66 (p = 0,016).

Por subgrupos, los pacenes que recbían el ra-ameno secuencalmene no obenían beneco enla supervvenca global (O 0,82; p = 0,36), a de-renca de los que recbían raameno concomane(O 0,45 p = 0,005). En los carcnomas epdermo-des, no había derenca en la supervvenca a los 3

años enre las dos esraegas erapéucas (O 0,75;p = 0,13), y en el caso de los adenocarcnomas no sepuderon eraer conclusones dado que sólo habíaun esudo con ese po hsológco eclusvamene.

Los daos dsponbles sólo permeron calcularla asa de recurrenca en res esudos: observandouna dsmnucón del porcenaje de recurrencas lo-cales con el raameno combnado (O 0,38; p =0,0002), pero sn derencas en el porcenaje de me-ásass a dsanca y recdvas globales (O 0,89; p =0,6 y O 0,47; p = 0,19, respecvamene).

Los pacenes que recbían qumorradoerapade enrada enían una menor posbldad de ser n-ervendos que los que eran operados ncalmen-e, pero denro de los que se les hzo crugía ras laqumorradoerapa, el porcenaje de resecconescompleas ue mayor y un 21% uveron una res-puesa complea paológca (O 0,53; p = 0,007).Eso hace pensar que el raameno neoadyuvanepodría ser un méodo para la seleccón de pacenescanddaos nalmene al raameno qurúrgco ono. Sn embargo, ambén hay que ener en cuenaque había una endenca no sgncava a una mayormorbldad operaora, mayor asa de uga anaso-móca y a mayores complcacones posqurúrgcasen los pacenes con raameno combnado.

Gebsk ncluyó en su meaanálss ocho ensayoscon qumoerapa seguda de raameno qurúrgco,dez con qumorradoerapa neoadyuvane y orocon ambos esquemas, comparados con crugía sola,en pacenes con carcnoma de esóago resecable 0-3 N0-N1 (amaño muesral de 2.933 pacenes).

La qumorradoerapa conseguía una dsmnu-cón de la moraldad (hazard raio [H] 0,81; p =0,002; odos los esudos eran posvos), menrasque la qumoerapa sóla no conseguía alcanzarla sgncacón esadísca (H 0,9; p = 0,05; con





esudos posvos y oros que no enconraron de-rencas posblemene por la ocdad del raamen-o y el consecuene reraso de la crugía).

En el análss por subgrupos, los pacenes conadenocarcnoma se benecaban ano de la qumo-

erapa (H 0,78; p = 0,014) como de la qumo-rradoerapa concomane (H 0,75; p = 0,02).No había esudos con qumorradoerpa secuen-cal para ese po hsológco. En los umores ep-dermodes sólo la qumorradoerapa smuláneamejoraba el pronósco (H 0,76; p = 0,04), no laqumoerapa sóla (H 0,98; p = 0,12) n el raa-meno secuencal (H 0,9; p = 0,18).

En la reunón anual de 2010 de la American Socieyo Clinical Oncology (ASCO) se presenaron losresulados de dos esudos ase III. En el esudo

COSS, 363 pacenes con carcnoma de esóago y de la unón gasroesoágca (75% adenocarcnomas)ueron aleaorzados a un grupo de raameno qu-rúrgco rene a oro grupo de qumorradoerapaconcomane con carboplano y paclael semanal.La asa de respuesas paológcas compleas ras elraameno ue del 32%, con una crugía ópma ma-

yor en el brazo de la neoadyuvanca (92,3% rene a67%, p > 0,002) y beneco en la supervvenca glo-

bal (49 rene a 26 meses; p = 0,008), sn ncremenoen las complcacones o en la moraldad posqurúr-

gca.El esudo FFCD 9901 comparaba el raameno

qurúrgco solo rene a la qumorradoerapa concsplano y 5-FU concomanes en 195 pacenescon cáncer esoágco en esados I y II. La neoadyu-

vanca aumenaba la moraldad posoperaora sn beneco en la supervvenca global.

Hasa la echa no hay esudos que comparen laqumoerapa de nduccón seguda de qumorra-doerapa neoadyuvane rene a la qumorradoe-rapa preoperaora. El esudo POE comparó d-recamene la qumoerapa (csplano, leucovorna

y 5-FU) rene a la qumorradoerapa en pacenescon adenocarcnoma, enconrando una mayor asade respuesas paológcas compleas en el prmero,pero sn derencas en la supervvenca.

A pesar de esos resulados, la endenca y las reco-mendacones de las guías acuales son:• En los adenocarcnomas lmados y localmene

avanzados, qumorradoerapa neoadyuvane oqumoerapa peroperaora.

• En los carcnomas epdermodes en esados pre-coces, raameno qurúrgco (sempre que su lo-calzacón no sea cervcal).

• En los carcnomas epdermodes localmene avan-zados, qumorradoerapa neoadyuvane.

Tratamiento perioperatorio

En el caso concreo de los adenocarcnomas, elesudo MAGIC demosró benecos en la super-

vvenca respeco al raameno qurúrgco solo.

Qunenos res pacenes con adenocarcnomas gás-rcos o de la unón gasroesoágca resecables ue-ron aleaorzados a un grupo que recbó res cclosde qumoerapa con csplano, 5-FU y eprubcnaanes y después del raameno qurúrgco rene acrugía sola. En el grupo de pacenes raados conqumoerapa, sólo el 65,6% de los operados rec-

beron el raameno adyuvane (los demás no lorecberon prncpalmene debdo a la progresónde la enermedad o a allecmeno), y de ésos sóloel 75% compleó los res cclos (es decr, el 41,6%

de los pacenes aleaorzados en ese brazo recbe-ron la oaldad del raameno). La qumoerapaperoperaora aumenaba sgncavamene la asade raameno qurúrgco curavo (79,3 rene a70,3%; p = 0,03), la supervvenca lbre de progre-són (H 0,66; p = 0,0001) y global (H 0,75; p =0,009), sn derencas en las complcacones posqu-rúrgcas, en la moraldad precoz en los 30 prmerosdías ras la operacón qurúrgca o en el empo deesanca hospalara ras la nervencón.

Con esos resulados, la qumoerapa aneror

y poseror a la crugía se consdera una erapa es-ándar para los adenocarcnomas, pero no para losumores epdermodes.

Tratamiento radical sin cirugía

Los pacenes con carcnoma de esóago cervcalson raados generalmene con qumorradoeraparadcal en un neno de poder preservar la larnge,pero uera de ese concepo los daos son lmados.

Por el momeno no ese un esudo ase III puroque compare raameno con qumorradoeraparadcal rene a raameno qurúrgco. Enre los en-sayos clíncos publcados podemos derencar losque manenen el raameno qurúrgco en uno desus brazos y los que drecamene comparan esrae-gas sn crugía.

Estudios con cirugía rente a sin cirugía

El esudo FFCD 9102 ncluyó 444 pacenescon umores de esóago orácco resecables (88,8%epdermodes y 11,2% adenocarcnomas). odosrecberon ncalmene dos cclos de qumoe-rapa de nduccón con plano y 5-FU, y los 259que no progresaron después del raameno (el57%, cuando se esperaba poder aleaorzar al 77%)





ueron aleaorzados a un grupo con crugía renea qumorradoerapa radcal. El po de raamen-o qurúrgco no esaba especcado y los pacenespodían recbr ambén dos esquemas derenes deradoerapa: connua o hperracconada. El cum-

plmeno erapéuco ue mayor en el brazo de laqumorradoerapa radcal (97% rene a 85%;p = 0,001) y la moraldad más ala en el grupo dela crugía (1% rene a 9%, p = 0,002) debdo un-damenalmene a la elevada ncdenca de complca-cones y a la progresón de la enermedad umoralras la nervencón qurúrgca. De los pacenesoperados, el 75% consgueron una crugía radcal,con un 23% de respuesas paológcas compleas. Lasupervvenca global del oal de pacenes ncludosue de 16,1 meses (33% a los dos años) y de 18,6

meses en los pacenes aleaorzados (34% a los dosaños). La supervvenca global de los pacenes noaleaorzados ue de 11,4 meses.

Por ramas de raameno, los pacenes con qu-morradoerapa radcal uveron una supervvencaglobal mayor que los operados (19,3 rene a 17,7meses, 40% rene a 34% a los 2 años, H 0,88;p = 0,44). La asa de recaída global y meásass adsanca ue la msma, pero la locorregonal ue su-peror en los pacenes no nervendos (43% renea 33,6%; p = 0,0014).

Por ano, no se enconró beneco en la supervvenca con el raameno qurúrgco en esa muesrade pacenes, aunque la asa de recaída local ue menor.

Oro esudo alemán empleó una esraega de-rene: 172 pacenes con carcnoma eclusvamenede po epdermode localmene avanzado (3 o4) de erco medo y superor ueron aleaorza-dos a recbr qumoerapa de nduccón seguda dequmorradoerapa y raameno qurúrgco reneal msmo esquema sn raameno qurúrgco (esesegundo brazo recbía una mayor doss de radoera-pa: 40 Gy s se nervenían después y 60 Gy s no seresecaban). La qumoerapa de nduccón conssíaen res cclos de csplano, eopósdo, 5-FU y leu-covorna, y se admnsraba csplano y eopósdoen el grupo de qumorradoerapa. El objevo eraopmzar el raameno no qurúrgco aumenandola doss de radoerapa para mejorar el conrol local

y demosrar una equvalenca enre las dos ramas.La asa de respuesa a la qumoerapa de nduccón

ue del 33,5%, aunque un 17% de los pacenes progre-saron al raameno. La qumorradoerapa ue másóca que la qumoerapa de nduccón, probable-mene debdo a que no se ulzó 5-FU concoman-e, sn embargo no hubo mueres ócas con el raa-meno o por haber recbdo la qumoerapa preva.

Cnco pacenes aleaorzados ncalmene al brazo sn crugía uveron que ser operados por au-senca de respuesa al raameno médco radcal,

y en el brazo de la crugía, el 34% de los pacenesno ueron operados (la mayoría por una respuesa

mporane ras la qumorradoerapa y oros porprogresón de la enermedad y meásass dsanca).

La asa de reseccón complea en pacenes nerve-ndos ue del 82%, de los cuales un 35% presenaronrespuesa complea paológca. La morbldad posqu-rúrgca ue muy ala (70%, prncpalmene por nec-cón y uga anasomóca). El análss de la supervven-ca no deecó derencas sgncavas enre el brazocon y sn crugía, pero sí se observó una mayor asa derecaída en la rama sn crugía. El únco acor pronós-co ndependene en el análss mulacoral ue la

respuesa a la qumoerapa de nduccón (la supervvenca global a los 3 años de los pacenes que respon-deron ue mayor del 50%, y en los que no responde-ron la supervenca ue de 9 meses en los pacenes conumores resecados y de 10,7 meses en los pacenescon umores no resecados). S a los no respondedo-res se les operaba consguendo reseccón complea,el pronósco mejoraba (supervvenca global a los 3años del 32%). El amaño muesral no permó deec-ar derencas sgncavas en la supervvenca global.

Debdo al alo porcenaje de pacenes no ner-

vendos en el brazo de la crugía, la ocdad, y eldseño esadísco del esudo, los resulados ueronmuy crcados. El raameno con qumorradoe-rapa prevo a la crugía lograba aumenar el conrollocal a epensas de una mayor moraldad, pero snmpaco en la supervvenca global.

Estudios sin cirugía

El esudo OG 85-01 aleaorzó 123 pacenescon carcnoma epdermode o adenocarcnoma deesóago resecables (1-3 N0-1) a recbr raa-meno qumorradoerápco con csplano y 5-FUrene a radoerapa sola. El conrol local era bajo y el esudo se cerró premauramene debdo a que enun análss nermedo se observó que el raamenocombnado obenía una mayor supervvenca.

Poserormene, el esudo IN 0123 comparó elraameno radcal con csplano y 5-FU asocadoa dos doss dsnas de radoerapa concomane:64,8 Gy y 50,4 Gy. En el análss de los daos no huboderencas esadíscamene sgncavas en la re-caída n en la supervvenca global, aunque la mor-aldad era mucho mayor con una doss de 64,8 Gy,por lo que se consderó a parr de enonces que ladoss de 50,4 Gy debía ser la esándar para el raa-meno de esos umores.





En el esudo ES-1282, 135 pacenes con carc-noma epdermode de esóago en esado I-II ueronaleaorzados a recbr raameno con csplano y 5-FU concomane con radoerapa o sólo rado-erapa. Esía la posbldad en ambos brazos, una

vez alcanzados los 40 Gy, de evaluar la enermedad y planear raameno qurúrgco por decsón médca,sempre que se cumpleran los creros de resecabl-dad. En caso de que el pacene no uera operado, sencremenaba la doss de radaccón en 20 Gy más.

La supervvenca global de esos pacenes ue de11,1 meses, mayor en el brazo de la qumorrado-erapa que en el de radoerapa sola (14,8 rene a9,2 meses; p = 0,04). Por subgrupos, ndependen-emene del raameno recbdo, los pacenes enesado I uveron una mayor supervvenca que

los pacenes en esado II (14,8 rene a 9,4 meses;p = 0,01), al gual que los pacenes sn umores ese-nosanes y de menos de 5 cm respeco al reso (perono de manera esadíscamene sgncava). Lasupervvenca global en los pacenes con umoresde los dos ercos superores ue mayor con el raa-meno combnado, menras que no hubo deren-cas en los pacenes con umores del erco neror.

En cuano a la posbldad de raameno qurúr-gco, de los 54 pacenes valorados se nervneron46 enermos: se consguó reseccón complea en

el 78% de los pacenes y 19% lograron respuesacomplea paológca, la mayoría en el brazo de laqumorradoerapa.

Esos daos son debdos a la seleccón no aleaor-zada: los pacenes en los que se planeó raamen-o qurúrgco ueron cas odos en esado I, con un

buen esado general y umores más pequeños y me-nos esenosanes. Se observó una endenca no sg-ncava a una mayor supervvenca en los pacenesoperados que habían recbdo qumorradoerapasobre los que recberon sólo radoerapa, pero nose pueden eraer daos concluyenes del papel de lacrugía en ese esudo dado que no se esablecó deuna manera aleaorzada.

Como conclusón, la qumorradoerapa ue su-peror a la radoerapa ndependenemene de sel pacene ue operado o no. A los 3 años de segu-meno, perssó ese beneco pero la derenca uemenor.

Un recene meaanálss de la Cochrane ncluyó19 ensayos clíncos que comparaban la qumorra-doerapa radcal concomane o secuencal renea radoerapa sola en pacenes con umor resecable.Se objevó un beneco en la supervvenca globalpara los esquemas de raameno concomane(H 0,73), con una derenca absolua del 9% en

el prmer año y dsmnuyendo al 4% en el segundoaño, menras que en el raameno secuencal laderenca no ue esadíscamene sgncava. Losmsmos resulados se obuveron al analzar la super-

vvenca lbre de recdva local.

Con esos daos podemos conclur que el raa-meno radcal sn crugía esaría ndcado en aque-llos pacenes que no son canddaos a raamenoqurúrgco por enermedad rresecable o por ener-medades concomanes prevas, desnurcón seve-ra o mal esado general. En ese caso, el raamenode eleccón sería el raameno concomane.

Tendencias actuales

A pesar de la ecaca del raameno radcal con

qumorradoerapa concomane respeco a la c-rugía sola, la recdva local es recuene (hasa enun 33% de los pacenes con respuesa paológcacomplea) y la ocdad no es desprecable (ísularaqueoesoágca, complcacones cardorresprao-ras, ec.).

En un neno por mejorar los resulados y la o-leranca, se esán eplorando oros ármacos (comocarboplano, rnoecan o paclael) y nuevas éc-ncas de radoerapa (como la inensiy-modulaedradiaion herapy [IM]).

Un puno muy neresane es poder dencaracores predcvos (que perman deecar precoz-mene la respuesa al raameno) y pronóscos. Larespuesa paológca complea ras la qumorrado-erapa no es sucene (ncluso en esos pacenes,el so de recdva más recuene es el campo dela radacón) por lo que se esán esudando orosacores, como los moleculares (human epidermal

growh acor recepor-2 [HE-2], polmorsmos delas enzmas meabolzadoras de los ármacos comoel excision repair cross-complemening 1 [ECC-1], ladhdroprmdna deshdrogenasa [DPD], la md-lao sneasa [S], ec.) o radológcos (omograíapor emsón de posrones [ posiron emission omo-

graphy (PE)] y C).


En los pacenes con carcnoma epdermode lo-calmene avanzado, el raameno con qumorra-doerapa aumena la asa de reseccón compleaumoral, el conrol local y la supervvenca.

En los adenocarcnomas, ano la qumoera-pa peropoeraora como la qumorradoerapaneoadyuvane son opcones váldas.





Acualmene, no hay evdenca sucene queperma consderar el raameno radcal sn crugíacomo esándar en los pacenes con umor resecable

y buen esado general al dagnósco, pero puede ser

una opcón para los pacenes con umores rresecables, los pacenes noperables o con umores de er-co superor esoágco, donde el manejo es dereneal reso de las localzacones.

•El tratamiento del carcinoma esoágico debe ser siempre en el contexto de un equipo multidisci-plinar. Independientemente del estadio tumoral al diagnóstico, se ha de tener en cuenta la sinto-matología del paciente y su situación basal, prestando especial interés a la posible malnutrición, yaque conlleva un aumento de la morbimortalidad no despreciable.

•Es undamental un diagnóstico adecuado para una mayor precisión en la estadicación, que per-mitirá denir el tratamiento más adecuado así como detectar precozmente la recaída de la ener-medad durante el seguimiento, y poder de este modo infuir en la supervivencia de los pacientes.

•Aunque la mayoría de los estudios no distinguen entre adenocarcinoma y carcinoma epidermoi-de, estos dos tipos tumorales dieren en la patogénesis, la epidemiología, el comportamiento

tumoral y el pronóstico. Por ello, tanto la histología como la localización tumoral deben ser con-sideradas a la hora de diseñar el tratamiento del paciente.



• Ajan JA, Wner , oman e al. Phase II randomzedral o wo nonoperave regmens o nducon chemo-herapy ollowed by chemoradaon n paens wh local-zed carcnoma o he esophagus: O 0113. J Cln Oncol

2008,26:4551-6.•Bedene L, Mchel P, Bouche O e al. Chemoradaon ol-

lowed by surgery compared wh chemoradaon anlonen squamous cancer o he esophagus: FFCD 9102. J ClnOncol 2007;25:1160-7.


•Gaas AV, van Hagen P, Hulsho M e al. Eec o preopera-ve concurren chemoradoherapy on survval o paens wh resecable esophageal or esophagogasrc juncon can-cer: esuls rom a mulcener randomzed phase III sudy. J Cln Oncol 2010;28:15s (suppl; absr 4004).

•Gebsk V, Burmeser B, Smhers BM e al. Survval benesrom neoadjuvan chemoradoherapy or chemoherapy noesophageal carcnoma: a mea-analyss. Lance Oncol2007;8:226-34.

•Malhaner R, Coln S and Fenlon D. Preoperave chem-oherapy or resecable esophageal cancer. CochraneDaabase Sys ev 2006;3:CD001556.

•Marete C, Sez JF, Mallard E e al. Surgery alone versuschemoradoherapy ollowed by surgery or localzed es-ophageal cancer: Analyss o a randomzed conrolled phase

III ral FFCD 9901. J Cln Oncol 2010;28:15s (suppl; absr4005).

•Moroa M, Gom , ozuka e al. Lae ocy aer den-ve concurren chemorradoherapy or horacc esophage-al carcnoma. In J ada Oncol Bol Phys 2009;75:122-8.

•Power DG, eynolds JV. Localzed adenocarcnoma o he esohpagogasrc juncon s here a esándar o care?Cancer rea ev 2010;36:400-9.

•

upper BN, Wakns JM, Shra e al. Csplan/rnoe-can versus carboplan/paclael as denve chemorra-doherapy or locorregonally advanced esophageal cancer. Am J Cln Oncol 2010;33:346-52.

•Sahl M, Budach W, Meyerand HJ, Cervanes. ESMOGudelnes Workng Group. Esophageal cancer: Clncalpracce gudelnes or dagnoss, reamen and ollow-up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):46-9.

•Sahl M, Suscke M, Lehmann N e al. Chemoradaon wh and whou surgery n paens wh locally advancedsquamous cell carcnoma o he esophagus. J Cln Oncol2005;23:2310-7.

•Sahl M, Walz M, Suschke M e al. Phase III comparsono preoperave chemoherapy compared wh chemora-doherapy n paens wh locally advanced adenocarc-noma o he esophagogasrc juncon. J Cln Oncol 2009;27:851-6.

•epper J, rasna MJ, Nedzweck D e al. Phase III ral o rmodaly herapy wh csplan, uorouracl, radohera-py and surgery compared wh surgery alone or esophagealcancer: CALGB 9781. J Cln Oncol 2008;26:1086-92.

• Wong , Malhaner . Combned chemoherapy and ra-doherapy (whou surgery) compared wh radoherapy

alone n localzed carcnoma o he esophagus. CochraneDaabase o Sys ev 2006,1:CD002092.



Avances quirúrgicos

5� La gastrectomía en el cáncer gástrico� Cirugía abierta y laparoscópica � � � � � � � � � � � � � � � 34

6� Cirugía robótica en oncología: hoy y mañana � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 40

7� Estado actual del tratamiento de la carcinomatosis peritoneal de origengastrointestinal� Citorreducción y quimioterapia intraperitoneal perioperatoria � � 46


8� Factores pronósticos de supervivencia en cáncer gástrico estadios I y II � � � � � � � � � � � � 58

9� Importancia de la amplicación de HER-2/neu en cáncer gástrico � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 67

10� Taller práctico de interpretación por inmunohistoquímica de HER-2en el carcinoma gástrico � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 74

11� Marcadores moleculares de valor predictivo en la quimioterapia neoadyuvantedel cáncer gástrico � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 78

12� Búsqueda de tumores sincrónicos y metacrónicos ante un pacientecon cáncer gástrico� ¿Cuándo está indicada? � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 83

Nuevos tratamientos 13� Calidad de vida de los pacientes con cáncer gástrico avanzado HER-2 positivo

en tratamiento con trastuzumab y quimioterapia � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 88

c áncer gáStricoSección II

IntroduccIón

El cáncer gásrco es el segundo cáncer más común en el mundo, con derencas consanes enre Japón y Occdene.

La dsrbucón geográca del umor es muy desgual, pudendo haber derencas de hasa 20 veces enrelas zonas de elevada ncdenca y los países con menor ncdenca. En nuesro país se esma que la asa dencdenca es de 15-24 casos por 10.000 habanes y año, gurando en ercer lugar enre los umores malg-nos del ubo dgesvo.



32 Sección II� Cáncer gástrico� Introducción

En Occdene el 95% de las neoplasas gásrcas son adenocarcnomas, el 65% se dagnoscan en esadoavanzado, el 85% presenan compromso lnáco y el 65% recurren.

En Japón, a derenca de lo que ocurre en el reso del mundo, los dagnóscos se hacen en esados másempranos, las lnadenecomías son más eensas y con menos moraldad operaora, la qumoerapa adyu-

vane se ulza de orma más generalzada, y para un msmo esado los daos de recdva locorregonal y de

supervvenca son mejores. Sn embargo, en esos momenos, ano la eensón de la lnadenecomía comoel valor del raameno neoadyuvane y adyuvane en el cáncer gásrco operable son emas de nenso debae.

Se sabe que clínca y epdemológcamene los adenocarcnomas gásrcos no son un grupo unorme, y parece que ese un sopore bológco que susena esas derencas. La nesabldad genéca juega un papelcríco en el desarrollo de los umores poco derencados, que recuenemene se desarrollan sobre mucosano meaplásca. Por el conraro, en los umores de po nesnal parece ener un mayor peso el modelogenéco supresor y la acumulacón progresva de muacones en proooncogenes, como la amplcacón deHE-2/neu.

Los umores gásrcos pueden clascarse, según la prounddad de la nvasón de la mucosa, en cáncergásrco precoz o avanzado.

El cáncer gásrco precoz represena en la acualdad en los países occdenales menos del 15% de los

umores gásrcos. Se raa de una neoplasa que nvade sólo hasa la submucosa, ndependenemene dela aecacón ganglonar, y con una supervvenca a los 5 años superor al 88%. La ncdenca de cánceresprecoces sncróncos múlples oscla enre el 4% y el 11%, y la de los meacróncos es del 4% acumulavopor año, por lo que en el cáncer gásrco precoz es mporane saber cuándo esá ndcada la búsqueda deumores sncróncos y meacróncos.

La clascacón NM del American Join Commitee on Cancer (AJCC) es la más úl para esablecer elpronósco, no obsane, no ncluye las posbles localzacones de las adenopaías, a pesar de que sgue sendodeermnane para esablecer la eensón de la lnadenecomía y para selecconar aquellos pacenes quepueden benecarse de los raamenos neoadyuvanes y adyuvanes.

La esadcacón es mulmodal y se basa en la ecograía endoscópca (USE: ulrasonograía endoscóp-ca), en la omograía compuarzada (C), la omograía por emsón de posrones (PE: posiron emission

omography), la PE/C y la laparoscopa. En general, se recomenda la realzacón de una radograía deóra preoperaora a odos los pacenes, que se complemenará con una C orácca s ese sospecha deenermedad nraorácca que pueda alerar el raameno. Se debe realzar a odos los pacenes una C ab-domnal para la deeccón de meásass (esado M). La USE es superor a la C para comprobar el esado y probablemene para la evaluacón de la N, sobre odo al complemenarla con la puncón-aspracón conaguja na (PAAF) de los ganglos. A día de hoy, el uso de la USE depende en gran medda de la dsponb-ldad y de la eperenca de cada cenro y parece reservarse para el cáncer gásrco precoz 1 N0 en el quese va a planear una reseccón endoscópca o para aquellos pacenes a quenes se les va a orecer una erapaneoadyuvane. Cualquer pacene con un esado general acepable y con una lesón mayor de 1 en la USE,esado IV y ausenca de conrmacón hsológca, que vaya a ser somedo a erapa neoadyuvane o vaya aprecsar una crugía palava por esar snomáco, requere la realzacón de laparoomía.

La crugía es, hoy por hoy, el únco raameno ecaz para consegur la curacón del carcnoma gásrco y de la unón esoagogásrca. La gasrecomía con dseccón ganglonar ha sdo consderada por mucho em-po como el raameno de eleccón para el cáncer gásrco, sn embargo, el desarrollo de la écnca laparoscó-pca y de la crugía robóca han supueso un paso más en la evolucón de los procedmenos mínmamenenvasvos, lo que repercue en la caldad de vda del pacene. Ese nuevo enoque represena una vsón deuuro y requere un esuerzo de cambo concepual del abordaje qurúrgco, y una correca y ecene ne-gracón enre los procedmenos de magen de ala resolucón y los propamene qurúrgcos, juno con laecnología de la robozacón.

S ben la reseccón qurúrgca eclusva proporcona índces de curacón superores al 80% para los es-ados ncales del umor, en los países occdenales el dagnósco se realza ardíamene en la mayoría delos casos y úncamene un 20% de los pacenes presenarán supervvencas superores a 5 años, por ello, lacombnacón de la crugía juno con los raamenos de qumoerapa, radoerapa y/o radoqumoerapasmuláneas es undamenal para lograr mejores resulados. El beneco en la supervvenca global a los 5años del 13% con la qumoerapa neoadyuvane y del 20% con la qumoerapa y radoerapa adyuvaneha supueso un cambo radcal en el manejo del cáncer gásrco en los esados II y III.



Sección II� Cáncer gástrico� Introducción 33

La qumoerapa ssémca adyuvane ha sdo acepada como ssemáca después de la reseccón qu-rúrgca del cáncer gásrco en Japón y en algunas pares de Europa, menras que en los Esados Undos laradoqumoerapa ha sdo adopada como esándar en los pacenes con reseccón 0 (3+ y N+) o conreseccón 1 ras la prmera laparoomía. El papel de la radoqumoerapa en los pacenes somedos areseccón en el D2 esá en dscusón y aún no esá ben dendo en la leraura médca.

En la enermedad localmene avanzada el manejo debe ser mulmodal y hay que derencar res suaco-nes dsnas: pacenes con umor poencalmene resecable, pacenes con umor avanzado localmene y reseccón probablemene ncomplea, y pacenes con umor avanzado rresecable en el momeno de la eplo-racón qurúrgca. En el prmer grupo, los resulados de la qumoerapa neoadyuvane no muesran un papelclaro; la asa de resecabldad y de supervvenca son smlares, la remsón hsológca complea es nrecuene

y la respuesa objeva es dícl de evaluar por la dculad en la medcón de masas umorales con las pruebasde magen acuales. En el segundo grupo, el raameno neoadyuvane ha demosrado beneco en la superv-

venca lbre de enermedad y en la supervvenca global, pero esa derenca solamene es válda para aquellospacenes que mosraron buena respuesa a la qumoerapa y con reseccón complea del umor posqumo-erapa. Por úlmo, en el ercer grupo no se ha conrmado mejoría en su pronósco, por lo que el concepo deneoadyuvanca es más de rescae, en un neno de aclar la resecabldad en un segundo empo.

La crugía radcal con qumoerapa nraperoneal hperérmca se recomenda en el cáncer gásrcoavanzado sn evdenca de meásass hepácas n nódulos lnácos a dsanca y con enermedad peroneal

y mesenérca lmada. La dculad de la correduccón complea en la carcnomaoss peroneal de orgengásrco queda reejada en el lmado porcenaje de pacenes en quenes se puede realzar (sólo en 44-51%de los pacenes), ncluso en manos de equpos muy epermenados.

El parón de qumorressenca que pueden ehbr los carcnomas gásrcos es complejo y deermna queel 50% de los pacenes no respondan al raameno de qumoerapa. Esudos genécos han mosradoque la pérdda alélca en p53, la nesabldad de mcrosaéles, las muacones de RS y la epresón dela survvna pueden ser úles como varables predcvas de la qumoerapa. La amplcacón del HE-2/neu , presene enre el 6% y el 35% de los adenocarcnomas gásrcos, consuye un acor pronósco nde-pendene. El aumeno de la supervvenca de los pacenes con umores que sobreepresan HE-2/neu

cuando se agrega rasuzumab a la qumoerapa esándar ha sdo uno de los avances armacológcos másmporanes en los úlmos años, sobre odo al comprobar que ese raameno no aumena la ocdadn deerora la caldad de vda de los pacenes, objevo prmordal en una enermedad que, a día de hoy,odavía es ncurable.

Acualmene se consdera el Hercepes váldo para la dencacón de los umores gásrcos que sobree-presan HE-2/neu , sn embargo, debdo a la esenca de dscrepancas enre la nmunohsoquímca y lahbrdacón uorescene in siu (FISH: uorescence in siu hybridizaion), arbubles a la nmunorreacvdadmembranosa basolaeral de las células glandulares, es necesaro esablecer un score que perma al observa-dor un dagnósco correco.

En las sguenes págnas preendemos proundzar en los emas epuesos dada la conroversa esene y los mporanes avances que han surgdo en los úlmos años:• La gasrecomía en el cáncer gásrco. Crugía abera y laparoscópca.• Crugía robóca en oncología: hoy y mañana.• Esado acual del raameno de la carcnomaoss peroneal de orgen gasronesnal. Correduccón y

qumoerapa nraperoneal peroperaora.• Facores pronóscos de supervvenca en cáncer gásrco esados I y II.• Imporanca de la amplcacón de HE-2/neu en cáncer gásrco.• aller prácco de nerpreacón por nmunohsoquímca de HE-2 en carcnoma gásrco.• Marcadores moleculares de valor predcvo en la qumoerapa neoadyuvane del cáncer gásrco.• Búsqueda de umores sncróncos y meacróncos ane un pacene con cáncer gásrco. ¿Cuándo esá

ndcada?• Caldad de vda de los pacenes con cáncer gásrco avanzado HE-2 posvo en raameno con rasu-

zumab y qumoerapa.




IntroduccIón

El cáncer gásrco es un problema de salud mpor-ane, pueso que represena de orma global el cuar-o umor en recuenca y el segundo como causa demuere. Se manesa y dagnosca ardíamene. Lasupervvenca a los 5 años es de un 25% aproma-damene en Europa occdenal, pero superor al 50%en Japón debdo al crbado y al dagnósco precoz.

El dagnósco ardío se asoca en gran número decasos a nvasón lnáca, y ésa es un acor deerm-nane de la supervvenca. La lnadenecomía es porano, aunque dscuda, un elemeno mporanedel raameno qurúrgco, y a su vez el raameno

qurúrgco es el únco con posbldades reales de cu-racón en el cáncer precoz, hasa la echa. La realza-cón de la lnadenecomía no esá eena de proble-mas, por lo que se nena adecuar a la esadcacón

y esado clínco-bológco de los pacenes.El desarrollo de la crugía mínmamene nvasva

durane los úlmos años perme planear un abor-daje de la gasrecomía menos lesvo. Además es unaherramena úl para la evaluacón de los pacenescon enermedad avanzada anes del raamenoneoadyuvane. En los sguenes punos nenare-mos eponer cuál es en la acualdad el papel de lacrugía abera y laparoscópca (assda o pura) en elraameno del cáncer gásrco.

•Linadenectomía D1: aquella que aecta a los grupos ganglionares perigástricos (1-6), variable

según la extensión de la gastrectomía (subtotal o total).•Linadenectomía D2: D1 + grupos 7 (arteria gástrica izquierda), 8 (arteria hepática común), 9

(tronco celíaco) y 10-11 (arteria esplénica).

•Linadenectomía D1 + α: D1 + grupo 7 en lesiones de cualquier localización y 8a en casos delesiones del tercio inerior.

•Linadenectomía D1 + ß: D1 + grupos 7, 8a y 9.

•Resección R1: enermedad residual microscópica tras cirugía.

•Resección R2: enermedad residual macroscópica, en ausencia de metástasis a distancia.

•Laparoscopia diagnóstica: indicada para la evaluación de la enermedad peritoneal o hepática

de mínimo tamaño no detectable en las pruebas de imagen. Se utiliza como evaluación previa al tratamiento neoadyuvante, con el n de evitar laparotomías innecesarias. Debe acompañarse de toma de muestras para citología.

•Gastrectomía laparoscópica: tanto la resección, como la linadenectomía y la reconstrucción del tránsito intestinal se realizan dentro del abdomen.

•Gastrectomía vídeo-asistida: la gastrectomía y la linadenectomía son laparoscópicas, y la ex- tracción de la pieza y la reconstrucción del tránsito intestinal se realizan a través de una minilapa-rotomía. La mayoría de los trabajos publicados se reeren a gastrectomías vídeo-asistidas.

d

e f I n I c I o n e s

C. Loinaz Segurola y F. J. Ibáñez Aguirre

La gastrectomíaen el cáncer gástrico�

Cirugía abierta y laparoscópica

5



Capítulo 5� La gastrectomía en el cáncer gástrico� Cirugía abierta y laparoscópica 35


Introducción histórica y principios de la cirugía

La prmera gasrecomía por cáncer la realzóBllroh hace ya más de un sglo.

El objevo de la crugía es obener una resec-cón complea con márgenes negavos (0), conal menos 4 cm de dsanca desde el umor al bor-de de reseccón, donde sea acble, 3-4 cm en elpo nesnal de Lauren y 6 cm en el duso. Elloes posble habualmene medane gasrecomía

Endoscopia con biopsia

Tis o T1a

Resecciónendoscópica

Seguir tratamiento QT

Iniciar tratamiento adyuvante (QT o QRT)Seguimiento

Tratamiento paliativo

T1

Cirugía abierta olaparoscópica

≥ T2

LaparoscopiaValorar tratamiento

neoadyuvante

Cirugía paliativaSTENT

Evaluación multidisciplinaria

TC con contrasteUSE

PET (opcional)

Diagnóstico

Progresión

Valorar

Estadicación

Anatomía patológica:insuciente

M0

R0

R1, R2 oirresecable

M1

Figura 5-1. Algoritmo diagnóstico-terapéutico del cáncer gástrico.

PET: tomografía por emisión de positrones; QRT: quimiorradioterapia; QT: quimioterapia; TC: tomografía com-putarizada; USE: ultrasonografía endoscópica.



36 Sección II� Cáncer gástrico� Avances quirúrgicos

suboal (en umores dsales) o oal. La een-són de la lnadenecomía asocada es objeo deamplo debae.

El raameno de los umores dsales de esómagoes habualmene la gasrecomía suboal, s ben la

ndcacón de la gasrecomía oal en esa suacón hasdo recuenemene ulzada. El resulado oncológ-co se ha demosrado smlar y el número de complca-cones es parecdo, aunque superor en algunas serescon la gasrecomía oal. Además ésa habualmenese acompaña de una mayor aecacón nurconal.

La hsora ocal de las reseccones gásrcas lapa-roscópcas comenza en Sngapur en 1992, cuandoP. Goh realza la prmera reseccón gásrca dsalcon una reconsruccón po Bllroh II. En Bélgca,en Juno de 1993, JS. Azagra realza la prmera gas-

recomía oal laparoscópca por cáncer gásrcoavanzado. Sn embargo, el uso del abordaje laparos-cópco en las reseccones gásrcas no ha desperadoel msmo enusasmo que en oros procedmenos.

Varas razones han poddo nur en la lena dusónde ese abordaje: la necesdad de poseer una eperen-ca mporane en crugía laparoscópca avanzada, elemor a que el abordaje laparoscópco no pudera re-producr los requermenos oncológcos esablecdosen la crugía laparoómca y las dudas sobre la posbledsemnacón measásca, presunamene avorecda

por el abordaje laparoscópco, cuesón ésa ya aclara-da por lo menos en lo relavo al cáncer de colon.

Estadicación pretratamiento

ras el dagnósco con endoscopa y bopsa, hoy en día se realza la esadcacón umoral medaneomograía compuarzada (C) y, s es posble, sedebe complemenar con ulrasonograía endoscóp-ca (USE) o ecoendoscopa (g. 5-1, pare superor).La esadcacón en Occdene se realza medaneel NM de la Unón Inernaconal conra el Cáncer(UICC), sendo la úlma versón la 7ª, publcada en2010.

En umores avanzados la laparoscopa de esad-cacón puede ser úl para evaluar el umor macros-cópcamene, las posbles adenopaías, la aecacónde los órganos vecnos, descarar la aecacón per-oneal y las meásass hepácas de pequeño ama-ño y realzar cología medane lavado peroneal.Puede evar alrededor de 20% de laparoomías n-necesaras. Además, el raameno neoadyuvaneen pacenes con cología posva puede hacer quemás del 50% pasen a presenar cología negava enla revaluacón posraameno, con mejora sgnca-va de la supervvenca.

Sn embargo, el valor de la laparoscopa para la es-adcacón ganglonar es lmado.

Indicaciones de tratamiento

Los umores supercales (s [umor in siu] o1a, aecacón hasa la lámna propa o la muscularismucosae) pueden raarse medane reseccón endos-cópca, sobre odo s son menores de 2 cm, de ponesnal y no se asocan a úlcera. Sn embargo, laescasa eperenca en los cenros de nuesro medo,además de la dculad de una esadcacón prec-sa, hace que la mayoría de esos casos (pocos por laescasa deeccón precoz de umores gásrcos) seanraados medane reseccón qurúrgca (Fg. 5-1,lado zquerdo). Una alernava que, en eoría, es

menos nvasva que la reseccón clásca, es la resec-cón laparoscópca con obencón de una cuña de e-

jdo ranspareal o con mucosecomía ransgásrca.Los umores 1b-3 (umores que nvaden sub-

mucosa, muscular propa, subserosa) son subsda-ros de crugía resecva medane gasrecomía sub-oal o oal (Fg. 5-1, zona cenral). Los 4 suelenprecsar reseccón en bloque de las esrucuras nva-ddas. La aecacón peroneal, las meásass a ds-anca o la enermedad local avanzada que aeca a

vasos mayores, se consderan rresecables. La crugía

palava no se debe realzar a menos que sea para re-solver sínomas de sangrado u obsruccón (gasrec-omía o dervacón gasroyeyunal). La obsruccónanroplórca se puede raar ambén medane pró-ess nsaladas con endoscopa. En muchos cenroslos umores a parr de 2 y/o N+ (meásass gan-glonares) que se consderen poencalmene reseca-

bles (sn meásass a dsanca) o recuperables paracrugía ras raameno neoadyuvane, se someerána dcho raameno.

Esplenectomía

No se debe realzar de orma prolácca en umo-res gásrcos promales. Su uso se asoca a mayormorbmoraldad y a una mejora de la supervvencaesadíscamene no sgncava. Se realza cuandohay nvasón dreca del órgano o de su hlo.

Linadenectomía

La lnadenecomía ampla se ha esandarzadoen Orene, con buenos resulados. Sn embargo, losesudos aleaorzados comparavos en Occdeneno han demosrado un beneco erapéuco. Noobsane, esos esudos han sdo amplamene




crcados y un gran número de crujanos obeneresulados cada vez mejores con la ulzacón de lalnadenecomía D2, sobre odo sn la asocacón depancreaecomía y/o esplenecomía (en gran pareresponsables de los malos resulados de los esudos

europeos realzados con anerordad).Se recomenda la realzacón de la crugía del cán-

cer gásrco por crujanos eperos en cenros de alo volumen, con erpacón de los ganglos pergásr-cos y los suados a lo largo de las ramas del ronco ce-líaco, obenendo al menos 15 ganglos para esudo.

Gastrectomía laparoscópica

Factibilidad técnica de la gastrectomía oncológica

Apare de su ndscuble valor en la esadcacón,el abordaje laparoscópco puede reemplazar al abordajeabero en la reseccón gásrca y en la lnadenecomía.La leraura médca acumulada muesra que cualquerpo de gasrecomía y lnadenecomía son écnca-mene posbles. La magncacón de la magen queproporconan los ssemas ópcos laparoscópcos y eleeco mcroqurúrgco resulane, permen la realza-cón de lnadenecomías eensas po D2, ncluso D3,avorecendo la preservacón de la cola pancreáca. Laulzacón de robos puede aclar algunos gesos éc-

ncos de la dseccón y sobre odo de las suuras, perola evdenca acumulada de su uso en esa paología esaún nsucene para su análss. No obsane, la mayo-ría de los aspecos que vamos a raar son eórcamenesuperponbles para la laparoscopa y la crugía robóca.

Indicaciones y selección de pacientes

Por el momeno no ese evdenca cenícaconcluyene sobre las venajas o nconvenenes delabordaje laparoscópco del cáncer gásrco n, poreensón, en qué subgrupos de pacenes esaríamás ndcado ese abordaje.

Se puede señalar que:• La eploracón y esadcacón laparoscópca esa-

rían ndcadas en odos los pacenes anes de la rea-lzacón de una reseccón gásrca. De orma gráca,podemos decr que la laparoscopa sería el úlmopaso dagnósco y el prmer geso erapéuco.

• La reseccón laparoscópca es acble en umores1, 2 y 3 (esos úlmos requeren un manejocudadoso para prevenr una evenual dsemna-cón de células umorales) y con cualquer N.

• ambén se pueden benecar del abordaje lapa-roscópco los pacenes M1 en los que, por obs-ruccón anroplórca o hemorraga, esuvesendcada una gasrecomía palava.

Serían conrandcacones relavas, en relacóncon la dculad écnca añadda y la perca laparos-cópca del equpo qurúrgco:• umores 4.• Neoplasas de muñón gásrco.• Pacenes muloperados.

Resultados clínicos a corto plazoy oncológicos a largo plazo

En la acualdad, no dsponemos de evdencaceníca concluyene sobre los benecos de lagasrecomía laparoscópca (Nvel de evdenca: II.Grado de recomendacón: B). No obsane, pode-mos señalar que:• El número de ganglos erpados durane la ln-

adenecomía laparoscópca es menor al obendo

por vía abera, pero en cualquer caso denro delrango adecuado para una correca esadcacónganglonar (más de 15 ganglos).

• En lo que respeca a los resulados a coro plazo, elmeaanálss de numerosas seres, sobre odo oren-ales, de gasrecomías dsales vídeo-assdas encáncer gásrco precoz, muesra que los pacenesoperados por ese abordaje presenan menor mor-

bldad (sobre odo en relacón con el íleo posope-raoro), menor respuesa namaora (leucocos,proeína C reacva [PC]), menor dolor, menor

esanca hospalara y una recuperacón precoz delránso nesnal, a epensas de un mayor empoqurúrgco. La moraldad publcada es cas nula y la morbldad del 9%. A largo plazo, la caldad de

vda de los pacenes gasrecomzados por vía la-paroscópca es smlar a los laparoomzados.

• En las publcacones sobre los resulados de la gas-recomía laparoscópca por cáncer gásrco avan-zado, de la que ese una menor eperenca, sehan comuncado benecos smlares a los encon-rados en el cáncer gásrco precoz, con cras demorbmoraldad equparables a las de las gasrec-omías laparoómcas: moraldad enre 0-5,8% y morbldad enre 12,5-31,6%.

• En lo reerene a los resulados oncológcos a largoplazo publcados, la supervvenca de los pacen-es, ano con cáncer precoz como avanzado, essmlar a la obenda en las seres laparoómcas.Sólo ese un caso publcado de meásass en or-co de rócar.

Conclusiones sobre el abordaje laparoscópico

• écncamene, odo po de gasrecomía y de ln-adenecomía es acble y reproducble medaneel abordaje laparoscópco, obenéndose pezas deeéress con márgenes adecuados y un número




de ganglos comparable al obendo medane elabordaje laparoómco.

• Las gasrecomías laparoscópcas asocadas a lna-denecomías eensas en pacenes con cáncer gás-rco avanzado son nervencones mporanes,

como lo son por vía laparoómca, con una morbmoraldad no desdeñable, ya que muchos deesos pacenes presenan enermedades concom-anes, desnurcón y aleracones nmunológcas.

• Con los daos hoy dsponbles, los resulados on-cológcos a largo plazo obendos en las gasreco-mías laparoscópcas por cáncer gásrco avanzadoson equvalenes a los obendos medane resec-cón laparoómca.

• Son necesaros más esudos prospecvos queconrmen esos resulados y, al vez, que aqula-

en mejor los subgrupos de pacenes que puedan benecarse de ese abordaje.


Aún hoy en día el dagnósco del cáncer gásrcoes ardío en muchos pacenes y, por ano, sus pos-

bldades de raameno escasas, pues la qumoera-pa acual no es curava.

Es por ello undamenal la realzacón de una éc-

nca qurúrgca depurada y ecaz. La ndcacón decrugía dependerá, como hemos vso, del esado dela enermedad. La abldad dagnósca pasa por unesudo y una descrpcón endoscópcos deallados,con bopsas adecuadas. Y la esadcacón dependehoy en día de un esudo de la aecacón locorre-gonal medane C y (s es posble, sempre) eco-endoscopa, y de la posble aecacón a dsancaambén medane C (y s es posble PE-C).

S la precsón dagnósca y la eperenca en en-doscopa erapéuca lo permen, se debe nenar elraameno medane escsón local endoscópca delos umores precoces. odavía hay pocos hospalesespañoles que puedan oerar ese procedmenocon la necesara eperenca. Como se ha comenado

prevamene, se pueden eecuar alernavameneprocedmenos laparoscópcos de menor endad(gasrecomía en cuña, reseccones locales, ec.).

Cuando se sospecha que el umor nvade la capasubmucosa, la posbldad de aecacón ganglonar

crece sgncavamene. Por ano se debe realzarlnadenecomía. La eperenca acumulada en lasúlmas décadas, no sólo en Orene, sno ambénen nuesro enorno, aconseja la ulzacón de proce-dmenos más radcales que la lnadenecomía D1,a ala de corroboracón de la evdenca medaneesudos aleaorzados. Se nsse por ello en que lasgasrecomías por cáncer deben ser realzadas porequpos con ampla eperenca. En nuesro paíssería muy recomendable que se audaran y com-pararan los resulados con el objevo de mejorar el

pronósco de nuesros pacenes progresvamene.La posbldad de la qumoerapa neoadyuvane

y sus esperanzadores resulados han hecho que suuso se vaya dundendo en los úlmos años. Lospacenes con umores localmene avanzados debe-rían esudarse medane laparoscopa dagnósca y

valorar la posbldad de raameno neoadyuvane.La respuesa a la qumoerapa parece mejorar elpronósco, e ncluso hay pacenes (pocos) que, concología posva que se negavza con el raamen-o neoadyuvane, sobrevven de orma prolongada.

El abordaje laparoscópco o assdo medane lapa-roscopa vene a mejorar el peroperaoro de esos pa-cenes. No son procedmenos aún muy eenddosen nuesro enorno, y las evdencas de sus benecosno son aún del mámo nvel. Sn embargo, los resula-dos obendos hasa la echa apunan a que se pueden

benecar de esos procedmenos gran pare de lospacenes subsdaros de crugía del cáncer gásrco, y que los resulados oncológcos son equparables sem-pre que la écnca se haga adecuadamene. Además, esde esperar que los pacenes se benecen de las ven-ajas eórcas de cualquer écnca mínmamene nva-sva: menor morbldad, menos dolor, menor esancahospalara, más emprana rencorporacón a las ac-vdades habuales y mejores resulados cosmécos.

•El tratamiento undamental para la curación del cáncer gástrico sigue siendo la cirugía.

•Las indicaciones de resección deben adecuarse al estadio tumoral, y su extensión debe ser suciente para intentar asegurar unos márgenes libres de enermedad adecuados. La linadenectomía aso-ciada debe asegurar a su vez una estadicación rigurosa y una intención de radicalidad suciente.

•La cirugía mínimamente invasiva (laparoscópica, asistida por laparoscopia o robótica) tiene comoobjetivo conseguir los mismos resultados desde el punto de vista oncológico con una aectaciónmenor del entorno biológico.

p u n t

o s c l a v e





• Angs E, Hat J, Gloor B, eber HA, Hnes OJ.Laparoscopc surgery or cancer: A sysemac revew and a way orward. J Am Coll Surg 2010; 211(3):412-23.

• Azagra JS, Goergen M, De Smone P, Ibáñez-Agurre J. ecurren role o laparoscopc surgery n he eamen o bengngasroduodenal dsease. Eur J Coelo-Surg 1997;3:41-46.

• Azagra JS, Goergen M. Laparoscopc oal gasrecomy.Laparoscopc Surgery: e Nnees. Mlano: Masson,1994; p. 289-96.

•Bllroh . Oenes Schreben an Herrn Dr. L. Wtelshoer. Wen Med Wochenschr 1881;31:161165.

•DUgo DM, Persan , Caraccolo F, oncon P, Coco C,Pccocch A. Selecon o locally advanced gasrc carc-noma by preoperave sagng laparoscopy. Surg Endosc

1997;11:1159-62.•Dulucq JL, Wnrnger P, Sabln C, Solnas L, Perssa J,

Mahajna A. Laparoscopc and open gasrc resecons ormalgnan lesons. A prospecve, comparave sudy. SurgEndosc 2005;19:933-8.

•Goh P, ekan Y, um C, Isaac J, Shang NS. oally n-ra-abdomnal laparoscopc Bllroh II gasrecomy. SurgEndosc 1992;6:160.

•Hosono S, Armoo Y, Ohan H, anamya Y. Mea-analysso shor erm oucomes aer laparoscopy-asssed dsal gas-recomy. World J Gasroenerol 2006;12:7676-83.

•Huscher CG, Mngol A, Sgarzn G e al. Laparoscopc versus open suboal gasrecomy or dsal cancer: ve- year resuls o a randomzed prospecve ral. Ann Surg2005;241:232-7.

• Ibáñez Agurre FJ, Azagra Sora JS, Erro Azcárae JMe al. Gasrecomía laparoscópca por adenocarcnoma

gásrco. esulados a largo plazo. ev Esp Enerm Dg2006;98:491-500.

•Ibáñez FJ, Azagra JS, Goergen M, Bordas JM, AlmendralML, Erro JM. Laparoscopc surgery o gasrc cancer. AnSs San Navar 2005;28(Suppl 3):21-31.

•ano S, azuhro Y, Shrash N. Laparoscopc surgcal re-secon or early gasrc cancer. Eur J Gasroenerol Hepaol2006;18:855-61.

•Lee YJ, Ha WS, Park S, Cho S, Hong SC. Por-se recur-rence aer laparoscopy-asssed gasrecomy: repor o hers case. J Laparoendosc Adv Surg ech A 2007;17:455-7.

•Memon MA, han S, Yunus M, Barr , Memon B. Mea-analyss o laparoscopc and open dsal gasrecomy or gas-rc carcnoma. Surg Endosc 2008;22:1781-9.

•Mezhr JJ, Shah MA, Jacks LM, Brennan MF, Co DG,Srong VE. Posve peroneal cyology n paens whgasrc cancer: naural hsory and oucome o 291 paens.

Ann Surg Oncol 2010;17:3173-80.•Mura S, odera Y, Fujwara M e al. Laparoscopy-asssed

dsal gasrecomy wh sysemc lymph node dssecon: acrcal reapprasal rom he vewpon o lymph node re-reval. J Am Coll Surg 2004;198:933-8.

•Nakagawa S, Nashmoo A, Yabusak H. ole o sagnglaparoscopy wh peroneal lavage cyology n he rea-men o locally advanced gasrc cancer. Gasrc Cancer2007;10:29-34.

•NCCN Pracce Gudelnes n Oncology-v.2.2010. GasrcCancer.

•Shenzad , Mohuddn , Nzam S e al. Curren sauso mnmal access surgery or gasrc cancer. Surg Oncol2007;16:85-98.

• Yu W, Cho GS, Chung HY. andomzed clncal ral o splenecomy versus splenc preservaon n paens whpromal gasrc cancer. Br J Surg 2006; 93:559-63.



IntroduccIón

La crugía robóca ha sdo recenemene nro-ducda (año 2000) y supone un paso más en la evo-lucón de los procedmenos mínmamene nvas-

vos. Ese nuevo enoque represena una vsón deuuro y requere un esuerzo de cambo concepualdel abordaje qurúrgco, y una correca y ecenenegracón enre los procedmenos de magen deala resolucón y los propamene qurúrgcos, junocon la ecnología de la robozacón.

La crugía laparoscópca assda por el ssema ro- bóco da Vinci ha permdo, en el campo de la on-cología, llevar a cabo gasrecomías suboales conlnadenecomía eensa, hemcolecomía derecha

y pancreaecomía corporocaudal, ec., con una c-rugía mínmamene nvasva, lo que repercue en lacaldad de vda del pacene.


Antecedentes de la cirugía robóticaDesde que el 12 de sepembre de 1985 Erc Mühe

llevara a cabo la prmera colecsecomía laparoscó-pca en el Hospal de Boblnger en Alemana, el de-sarrollo de la crugía mínmamene nvasva ha sdomás rápdo que el de cualquer oro hallazgo en lahsora de la crugía.

En la acualdad el abordaje laparoscópco esel gold sandard de gran número de paologías demúlples dscplnas qurúrgcas (urología, crugíageneral y del aparao dgesvo, gnecología, crugíacardíaca y crugía orácca) y han quedado demos-radas en la leraura médca sus venajas rene a lacrugía abera en érmnos del dolor posoperao-ro, la neccón de la herda qurúrgca, la esanca

•Cirugía mínimamente invasiva: conjunto de métodos diagnósticos y terapéuticos que permitenmediante visión directa (endoscópica o con dierentes sistemas de visión), tener acceso al campoquirúrgico, mediante mínimas incisiones (o ahora también a través de oricios naturales), realizandoel procedimiento con instrumentos diseñados especícamente para este tipo de abordaje. Oreceventajas rente a la cirugía abierta en términos de la inección de la herida quirúrgica, el control deldolor postoperatorio, la estancia hospitalaria y la reincorporación del paciente a su actividad diaria.

•Cirugía robótica: cirugía mínimamente invasiva que el cirujano lleva a cabo con la asistencia dela tecnología robótica, sin tener contacto ísico directo con el paciente.

•Cirugía oncológica: parte de la cirugía que se dedica al diagnóstico y al tratamiento de pacientescon cáncer. No sólo incluye el punto de vista quirúrgico, debe integrar conocimientos sobre la bio-logía y el comportamiento de los tumores así como las alternativas y los tratamientos adyuvantesa la cirugía (por ejemplo, la radioterapia y la quimioterapia).

•Robot da Vinci: primera tecnología robótica aprobada por la Food and Drug Administration (FDA)para procedimientos quirúrgicos, no exclusivamente endoscópicos, en humanos. Consiste en unaconsola y el robot propiamente dicho; desde la consola, el cirujano maneja con visión tridimen-sional de alta denición, los tres o cuatro brazos robóticos mediante los cuales se lleva a cabo laintervención.


I. Sánchez Egido y J. Mayol Martínez

Cirugía robótica en oncología:

hoy y mañana

6




Capítulo 6� Cirugía robótica en oncología: hoy y mañana 41

hospalara y la rencorporacón del pacene a su vda laboral, sn olvdar las venajas esécas.

Sn embargo, la vsón bdmensonal, la ala deaco, la lmacón de los movmenos por las ca-raceríscas de los nsrumenos y la aleracón deleje mano-visa , han hecho que deermnadas pao-logías y ambén, por qué no decrlo, algunos cru-

janos hayan quedado uera del alcance de la crugíalaparoscópca.

La crugía robóca preende mnmzar las des- venajas del abordaje laparoscópco, poenciando la mínima invasión y mejorando la curva de apren-dzaje, sn olvdar que lo hace añadendo cose y en ocasones empo de ocupacón de quróano,dculando el acceso smuláneo a hemabdomensuperor e neror y aún con la ala de reroalmen-acón ácl.

La ecnología robóca aplcada a la crugía es denroduccón relavamene recene. La FDA ame-rcana aprobó su uso para la crugía laparoscópcaen el año 2000, concreamene el ssema da Vinci ( Inuiive Surgical Inc, Sunnyvale, CA). Enre suspredecesores se encuenran el ssema Auomaed

Endoscopic Sysem or Opimal Posiioning (AESOP);Compuer Moon, Sana Barbara, CA; aprobadopara reseccón ransureral en 1990, el ssema Zeus(Compuer Moion) o el prmer brazo robóco conaplcacón qurúrgca, PUMA 56.

Es un error de concepo pensar que es el robo elque realza la crugía, pues no se raa más que de un

procedmeno eleassdo, en el que es el crujano elque lleva a cabo la nervencón y los resulados dela msma esán drecamene relaconados con su e-perenca (eórca y prácca) y en nngún caso sonarbubles de orma eclusva al dsposvo robó-co. Acualmene, la FDA solo aprueba aquellos pro-cedmenos en los que el crujano esá en el msmoquróano que el pacene, aunque en el pasado se de-sarrolló, enre oras movacones, para permr al c-rujano realzar nervencones qurúrgcas esando amles de klómeros del pacene, enocado prncpal-mene a operacones mlares en empo de guerra.

al y como se enende la crugía eleassda oeledrgda ahora, durane la nervencón, el cru-

jano se encuenra senado en la consola, en la querabaja en una posura ergonómca, con mandosque permen hasa see grados de lberad, con una

vsón aumenada y en res dmensones del campoqurúrgco, lo que se raduce en mayor comod-dad, lberad de movmenos (gracas al InuiiveSurgical’s EndoWris ), conrol del emblor y rabajocon mayor velocdad y precsón. ambén se añadepor prmera vez la posbldad de que el crujano en-ga el conrol de más de dos nsrumenos, lmandola necesdad de assenca en la mesa de operaconesa un únco ayudane.

AntecedentesCirugía

Robótica

Laparoscopia

PresenteCirugía

Robótica

Cirugíagastroduodenal

Cirugíacolorrectal

Cirugía hepato-biliopancreática

Resultadosa largo plazo

Desarrollo

FuturoCirugía

Robótica

Robótica

Figura 6-1. Cirugía robótica en oncología: pasado, presente y futuro.

Versus





La crugía laparoscópca assda por robo daVinci , orma ya pare de la prácca dara de muchoscenros hospalaros, pero, al gual que cualquerora écnca o raameno novedosos, es necesaroprobar los resulados a largo plazo anes de que su

uso se generalce, lo cual cobra especal relevancaen lo que a crugía oncológca se reere. Numerososesudos se han llevado a cabo para demosrar que lacrugía laparoscópca es al menos an segura desdeel puno de vsa oncológco como la crugía abera.Pero como podremos comprobar a connuacón, esprono para armar con un nvel de evdenca su-cene que la ecnología robóca apora venajas aese respeco, pues la mayoría de las publcaconesson seres de casos o esudos conrolados no aleao-rzados, con segumenos a coro plazo.

Las prmeras publcacones que hablan de la cru-gía robóca daan del año 1987, en relacón con lacrugía esereoáca assda con el ssema PUMA.

Y las prmeras reerencas a la crugía oncológca conassenca robóca aparecen ambén en el ámbode la neurocrugía, con una sere cora de casos deasrocomas alámcos en nños.

En la acualdad esen ya revsones sobre la eca-ca y la segurdad de los procedmenos que se llevan acabo medane el ssema robóco da Vinci , admén-dose que la evdenca ceníca dsponble es odavía

nsucene y en ocasones sesgada (publcacón degrupos con más eperenca y volumen de lo habual,ala de enmascarameno y aleaorzacón) como paraemr conclusones denvas a largo plazo.

Se esán realzando esudos conrolados aleao-rzados comparando el abordaje laparoscópco y robóco en crugía oncológca, como Roboic versus

Laparoscopic Resecion or Recal Cancer (OLA),que preende la evaluacón de resulados a coro y lar-go plazo desde el puno de vsa écnco, unconal y oncológco en el cáncer de reco (Fg. 6-1).

Presente de la cirugía robótica oncológica

Al margen de las múlples venajas écncas y un-conales del robo da Vinci , no se puede olvdar queha de cumplr los prncpos curavos de la crugíaoncológca, al menos con resulados comparables ala crugía abera.

Cirugía general

Probablemene, sea en ese campo y más concrea-mene en la crugía colorrecal, donde más paene sehaga la dculad de rabajar en más de un campo a la

vez, dada la escasa versaldad del da Vinci en cuanoal cambo de posconameno del pacene durane

la crugía. De ahí la mporanca de ndcar correc-amene los procedmenos canddaos a la crugíarobóca. Además el robo carece aún de auono-mía en lo que se reere a dsposvos po Ligasure® Covidien o Ulracisión® Ehicon , para coagulacón-

sellado de esrucuras vasculares, lo que oblga a queesos nsrumenos sean manejados por el ayudaneque se encuenra en el campo qurúrgco.

Cirugía gastroduodenal

En un meaanálss publcado recenemene porMaeso e al. se ncluyeron dos arículos comparandoresulados de gasrecomías por cáncer realzadas porambos abordajes, laparoscópco y robóco. El anál-ss esadísco no mosró derencas enre ambos enlo que se reere a las complcacones, los ganglos

erpados con la peza o la pérdda de sangre. Lacrugía robóca uvo una duracón mayor en odoslos casos, menras que demosró una esanca hosp-alara menor y una recuperacón del ránso nes-nal más emprana. El meaanálss demosró que losgrupos de pacenes a comparar no eran homogéneos(en las varables edad e índce de masa corporal).

Sn embargo, en la revsón realzada por la Agenca Laín Enralgo concluyen que al compararla gasrecomía robóca con la crugía abera, esaúlma presena empos qurúrgcos más largos,

con la msma esanca meda, más complcaconese ncluso moraldad (resulados sn sgncacónesadísca).

Cirugía colorrectal

El cáncer colorrecal es la ercera neoplasa másdagnoscada en los Esados Undos (ras el cáncer deprósaa y de pulmón) y es uno de los objevos pror-aros de los programas de crbado de odos los paísesdesarrollados. Según la American Cancer Sociey, en2010 se han deecado en los Esados Undos 102.900nuevos casos de cáncer de colon y 36.670 nuevos ca-sos de cáncer de reco. De ahí la mporanca de m-plemenar nuevas ecnologías que aclen el aumen-o de la supervvenca de esos pacenes.

En los arículos revsados ano por la AgencaLaín Enralgo como en el meaanálss menconadoprevamene, se presenan resulados heerogéneosen lo que se reere a la paología ncluda (bengna

y malgna), lo cual no nvalda los resulados, perodebe ser endo en cuena en ese análss.

La crugía robóca presena mayor empo qurúr-gco y cose, sn derencas en la pérdda de sangre,las complcacones y la esanca hospalara. Pareceque el resgo de conversón a crugía abera podríaser menor en ese grupo.





Probablemene, los resulados publcados hasael momeno sean lo que hace recenes a los cru-

janos que hacen laparoscopa del colon a la crugíarobóca, pues consderan que se añaden coses y empos qurúrgcos aporando benecos apenas

sgncavos. Una opnón derene podría suscarel raameno del cáncer de reco, concreamene,la escsón mesorrecal oal, que se deende desdehace años como pare negral de la reseccón qurúr-gca del reco medo-bajo.

Los deensores de la crugía robóca alegan quela vsón rdmensonal, la precsón de movmen-os y el mejor acceso a la pelvs que proporcona elrobo, podría mejorar susancalmene la dseccóndel mesorreco, con menos complcacones locales,ano unconales (preservacón vasculonervosa),

como oncológcas (recdva local).

Cirugía hepatobiliopancreática

Cáncer de páncreas

La evdenca sobre crugía robóca en esa pao-logía es escasa, cas odo lo publcado son seres decasos, eperencas personales o descrpcones deprmer caso realzado. De hecho, en ese momeno elalgormo de búsqueda robo + páncreas en Medlnesólo genera nueve enradas.

La crugía pancreáca parecía esar connada,hasa hace relavamene poco empo, a la crugíaabera, dada la suacón anaómca, la complejdadde la dseccón y la dculad para realzar una co-rreca hemosasa en el campo operaoro, debdo alas relacones vasculares de la glándula. De hecho, lacrugía laparoscópca del páncreas no se ha general-zado a la prácca qurúrgca a nveles n parecdos alreso de paología dgesva.

Sólo ese a día de hoy un esudo, publcado porGulanot en 2003, que compare los resulados dereseccones pancreácas robócas (derenes écn-cas) y aberas. En él el auor concluía que el empoqurúrgco seguía sendo superor al ulzar el robo(descrbe derencas de hasa 4 horas en la duodeno-pancreaecomía ceálca), con una esanca medamuy smlar (enre 12 y 19 días según la reseccónrealzada) y complcacones y moraldad compara-

bles. El msmo auor publca en 2010 una sere conodas las crugías pancreácas que ha realzado conassenca robóca enre los años 2000 y 2009. En élconcde con oros auores en que la assenca robó-ca perme aunar las venajas de la crugía abera

y del abordaje laparoscópco, en lo que respeca ala smplcdad écnca (dseccón glandular, lnade-necomía y reconsruccón de la vía blar y del ubo

dgesvo), los márgenes negavos, las complcaco-nes posoperaoras y la supervvenca a largo plazo,sn que esa evdenca rme en ese úlmo puno.

Cirugía hepática

El abordaje mínmamene nvasvo del hígado hasdo posble gracas al desarrollo de dsposvos (y a sus homólogos para la crugía laparoscópca) quepermen realzar reseccones de parénquma de or-ma segura y permendo una correca hemosasa(cavador: asprador qurúrgco ulrasónco CUSA, enre oros).

Aunque no ese documenacón especíca alrespeco, las ndcacones de crugía hepáca robó-ca pueden consderarse guales a las que se esable-ceron para la crugía laparoscópca: lesón únca de

menos de 5 cm, de localzacón perérca, sn rela-cón con elemenos vasculares prncpales (hlo).Las lesones malgnas (prmaras o measáscas) es-án ncludas en esos creros sempre que se respe-en los prncpos oncológcos de la crugía hepáca.

Las venajas écncas que apora el robo cobranespecal relevanca en ese po de crugía, donde eldaño vascular poencal podría hacer pelgrar la vdadel pacene sn dar empo a converr a una crugíaconvenconal. La posbldad de ulzar los brazosrobócos para manener conroladas las esrucu-

ras vasculares o la capacdad de reparacón de dañosmedane anasomoss vasculares écncamene muy complejas desde el puno de vsa laparoscópco,hacen que el robo sea, a priori, el mpulso que ne-cesaba la crugía hepáca mínmamene nvasva.Gracas a eso y a la generalzacón de la crugía ro-

bóca de colon y reco, se esán desarrollando pro-gramas para el raameno en un únco empo dela reseccón de umores en dcha localzacón y demeásass hepácas presenes en el momeno deldagnósco (que se calculan enre un 15 y un 20%de los casos, demosrando de momeno que el pro-cedmeno es vable desde el puno de vsa écnco

y que puede ser llevado a cabo con segurdad.

Futuro de la cirugía oncológica robótica

Resultados a largo plazo

ras cas 10 años de crugía robóca, esperamosque sea ahora cuando empecen a publcarse resula-dos a largo plazo, en lo que a beneco oncológco sereere. Hay muchas seres, pero apenas esen ensa-

yos aleaorzados, nnguno cego (lo cual se enen-de en el coneo de la nervencón que se raa de

valorar), y en muchos casos con conroles hsórcos





que pueden sesgar la mejora de los resulados al ar- burlos solamene al cambo de abordaje, sn ener encuena el desarrollo global de los cudados posope-raoros que se ha dado paralelamene en los úlmosaños. Varas seres dan daos sobre gualdad de resec-

cón oncológca con gualdad de márgenes negavosenre los casos laparoscópcos y robócos, pero nohay resulados a largo plazo valorando las recdvaso la supervvenca lbre de enermedad. El ensayoclínco OLA, cado anerormene, preenderealzar una comparacón enre la crugía laparoscó-pca y robóca, y enre oras varables deermnar lamporanca de la escsón oal del mesorreco y lasmplcacones oncológcas a largo plazo de ambosabordajes. Fuera del ámbo dgesvo se han publ-cado recenemene los resulados a 5 años de las pr-

meras prosaecomías robócas, donde evalúan loque denomnan recdvas boquímcas, eso es, eleva-cones del anígeno prosáco especíco (PSA: pros-ae specic anigen) por encma de 0,2 ng/mL a los5 años de la crugía, enconrando una supervvencalbre de recdva boquímca del 86,6%. Arman ser lasere con mayor número de casos y con segumenomás largo, obenendo resulados comparables a lopublcado en crugía laparoscópca.

Desarrollo

La curva de aprendzaje, en prncpo más avo-rable a la crugía robóca, debe ser revsada en losderenes procedmenos, esablecéndose progra-mas especícos de ormacón que ncluyan consolasuorizadas , que perman la vsualzacón del campoqurúrgco ano al crujano epero como al queesá en ormacón, así como la ulzacón de smu-ladores de las derenes nervencones a las que po-der acceder desde la consola.

La propa ecnología robóca ene campo aberopara mejorar ano dreca:• robos de menor amaño, más ácl monaje, n-

cluso dsposvos negrados en quróanos espe-cícos donde la colocacón del robo no sea en elsuelo, sno en alura,

• solucón de la ausenca de eed-back,como ndrecamene:

• negracón de mágenes en empo real en la con-sola (resonanca magnéca nuclear, endoscopa,ec.) que perman una mejor localzacón de lalesón y una mayor precsón en las resecconesoncológcas con márgenes lbres,

• permr la comuncacón nmedaa desde la con-sola con eperos (ano crujanos como ngene-ros) para soluconar ncdencas surgdas duranela crugía,

• poencar el desarrollo de la crugía por pueroúnco, salvando los nconvenenes que ene lalaparoscopa en ese campo, mejorando los resul-ados esécos respeando los prncpos unco-nales y oncológcos,

• poencar las relacones enre la medcna y la n-genería para aclar la solucón de problemas y

promover el desarrollo de nuevas ecnologías.El problema del cose, díclmene mejorable, en-conrará compensacón cuando se generalce el usode la ecnología robóca y se haga una adecuadaseleccón, ano del pacene como de la paología,para mejorar la eecvdad.


La crugía robóca esá odavía en una ase muy

emprana de su evolucón. Es necesaro más empopara demosrar las venajas eórcas que se le arbu-

yen en cuano a resulados oncológcos a largo plazo.Las venajas écncas que orece rene a la crugía

laparoscópca son un hecho objevo (la poscónergonómca, la vsón rdmensonal, la lberad demovmenos, el conrol del emblor, el rabajo enespacos lmados de dícl acceso, la mayor velo-cdad y precsón), que podría mejorar el día a díade muchos crujanos que no acceden a las écncaslaparoscópcas por las dculades de manejo o laslargas curvas de aprendzaje.

La generalzacón de la crugía robóca supondrámás una ranscón que una rupura con las écncasqurúrgcas acuales y permrá con el empo quelas vrudes écncas se raduzcan en beneco parael pacene.

•La cirugía robótica ha sido introducida recientemente y supone un paso más en la evolución delos procedimientos mínimamente invasivos.

•

La cirugía robótica es un procedimiento laparoscópico teleasistido, en el que es el cirujano el quelleva a cabo la intervención y los resultados de la misma están directamente relacionados con suexperiencia (teórica y práctica) y en ningún caso son atribuibles de orma exclusiva al dispositivorobótico. p

u n t o s

c l a v e






•Baek JH, Pasor C, Pgazz A. oboc and laparoscopc oalmesorecal ecson or recal cancer: a case-mached sudy.Surg Endosc 2011;25:521-5.

•Bak SH, won HY, m JS e al. oboc versus laparo-scopc low aneror resecon o recal cancer: shor-ermoucome o a prospecve comparave sudy. Ann Surg

Oncol 2009;16:1480-7.•Buell JF, Cherqu D, Geller DA e al. e nernaonal

poson on laparoscopc lver surgery: e LousvlleSaemen, 2008. Ann Surg 2008;250:825-30.

•Camberln C, Senn A, Leys M, e al. obo-AsssedSurgery: Healh echnology Assessmen. Healh Servcesesearch (HS). Brussels, Belgum: Belgan Healh Carenowledge Cener (CE); 2009. CE repors 104C.(D/2009/10.273/09).

•Dulucq JL, Wnrnger P, Mahajna A Laparoscopc pancrea-coduodenecomy or bengn and malgnan dseases. SurgEndosc 2006;20:1045-50.

•Fernández-epresa JA, Mayol JM, García-Agular J. oalmesorecal ecson or recal cancer: he ruh les under-neah. World J Surg 2004;28:113-6.

•Gulanot PC, Corat A, Angeln M e al. obcs n gen-eral surgery: personal eperence n a large communy hos-pal. Arch Surg 2003; 138(7):777-84.

•Gulanot PC, Sbrana F, Banco F, e al. obo-asssedlaparoscopc pancreac surgery: sngle-surgeon eperence.Surg Endosc 2010;24:1646-57.

•Maeso S, eza M, Guerra M, Blasco JA. Eecveness,Saey and Indcaons o Da Vnc Surgcal Sysem. Madrd:Undad de Evaluacón de ecnologías Sanaras. AgencaLaín Enralgo. 2009.

•Maeso S, eza M, Mayol J, Blasco JA, Guerra M, AndradasE, Plana M. Efcacy o he Da Vnc surgcal sysemn abdomnal surgery compared wh ha o laparos-copy: a sysemac revew and mea-analyss. Ann Surg2010;252:254-62.

•Menon M, Bhandar M, Gupa N e al. Bochemcal recur-rence ollowng robo-asssed radcal prosaecomy: analyss o 1384 paens wh a medan 5-year ollow-up. EurUrol 2010;58:838-46.

•Par A, Ceccarell G, Barol A, Spazan A, LapalorcaLM, Cascola L. Laparoscopc and robo-asssed one-sage resecon o colorecal cancer wh synchronous lvermeasases: a plo sudy. J Hepaoblary Pancrea Surg2009;16:450-7.

•Pgazz A, Ellenhorn JD, Ballanyne GH, Paz IB. oboc-asssed laparoscopc low aneror resecon wh o-

al mesorecal ecson or recal cancer. Surg Endosc2006;20:1521-25.

•eza MM, Blasco JA, Andradas E, Canero , Mayol J. Sysemac revew o laparoscopc versus open surgery or colorecal cancer. Br J Surg 2006;93:921-8.

•Song J, ang WH, Oh SJ, Hyung WJ, Cho SH, Noh SH.ole o roboc gasrecomy usng da Vnc sysem com-pared wh laparoscopc gasrecomy: nal eperence o 20 consecuve cases. Surg Endosc 2009;23:1204-11.

•Se espera que las ventajas técnicas del robot permitan disecciones más precisas, con menos dañosa las estructuras cercanas y que se traduzcan en mejores resultados oncológicos.

•De momento es pronto para hablar en términos de seguridad y abilidad de los resultados on-cológicos a largo plazo.

p

u n t o s c l a v e



•Cirugía citorreductora: intervención quirúrgica de máximo esuerzo con intención curativa destinada a eliminar toda lesión tumoral visible de la cavidad peritoneal de orma completa hasta

dejar un residuo exclusivamente microscópico, mediante la combinación de procedimientos deperitonectomía, resecciones viscerales y electroevaporación de implantes tumorales (Fig. 7-1).

•Cirugía de reducción de masa tumoral (debulking): intervención quirúrgica con intención pa-liativa destinada a disminuir el volumen de las lesiones tumorales presentes en la cavidad peritoneal,sin eliminarlas en su totalidad.

• Índice de cáncer peritoneal o PCI (peritoneal cancer index): estimación cuantitativa de lacarga tumoral presente en la cavidad peritoneal, que integra inormación tanto del tamaño comode la distribución de las lesiones (Tabla 7-1). Resulta del sumatorio de puntuar entre 1 y 3 cadauna de las 13 regiones abdominopélvicas denidas, según el tamaño de las lesiones en ellas pre-sentes (Fig. 7-2). Sus valores pueden variar entre 0 y 39, y tiene valor pronóstico.

•Quimioterapia intraperitoneal perioperatoria: administración de una solución de uno o variosármacos citotóxicos directamente en la cavidad peritoneal durante una intervención quirúrgica(intraoperatoria) y/o en los primeros 4 o 5 días postoperatorios (postoperatoria inmediata). Enel primer caso se realiza en condiciones de hipertermia (41-43 ºC) y se denomina por consen-so internacional HIPEC (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; quimioterapia intraperitonealhipertérmica); en el segundo caso la administración tiene lugar a temperatura corporal (nor-motérmica) y se denomina EPIC (early postoperative intraperitoneal chemotherapy; quimioterapiaintraperitoneal en el postoperatorio precoz).

d


IntroducccIón

La carcnomaoss peroneal consuye una de lasormas de dsemnacón de los umores malgnos queasenan en la cavdad abdomnopélvca, enre ellos losdel aparao dgesvo. Su evolucón clínca lleva neo-rablemene a una emacacón progresva con epsodosrepedos de obsruccón nesnal, y la qumoerapassémca muesra una eecvdad muy lmada en es-os casos. Aunque en ocasones lo únco que se puedeorecer es un raameno palavo, algunos pacenesselecconados pueden benecase de un abordaje ra-dcal, conssene en crugía correducora combna-da con qumoerapa nraperoneal peroperaora.Numerosos esudos avalan la ecaca de esa esraega

erapéuca, que ha consegudo resulados en érmnosde supervvenca a largo plazo desconocdos hasaahora, ncluso en la era de la qumoerapa y agenes

bológcos de úlma generacón. Su aplcacón clíncaesá plenamene desarrollada y esablecda en cenrosde reerenca en la carcnomaoss peroneal de orgencolorrecal y apendcular (ncludo el pseudomomaperoneal), menras que en el cáncer gásrco ésa esmucho más selecva y preerblemene denro de en-sayos clíncos. Por ano, esa opcón debe enerse encuena sempre durane la valoracón ncal de esospacenes. Se presena y dscue un algormo de acua-cón ane pacenes dagnoscados de carcnomaossperoneal de orgen gasronesnal, cenrado en or-no a la neraccón muldscplnar (Fg. 7-1).

S. González Moreno, O. Alonso Casado, S. Encinas García,E. E. Rubio González , L. González Bayón y G. Ortega Pérez

Estado actual del tratamientode la carcinomatosis peritoneal

de origen gastrointestinal� Citorreduccióny quimioterapia intraperitoneal perioperatoria

7




Capítulo 7� Estado actual del tratamiento de la carcinomatosis peritoneal de origen gastrointestinal 47

Diagnósticode carcinomatosis

peritoneal

Sesión clínica multidisciplinar

Quimioterapia de inducción Abordaje paliativo

Cuidados paliativos

Seguimiento

Quimioterapia sistémica adyuvante

Abordaje radical

LaparoscopiaLaparotomía exploradora

Cirugía citorreductora

Quimioterapiaintraperitonealperioperatoria

Incompleta

Completa

Valoración inicial

origen:- colorrectal- apendicular- gástrico

PCI

Revaluación

- Tratamientos quirúrgicos y/o quimioterápicos previos- Exploración física y anamesis- Revisión histopatológica- Pruebas de imagen recientes:

TC torácica, abdominal y pélvica, RM, PET

- Quimioterapia sistémica paliativa- Cirugía paliativa (síntomas)- Quimioterapia intraperitoneal

paliativa (ascitis maligna)- Control de síntomas- Apoyo sicológico

Criterios de selección- Edad y enfermedades concomitantes- Estado general- Volumen tumoral (PET-TC)- Extensión extraperitoneal- Respuesta a quimioterapia

- Tratamiento quirúrgico previo- Histología

Manejo anestésicoCirujanos especializadosEnfermería especializada

- Registro de morbimortalidad- Soporte nutricional- Cuidados intensivos- Apoyo sicológico

Base de datosprospectiva

Figura 7-1. Algoritmo de actuación ante pacientes diagnosticados de carcinomatosis peritoneal de origengastrointestinal.

PCI: índice de cáncer peritoneal; PET/TC: tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada;RM: resonancia magnética.





Tabla 7-1. Índice peritoneal de carcinomatosis

Regiones Estructuras anatómicas comprometidas

0 Central Incisión quirúrgica previa - epiplón mayor - colon transverso

1 Hipocondrio derechoSupercie anterior del hígado derecho, peritoneo diafragmático derecho región

retrohepática derecha

2 Epigastrio Grasa epigástrica, lóbulo hepático izquierdo, epiplón menor, ligamento falciforme

3 Hipocondrio izquierdoPeritoneo diafragmático izquierdo, bazo, cola de páncreas, supercie anterior y

posterior del estómago

4 Flanco izquierdo Colon descendente, parietocólico izquierdo

5 Fosa iliaca izquierda Colon sigmoide, pared pélvica lateral al sigmoide

6 Pelvis Ovario, útero y trompas, recto, vejiga, fondo de saco deDouglas

7 Fosa ilíaca derecha Ciego, apéndice, pared pélvica lateral al ciego

8 Flanco derecho Colon ascendente, parietocólico derecho

9 Yeyuno proximal

10 Yeyuno distal

11 Íleon proximal

12 Íleon distal

Índice de cáncer peritoneal (PCI)

Regiones Tamaño lesión Puntuación tamaño lesión

0 Central LS 0 No hay tumor visible1 Superior derecha LS 1 Tumor hasta 0,5 cm

2 Epigastrio LS 2 Tumor hasta 5,0 cm

3 Superior izquierda LS 3 Tumor > 5,0 cm

4 Flanco izquierdo

5 Inferior izquierda

6 Pelvis

7 Inferior derecha

8 Flanco derecho

9 Yeyuno proximal 10 Yeyuno distal

11 Íleon proximal

12 Íleon distal

PCI

9

10

12

11

1

8

7

2

0

6

3

4

5

Figura 7-2. Estimación cuantitativa de la carga tumoral presente en la cavidad peritoneal.






Valoración del paciente con diseminaciónneoplásica peritoneal de origen gastrointestinal

El dagnósco de la carcnomaoss peronealpuede hacerse en derenes crcunsancas: por elhallazgo de lesones peroneales o sgnos ndrecospresenes en las pruebas de magen (ascs, rareac-cón de la grasa omenal o mesenérca, ec.) (Fg.7-3) , sn sospecha preva en el ranscurso de una n-ervencón qurúrgca (ya sea para la reseccón de unumor prmaro o por un movo no relaconado conpaología umoral) o para resolver una obsruccónnesnal. Puede ambén ser sncrónca o mea-crónca respeco al dagnósco del umor prmaro.

Por odo ello la valoracón ncal del pacene con lacarcnomaoss peroneal puede ocurrr ano en laconsula del oncólogo médco como del qurúrgco,

y en ocasones en una nsucón derene a la querealzó el dagnósco como consecuenca de una de-rvacón de cudados movada por ése.

Evaluación clínica

En odos los casos, la valoracón ncal debe co-menzar por la anamnesis , una exploración ísica com-plea y una cudadosa reconsrucción de la hisoria

clínica de la enermedad desde sus ncos. Es de valmporanca conocer la echa del dagnósco de laenermedad umoral, las nervencones qurúrgcasprevas realzadas, con sus echas y la descrpcón delos hallazgos y procedmenos realzados, los raa-menos con qumoerapa admnsrados con susechas de comenzo y n, regímenes empleados y

ocdad, los raamenos de radoerapa s huberahabdo, la evolucón de los marcadores umorales,los dealles hsopaológcos del umor (el po, laderencacón, los marcadores predcvos de res-puesa; s son aplcables) y la echa del dagnósco

de la carcnomaoss peroneal. Para ello es mpres-cndble dsponer de normes clíncos deallados asícomo de los normes de anaomía paológca per-nenes. S el pacene provene de ora nsucón esnecesaro que se realce una valoracón del maeralde bopsa por los paólogos del cenro de recepcón.Ineresa conocer ambén cómo ha sobrellevado elpacene la enermedad y sus raamenos, su acudane ésa y su esado unconal acual. odos esosdealles van a darnos una dea del comporameno

bológco del umor y de la neraccón de la ener-

medad y sus raamenos con el pacene.

Evaluación histológica

Es crucal recalcar que el dagnósco de la carcno-maoss peroneal y, por ano, las acuacones era-péucas que de ése se derven, sólo puede hacersemedane la conrmación hisológica (o en su deecocológca) a ravés de la bopsa de las lesones pe-roneales. En ese sendo, s no se dspone de esaconrmacón, a pesar de lo plausble que clíncamen-e pueda parecer el dagnósco, ésa debe consegur-

se como prmer paso. En ocasones podrá hacerseuna puncón percuánea drgda por magen, peroen oras será nevable realzar una bopsa más nva-sva, ya sea medane laparoscopa o laparoomía, yasea como procedmeno dagnósco eclusvameneo como pare ncal (medane bopsa nraoperao-ra) de una acuacón qurúrgca erapéuca.

Figura 7-3. Diagnóstico de carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal por TC. (A) Nodularidad sutil hi-perdensa (echas) sobre epiplón mayor (tumor no mucinoso), altamente sospechosa de carcinomatosis. (B) Masas tumorales hipodensas en un caso de carcinomatosis peritoneal mucinosa (epiplón en coraza, scalloping perihepático, ocupación subpilórica* ).

A B

*





Evaluación de pruebas de imagen

La valoracón de la carcnomaoss peroneal me-dane pruebas de imagen cobra especal relevanca másallá del dagnósco de ésa. En el coneo de un progra-ma de raameno donde cabe la posbldad de plan-

ear una acuacón radcal, la eclusón de la aecacónneoplásca eraabdomnal no resecable es necesara;además el conocmeno del amaño y la dsrbucónde los mplanes peroneales, y de orma especal laaecacón del nesno delgado y su mesenero, apor-an normacón de ndudable valor en la oma de de-csones erapéucas y la plancacón de una posblecrugía. La omograía compuarizada C mulicore con conrase oral e nravenoso (y ocasonalmeneambén recal) es la prueba de magen de reerencaen esa valoracón y la más usada, a pesar de su lmada

sensbldad para la deeccón de lesones peronealescuando se raa de amaños menores de 1 cm y umo-res no mucnosos. La nraesmacón de la aecacónperoneal en esos casos cuando se compara con loshallazgos qurúrgcos es ben conocda, al conraro delo que ocurre con los umores producores de moco(Fg. 7-3). La resonancia magnéica esá mponéndosecomo valoracón complemenara en la carcnomao-ss peroneal por su superor capacdad de conrasede ejdos blandos y por la posbldad de valoracónunconal medane secuencas de perusón y du-

són, aporando normacón adconal valosa. El va-lor de la omograía por emsón de posrones (PE:

posiron emission omography) y la C radca en el esu-do de eensón eraabdomnal, pero no apora daos

váldos respeco a la dsrbucón de los mplanes pe-roneales, sendo su valor nulo en las carcnomaossperoneales mucnosas. La posbldad de dsponer deradólogos dedcados para la valoracón de los casos decarcnomaoss peroneal, conocedores de los dea-lles y condconanes del abordaje qurúrgco de esospacenes, aumena sgncavamene la renabldaddagnósca y la uldad prácca de esas pruebas demagen. odas las pruebas de magen a valorar debenser lo más recenes posbles, realzadas no anes de lasres o cuaro semanas prevas.

Otras pruebas diagnósticas

Pruebas dagnóscas adconales como la endoscopiadigesiva ala o baja pueden ser precsas para deermnarel umor prmaro causane de la aecacón peronealo la esenca de recdva local concomane en los ca-sos donde ése ya ue resecado. Una analíca complearecene con marcadores umoralesadecuados (anígenocarcnoembronaro o CEA [Carcinoembryonic ani-

gen], CA 19.9 y CA 125) no puede alar.

Evaluación multidisciplinar

Con odos esos daos recogdos, el caso es pre-senado en una sesión clínica mulidisciplinar dondedeben esar presenes oncólogos qurúrgcos orma-dos en oncología peroneal, así como oncólogos

médcos, radólogos, paólogos y endoscopsas, o-dos ellos dedcados de orma preerencal a la onco-logía dgesva. Es deseable ambén la parcpacónde especalsas en nurcón y cudados palavos.Es en esa sesón donde se realza la valoracón de-nva del caso a la luz de oda la normacón clínca

y dagnósca aporada. Ésa consuye el elemenocenral y clave en el algormo presenado, y de elladebe salr un plan de acuacón consensuado, con-creo e ndvdualzado para cada pacene.

Opciones terapéuticas en la carcinomatosisperitoneal de origen gastrointestinal

La recomendacón del grupo muldscplnarpuede ser una de las res vías erapéucas sguenes:

Abordaje radical

El pacene es canddao a priori a raamenoqurúrgco con nencón curava medane crugíacorreducora combnada con qumoerapa nra-peroneal peroperaora. La adecuada seleccón

de los pacenes que acceden a esa vía es crucal,pues sólo aquellos en los que se consga una co-rreduccón complea (denda en ese coneocomo ausenca de resduo umoral macroscópco oresduo menor de 2,5 mm) se benecarán de eseraameno combnado, eremo sólo vercable enel momeno de la eploracón qurúrgca. Esa víaerapéuca mplca generalmene el uso de qumo-erapa ssémca posoperaora adyuvane, s bensu uldad en ese coneo se basa en la nerencaclínca desde la eperenca con meásass hepácasde cáncer colorrecal y en esudos rerospecvos

valorados con análss mulacoral. Sn embargono se recomenda en los casos de carcnomaossperoneal secundara a umores mucnosos apen-dculares de bajo grado (adenomucnoss peronealdsemnada) por su necaca. Una na colaboracón

y comuncacón enre oncólogos médcos y qurúr-gcos eperos en esa área evará que pacenes quepuedan benecarse de un abordaje radcal pasen a la

vía erapéuca palava.

Quimioterapia de inducciónEl pacene no es canddao de nco a un abor-

daje qurúrgco, que resularía en una correduccónncomplea, pero por sus caraceríscas clíncas y la





hsora de su enermedad podría serlo s respondeadecuadamene a un raameno qumoerápco denduccón. El objevo es mamzar la probabldadde consegur una correduccón qurúrgca com-plea. La respuesa debe ser evaluada ras un curso

coro de raameno (no más de res cclos), a laluz de la cual el caso vuelve a ser consderado en lasesón clínca muldscplnar. La vía de admnsra-cón de ese raameno será en general la ssém-ca, aunque esen eperencas promeedoras en eluso de la qumoerapa nravenosa e nrapero-neal concomanes en la carcnomaoss peronealde orgen gásrco. En general es deseable evar elabordaje radcal en pacenes que muesran progre-són durane un raameno con qumoerapa denduccón, s ben cada caso debe ser consderado

ndvdualmene.

Abordaje paliativo

ras valoracón en la sesón clínca muldsc-plnar no ese posbldad de raameno con n-encón radcal y las acuacones posbles van enca-mnadas a evar la progresón de la enermedad, elconrol de los sínomas y el apoyo pscológco. Elespecro clínco de los pacenes ncludos en esa

vía es muy amplo: desde el pacene con buen es-ado unconal, que sendo canddao ncal a un

abordaje radcal, ése se consdera nvable por loshallazgos de la eploracón qurúrgca, hasa el pa-cene con enermedad muy avanzada, ascs y malesado unconal y nurconal. En esa vía erapéu-ca caben derenes acuacones, sendo la más es-ándar la admnsracón de qumoerapa ssémcapalava. En ocasones puede ser necesara una pa-lacón qurúrgca de sínomas. Aunque pudera serécncamene acble, una crugía de reduccón demasa umoral (debulking ) por sí sola, sn sínomasque palar, no mpaca en la supervvenca de esospacenes y debe evarse a oda cosa. La ecaca dela qumoerapa nraperoneal palava, desnadaa conrolar la ascs malgna deblane, esá bendocumenada y su uso puede ser pernene en esoscasos.

Procedimiento de cirugía citorreductoracombinada con quimioterapiaintraperitoneal perioperatoria

Una crugía correducora adecuada sólo puederealzarse a ravés de una laparoomía meda amplaque abarca desde el apéndce odes esernal al pubs.Cualquer ccarz de una laparoomía meda preva,ncludas las ccarces de rócares de laparoscopa y del

omblgo (s esá nlrado), se resecan ncluyendo pel,ejdo subcuáneo y plano aponeuróco-muscular m-plcados. El uso de un separador auosáco propor-cona una eposcón ópma del abdomen y la pelvs.

La eploracón ncal requere con recuenca una

laborosa lss de adherencas, que debe ser compleapara eponer oda la superce peroneal vsceral y pareal con odos sus recesos. El prmer puno deoma de decsón nraoperaora llega con la evalua-cón del volumen de los mplanes umorales y sudsrbucón en el abdomen y la pelvs, que se sne-za cuanavamene en el índce de cáncer pero-neal (Fg. 7-2). Sólo s esa evaluacón nos permeesmar que el objevo de una correduccón com-plea es acble procederemos con la nervencón.

En la carcnomaoss peroneal de orgen gas-

ronesnal la eensón de la crugía vene deerm-nada por las zonas aecas, manenendo ndemnesaquellas zonas que no presenan enermedad vsble.La nervencón consse en una combnacón de re-seccones vscerales, elecroevaporacón medane

bsurí elécrco de mplanes y alguno o la oaldadde los ses procedmenos de peronecomía org-nalmene descros por Sugarbaker (Fg. 7-4).

Una vez compleada la ase eeréca de la crugíacorreducora se evalúa lo complea que ha resula-do y se clasca (CC0-1-2-3. abla 7-1).

El índce de alcance de la correduccón o com- pleeness cyoreducive score (CCS) ene en consde-racón el amaño del nódulo umoral resdual des-pués de la crugía, y esablece que la correduccónes complea cuando el reso umoral no es vsble(CC0) o es neror a 2,5 mm (CC1) e ncomple-a cuando el umor resdual es de 2,5 mm a 2,5 cm(CC2) o superor a 2,5 cm (CC3).

Anes de ncarse la ase reconsrucva, se adm-nsra la qumoerapa nraperoneal nraoperao-ra hperérmca (HIPEC). Para ello se colocan reso cuaro drenajes, los bordes de la pel de la laparo-omía se suspenden del separador auosáco y secolocan sondas ermomércas para una monor-zacón connua de la emperaura nraabdomnal.Con las adecuadas meddas de proeccón, el cruja-no manpula connuamene el conendo abdom-nal para que la eposcón de odas superces per-oneales a la solucón coóca hperérmca sea lomás unorme posble (Fg. 7-5).

La admnsracón de HIPEC precsa el uso de una bomba de perusón que envía la solucón qumoe-rápca al neror del abdomen y ora que la eraepor los drenajes. Una uene de calor y un nercam-

bador de calor ncorporado al crcuo manenen eludo nunddo a 44-46 ºC, de modo que el líqudo





nraperoneal se manenga a una emperaura enre41,5 ºC y 43 ºC. La perusón puede durar enre 30 y 90 mnuos, según los ármacos y proocolos usados.

Al acabar la HIPEC se procede a realzar la recons-ruccón del ránso medane las anasomoss nece-saras, esomas (s se precsan) y nalmene se cerrael abdomen.

La aplcacón de la qumoerapa nraperonealposoperaora nmedaa (EPIC) se lleva a caboenre el prmero y el cuaro o quno días posope-raoros. La solucón de qumoerapa se nundepor un caéer de enckho, se cerran los drenajes

y se deja acuar en la cavdad peroneal durane 23horas. Después se erae a ravés de los drenajes y del caéer de enckho por gravedad durane unahora y luego se admnsra la sguene doss. La ds-rbucón de la solucón en la cavdad peroneal seconsgue por gravedad, medane cambos posura-les cada meda hora durane las prmeras ses horas.

Acualmene la prácca más generalzada es usarúncamene HIPEC a alas doss (sn EPIC) rene aHIPEC a doss moderadas seguda de EPIC, sn queesa úlma esraega esé uera de uso. Aunque nun-ca se ha demosrado la superor ecaca de una esra-ega rene a la ora, la EPIC muesra una endenca

Figura 7-5. Administración de HIPEC (técnica abier-ta “del Coliseo”). El cirujano asegura manualmente ladistribución de la solución citotóxica hipertérmica portodos los recesos y el contenido de la cavidad perito-neal a lo largo del procedimiento.

Figura 7-4. Peritonectomía subfrénica derecha. El ci-rujano tracciona en alto del peritoneo diafragmáticoderecho, que contiene numerosos implantes tumo-rales, después de haber sido separado del músculosubyacente. En la parte inferior de la imagen se apre-cia la supercie hepática.

a asocarse con una mayor morbldad, su aplcacónrequere un mayor empo de enermería en la plana

y supone para el pacene una mayor molesa y unreraso en su recuperacón posoperaora.


Indicaciones actuales de la cirugía citorreductoracombinada con quimioterapia intraperitoneal

perioperatoria en carcinomatosis peritonealde origen gastrointestinal� Selección de pacientes

Los resulados publicados de la combnacón de lacrugía correducora complea y la qumoerapanraperoneal peroperaora en la carcnomao-ss peroneal de orgen colorrecal, apendcular y gásrco no enen precedene y sobrepasan ampla-mene aquellos comuncados con el uso de la qu-moerapa ssémca eclusvamene y/o crugía pa-lava. Aunque sólo se dspone de un ensayo clíncoaleaorzado que ha comparado drecamene esasdos opcones erapéucas en carcnomaoss colo-rrecal, numerosos esudos ase II de casos y con-roles y revsones ssemácas han sdo publcadosen esas enermedades. Unas asas de supervvenca





a los 5 años de enre un 20% (gásrco) y más de un40% (colorrecal) en unas paologías donde ésaseran anecdócas, avalan por sí msmas la solvencade ese abordaje locorregonal radcal combnado(abla 7-2). En los umores mucnosos apendcu-

lares de bajo grado (pseudomoma peroneal)la supervvenca a los 20 años de un 70% no se haconsegudo nunca medane el abordaje radconalmedane crugías palavas eravas o qumoera-pa ssémca. Esos resulados planean seras cues-ones écas respeco a la necesdad de más ensayosclíncos aleaorzados para consagrar la nroduccónde la crugía correducora combnada con qumo-erapa nraperoneal peroperaora (C-QIP) enla prácca clínca habual. La ranscón desde laconsderacón de raamieno en invesigación a raa-

mieno acepado para la prácica clínica es un hecho.Sn duda se necesan más ensayos, pero orenadosa nvesgar nuevas varacones sobre la ormulacónacual del raameno combnado que mejoren suecaca (uso de nuevos ármacos, mpaco de la qu-moerapa neoadyuvane en la correduccón y lasupervvenca global, parámeros deales de empe-raura, ujo o duracón en la HIPEC, ec.).

La C-QIP esá reconocda y ene indicación como raameno de eleccón en pacenes selec-conados con carcnomaoss peroneal secundara

a umores apendculares epelales (ncluyendo

pseudomoma peroneal) y a adenocarcnoma co-lorrecal. La carcnomaoss peroneal por cáncerde reco se compora de orma más agresva que laorgnada en el colon y los resulados de la C-QIPson sgncavamene peores. Lo msmo ocurre con

los umores con células en anllo de sello. Sn embargo esos dos acores por sí solos no consuyenuna conrandcacón absolua, sempre y cuando seconsga una correduccón complea. En la carcno-maoss de orgen gásrco, por su mayor agresvdad,menor número de esudos y resulados más des-alenadores, las ndcacones son mucho más resrc-vas y se recomenda en lo posble no orecer eseraameno uera de un ensayo clínco. En Españahay un ensayo ase II mulcénrco nancado porel FIS recenemene acvado (Hospales Gregoro

Marañon, MD Anderson y de Fuenlabrada, los resen Madrd) en cuyo seno se pueden raar esos pa-cenes. En la acualdad no se conempla raar me-dane esa esraega la carcnomaoss peroneal deorgen pancreáco o hepaoblar.

Los acores pronósicosdendos en pacenes concarcnomaoss peroneal de orgen gasronesnalraados con crugía correducora y qumoerapanraperoneal peroperaora son la carga umoral(PCI), el grado de correduccón, el órgano de or-gen, la hsología, el comporameno bológco y la

aecacón ganglonar regonal (en carcnomaoss

Tabla 7-2. Comparación de resultados entre un abordaje radical y otro paliativo en carcinomatosisperitoneal de origen colorrectal y gástrico

Enfermedad ResultadoCitorreducción completa +

quimioterapia intraperitoneal perioperatoria +

quimioterapia sistémica

Quimioterapia sistémicapaliativa ± cirugía paliativa

p

Carcinomatosisperitoneal deorigen colorrectal

Supervivenciaa 5 años

51%(HIPEC oxaliplatino;

SIST oxaliplatino o irinotecan)

13 %(HIPEC oxaliplatino;

SIST oxaliplatino o irinotecan)< 0,05

45%(HIPEC MMC; SIST 5-FU + LV)

< 10 %(HIPEC MMC; SIST 5-FU + LV)

N / A

Medianasupervivencia(meses)

63(HIPEC oxaliplatino;

SIST oxaliplatino o irinotecan)

23,9(HIPEC oxaliplatino;

SIST oxaliplatino o irinotecan)< 0,05

48(HIPEC MMC; SIST 5-FU + LV)

12,6(HIPEC MMC; SIST 5-FU + LV)

N / A

Carcinomatosisperitoneal deorigen gástrico

Supervivenciaa 5 años

23%< 1 % N / A

26%

Mediana

supervivencia(meses)

15

6 N / A 20,4

N / A: no aplicable (datos de signicación estadística no disponibles); p: probabilidad; LV: ácido folínico o leucovorina;MMC: mitomicina C; SIST: quimioterapia sistémica.





colorrecal y gásrca, no en apendcular mucno-sa). De odos esos el grado de correduccón essn duda el más mporane. En umores mucnososapendculares el PCI no ene ano valor pronós-co, sempre y cuando se consga una correduccón

complea. S embargo, en la carcnomaoss colorrec-al, aún con correduccón complea, un PCI mayorde 20 supone un acor pronósco adverso, y en car-cnomaoss gásrca esa cra descende hasa 12.

La adecuada selección de pacienes que pueden be-necarse y a los que debe orecerse ese raamenoes sn duda el puno clave que deermna su éocon una ocdad asumble, y por ano la mayorresponsabldad a la que se enrena el equpo mul-dscplnar. Sabemos que la normacón clínca y laspruebas de magen preoperaoras no pueden asegu-

rarnos nunca de orma cerera en qué pacenes seconsegurá una correduccón complea, por lo quelos pacenes que selecconamos serán aquellos a loscuales orezcamos una eploracón qurúrgca con lanencón de realzar una correduccón, que ncal-mene creemos acble pero que puede nalmeneresular posble o no.

De una orma general, el canddao deal es aquelcon carcnomaoss peroneal sn aecacón hepá-ca parenqumaosa o eraabdomnal, en el cual seesme posble a priori consegur una correduccón

complea (carga umoral peroneal baja o modera-da) y cuyo esado unconal y sológco le permasomeerse a una crugía mayor. A eso debe añadrsela movacón del pacene para someerse a una c-rugía agresva y unas epecavas adecuadas respec-o a los posbles resulados y complcacones.

De orma especíca, la edad por sí msma no esuna conrandcacón s el esado unconal del pa-cene y sus posbles enermedades concomanes lepermen someerse al procedmeno. La aecacónhepáca lmada, de pequeño amaño y comple-amene resecable en el msmo aco qurúrgco dela correduccón ha dejado gualmene de ser unaconrandcacón en la carcnomaoss de orgen co-lorrecal. Daos clíncos acerca del comporameno

bológco del proceso umoral pueden ser de granayuda en el proceso de seleccón, enre ellos la hso-logía y localzacón del umor prmaro (ya comen-ados), la respuesa mosrada a derenes líneas dequmoerapa ssémca, el período lbre de ener-medad o de progresón o el momeno de aparcónde la carcnomaoss en relacón con el dagnósco

y el raameno del umor prmaro. El número denervencones qurúrgcas abdomnales prevas mo-vadas por la enermedad acual y su eensón l-man de orma mporane la acbldad écnca de

consegur una correduccón adecuada y, por ano,ene repercusón pronósca y debe consderarsecomo un acor más en la seleccón de los pacenes.

Quimioterapia intraperitoneal

perioperatoria en carcinomatosisperitoneal de origen gastrointestinal:

justicación y esquemas de uso recuente

La qumoerapa nraperoneal peroperaoraes un componene nseparable del raameno com-

bnado epueso. Su naldad es erradcar el resduomcroscópco o macroscópco de pequeño amaño(menor de 2,5 mm) que pueda quedar al nalzarel esuerzo correducor. Apare de su accón co-óca umoral per se , la hpererma empleada en la

HIPEC avorece la peneracón en prounddad delos cosácos en nódulos umorales hasa un má-mo de 2,5 mm en el caso de los dervados del plano,razón por la cual ése es el líme consderado para ladencón de correduccón complea en ese con-eo (CC-0 ó CC-1), s ben el objevo sempre esausenca de resduo (CC-0).

La venaja armacocnéca asocada a la admns-racón nraperoneal de qumoerápcos redundaen una nenscacón regonal de doss a la vez quese mnmza su repercusón (ocdad) ssémca,

consguéndose una eposcón de la superce per-oneal al ármaco enre 20 y 1000 veces mayor (segúnel peso molecular del msmo) que cuando ése se ad-mnsra por vía ssémca. Eso perme el uso de do-ss varas veces superores a las admnsradas por víanravenosa. La aplcacón peroperaora asegura unadsrbucón ópma del ármaco en oda la superceperoneal anes de la nevable ormacón de adhe-rencas que comparmenarán la cavdad peroneal.La esandarzacón del volumen del vehículo emplea-do (habualmene solucones soóncas de bajo pesomolecular) en uncón de la superce corporal es degran mporanca para evar una eposcón descon-rolada al ármaco, que puede causar una ocdadssémca nesperada o una ala de ecaca.

En los úlmos años se ha dado un salo cualavoen la admnsracón de la qumoerapa nraper-oneal peroperaora medane la admnsracónconcomane de qumoerapa nravenosa. Esanueva modaldad se ha denomnado bidireccional ,pues preende que la qumoerapa llegue a su danasmuláneamene desde el lecho caplar subpero-neal y desde la superce serosa mesoelal. En la car-cnomaoss peroneal de orgen gasronesnal elcomponene nravenoso usado es una combnacónde 5-FU y ácdo olínco.





El concepo de qumoerapa bdrecconal se esáusando ambén uera del coneo peroperaoro enla qumoerapa neoadyuvane para la carcnomaossperoneal de orgen gásrco. Ese esquema, segudode C-QIP (HIPEC) y qumoerapa ssémca adyu-

vane consuye el raameno objeo del ensayo ase IImulcénrco abero en Madrd para la carcnomaossperoneal de orgen gásrco con umor prmaro in siu.

Los esquemas qumoerápcos más usados y esu-dados para la aplcacón como HIPEC en la carcno-maoss peroneal de orgen gasronesnal pueden

verse en la abla 7-3. Aunque sería deseable, no es-en ensayos aleaorzados que hayan comparado esosesquemas enre sí. Cuando se usa EPIC el ármacoelegdo suele ser 5-FU y en el caso de cáncer gásr-co puede ser paclael. La eleccón de uno u oro

esquema se basa en la sensbldad esperada según lahsología y el orgen de la carcnomaoss y los ane-cedenes de eposcón a qumoerapa ssémca pre-

va. Elas y Quene han comuncado recenemeneque la combnacón de oalplano e rnoecan como

HIPEC en la carcnomaoss peroneal de orgen co-lorrecal con correduccón complea muesra unaecaca smlar a la observada con el oalplano enmonoerapa (resulados aún no publcados).

Morbimortalidad

La C-QIP es un procedmeno qurúrgco mayorcuyas complcacones pueden venr ano de la agre-són qurúrgca como de la ocdad de la qumoe-rapa. Los equpos con eperenca esán de acuerdoen que el componene qurúrgco apora la mayorconrbucón a la morbmoraldad observada, s

ben la combnacón de complcacón qurúrgca y ocdad medular ósea, sobre odo la neuropena,puede ser leal. A lo largo de los años se ha apren-

ddo a evar complcacones mporanes medaneadapacones de la esraega qurúrgca, enre ellasel uso más lberal de esomas dgesvos para desun-conalzar anasomoss, un mejor conocmeno delcomporameno de la qumoerapa nraperoneal

Tabla 7-3. Esquemas de quimioterapia intraperitoneal perioperatoria más usados

AutorCiudad (país)

HIPECDuraciónHIPEC(minutos)

Quimioterapiaintravenosaconcomitante

EPIC Indicación

P.H. SugarbakerWashington, DC(EE.UU.)

Mitomicina C, 15 mg/m2

Doxorubicina, 15 mg/m2 905-FU, 400 mg/m2

LV, 20 mg/m2

5-FU4 días

Carcinomatosiscolorrectal yapendicular


Cisplatino, 50 mg/m2

Doxorubicina, 15 mg/m2 905-FU, 400 mg/m2

LV, 20 mg/m2

paclitaxel4 días

Carcinomatosispor cáncergástrico


Oxaliplatino, 130 mg/m2 605-FU, 400 mg/m2

LV, 20 mg/m2

5-FU4 días

Carcinomatosiscolorrectal yapendicular

D. EliasVillejuif (Francia) Oxaliplatino, 460 mg/m2 30 5-FU, 400 mg/m2

LV, 20 mg/m2 NoCarcinomatosiscolorrectal yapendicular

Zoetmulder / Verwaal

Amsterdam(Holanda)

Mitomicina C, 35 mg/m2

90

(50% min 0,25 % min 30,25% min 60)

No NoCarcinomatosiscolorrectal yapendicular

M. DeracoMilan (Italia)

Cisplatino, 43 mg/LDoxorubicina,15,25 mg/L

90 No NoCarcinomatosispor cáncergástrico

M. DeracoMilan (Italia)

Mitomicina C, 3,3 mg/m2 /LCisplatino, 25 mg/m2 /L 90 No No

Carcinomatosis

colorrectal yapendicular

EPIC: quimioterapia intraperitoneal postoperatoria inmediata; HIPEC: quimioterapia intraperitoneal intraoperatoriahipertérmica; L: dosis por litro de solución vehículo; LV: ácido folínico o leucovorina.





y su posble ocdad, y una mejor seleccón de lospacenes que llegan al quróano. El mpaco de laormacón qurúrgca especíca y de la eperencaclínca en esos casos sobre la dsmnucón de la mor-

bmoraldad y la capacdad para consegur corre-

duccones compleas es un hecho ncuesonable quese reeja en una curva aprendzaje. Algunos auorescran ésa en 130 casos y resularía ngenuo o pel-groso consderarla nnecesara o nesene.

Indudablemene el manejo sológco nraopera-oro por pare de un equpo de anesesología eper-o y dedcado, así como los cudados posoperaorosncales por el equpo de cudados nensvos, conrasgos especícos y derencales respeco a los de lacrugía oncológca mayor habual, hacen de esos es-pecalsas un componene crucal del equpo mul-

dscplnar que aende a esos pacenes. El papel delpersonal de enermería en los cudados de esos pa-cenes es val, y se reeja en el algormo presenado.

radconalmene se ha consderado que la morb-ldad de ese procedmeno es prohbva y que porello su aplcacón clínca no es recomendable. Snembargo, la realdad es que la morbmoraldad aso-cada publcada por equpos eperos no es mayorque la de cualquer nervencón de crugía oncoló-gca dgesva mayor, como pueda ser la crugía delcáncer de páncreas o del cáncer gásrco, esando en

orno al 30% de morbldad grado 3-4 y por debajodel 5% de moraldad.

Centralización y acreditación

La complejdad de la esraega erapéuca pro-puesa, ano en su ejecucón como en su dseño

ndvdualzado, la morbmoraldad asocada, lanecesdad de conar con equpos muldscplna-res dedcados, cohesonados y con eperenca y sucose hacen oblgaoro que esos procedmenosse cenralcen en cenros de reerenca. Por odas

esas razones, al gual que oros procedmenoscomplejos como los rasplanes de órganos, no esecene para el ssema sanaro n necesaro queodo hospal ercaro cuene con un programa deoncología peroneal. Por ello, un ssema de acre-dacón de cenros y de plancacón de neces-dades en ese campo, por pare de las auordadessanaras cenrales acorde con la ncdenca real deesa paología, sería deseable. Ssemas públcos desalud an cercanos en su esrucura y losoía al es-pañol como el del eno Undo o las Comundades

Auónomas españolas como la caalana o la andalu-za han adopado con éo la desgnacón de cenrosde reerenca, donde deben remrse los pacenessubsdaros de un abordaje radcal de la carcnoma-oss peroneal.

Las pauas y los condconanes recomendablespara ncar un programa de carcnomaoss pero-neal con éo han sdo descros de orma especícaen la leraura médca, y empezan por una volunadnequívoca del equpo muldscplnar y de la ns-ucón. El Grupo Español de Crugía Oncológca

Peroneal (GECOP), negrado en la SocedadEspañola de Oncología Qurúrgca (SEOQ), agrupalos programas españoles con reconocda eperencaen ese campo y asumó enre sus objevos uelarlas ncavas que surjan para crear nuevos progra-mas con el n de amorguar la curva de aprendzaje

y evar morbldad nnecesara.

•La carcinomatosis peritoneal de origen gastrointestinal (colorrectal, apendicular, gástrico) puedeser susceptible de tratamiento con intención curativa en pacientes seleccionados, mediante cirugía

citorreductora de máximo esuerzo combinada con quimioterapia intraperitoneal perioperatoria,seguida generalmente de quimioterapia sistémica adyuvante.

•Este tratamiento está plenamente integrado en la práctica clínica, por lo que hoy día no se puedenegar a un paciente con esta patología ser valorado por un equipo especializado que determine sies candidato a una vía terapéutica con intención curativa antes de ser encuadrado en una paliativa.

•El alcance de la citorreducción es el actor pronóstico crucial en estos casos, beneciándose sóloaquellos pacientes en los que se consigue una citorreducción completa (denida como residuo

tumoral entre 0 y 2,5 mm, siendo siempre el objetivo inicial a perseguir la ausencia completa de tumor).

•La selección adecuada de los pacientes que pueden ser considerados candidatos para esta estrategia terapéutica por parte de equipos multidisciplinares cohesionados y su ejecución por oncólogos quirúrgicos con ormación especíca y amplia experiencia en este procedimiento, sonclaves para conseguir los mejores resultados con la menor morbimortalidad posible.







•Chua C, Yan D, Saena A, Morrs DL. Should he rea-men o peroneal carcnomaoss by cyoreducve surgery and hyperhermc nraperoneal chemoherapy sll be re-garded as a hghly morbd procedure?: a sysemac revew o morbdy and moraly. Ann Surg 2009;249:900-7.

•Elas D, Benzr E, D Peranono D, Menegon P, Malka

D, aynard B. Comparson o wo knds o nraperonealchemoherapy ollowng complee cyoreducve surgery o colorecal peroneal carcnomaoss. Ann Surg Oncol2007;14:509-14.

•Elas D, Glly F, Boue F e al. Peroneal colorecal car-cnomaoss reaed wh surgery and peroperave nra-peroneal chemoherapy: rerospecve analyss o 523paens rom a mulcenrc French sudy. J Cln Oncol2010;28:63-8.

•Elas D, Leevre JH, Chevaler J e al. Complee cyoreduc-ve surgery plus nraperoneal chemohyperherma whoalplan or peroneal carcnomaoss o colorecal or-gn. J Cln Oncol 2009;27:681-5.

•Glehen O, Glly FN, Arveu C e al. Peroneal carcno-maoss rom gasrc cancer: a mul-nsuonal sudy o 159 paens reaed by cyoreducve surgery combned wh peroperave nraperoneal chemoherapy. Ann SurgOncol 2010;17:2370-7.

•Glehen O, Glly FN, Boue F e al. oward curave rea-men o peroneal carcnomaoss rom nonovaran orgn by cyoreducve surgery combned wh peroperave n-raperoneal chemoherapy: a mul-nsuonal sudy o 1290 paens. Cancer 2010; 116:5608-18.

•Global Perspecves on Cyoreducve Surgery & Inra-peroneal Chemoherapy n Peroneal Carcnomaoss. 7h Inernaonal Workshop on Peroneal Surace Malgnancy.Uppsala (Sueca), 8-10 Sep 2010.

•González Bayón L, Sugarbaker PH, González Moreno S, Vazquez Vde L, Alves S, Moran BJ. Inaon o a programn peroneal surace malgnancy. Surg Oncol Cln N Am2003;12:741-53.

•González-Moreno S, González Bayón L, Orega-Pérez G,González-Hernando C. Imagng o peroneal carcnomao-ss. Cancer J 2009;15:184-9.

•González-Moreno S, usamura S, Barat D, Deraco M.Posoperave dsease evaluaon n he locoregonal rea-men o peroneal surace malgnancy. J Surg Oncol2008;98:237-41.

•González-Moreno S, Orega-Pérez G, González Bayón L.Indcaons and paen selecon or cyoreducve surgery and peroperave nraperoneal chemoherapy. J SurgOncol 2009;100:287-92.

•González-Moreno S. Surgcal managemen o peronealcarcnomaoss: rom clncal research o sandard o care.Cln ransl Oncol 2006;8:545-6.

•Nordlnger B, Sorbye H, Glmelus B e al. Peroperavechemoherapy wh FOLFOX4 and surgery versus surgery alone or resecable lver measases rom colorecal cancer(EOC Inergroup ral 40983): a randomsed conrolledral. Lance 2008;371:1007-16.

•Sadegh B, Arveu C, Glehen O e al. Peroneal carc-nomaoss ron non-gynecologc malgnances:resuls o he EVOCAPE mulcenrc prospecve sudy. Cancer

2000;88:358-63.•Smeenk M, Verwaal VJ, Zoemulder FA. Learnng curve

o combned modaly reamen n peroneal surace ds-ease. Br J Surg 2007;94:1408-14.

•Sugarbaker PH. New sandard o care or appendceal ep-helal neoplasms and pseudomyoma perone syndrome?Lance Oncol 2006;7:69-76.

•Sugarbaker PH. Peronecomy procedures. Ann Surg1995;221:29-42.

• Valle M, Van der Speeen , Garoalo A. Laparoscopchyperhermc nraperoneal peroperave chemoherapy

(HIPEC) n he managemen o reracory malgnan as-ces: A mul-nsuonal rerospecve analyss n 52 pa-ens. J Surg Oncol. 2009;100:331-4.

• Verwaal VJ, Brun S, Boo H, van Slooen G, van neren H.8-year ollow-up o randomzed ral: cyoreducon and hy-perhermc nraperoneal chemoherapy versus sysemcchemoherapy n paens wh peroneal carcnomaoss o colorecal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15:2426-32.

• Yonemura Y, Bandou E, nosha e al. Eecve herapy or peroneal dssemnaon n gasrc cancer. Surg OncolCln N Am 2003;12:635-48.

•La morbimortalidad asociada al procedimiento en manos expertas no es superior a la observadaen otros procedimientos quirúrgicos mayores habituales en cirugía oncológica digestiva, estandodescrita una empinada curva de aprendizaje.

•La complejidad y los rasgos especícos dierenciales inherentes a esta terapia requieren una cen-

tralización de la atención de estos pacientes en instituciones de reerencia acreditadas. p u n t o s c l a v e



•Metaplasia intestinal: sustitución del epitelio gástrico por epitelio muy dierenciado similar al delintestino delgado normal.

•Displasia: lesión precancerosa de la mucosa intestinal, caracterizada por atipias celulares, anoma-lías de la multiplicación y dierenciación celular y modicaciones de la organización con una dispo-sición anormal de las criptas y de las glándulas. Se clasica como displasia leve, moderada o grave.

•Cáncer gástrico temprano: aquel que no invade más allá de la submucosa gástrica, con indepen-dencia de la aectación linática.

•Linadenectomía ampliada o linadenectomía D2: extirpación quirúrgica de ganglios lináticosdel tronco celíaco, del ligamento hepatoduodenal y de los ganglios lináticos epigástricos.


IntroduccIón

El cáncer gásrco es una causa mporane demoraldad cuya ncdenca esá en descenso en lasúlmas décadas. Desde que se conocen los acoresde resgo ambenales y deécos se han puesomeddas encamnadas a evar la enermedad. Se hademosrado que la neccón por Helicobacer pylori esá ínmamene relaconada con la paogena delcáncer gásrco, y que la namacón secundara

y la acvacón de la proleracón celular llevan aldesarrollo secuencal de las lesones premalgnas:la gasrs crónca acva, la gasrs aróca, lameaplasa nesnal, la dsplasa y nalmene elcarcnoma. El conocmeno de la paogena mole-cular del cáncer gásrco va a permr dencar pa-cenes con aleracones genécas nvolucradas enel desarrollo del cáncer, de al orma que se puedahacer un dagnósco precoz e ncluso, en un uuro,un raameno bológco en busca de subsanar d-chas aleracones y así evar la progresón umoral.Los esados I y II del cáncer gásrco enen mejorpronósco y una elevada supervvenca a los cncoaños. Es mporane deecar los acores pronós-cos nvolucrados en esos esados ncales parapoder selecconar los pacenes canddaos a raa-meno endoscópco o qurúrgco y mejorar así el

pronósco a largo plazo, evando las recdvas u-

morales u oras complcacones.


Patogenia molecular del cáncer gástrico

El adenocarcnoma gásrco ha sdo una de lasprncpales causas de moraldad por cáncer en elmundo, sn embargo, en las úlmas décadas esándsmnuyendo las asas de ncdenca en muchospaíses ndusralzados. Geográcamene desaca laala ncdenca en Orene, sendo menos recueneen Amérca del Nore, Ausrala, Europa occdenal

y Árca. En nuesro medo, la edad meda del dag-nósco es de 70 años y es más recuene en varones.

El adenocarcnoma gásrco se dvde en dos sub-pos: la orma inesinal y la orma diusa. En la ormadiusa , el adenocarcnoma esá pobremene deren-cado y carece de esrucura glandular, suele apareceren edades más empranas, ene la msma ncdencaen odo el mundo y se asoca a un peor pronósco.En la orma inesinal esen esrucuras ubularesque man a las glándulas nesnales, esá más re-laconado con los acores ambenales y deécos,suele ser esporádco y es más recuene en Orene.

V. Matallana Royo, M. Calvo Moya y B. Botella Mateu

Factores pronósticosde supervivencia

en cáncer gástrico estadios I y II

8




Capítulo 8� Factores pronósticos de supervivencia en cáncer gástrico estadios I y II 59

Figura 8-1. Algoritmo diagnostico-terapéutico del cáncer gástrico temprano: Ante la sospecha de cáncer gás-trico se deben denir los factores de riesgo, y hacer el diagnóstico endoscópico, posteriormente con las técni-cas de imagen se podrá estadicar y hacer el estudio de extensión que permita diferenciar el cáncer gástrico

temprano del avanzado. En el caso de los estadios I y II, si cumple criterios de buen pronóstico se podrá hacer

un tratamiento endoscópico y un seguimiento posterior, si no los cumple o hay recidiva tras la resección endos-cópica, deberá tratarse como cáncer gástrico avanzado.

CGA: cáncer gástrico avanzado; CGT: cáncer gástrico temprano; EE: ecoendoscopia; RME: resección mucosaendoscópica; RSE: resección submucosa endoscópica; TC: tomografía computarizada.

Sospechacáncer gástrico

Diagnóstico:endoscopia

Genéticos

No diagnóstica

Sí

Factores de

riesgo

¿Cumple criterios?Tamaño, profundidady ganglios linfáticos

I y II

No

Tratamiento CGT

RME o RSE

RecidivaSeguimiento

Ambientales

Dietéticos

Metástasisganglionares

Estudio extensión:EE y TC

Estadicación TNM

Diagnóstica deadenocarcinoma

No

Erradicación

H.pylori

III y IV

Sí

Tratamiento CGA

Biopsias:intestinal o difuso




60 Sección II� Cáncer gástrico� Factores pronósticos

La orma nesnal se relacona con la neccónde la mucosa gásrca por H. pylori , que esá ínma-mene nvolucrado en el proceso secuencal de laslesones precancerosas que se suceden anes de laaparcón del adenocarcnoma. Esas lesones son: la

gasrs crónca acva, la gasrs crónca aróca, lameaplasa nesnal, la dsplasa de bajo o alo grado

y nalmene el carcnoma. Parece ser que odos lospasos prevos a la dsplasa de alo grado son rever-sbles, aunque úlmamene ese ema esá en dscu-són (Fg. 8-2). A derenca del cáncer de colon, lacaracerzacón de la aecacón genéca en el cáncergásrco es más dícl. Se han dencado dsnasaleracones genécas en relacón con la paogena

y en algunos casos ncluso se sabe qué papel jueganen la secuenca emporal de los cambos preneoplá-

scos. Algunas de ésas se asocan a la neccón porH. pylori , menras que en oros casos la relacón conése no ha sdo claramene esablecda. Las aleraco-nes moleculares que se asocan con más recuencaen la orma nesnal son las sguenes:• Apromadamene el 50% enen aleracones en

genes de supresón umoral, ncluyendo el p53,el p73, el gen APC (adenomaous poliposis coli),el FF (reoil acor amily), el DCC (deleed incolorecal cancer ) y el FHI ( agile hisidine riad

proein).

• La pérdda de heerocgosdad de genes supreso-res es el hallazgo más recuene. El gen supresorp53 puede aparecer muado en la meaplasa n-esnal, en la dsplasa y en el cáncer gásrco. Lapérdda del p53 no se asoca a peor pronósco,

pero se sabe que es mporane en la paogena n-cal del cáncer gásrco (Fg. 8-2).

• La muacón del gen APC que aparece en la po-lposs adenomaosa amlar, ambén se observaen un erco de los pacenes con cáncer gásrcopo nesnal. La pérdda de heerocgosdad delgen APC se ha dencado en el cáncer gásrcopero no en la dsplasa gásrca, ese hecho sugereque la supresón del APC esá nvolucrada en unesado ardío de la paogéness (Fg.8-2). El pro-duco del gen APC produce la nacvacón de la

β-caenna. La muacón de la β-caenna en sí odel gen APC, lleva a una aleracón en la regula-cón de la β-caenna con acumulacón nraco-plasmáca, raslocacón nuclear y acvacón de laranscrpcón de una vía de señalzacón que es-mula la proleracón, la angogéness, la nvasónumoral y la measazacón.

• La pérdda de heerocgosdad del gen DCC y laepresón dsmnuda de dcho gen se correlaco-nan con mayor ncdenca de meásass hepácas.

• Los genes reguladores de la enrada en el cclo ce-

lular ambén se han asocado a la paogena delcáncer gásrco. En parcular el p16 y el p27, quenhben la enrada en el cclo celular, enen unaepresón sgncavamene menor en cas la m-ad de los umores gásrcos. La ausenca del p27se asoca con un peor pronósco.

• ambén se ha vso relacón enre la sobreepre-són de deermnados acores de crecmeno y elcáncer gásrco. Es el caso del acor de crecmen-o endoelal vascular (VEGF: vascular endohelial

growh acor ), un acor angogénco que nerveneen la neovascularzacón, que se encuenra aumen-ado en los umores gásrcos y se relacona con unresgo elevado de meásass ganglonares y hepá-cas. Por lo ano, el gen del VEGF podría ener unpapel en el desarrollo del cáncer gásrco avanzado.Los nveles sércos elevados de VEGF se han rela-conado con un peor pronósco. ecenemenese han publcado oros esudos que no conrmanesa hpóess sno que, al conraro, han enconra-do que el VEGF se epresa prncpalmene en u-mores sn nvasón de la mucosa, y de acuerdo conesos hallazgos proponen como una perspecvade uuro para el raameno de umores gásrcosprecoces el uso de raamenos bológcos conraesos acores de crecmeno.

Figura 8-2. Patogenia del cáncer gástrico. El Helico-

bacter pylori se involucra en la fase inicial del proceso yen las alteraciones moleculares de las fases más avan-

zadas. Las echas azules indican posible reversibilidad. Sleisenger et al. Sleisenger & Fordtran´s Gastrointes-tinal and Livere Disease. 7th ed. Philadelphia; Pana-mericana; 2004.

Normal

Gastritis crónica activa

Gastritis atróca

Metaplasia intestinal

Displasia de bajo grado

Displasia de alto grado

Cáncer gástrico

Helicobacter pylori

p53, IMS

APC / ß-catenina





• Ora aleracón genéca que se ha relaconadocon un peor pronósco y una dsmnucón de lasupervvenca es la amplcacón del gen c-me.Ese gen perenece a la amla de los receporesde acores de crecmeno dependenes de la -

rosncnasa. La sobreepresón ese gen se correla-cona con una nvasón más prounda del umor y un mayor índce de meásass ganglonares.

• La sobreepresón de la ccloogenasa-2 (COX-2) ambén ene un papel mporane en la carc-nogéness del cáncer gásrco. Se ha vso, que eluso de asprna (que nhbe la COX-2) dsmnuyeel resgo de cáncer gásrco.

• La nesabldad de mcrosaéles (IMS) debda a de-ecos en los genes de reparacón del ácdo desorr-

bonucleco (ADN) como el MLH1 y MLH2, al gual

que en el síndrome de cáncer colorrecal heredarono lgado a polposs, esá relaconada con el cáncergásrco, en especal con el esporádco de la orma n-esnal. Además, al haberse dencado en las áreasde meaplasa nesnal, podría esar nvolucrado enel desarrollo ncal del cáncer gásrco, sn embargo,su papel en la supervvenca no esá claro (Fg. 8-2).

• Aleracones genécas como la melacón del ADN de genes promoores pueden dsmnur la e-presón de algunos genes como el gen CDH1 (gende la cadherna-E). Ese hecho se ha relaconado

con la neccón por H. pylori. Los nveles alos demelacón se han asocado con un mayor resgo decáncer gásrco nvasvo, pero ese enómeno po-dría ser reversble con la erradcacón del H. pylori.

• La orma dusa del cáncer gásrco ene una pa-ogena molecular mejor esablecda, sn embargo,no se ha dencado una secuenca hsológca pre-cancerosa smlar a la de la orma nesnal, a pesarde que ambén nuye la neccón por el H. pylori en ases ncales. La aleracón molecular que se haesablecdo es la pérdda de adhesón nercelular.En ese subpo de adenocarcnoma gásrco, se hademosrado que ese una dsmnucón de la e-presón de la proeína ransmembrana de adhesóncelular cadherna-E, debdo a muacones en el genCDH1. Esa ausenca o dsmnucón de la proeínade adhesón parece esar relaconada con la mgra-cón y la nvasón de las células malgnas. Debdoal mal pronósco de la orma dusa y a la dcul-ad para dencar esados ncales, los pacenescon anecedenes amlares de cáncer gásrco queengan muacón del gen CDH1 son canddaos agasrecomía. Ora aleracón genéca asocada a laorma dusa es los polmorsmos en el gen PSCA,que parece esar relaconado con la regulacón de laproleracón de las células epelales gásrcas.

Factores de riesgo del cancer gástrico:actores genéticos y ambientales

ano los acores genécos como los ambenales y deécos se encuenran nvolucrados en la pao-

gena del cáncer gásrco (Fg. 8-1). Además esenoros acores ndvduales que ambén pueden a-

vorecer la carcnogéness.

Factores genéticos

Grupo sanguíneo. Desde hace décadas se sabeque los pacenes con grupo sanguíneo A enen ma-

yor resgo de anema perncosa, gasrs crónca y 20 veces mayor resgo de padecer cáncer gásrco, es-pecalmene la orma dusa. Se ha vso que el resgono esá drecamene relaconado con los anígenos

sanguíneos en sí, sno con aleracones en los genesque se encuenran ínmamene asocados a ellos.

Predisposición familiar. Los amlares de pr-mer grado enen un resgo relavo de desarrollarcáncer gásrco dos o res veces mayor que la pobla-cón general. Se asoca prncpalmene a la ormadusa y aparece en edades más empranas. Esospacenes esán más predspuesos a desarrollargasrs aróca en el marco de una neccón porH. pylori. Se han dencado aleracones genécasasocadas a esa predsposcón, como por ejemplo

los polmorsmos de la nerleucna-1 en pacenesnecados por H. pylori. El cáncer gásrco se asocaambén a síndromes amlares como el cáncer decolon heredaro no asocado a polposs, la pol-poss adenomaosa amlar, la polposs juvenl y laenermedad de Peuz-Jeghers. El adenocarcnomaduso heredaro es un po de cáncer gásrco here-daro más agresvo, que se caracerza por apareceren edades más empranas y ener un peor pronós-co. Es un rasorno auosómco domnane en el quese ha dencado una mayor asocacón de la mua-cón en el gen CDH1 de la cadherna-E. El resgo decáncer gásrco en esas amlas es an alo (hasa el67% en hombres y 83% en mujeres) que se ha reco-mendado hacer gasrecomía prolácca a los am-lares en los que se demuesra la muacón.

Factores ambientales

Infección por Helicobacter pylori. Ese mcroor-gansmo es un paógeno mplcado en la enerme-dad ulcerosa pépca y en la gasrs crónca acva.Como ya se ha eplcado prevamene, el H. pylori acva la cascada de lesones preneopláscas a parrde la gasrs crónca, seguda de la gasrs aróca,la meaplasa nesnal, la dsplasa de bajo grado, ladsplasa de alo grado y nalmene el carcnoma.





Parece que el mecansmo de nduccón de las leso-nes premalgnas y el cáncer gásrco es a ravés de lanamacón crónca y el ncremeno de la prolera-cón celular. Ha sdo clascado como un carcnóge-no clase I por la Organzacón Mundal de la Salud

(OMS) y esá mplcado en el desarrollo de ambossubpos de cáncer gásrco, la orma nesnal y ladusa. Se ha demosrado que ese un resgo rela-vo para el desarrollo de cáncer gásrco gual a 2,en comparacón con los pacenes no necados. Noodos los pacenes con H. pylori desarrollan la ener-medad, por lo que parece que los acores vrulenosdel agene paógeno podrían ser deermnanes. Enese sendo se han esudado onas como la CagA que esarían mplcadas en la produccón de ale-racones moleculares eplcadas prevamene, que

parcpan en la paogena del cáncer gásrco, comola muacón del p53, la muacón de la cadherna-E,la melacón del ADN, la IMS, ec. La erradcacónse propuso como medda prolácca para evar laprogresón de las lesones premalgnas, sn embargo,hasa un 45% de los pacenes presenarán dcha pro-gresón a pesar de realzarla. Se ha asocado la apar-cón de umores gásrcos meacróncos en pacenescon cáncer gásrco emprano y la neccón por H.

pylori. En esos pacenes se recomenda la errad-cacón, ya que se ha demosrado que puede reducr

la recurrenca de umores meacróncos y por anoene mplcacón en la supervvenca a largo plazo.

Dieta. Los emgranes de países de ala ncden-ca de cáncer gásrco a países de menor ncdenca,enen un descenso en el resgo de padecer cáncergásrco. Además, la ncdenca ha dsmnudo con-cdendo con el uso de la rergeracón y con el au-meno smuláneo del consumo de ruas y verdurasrescas y la dsmnucón del consumo de almenospcanes y salados. Esos hechos hacen pensar quelos acores deécos esán nvolucrados en la pao-gena de orma emprana. A connuacón descrb-mos los más recuenes: a) nraos: con la rergera-cón, las emperauras más bajas reducen el índce deconamnacón bacerana y de oros mcroorgans-mos y, por ano, se reduce la produccón bacera-na de nros. El consumo elevado de nraos en ladea perme su ransormacón por las baceras ennros, que pueden reacconar con oras susancasnrogenadas y ormar nrosamnas, que son carc-nógenos conocdos; b) sal: el consumo elevado desal se ha relaconado con gasrs aróca en pacen-es con neccón por H. pylori y se ha demosradoque ncremena el resgo de padecer cáncer gásrco.Oros almenos relaconados con un mayor resgode desarrollar cáncer gásrco son las comdas ras,

los almenos grasos, el abuso de carnes rojas, ec.Como acores proecores de la dea se han den-cado las ruas rescas y los vegeales crudos.Probablemene se debe a un aumeno del consumode vamnas anodanes.

Tabaco. Se ha demosrado la relacón del consu-mo de abaco con un aumeno del resgo de cáncergásrco de cas el doble respeco a los no umado-res. En cuano al alcohol, no se ha demosrado quesea un acor ndependene para el cáncer gásrco.ecenemene se ha objevado una correlacón en-re la obesdad y el cáncer gásrco, con un ncremen-o de dcha relacón con el aumeno progresvo delíndce de masa corporal.

Nivel socioeconómico. Un bajo nvel socoeco-nómco se ha relaconado hsórcamene con un

aumeno del resgo de cáncer gásrco, sn embargo,debdo a que las condcones sanaras han mejora-do ndependenemene del nvel socoeconómcoen países occdenales, su eeco sobre el cáncer gás-rco ha perddo mporanca.

Oros acores ndvduales que parece que esánrelaconados con el desarrollo de cáncer gásrco sonla gasrecomía preva, la neccón por vrus EpsenBarr, algunos pos de pólpos gásrcos, el síndromede Menerer, algunos síndromes de nmunode-cenca, la aparcón de úlceras gásrcas en relacón

con la neccón por H. pylori y la anema perncosa.

Pronóstico y supervivencia

Se ha hablado de clascar el cáncer gásrco enemprano (CG) y avanzado (CGA), sendo el CGaquel que no nvade más allá de la submucosa, conndependenca de la aecacón lnáca. Sn embar-go, el ssema de clascacón del cáncer gásrco másulzado es el NM, porque dene el cáncer y ade-más esablece el pronósco (abla 8-1). De acuerdocon el ssema NM, los esados I y II (abla 8-2) ncluyen las lesones que nlran sólo la mucosa ola submucosa (1) con hasa 15 ganglos lnácosregonales mplcados (N0, N1, N2), o aquellos quepeneran hasa la muscular propa (2) pero con 6ganglos lnácos aecados como mámo (N0,N1), y nalmene ambén aquellos que nvaden laserosa (3) pero que no enen meásass ganglona-res (N0). Para la esadcacón del cáncer gásrco, laecoendoscopa es el méodo de eleccón a la hora dedencar la prounddad () de la lesón. La ecoen-doscopa ene una eacud del 90% para deren-car 1 de 2. Dado que el CG esá deermnadopor la prounddad de la nvasón con ndependen-ca de la aecacón lnáca, la ecoendoscopa es un





méodo ecelene para derencar el CG del CGA (Fg. 8-1). Además la ecoendoscopa ambén eneuna asa de deeccón de ganglos lnácos pergás-rcos smlares a la omograía compuarzada. Losesados I y II enen mejor pronósco, especalmen-e aquellos que no peneran más allá de la submuco-sa (85-90% de supervvenca a los 5 años del raa-meno qurúrgco) y, por ano, ene especal nerésla prevencón y el raameno curavo. Las asas desupervvenca son más elevadas en los esudos rea-lzados en Japón, probablemene debdo a que en elraameno qurúrgco se ncluye ssemácamenela lnadenecomía amplada.

Ese una clascacón endoscópca de las leso-nes gásrcas empranas: el ipo I son lesones pol-podes sésles con elevacón > 5 mm, el ipo II sonlesones supercales subclascadas a su vez en IIa cuando la elevacón es < 5 mm, IIb cuando la super-ce es plana pero rregular sn elevacón y IIc cuandose objeva un área localzada deprmda < 1,5 cm,nalmene el ipo III son lesones ulceradas y ecava-das en la mucosa gásrca.

Es mporane hacer un dagnósco precoz y saber dencar los pacenes con esados ncalespara elegr el raameno más adecuado, y así poderselecconar los canddaos a erapas más agresvas.

Tabla 8-1. Clasicación TNM del cáncer gástrico

Tumor primario (T)

Tx. Tumor primario no evaluable

T0. No evidencia de tumor primario

Tis. Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sininvasión de la lámina propia

T1. Tumor que invade la lamina propia, muscularde la mucosa o submucosa

T1a. Tumor que invade la lámina propiao muscular de la mucosa

T1b. Tumor que invade la submucosa

T2. Tumor que invade la muscularis propia sinextensión a los ligamentos gastrohepáticos,

gastrocolónicos, epiplón mayor ni epiplónmenor

T3. Tumor que penetra en el tejido conectivosubseroso sin invasión del peritoneo visceralo estructuras adyacentes

T4. Tumor que invade la serosa(peritoneo visceral) o estructuras adyacentes

T4a. Tumor que invade la serosa(peritoneo visceral)

T4b. Tumor que invade estructuras adyacentes

Afectación linfática regional (N)

N0. No metástasis en ganglios linfáticos regiona-les. Se debe usar pN0 si todos los ganglioslinfáticos examinados fueron negativos parametástasis, independientemente del númerode ganglios resecados

N1. Metástasis en uno o dos ganglios linfáticosregionales

N2. Metástasis en tres a seis ganglios linfáticosregionales

N3. Metástasis en siete o más ganglios linfáticosregionales

N3a. Metástasis en siete a quince ganglioslinfáticos regionales

N3b. Metástasis en 16 o más ganglios linfáticosregionales

Metástasis a distancia (M)

M0. No metástasis a distancia

M1. Metástasis a distanciaEdge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL,Trotti A, editors. AJCC cancer staging manual (7th ed).New York, NY: Springer; 2010.

Tabla 8-2. Estadicación según la clasicación TNM

Estadio 0. Tis N0 M0

Estadio IA . T1 N0 M0

Estadio IB. T2 N0 M0; T1 N1 M0

Estadios IIA . T3 N0 M0; T2 N1 M0; T1 N2 M0

Estadio IIB. T4a N0 M0; T3 N1 M0; T2 N2 M0;T1 N3 M0

Estadio IIIA . T4a N1 M0; T3 N2 M0; T2 N3 M0

Estadio IIIB. T4b N0 M0; T4b N1 M0; T4a N2 M0;T3 N3 M0

Estadio IIIC. T4b N2 M0; T4b N3 M0; T4a N3 M0

Estadio IV. Cualquier T Cualquier N M1

Se consideran estructuras adyacentes el bazo, el híga-do, el colon transverso, el diafragma, el páncreas, lassuprarrenales, el retroperitoneo y el riñón. La extensiónintramural del duodeno o del esófago se clasica de

acuerdo con el máximo compromiso de la pared decualquiera de los órganos, incluyendo el estómago.

Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL,Trotti A, editors. AJCC cancer staging manual (7th ed).New York, NY: Springer; 2010.





El raameno de esas lesones puede ser qu-rúrgco y en algunos casos endoscópco. La crugíaademás perme una esadcacón del cáncer máseaca. El lavado peroneal laparoscópco parala deeccón de células cancerosas lbres nrape-

roneales se correlacona de orma sgncavacon el esado M, pudendo desarrollar meásassperoneales en 5 años. Por lo ano ese marca-dor es un buen ndcador pronósco y podría serúl para selecconar a los pacenes canddaos aqumoerapa nraperoneal. Por lo general, lagasrecomía oal se realza en umores localza-dos en el erco superor del esómago y la gasrec-omía suboal en umores localzados en los dosercos nerores, aunque no se han demosradoderencas esadíscamene sgncavas en la

supervvenca a los 5 años enre ambas écncasqurúrgcas. ecenemene se ha demosrado quepacenes con CG en erco medo raado congasrecomía pero preservando el píloro, presen-an una supervvenca a los 5 años del 96%. En laacualdad se esán realzando gasrecomías víalaparoscópca con buenos resulados. Ese con-roversa en cuano a la eensón de la lnadenec-omía. En Orene se lleva a cabo una lnadeneco-mía más eensa (D2: ganglos del ronco celíaco,del lgameno hepaoduodenal y los epgásrcos)

que la que llevan a cabo los crujanos en Occdene(D1: úncamene ganglos epgásrcos) y, comohemos comenado prevamene, poseen cras desupervvenca mayores que esos úlmos. Algunosauores arman que en el esado II los pacenescon lnadenecomía eensa D2 endrían mejorpronósco. Sn embargo, esos hallazgos no se hanconrmado y en varos esudos europeos pose-rores no se han enconrado derencas esadís-camene sgncavas enre ambas écncas. Porlo ano, no hay evdencas sucenes para hacerlnadenecomía D2 en países con baja ncdencade cáncer gásrco.

El papel de la erapa adyuvane (qumoerapassémca, radoerapa o qumoerapa nraper-oneal) no esá esablecdo odavía, sobre odo enaquellos pacenes sn nvasón ganglonar.

El raameno endoscópco consse en la resec-cón mucosa endoscópca (ME) y la reseccónsubmucosa endoscópca (SE). La ME consseen la nyeccón nramucosa de salno para elevar lalesón y su poseror reseccón con elecrocoagula-cón, pudendo hacerse en varos pasos. En la SEse ulza un bsurí elécrco no para dsecconarla mucosa de la submucosa y el umor se erpa enuna sola peza. Esas écncas han sdo desarrolladas

prncpalmene en las regones de ala ncdencade cáncer gásrco, donde se han esablecdo comoalernava a la crugía en casos selecconados (Fg.8-1). Los acores de resgo para la nvasón umoralde ganglos lnácos son: la nvasón de los vasos

lnácos, la ulceracón hsológca del umor y el a-maño grande de la lesón (≥ 3cm). La ncdenca delas meásass ganglonares en los umores con aec-acón de la mucosa (1N0) y sn dchos acores deresgo es de 0,36%.

Los creros para la seleccón de pacenes para elraameno endoscópco son:• Forma nesnal del cáncer gásrco.• Lesones sobreelevadas menores de 2 cm.• Lesones deprmdas sn ulceracón y menores de

1 cm.• Ausenca de meásass ganglonares en la esad-

cacón con ecoendoscopa.• Ausenca de evdenca de cáncer gásrco múlple

o de cáncer abdomnal smuláneo.La supervvenca a los cnco años esá en orno

al 85%, smlar a la obenda con el raameno qu-rúrgco en lesones de las msmas caraceríscas.En oras seres se ha demosrado una supervvencadel 64% a los 10 años y una supervvenca lbre deenermedad a los 10 años del 99%. Las prncpalescomplcacones a coro plazo del raameno en-

doscópco son la reseccón ncomplea del umor,la recurrenca y la ala de raameno de los umo-res sncróncos y meacróncos. En un esudo eu-ropeo se objevó un 29% de recdva o de umoresmeacróncos durane el segumeno, que ueronecazmene raados con nuevas reseccones en-doscópcas. Las reseccones ncompleas ocurrencuando se objevan márgenes posvos. El prnc-pal movo de las reseccones ncompleas es que,en ocasones, la esadcacón preraameno no hasdo lo sucenemene precsa a la hora de denrel amaño () y la nvasón de ganglos lnácos(N), ncluso habendo ulzado la ecoendoscopacomo écnca de magen. Los umores que nvadenmás allá de la submucosa enen mayor resgo demeásass ganglonares y, por ano, mayor resgode recurrenca con el raameno endoscópco y peor pronósco. Esos pacenes son canddaos araameno qurúrgco después de haber racasa-do el raameno endoscópco (Fg. 8-1). De ahíla mporanca de clascar correcamene el umoranes de decdr el raameno. ecenemene seha posulado la posbldad de hacer segumenoendoscópco y reseccones endoscópcas s uesenecesaro, en vez de gasrecomía, en aquellas re-seccones ncompleas por márgenes posvos pero





sn nvasón lnáca y sn aecacón de la muscularpropa. En el cáncer gásrco de orma dusa se haesablecdo que la ME puede nenarse en umo-res menores de 5 mm o enre 5 mm y 10 mm snlesón ulcerosa.

Factores pronósticos de supervivencia

El CG sn raameno progresa a esados avan-zados en el 60% de los casos a los 5 años de segu-meno. Con raameno qurúrgco o endoscóp-co la supervvenca a los 5 años es de 85-90%. Laasa de recurrenca posraameno es de 2-5% enpaíses asácos y de 5-15% en países occdenales.

Además, los umores sncróncos y meacróncosson recuenes (8-9%) en algunas seres. Es mpor-

ane recordar en ese sendo, que el acor pronós-co de supervvenca más mporane en los esa-dos ncales del cáncer gásrco es la nvasón deganglos lnácos. En un esudo se demosró unasupervvenca del 95% en pacenes sn meásassen ganglos lnácos, 88% en pacenes con 1-3ganglos nvolucrados y 77% en aquellos con másde 3 ganglos posvos. El resgo de meásass delos ganglos lnácos aumena sgncavamenecon la nvasón submucosa y el mayor amaño delumor. Como se ha desarrollado prevamene, ese

acor será denvo a la hora de decdr el raa-meno qurúrgco o endoscópco. Por oro lado,algunos marcadores moleculares nvolucrados en lapaogena genéca del cáncer gásrco se correlaco-nan con el pronósco y la supervvenca: las mua-cones en RS, la IMS, la pérdda de heerocgo-sdad de genes supresores, la ausenca de epresónde cadherna-E, ec.

No ese consenso en cuano al segumeno en-doscópco después del raameno. Se deben real-zar endoscopas para deecar recdvas o lesonesmeacróncas, pero el nervalo de empo no esáesablecdo. En el caso de pacenes raados endos-cópcamene, el segumeno debe ser más recuene,e ncluso algunas guías recomendan hacer la prme-ra endoscopa en menos de un año y poserormenecada 1-2 años ndendamene.


En ese capíulo se ha desarrollado deallada-mene el mecansmo molecular de la paogena delcáncer gásrco y los acores de resgo genécos

y ambenales, para poder comprender la mplca-cón de los acores pronóscos de supervvenca

de los esados ncales (I y II) y del CG, y lamporanca de la deeccón precoz de la enerme-dad. De esa orma se preende poder selecconarlos pacenes canddaos a meddas dagnóscasprevenvas y a raamenos más agresvos. La n-

eccón por H. pylori esá ueremene asocada alcáncer gásrco y debe erradcarse, prncpalmeneaquellas cepas con deermnadas onas como laCagA, que se ha relaconado con algunas de las al-eracones moleculares precursoras de las lesonespreneopláscas. La namacón y la proleracóncelular son el mecansmo por el que la neccónpor H. pylori desencadena la secuenca de lesonesprecancerosas, desde la gasrs crónca, la gasrsaróca, la meaplasa nesnal, la dsplasa y nal-mene el carcnoma. El cudado de la dea y evar

el hábo abáquco o enólco debe recomendarsea odos los pacenes. En enermos con hsora a-mlar de cáncer gásrco se debe ener especal n-erés en la erradcacón del H. pylori y la deeccónde aleracones genécas como la muacón delgen CDH1, que podrían llevarnos a la decsón derealzar gasrecomía prolácca. Las aleraconesmoleculares y genécas que se han asocado a unpeor pronósco son la ausenca de genes regulado-res de enrada en el cclo celular, la sobreepresónde VEGF, la amplcacón del gen c-me, las mua-

cones del gen RS, la IMS y la pérdda de heero-cgosdad de genes supresores. El conocmeno deesas aleracones y la nvesgacón de las msmasesán encamnados a buscar meddas erapéucaspara deener la progresón umoral. Ése sería elcaso de la línea de nvesgacón en relacón con la

búsqueda de erapas bológcas conra acores decrecmeno como el VEGF. Los esados I y II delcáncer gásrco enen mejor pronósco que leso-nes más avanzadas, con una asa de supervvencaa los 5 años de hasa el 85%, sn embargo ambénse han objevado recurrencas o umores gásr-cos sncróncos y meacróncos. La nvasón de losganglos lnácos es el acor pronósco de super-

vvenca más mporane en los esados ncales, y se correlacona drecamene con el amaño delumor, la prounddad de la nvasón y la ulceracóndel msmo. De acuerdo con esos daos, se puedenselecconar los pacenes que serán canddaos a ra-ameno endoscópco con unas asas de superv-

venca smlares a aquellos raados qurúrgcamen-e. Los pacenes que no cumplan dchos crerosserán raados con gasrecomía y lnadenecomía.Fnalmene, se recomenda un segumeno endos-cópco poseror, aunque de momeno no ese unconsenso claramene esablecdo






•Cabuk D, Barasan G, Celkel C e al. Vascular endohelalgrowh acor, hypoa-nducble acor 1 alpha and CD34epressons n early-sage gasrc umors: relaonshp whpahologcal acors and prognosc mpac on survval.Oncol 2007;72:111-7.

•Fgueredo C, Machado JC, Pharoah P e al. Helcobacerpylor and nerleukne-1 genoypng: an opporuny odeny hgh-rsk ndvduals or gasrc carcnoma. J NalCancer Ins 2002;94:1680-7.

•Fucco L, Zagar M, Mnard ME, Bazzol F. Sysemacrevew: Helcobacer pylor eradcaon or he prevenon

o gasrc cancer. Almen Pharmacol er 2007; 25:133-41.•Fukase , ao M, kuch S e al. Eec o eradcaon

o Helcobacer pylor on ncdence o meachronous gas-rc carcnoma aer endoscopc resecon o early gasrccancer: an open-label, randomsed conrolled ral. Lance2008;372:392-7.

•González CA, Pera G, Agudo A e al. Smokng and he rsk o gasrc cancer n he European Prospecve InvesgaonIno Cancer and Nuron (EPIC). In J Cancer2003;107:629-34.

•Grazano F, Humar B, Gulord P. e role o heE-cadhern gene (CDH1) n duse gasrc cancer suscep-bly: rom he laboraory o clncal pracce. Ann Oncol2003;14:1705-13.

•L JH, Sh XZ, Lv S, Lu M, Xu GW. Eec o Helcobacerpylor necon on p53 epresson o gasrc mucosa and

adenocarcnoma wh mcrosaelle nesably. World JGasroenerol 2005;11:4363-6.

•

Manner H, abensen , May A e al. Long-erm resuls o endoscopc resecon n early gasrc cancer: he Weserneperence. Am J Gasroenerol 2009;104:566-73.

•Mora S, aa H, Saka M, Fukagawa , Sano , Sasako M.Oucome o pylorous-preservng gasrecomy or early gas-rc cancer. Br J Surg 2008;95.1131-5.

•Muraa-amya N, arashma Y, eshkaa Y e al.Helcobacer pylor Cag A neracs wh E-cadhern anddesregulaes he bea-caenn sgnal ha promoes nes-nal ransderenaon n gasrc epelal cells. Oncogene2007;26:4617-26.

•Nagano, H, Ohyama S, Fukunaga e al. Indcaons or

gasrecomy aer ncomplee EM or early gasrc cancer.Gasrc Cancer 2005;8:149-54.

•Perry F, Cougno , Pepol A e al. Aberran DNA meh- ylaon n non-neoplasc gasrc mucosa o H. Pylor n-eced paens and eec o eradcaon. Am J Gasroenerol2007;102:1361-71.

•Shkaa , yohara Y, ubo M e al. A prospecve sudy o deary sal nake and gasrc cancer ncdence n a dened Japanese populaon: e Hsayama sudy. In J Cancer2006;119:196-201.

•Uedo N, Ish H, asua M e al. Longerm oucomes a-

er endoscopc mucosal resecon or early gasrc cancer.Gasrc Cancer 2006;9:88-92.

• Yang P, Zhou Y, Chen B e al. Overwegh, obesy and gas-rc cancer rsk: resuls rom a mea-analyss o cohor sud-es. Eur J Cancer 2009;45:2867-73.

•La patogenia molecular y genética del cáncer gástrico no es tan conocida como la del cáncer de colon, pero se han identicado numerosas alteraciones como mutaciones, pérdidas de hete-rocigosidad, inestabilidad de microsatélites, sobreexpresión de actores de crecimiento, etc., queestán implicadas en el desarrollo del cáncer. Las líneas de investigación actuales buscan dianas para

tratamientos biológicos que renen la progresión tumoral.•El Helicoacter pylori es el actor de riesgo ambiental más importante del cáncer gástrico. La

inección por este microorganismo desencadena la aparición de lesiones premalignas previasal desarrollo del cáncer gástrico: la gastritis crónica, la gastritis atróca, la metaplasia intestinal y la displasia. Además está involucrado en algunas de las alteraciones moleculares descritas en lapatogenia del cáncer gástrico.

•La ecoendoscopia es la técnica de elección para la estadicación del cáncer gástrico. Nos permitedierenciar con exactitud las lesiones tempranas de las tardías según la proundidad de la invasiónde las capas de la pared gástrica, e identica la invasión de los ganglios lináticos regionales.

•La gastrectomía sigue siendo el tratamiento de elección del cáncer gástrico, pero en los estadios

I y II se puede realizar tratamiento endoscópico mediante resección mucosa o submucosa enpacientes seleccionados. Se han establecido una serie de criterios, con ayuda de la endoscopia y la ecoendoscopia, para identicar dichos pacientes.

•El actor pronóstico de supervivencia más importante en los estadios I y II del cáncer gástrico esla invasión de los ganglios lináticos. Los actores implicados directamente con la extensión gan-glionar son el tamaño tumoral y la proundidad de la invasión del tumor.




• Inestabilidad de microsatélites (IMS): mecanismo molecular implicado en la génesis tumoralcaracterizado por mutaciones, principalmente deleciones, en secuencias repetitivas cortas delgenoma (microsatélites), que por su propia naturaleza y estructura, de no ser reparados, puedenconllevar la incorporación de nucleótidos no complementarios en el ácido desoxirribonucleico(ADN) y en último lugar a la acumulación de múltiples mutaciones puntuales.

•Aberración epigenética: alteración que ocurre después de la traslación del ácido ribonucleico(ARN) y que conlleva un silenciamiento genético al impedir la transcripción, bien por un mecanis-mo de metilación del promotor en regiones ricas en dinucleótidos de citidina osato guanosina

(CpG), o bien por acetilación o osorilación de histonas.

•Polimorfsmo genético: variaciones entre individuos de una especie en la secuencia de nucleóti-dos en el ADN o de aminoácidos en una proteína, generalmente surgidas como enómeno epige-nético, y que determinan una respuesta distinta del huésped al ambiente, por lo que se consideranmarcadores de susceptibilidad genética.

d


IntroduccIón

La proeína HE-2/neu se sneza por ranscrp-cón del gen HE-2/neu ubcado en el locus q12 delcromosoma 17. ano la amplcacón del gen comola sobreepresón de la proeína son aleracones quese observan en el cáncer gásrco, prncpalmenecon enopo nesnal y en ase avanzada, sugren-do que esa aberracón ene especal relevanca du-rane la ase de proleracón y derencacón celular.La mporanca de la amplcacón de HE-2/neu se debe a que es un acor pronósco y predcvo dela respuesa al raameno con qumoerapa, conuna mayor respuesa a ármacos como rasuzumabo nhbdores de la oposomerasa II, lo que permeuna prmera apromacón a la clascacón molecu-lar del cáncer gásrco.


El cáncer gásrco es en la acualdad una de lasneoplasas malgnas más comunes en el mundo, snembargo, a pesar de la ala ncdenca de casos y a d-erenca de oros umores como el cáncer de colon,esen muchas dudas sobre su desarrollo genéco

y las vías mplcadas en la progresón umoral. En elcáncer colorrecal, la carcnogéness es un procesocon múlples pasos que suponen la acumulacónde múlples aleracones genécas, ncluyendo laacvacón de oncogenes y la nacvacón de genessupresores, pudendo demosrarse la cascada de al-eracones genécas necesaras para el paso de unadenoma a carcnoma. En el cáncer gásrco am-

bén se ha posulado un modelo de umorgénesssmlar, sn embargo, nunca o rara vez se ha poddo

M. J. Oruezábal Moreno

Importancia de la amplicación

de HER-2/neu en cáncer gástrico

9





demosrar que los carcnomas gásrcos se deban aadenomas (Fg. 9-1). Además, no odos los cambosgenécos observados en el cáncer gásrco se obser-

van de manera unorme y secuencal, esendo va-racones según el po hsológco y el grado de de-

rencacón, e ncluso según el área geográca. Por loano, parece que esen derenes vías genécas enla oncogéness del cáncer gásrco, lo cual eplca lasdscordancas enre las aleracones genécas de losesudos europeos que muesran un predomno delas ganancas en los cromosomas 11, 12, 15, 17 y 20,

y pérddas en 4q, 5q y 18, y las publcacones oren-ales con ganancas en los cromosomas 2, 3, 7 y 13 y pérddas en los cromosomas 1, 6, 19 e Y.

Las ganancas y amplcacones en 17q y 20q e-nen especal mporanca porque se sabe que esasregones conenen varos genes que son sobree-presados en derenes pos de carcnomas. Así, elgen PPN1 , que se encuenra en 20q12, codca

una proeína con acvdad osaasa cnasa (SHP-2),que juega un papel clave en la señalzacón nrace-lular provocada por acores de crecmeno y co-cnas. La regón 17q ncluye el oncogén erbB-2 , quecodca una proeína de membrana celular que enegran homología con el recepor del acor de crec-meno epdérmco y ene un papel mporane enel crecmeno y la progresón umoral. Las ganan-cas en los cromosomas 11q, 12q, 15q conenen los

Fase iniciación

Fase proliferaciónDiferenciación

Mucosa gástricanormal

Polimorsmo genético

Inestabilidadde microsatélites

D1S191

ReducciónTelomerasa

Hipermetilación CpG(CDH1, RARB)

Mutación APC

Mutación KRAS

Mutación p53(LOH) Mutación p53(LOH)

Heterocigosis p73

Metilación pS2

Mutaciones cadherina/ Heterocigosis 17q21

(BCRA 1)

Vía preferencial para tipo intestinalbien diferenciado

Cáncer gástrico fenotipo intestinal Cáncer gástrico fenotipo difuso

Cáncer gástrico avanzado Cáncer gástrico avanzado

Amplicación HER-2/ neu Amplicación c-met

y K-sam

Vía preferencial para tipo difusopobremente diferenciado

Polimorsmo genético

Figura 9-1. Modelo de tumorigénesis en el cáncer gástrico.




Capítulo 9� Importancia de la amplicación de HER-2/neu en cáncer gástrico 69

loci de varos oncogenes (por ejemplo, mdm-2, in-2, HS-1, erbB-3) y genes asocados al cclo celular,como la ciclina D1, cdk-2, cdk-4 , así como acores decrecmeno como el acor nsulínco-1 y endoelal

vascular-B. Por ora pare, genes que codcan de-

renes mealoproenasas esán ubcados en los cro-mosomas 20q y 11q.

Uno de los genes supresores más esudado en elcáncer gásrco es p53 , ubcado en el cromosoma17p13, que regula el cclo celular durane la rans-cón de las ases G1/S y G2/M a ravés de la nhb-cón de la cclna dependene de cnasa p21.

La pérdda de la osaasa PEN , con gen ubcadoen el locus 10q23, se ha deecado en el 20% de loscánceres gásrcos, acvando permanenemene la

vía osadlnosol 3 (PI3)-cnasa/Ak.

La pérdda cromosómca en 5q supone la caren-ca del locus APC , localzado en 5q21, sn embargo,aunque las muacones en APC y/o B-caenina sonun mecansmo conocdo para la acumulacón deB-caenna y la acvacón de la vía de señalzacón

Wn en cáncer de colon, esas muacones son rarasen el cáncer gásrco.

La pérdda alélca 1q25 mplca a la ccloogena-sa-2, enzma que lma la velocdad caalíca de la

bosíness de prosaglandnas, aberracón empranaen la géness del cáncer gásrco observada ano en

el epelo dsplásco como en el adenocarcnoma.La mporanca de odos esos hallazgos en la

umorgéness y progresón umoral del carcnomagásrco es desconocda, ya que no se han poddo co-rrelaconar con oros acores pronóscos relevanescomo el amaño umoral, la aecacón ganglonar, elgrado de derencacón umoral n el po hsológ-co. Por lo ano, aunque se conocen múlples alera-cones genécas, no sabemos cómo se negran enun modelo de carcnogéness y, además, algunos delos cambos observados en el número de copas de

ADN pueden represenar un epenómeno genéco y no ser necesaros para la progresón umoral.

A pesar de esas lmacones, en los úlmos añoshan surgdo varos avances en ese campo que handespejado algunas dudas en ese caóco conoc-meno, y hoy día se barajan dos vías en la génessde cáncer gásrco: la nesabldad de mcrosaéles,en relacón con el adenocarcnoma gásrco de ponesnal, y las muacones en el gen de la cadherna-E, relaconada con los adenocarcnomas gásrcosde po duso (Fg 9-1); y un elemeno adconal: lasuscepbldad genéca, que nuye en ambas víascarcnogéncas y deermna la varabldad de la res-puesa del epelo a los carcnógenos ambenales. Eldescubrmeno de que los polmorsmos genécos

nuyen en la magnud de la respuesa del huésped y conrbuyen a la evolucón clínca, deermna queane deermnados genopos como IL-1B-31 * o *-511 y la IL-1N * 2 / * 2 se ncremene el res-go de cáncer gásrco y sus lesones precursoras, en

comparacón con ndvduos con genopos menospronamaoros. Además, varos genes supresorescomo p16, cadherina-E, IMP3, DLC1 y RUNX3 muesran derene recuenca de melacón paracada ndvduo, lo que conlleva derencas nern-dvduales en los mecansmos genécos y epgené-cos mplcados en el desarrollo y la progresón delcáncer gásrco.

Vía preerencial para cáncer gástrico tipo

intestinal y/o bien dierenciadoEl esudo de la mucosa gásrca adyacene al ade-

nocarcnoma gásrco ha mosrado que la nesabl-dad de mcrosaéles (IMS), ano baja (IMS-baja)como ala (IMS-ala) puede ser un eveno precozen la carcnogéness del adenocarcnoma gásrcode po nesnal, y puede eplcar el 20-40% de loscasos de cáncer gásrco con gasrs-meaplasanesnal y enopo nesable en la mucosa peru-moral. La nesabldad de mcrosaéles esá carac-erzada por muacones, prncpalmene delecones,

en secuencas repevas y coras del genoma (m-crosaéles) que por su propa nauraleza y esruc-ura enden a ormar bucles que de no ser reparadospueden conllevar la ncorporacón de nucleódosno complemenaros en el ADN, prncpalmene enlos genes GFBRII, IGFIIR, BAX, hMSH3, hMSH6

y MBD4 , y en úlmo lugar a la acumulacón de mu-acones punuales.

Esa nesabldad de mcrosaéles en la ase degasrs-meaplasa nesnal puede preceder en1,5-7 años a la ase de adenocarcnoma, apoyandola dea de que la meaplasa nesnal es una lesónpremalgna del cáncer gásrco de po nesnal.

La asocacón enre la neccón por Helicobacer pylori y la carcnogéness gásrca es odavía ncer-a pero enlaza perecamene en la eopaogenadel cáncer gásrco bajo esa hpóess de la nesa-

bldad de mcrosaéles. La neccón por H. pylori nduce una namacón aguda y crónca con nlra-cón en la lámna propa de neurólos, lnocos,macróagos/monocos y células plasmácas. Losneurólos y macróagos lberan especes reacvasde oígeno y nrógeno que pueden nducr cambosrreversbles en el genoma de las células de la muco-sa gásrca. La neccón crónca por H. pylori ncre-mena la epresón de recepores po oll (L4)





y myeloid dierenial proein-2 (MD-2) en las célulasepelales gásrcas y el lpopolsacárdo de la pareddel H. pylori aumena la acvacón de NF-κB, locual puede producr daño en el ADN de las célulasadyacenes. Además la aleracón en la reparacón

del ADN en el ejdo namado por hpermela-cón de slas CpG de la regón promoora del genhMLH1 ncremena el rmo de muacones, ndu-cendo nesabldad genéca en la mucosa gásrca.

Aunque ese ema es acualmene conroverdo, eldencar por reaccón en cadena de la polmerasa,en nglés Polymerase Chain Reacion (PC), un eno-po IMS, ano IMS-baja como IMS-ala, puede serclíncamene sgncavo ya que perme dencara los pacenes con gasrs crónca en resgo de de-sarrollar un adenocarcnoma ben derencado.

Vía preerencial para cáncer gástrico tipodiuso y/o pobremente dierenciado

Un segundo mecansmo mplcado en la génessdel cáncer gásrco de po duso es la muacón delgen de la cadherna-E, una glcoproeína necesarapara la adherenca eracelular medane la nerac-cón del domno nracelular de dcha proeína conla β-caenna, además de parcpar en la señalzacónde la vía Wn. La muacón de la cadherna-E es una

aberracón precoz que conduce a una esablzacónde β-caenna en el coplasma, permendo que serasloque al núcleo, donde se unrá a los membrosde la amla de genes CF / Le-1 lo que modularála ranscrpcón de deermnados proooncogenescomo c-myc y ciclina D1.

En los úlmos años se ha observado que la nac- vacón del gen cadherina-E puede ser debdo, ademásde a la pérdda de heerocgosdad, a una hperme-lacón del promoor del gen CDH1 , lo cual juegaun papel mporane en los casos de cáncer gásrcoduso amlar y esporádcos. ecenemene am-

bén se ha observado que la neccón por H. pylori se asoca al aumeno de melacón de la cadherna-E, a ravés de la produccón de la nerleucna-1β, loque conrarresa con la uncón normal de la proeí-na cnasa C.

Ese enómeno de la hpermelacón de slas CpGes un enómeno precoz en el proceso de la carc-nogéness, de hecho es una aleracón que ocurrencluso en condcones no neopláscas como el en-

vejecmeno o en la mucosa gásrca no umoral y semanene, ncluso se amplca, en el epelo umoraldurane la ase de progresón y meásass, llegandola recuenca de melacones en el cáncer gásrcoavanzado a cras del 70%.

Fase de prolieración y dierenciación celular

La epansón clonal se nca una vez que el daño enel ADN se ha producdo y conlleva la acumulacón demúlples muacones en genes que nervenen en la

proleracón, la apoposs, la reparacón y la dvsóncelular. Además, las células umorales adqueren unenopo caracerzado por la pérdda de adhesvdadcelular y el aumeno de la capacdad de nvasón delos ejdos, lo cual esá avorecdo por la produccónauocrna de acores proleravos y angogéncos.Por ello, aunque la nesabldad de mcrosaéles olas muacones en la cadherna-E son enómenos pre-coces sn los cuales no se ncaría un umor gásrco,no es menos mporane y de hecho es undamenalla amplcacón y la sobreepresón de deermnados

genes, como los recepores ransmembrana rosnc-nasa que regulan el crecmeno, la derencacón, laadhesón, la mgracón y la apoposs; de hecho, aun-que ncalmene ueron descros en varos pos decáncer epelales, hoy en día es ben conocdo quelos recepores rosncnasa juegan un papel mpor-ane en cas odos los pos de cáncer.

Los membros de la superamla de receporesransmembrana rosncnasa son glucoproeínascon un domno nracelular con acvdad rosnc-nasa. Esos recepores se epresan en varos ejdos

de orgen epelal, mesenqumal y neuronal, donde juegan un papel undamenal en el desarrollo, la pro-leracón y la derencacón.

La amla de recepores conocda como amladel recepor del acor de crecmeno epdérmco(EGF: epidermal growh acor recepor ) o amlaHE es un ssema complejo de recepores rans-membrana rosncnasa que engloba cuaro recep-ores y más de una docena de lgandos, con múlplescombnacones recepor-lgando que permen unagran dversdad de respuesas bológcas. Los mem-

bros de la amla HE son: EGF/HE1/ErbB1,HE2/ErbB2/neu , HE3/ErbB3 y HE4/ErbB4,odos ellos con una regón eracelular que parc-pa en la unón al lgando y en la dmerzacón enrerecepores, una regón ransmembrana y una regóncoplasmáca que conene un domno cnasa derosnas.

La acvacón y la señalzacón consuva de laamla de recepores EGF se debe en la mayoría delos casos a su sobreepresón, normalmene a conse-cuenca de su amplcacón génca, por un mecans-mo odavía hoy desconocdo.

El análss muaconal del domno cnasa del EGF ha dencado muacones de cambo de sendo enlos eones 20 y 21, sn que nnguna de las muacones





dencadas haya sdo prevamene descra. Su sg-ncado unconal aún no se puede evaluar, sn em-

bargo, debdo a su localzacón en el domno cnasadel EGF, es enador especular que ncde sobre laacvdad del recepor.

El mecansmo de proleracón y derencacónsubyacene medado por HE-2/neu ha sdo recen-emene descro, aunque odavía no queda claroodo el proceso, ya que parece que son múlples las

vías sobre las que acúa HE-2/neu. De hecho, unprmer suceso que ocurre ras la acvacón de HE-2/neu es la epresón del acor de crecmeno en-doelal vascular (VEGF: vascular endohelial growh

acor ), el acvador del plasmnógeno po urocnasa y la ccloogenasa-2, que juegan un papel críco enla progresón umoral.

Muy recenemene se ha demosrado que la ac- vacón del EGF se asoca a la pérdda de la uncónde cadherna-E, por reduccón de la ormacón decomplejos EGF y cadherna-E, y dsmnucón dela nernalzacón por endocoss de EGF, lo queconduce a un aumeno de la acvdad del recepor,una dsmnucón de la adherenca célula-célula y aun aumeno de la movldad celular a ravés de la ac-vacón de hoA, lo cual es neresane ya que lasaleracones del EGF se dan undamenalmene enlos carcnomas de po nesnal.

Además, una nueva e neresane vía de accón deHE-2/neu es la represón de la epresón génca,undamenalmene de proeínas nducoras de la re-

versón rcas en cseína con movos azal (EC),a ravés de la osorlacón del acor de ranscrpcónSp-1 que neracconará con una hsona deacelasacomo HDAC1. Ese mecansmo novedoso de des-acelacón de hsonas es un cambo precoz, nclusoen la mucosa gásrca normal, y deermna un slen-cameno de la ranscrpcón génca al manenerla cromana plegada. Sn embargo, aunque la dea-celacón de hsonas se observa ya en eapas muy empranas de la carcnogéness, alcanza un papelrelevane y crucal en la ase de proleracón celular,asocada con la prounddad de la nvasón umoral y con el desarrollo de meásass ganglonares.

Los descubrmenos sobre HE-2/neu van en au-meno y ya ha sdo descro que algunos lgandos delos recepores epdérmcos como eprregulna, FEAG,HB-EGF y GFα se epresan localmene, lo que su-gere que la esmulacón auocrna de esos lgandosen sus respecvos recepores puede esar nvolucradaen el manenmeno de la proleracón de células

basales. Del msmo modo recenemene se ha de-mosrado que la acvacón del EGF es un paso claveen la regulacón de la respuesa anapopóca en el

epelo gásrco ras la neccón por H. pylori. Ésenduce y acva EGF acuando como un inerrupor molecular al nhbr la apoposs de las células del ep-elo gásrco vía Ak/PI3 y la ccloogenasa-2.

Oros acores como la lepna, el ácdo lsoosa-

ídco, la rombna, la endoelna-1, la hormona delcrecmeno y la prolacna, ambén esmulan laproleracón de derenes pos celulares, medanela ransacvacón del EGF, el cual regulará la e-presón de mealoproenasas a ravés de sos deunón de acores de ranscrpcón ES, permen-do a su vez la acvacón de oras vías de señalzacónnracelular como E y JA2.

Esos ejemplos muesran la mporanca de los re-cepores de membrana con acvdad rosncnasa y parcularmene EGF, como paso pvoal en la ac-

vacón de múlples vías de proleracón y apoposscelular, la neraccón de los recepores epdérmcoscon múlples agenes erínsecos y el manenmen-o de la proleracón celular medane acores auo-crnos que neracconan sobre dchos recepores.


La heerogenedad en la hsopaología y los cambos moleculares asocados con el cáncer gásrco

han rusrado las epecavas para raar de com-prender las bases moleculares de esa enermedad,que a día de hoy, ene un comporameno mpre-deccble. Los ssemas de esadcacón del cán-cer gásrco, como el NM del Comé Conjuno

Amercano del Cáncer ( American Join Commitee onCancer [AJCC]), a pesar de las modcacones sur-gdas en las dsnas versones y de que es el ssemamás usado para predecr el pronósco en la práccaassencal, ene una baja sensbldad y especc-dad, lo que ocasona que un pacene con un msmoesado pueda presenar una evolucón dsna. Porlo ano, la nvesgacón sobre los aspecos molecu-lares del cáncer gásrco, especalmene los esuerzospara dencar grupos de genes pronóscos, es un-damenal para esablecer un ssema molecular parala clascacón del cáncer gásrco.

En los úlmos años, un microarray basado en ge-nes asocados al cáncer gásrco ha permdo den-car 412 genes y sus valores crícos umbral paradsngur la mucosa gásrca normal, las lesonesprecancerosas y el cáncer gásrco. Dos poencalesmarcadores dencados en ese ssema, brcaa1 y ndr1 , han sdo eremadamene úles para deren-car las muesras de ejdo gásrco normal y umo-ral; brcaa1 muesra menor epresón en la mucosa





gásrca normal y mayor epresón en los ejdos decáncer gásrco y, por el conraro, ndr1 muesra me-nor epresón en el cáncer gásrco y mayor epre-són en la mucosa gásrca normal.

ecenemene se ha esablecdo una clascacón

del cáncer gásrco basada en la epresón de muc-na, dsnguendo de ese modo los sguenes pos:po-G (enopo oveolar o gásrco), po-I (enoponesnal), po-GI (enopo mo nesnal y gás-rco) y po-N (enopo n gásrco n nesnal). Elpo-G ene un comporameno más agresvo que elpo-I. Las muacones de p53 y la pérdda de heero-cgosdad de APC son más recuenes en los pacenescon el po-I que con el po-G, menras que la nes-abldad de mcrosaéles y las aleracones en el gen

p73 son más comunes en el po-G que en el po-I.

La nesabldad de mcrosaéles en el po-G sueleasocarse con la nacvacón de hMLH1 por hperme-lacón del promoor. Las homeoboxes po-Caudal(CDX) 1 y CDX2 acúan como acores de ranscrp-cón especícos nesnales y se epresan en el cáncergásrco po-I en nveles alos. CDX2, ambén cono-cdo como cadherna 17 (CDH17), regula la epre-són de la MUC2 y de la cadherna nesno-hígado y se deeca con mayor recuenca en el po-I que en elpo-G, esando relaconada con una mayor nvasónumoral y por ano un peor pronósco. Por oro lado,

la epresón de Sox2 , membro de la amla de aco-res de ranscrpcón que conenen Sry-lke, esá benpreservado en el po-G y dsregulado en la po-I.

Oros genes o proeínas relaconadas con el cán-cer gásrco son ambén mporanes para el dag-nósco derencal de dsnos subpos molecularesde cáncer gásrco. Los análss con microarrays hanpueso de maneso derencas sgncavas en laepresón de varos genes enre los pos hsológcosderencados (po D), nderencado puro (poUP) e nderencado con componene ubular (poU). En esa clascacón ene especal relevancala deermnacón de los nveles de c-erbB2 , hMLH1 y CEA , ya que se ha observado que los nveles de esosgenes dscernen perecamene el subpo U y UP.

ecenemene ha habdo un consderable ne-rés en HE-2/neu como un marcador pronósco y en la seleccón de la erapa en el cáncer gásrco. La

prevalenca de amplcacón del gen HE-2/neu ob-servada en los adenocarcnomas gásrcos es del 22%,

y se asoca ueremene con el po hsológco nes-nal según la clascacón de Lauren, con los umo-res ben derencados y de localzacón en la unón

gasroesoágca. La epresón de HE-2/neu se co-rrelacona con el amaño del umor, la nvasón dela serosa y la ncdenca de meásass ganglonares.

Además, la amplcacón de HE-2/neu se ha corre-laconado con una menor supervvenca del cáncergásrco ano en esados ncales como avanzados, y en ensayos clíncos con rasuzumab se ha conrma-do la sensbldad de los umores gásrcos con am-plcacón HE-2/neu a dcho ármaco, en el msmorango que el cáncer de mama con sobreepresón deHE-2/neu. Es muy neresane que la amplcacón

de HE-2/neu se asoce con la sobreepresón deHE-1 (EGF), lo cual podría llegar a ser mporan-e debdo al posble eeco snérgco enre rasuzu-mab y algunos ármacos nhbdores de EGF comogenb. Además, la amplcacón de HE-2/neu seasoca a la coamplcacón de la opoisomerasa II , loque sugere que la mayoría de los adenocarcnomasgásrcos con amplcacón de HE-2/neu puedenser sensbles a ármacos nhbdores de la opoisome-rasa II , como el eopósdo y la doorubcna.

Por lo ano, la dencacón de la amplcacón

de HE-2/neu en el cáncer gásrco perme dsn-gur dos grupos pronóscos dsnos con abordajeserapéucos derencales, al acuar no sólo comoacor pronósco ndependene sno como acorpredcvo de la respuesa al raameno. Su análss

juno con oras aleracones moleculares permráen un uuro prómo amplar el especro de sub-pos moleculares del cáncer gásrco, lo que aumena-rá la sensbldad y la especcdad de los ssemas deesadcacón, y permrá una apromacón mayoral concepo de medcna ndvdualzada.

Esas bases moleculares del cáncer gásrco enenun nerés mámo no sólo en el campo de la bo-logía molecular sno ambén en la oncología rans-conal, ya que han permdo clascar el cáncer gás-rco además de por su hsología (ben derencado

y pobremene derencado; nesnal y duso) porsu perl de epresón molecular.

•La inestabilidad de microsatélites es la alteración más precoz en la oncogénesis del cáncer gástrico,

sobre todo en el tipo intestinal, detectándose ya en la ase de gastritis-metaplasia intestinal, lo cualapoya la idea de que la metaplasia intestinal es una lesión premaligna del cáncer gástrico de tipointestinal.

p u n t o s

c l a v e






•Chan AO. E-cadhern n gasrc cancer. World J Gasro-

enerol 2006;12:199-203.•Cu DX, Zhang L, Yan XJ al. A mcroarray-based gasrc

carcnoma prewarnng sysem. World J Gasroenerol 2005;11:1273-82.

•Fuenes-Pananá E, Camorlnga-Ponce M, Maldonado-Bernal C. Inecon, nammaon and gasrc cancer. SaludPublca Me 2009;51:427-33.

•Lee JW, Soung YH, m SY e al. EBB2 knase doman mu-aon n a gasrc cancer measass. APMIS 2005;113: 683-7.

•Maeus A, Seruca , Machado JC e al. EGF regulaeshoA-GP dependen cell moly n E-cadhern muancells. Hum Mol Gene 2007;16:1639-47.

•Noguch , Wrz HC, Mchaels S, Gabber H and Mueller W. Chromosomal mbalances n gasrc cancer correlaon wh hsologc subypes and umor progresson. Am J ClnPahol 2001;115:828-34.

•Nørset G, Lægred A, Mdelarb H e al. Gene Epresson based classcaon o gasrc carcnoma. Cancer Leters2004;210:22737.

•Persson C, Engsrand L, Nyrén O e al. Inerleukn 1-beagene polymorphsms and rsk o gasrc cancer n Sweden.Scand J Gasroenerol 2009;44:339-45.

•azee H, erman A, Ghaarzadegan , Shaker M,Ghavamnasr M.. HE-2/neu Epresson n resecablegasrc cancer and s relaonshp wh hsopahologc sub-ype, grade, and sage. Iran J o Basc Med Sc 2007;2:139-45.

•Smh MG, Hold GL, ahara E and El-Omar EM.Cellular and molecular aspecs o gasrc cancer. World JGasroenerol 2006;12:2979-2990.

•anner M, Hollmén M, Juntla e al. Amplcaon o HE-2 n gasrc carcnoma: assocaon wh oposomerase II al-pha gene amplcaon, nesnal ype, poor prognoss andsensvy o rasuzumab. Ann Oncol 2005;16:2738.

•

Wu W, se T, Sung JJ, L ZJ, Yu L, Cho CH. Epressono ErbB recepors and her cognae lgands n gasrc andcolon cancer cell lnes. Ancancer es 2009;29:229-234.

• Yasu W, Senan , Moosha J, Nakayama H. Molecularpahobology o gasrc cancer. Scand J Surg 2006;95:225231.

•Zhang HY, Fang JY. Molecular sagng o gasrc cancer. JGasroenerol Hepaol 2008;23:85660.

•La inactivación del gen cadherina-E es una aberración precoz y juega un papel importante en loscasos de cáncer gástrico diuso amiliar y esporádicos.

•La amplicación de HER-2/neu es una alteración que tiene importancia en la ase de prolieracióny dierenciación celular, necesaria para la expansión clonal, e interere en la expresión génica me-

diante un mecanismo de deacetilación de histonas.

•La determinación de la amplicación de HER-2/neu es, entre los distintos sistemas de clasicaciónmolecular del cáncer gástrico, la que actualmente permite una clasicación pronóstica y predictivamás útil rente a otros actores clásicos de estadicación.

p u n t o

s c l a v e



•Fase preanalítica: ase que precede al análisis de un biomarcador. Es muy importante, porque de

su idoneidad depende el análisis posterior.•Fase analítica: ase propiamente dicha del análisis de un biomarcador. Esta ase es más ácil de

automatizar y estandarizar.

•Fase postanalítica: ase de interpretación. Es probablemente la ase responsable de la mayor cantidad de resultados erróneos en la determinación de HER-2 en los estudios recientes decarcinoma de mama.


IntroduccIón

El porcenaje de pacenes con carcnoma gásrco

que presenan sobreepresón de HE-2 deermna-da por nmunohsoquímca (IHC) es de aproma-damene un 19%. Dcha aleracón es heerogéneaen hasa el 30% de las ocasones y aeca cas eclu-svamene a los carcnomas gásrcos de po nes-nal. Después de la publcacón de los resulados delensayo oGA, se recomenda realzar el esudo deHE-2 en odos los carcnomas gásrcos avanzadosque vayan a ser subsdaros de raameno an-HE-2. Aunque odavía no hay daos publcados,cera normacón prelmnar podría apunar a queel uso de la bopsa endoscópca denca mejor laheerogenedad de la sobreepresón que cuando seemplea la muesra procedene de una peza qurúrg-ca. La prueba se debe realzar de orma urgene conun prmer crbado medane nmunohsoquímca,sguendo los méodos esandarzados y valdados.La hbrdacón se reserva de momeno para los casos2+, no sendo necesaro conrmar las posvdadesnensas (3+). Se recomenda el empleo de kis demmunohsoquímca cercados por la Food and

Drug Adminisraion (FDA) y/o la Agenca Europea y la parcpacón en conroles de caldad eernos.Hay que recordar que los creros de lecura sonalgo derenes de los ulzados cláscamene en elcarcnoma de mama.


La sobreexpresión de HER-2en el carcinoma gástrico

Los prmeros rabajos sobre la amplcacón delgen HER-2 y su sobreepresón proeca ueron pu-

blcados en 1986. Desde enonces mulud de esu-dos han conrmado la presenca de amplcacón y sobreepresón de ese oncogén y del recepor quecodca en el cáncer gásrco. S selecconamos losesudos que ncluyen más de 100 casos, obenemosuna cohore de apromadamene 6.500 casos, loque undo a los 3.807 casos ncludos en el esudooGA, apora normacón sobre la ncdenca desobreepresón de HE-2 en una poblacón de másde 10.000 pacenes. Ese un nervalo muy am-plo de posvdades enre los derenes esudosque va desde el 8,25 hasa el 53,4%. La eplcacónde esa dspardad es mulacoral y parece deber-se, enre oros movos, a las derenes poblaconesesudadas en cada rabajo, al empleo de écncasdagnóscas no esandarzadas y al derene crerode nerpreacón de los resulados de la ncón n-munohsoquímca empleado por los nvesgadores.S esablecemos una meda ponderada, el porcenajede pacenes con cáncer gásrco que presenan so-

breepresón de HE-2 deermnada por nmuno-hsoquímca es del 19%. El análss de las muesras

E. García García, C. Gómez Martín y F. López-Ríos

Taller práctico de interpretaciónpor inmunohistoquímica de HER-2

en el carcinoma gástrico

10




Capítulo 10� Taller práctico de interpretación por inmunohistoquímica de HER-2 en el carcinoma gástrico 75

ncludas en el esudo oGA reveló una asa desobreepresón de enre el 10,39% y el 11,26% ‒se-gún el po de muesra: endoscópca o peza qurúr-gca‒ y consderando los casos con resulado 2+ y 3+, empleando una nerpreacón cenralzada delas muesras y de acuerdo con unos creros pre-

vamene esablecdos de manera especíca para la

deermnacón de HE-2 en el cáncer gásrco. Lasobreepresón es cas eclusva de los carcnomasgásrcos de po nesnal.

Por úlmo, un aspeco que derenca el cáncergásrco del cáncer de mama y que no debemosdesdeñar es la heerogenedad en la epresón y laamplcacón de HER-2 en el prmero. Aunque nodeja de ser oro ema polémco y de debae cenícocon derenes caras en revsas especalzadas, nu-merosos grupos cenícos han demosrado, anoen esudos de nmunohsoquímca como de hbr-dacón, la heerogenedad en la aleracón de HE-2(30% de los casos apromadamene) y la posbl-dad que eso conlleva de alsos negavos o de ausen-ca de correlacón enre dos muesras de la msmaneoplasa deermnadas por écncas derenes.

La concordancia entre sobreexpresión yamplicación de HER-2 en el carcinomagástrico

Al gual que ocurró con anerordad en los esu-dos en el cáncer de mama, la concordanca enre lasobreepresón del recepor HE-2 y la presencade amplcacón del gen HER-2 ha sdo movo decera conroversa.

En un rabajo publcado en 1990 se objevó enalgún carcnoma gásrco la esenca de sobree-presón proeca sn amplcacón del gen. Esos re-sulados planearon la posbldad de que la ampl-cacón del oncogén no uese el prncpal mecansmopor el cual se produce la sobreepresón del receporen la membrana celular, pudendo esar mplcados

oros sucesos posranscrpconales o mecansmos deacvacón de la ranscrpcón por oros genes de-renes. Más recenemene se han publcado los re-sulados de dversos esudos que emplean méodosde IHQ y la hbrdacón uorescene in siu (FISH:

uorescence in siu hybridizaion) esandarzados y que han permdo aclarar la correlacón eseneenre la sobreepresón proeca y la amplcacóngénca de HER-2. De esos rabajos se deduce quecuando se realza un análss correco de concordan-ca los resulados de ambas écncas concden en unporcenaje elevado de casos, enre un 86,9% y un96,4%. Los resulados de esos esudos parecen n-dcar que, al gual que ocurre en el cáncer de mama,la amplcacón del oncogén HER-2 deermna lasobreepresón proeca del recepor HE-2.

Aún más recenemene se ha conocdo la corre-lacón enre los resulados de la IHQ y la FISH enlos 3.807 pacenes ncludos en el ensayo oGA.

Aunque odos los casos ueron evaluados de ma-nera cenralzada y sguendo unas drecrces deconsenso prevamene esablecdas, la concordan-ca enre ambas écncas alcanzó sólo el 87,5%. A pesar de ser un resulado smlar a los prevamenepublcados, en ese esudo se evdencó un por-cenaje elevado de casos con IHQ negava (0,1+)

Figura 10-1. Determinación de HER-2. Fase postanalítica (interpretación) basada en Virchows Arch 2010;457:

299-307.

HIS: hibridación in situ; IHQ: inmunohistoquímica.

Carcinoma gástrico avanzadosusceptible de tratamiento anti-HER-2

HIS

2+1+0 3+

− + Tratamiento

IHQ





pero con amplcacón del gen HER-2 (23% de loscasos). Ese porcenaje es smlar al de los pacenescon IHQ posva débl (2+) (26%) y muy superora lo esablecdo en las guías de evaluacón de HE-2 en cáncer de mama (0%-8%). Esos daos nuevos

han cuesonado ora vez la relacón dreca enre laamplcacón de HER-2 y su sobreepresón proe-ca y su smlud con lo descro para el carcnomade mama.

En cualquer caso, desde un puno de vsa prác-co, se recomenda empezar esudando HE-2en los pacenes con carcnoma gásrco avanzadomedane nmunohsoquímca. La realzacón de lahbrdacón se reserva a los casos 2+. Los casos 3+

y los carcnomas 2+ que resulen amplcados porFISH recbrán raameno (Fg. 10-1).

Aorunadamene, a pesar de lo anerormene co-menado, nos enconramos en una suacón prvle-gada respeco a la vvda en el carcnoma de mama,en la que uveron que pasar años para esableceruna guía de consenso.

Fase preanalítica

En general las recomendacones son smlares a laspropuesas en las guías prevas de consenso para la

deermnacón de HE-2 en el carcnoma de mama.ano las muesras obendas por bopsa endoscó-pca como las procedenes de la reseccón qurúrg-ca son adecuadas para la deermnacón de HE-2.

Aunque odavía no hay daos publcados, cera n-

ormacón prelmnar podría apunar a que el uso dela bopsa endoscópca denca mejor la heeroge-nedad de la sobreepresón.

Fase analítica

En general las recomendacones son smlares a laspropuesas en las guías prevas de consenso para ladeermnacón de HE-2 en el carcnoma de mama.Se recomenda el empleo de kis dagnóscos cer-cados por FDA y/o la Agenca Europea y la par-

cpacón en los conroles de caldad eernos. En lagura 10-2 se muesran algunos ejemplos.

Fase postanalítica (interpretación)

S nos cenramos en el méodo de lecura pro-pueso, ése dere del consensuado en el carcno-ma de mama y empleado hasa ese momeno. Elméodo propueso se resume en la abla 10-1 y enla gura 10-1.

Figura 10-2. Inmunohistoquímica de HER-2.

0

2+

1+

3+




Capítulo 10� Taller práctico de interpretación por inmunohistoquímica de HER-2 en el carcinoma gástrico 77

•La sobreexpresión proteica de HER-2 es heterogénea en el carcinoma gástrico (30%).

•Fase preanalítica: aunque todavía no hay datos publicados, cierta inormación preliminar po-dría apuntar a que el uso de la biopsia endoscópica identica mejor la heterogeneidad de lasobreexpresión.

•Fase analítica: se recomienda el empleo de its diagnósticos certicados por la FDA y/o la AgenciaEuropea y la participación en los controles de calidad externos.

•Fase postanalítica: los criterios de interpretación son dierentes de los utilizados hasta ahora parael carcinoma de mama.

•El algoritmo propuesto recomienda empezar estudiando HER-2 en los pacientes con carcinomagástrico avanzado con la inmunohistoquímica. La realización de la hibridación se reserva a loscasos 2+. Los pacientes con carcinomas 2+ que resulten amplicados por hibridación in situ y loscarcinomas 3+ recibirán tratamiento.

p u n t o s c l a v

e

nmunohsoquímca, sguendo los méodos es-andarzados y valdados. La hbrdacón se reserva

de momeno para los casos 2+, no sendo necesaroconrmar las posvdades nensas (3+). Hay querecordar que los creros de lecura son algo de-renes de los ulzados cláscamene en el carcno-ma de mama.


•Bang YJ, Van Cusem E, Feyereslova A e al. rasuzumab ncombnaon wh chemoherapy versus chemoherapy aloneor reamen o HE2-posve advanced gasrc or gasro-oesophageal juncon cancer (oGA): a phase 3, open-label,randomsed conrolled ral. Lance 2010;376:687-97.

•Barros-Slva JD, Leão D, Aonso L e al. Assocaon o EBB2 gene saus wh hsopahologcal parameers anddsease-specc survval n gasrc carcnoma paens. Br JCancer 2009;100: 487-93.

•García-García E, Gómez-Marín C, Angulo A e al.Hybrdzaon or HE2 esng n gasrc carcnoma: acomparson o uorescence n su hybrdzaon wh anovel ully auomaed dual-color slver n su hybrdzaon.Hsopahology 2011; 59:8-17.

•Gómez Marín C. Imporanca pronósca y predcva delesudo del oncogén HER-2 en adenocarcnomas gásr-cos. ess Docoral. Unversdad Auónoma de Madrd,2010.

•Homann M, Soss O, Sh D e al. Assessmen o a HE2scorng sysem or gasrc cancer: resuls rom a valdaonsudy. Hsopahology 2008;52:797-805.

•üscho J, Deel M, Bareton G e al. HE2 dagnoscsn gasrc cancer-gudelne valdaon and developmen o sandardzed mmunohsochemcal esng. Vrchows Arch2010;457:299-307.

• Wol AC, Hammond ME, Schwarz JN e al. AmercanSocey o Clncal Oncology/College o AmercanPahologss gudelne recommendaons or human epder-mal growh acor recepor 2 esng n breas cancer. J ClnOncol 2007;25:118-45.

Tabla 10-1. Método de lectura propuesto para el carcinoma gástrico

Negativo (0) Ausencia de tinción o tinción en menos del 10% de las células (piezas quirúrgicas)a

Negativo (1+)Tinción de membrana, al menos lateral, casi imperceptible (visible sólo con el objetivode 40x) en más del 10% de las células (piezas quirúrgicas)a

Indeterminado (2+)Tinción de membrana, al menos lateral, débil-moderada (visible con los objetivos de10x-20x) en más del 10% de las células (piezas quirúrgicas)a

Positivo (3+)Tinción de membrana, al menos lateral, intensa (visible con los objetivos de 2,5x-5x)en más del 10% de las células (piezas quirúrgicas)a

aEn las biopsias endoscópicas se consideran positivos los nidos tumorales de al menos cinco células, independien-temente del porcentaje de tinción (por ejemplo, menos del 10%).


Se debe realzar la deermnacón de HE-2 enodos los carcnomas gásrcos y de la unón gas-roesoágca que vayan a ser subsdaros de ra-ameno an-HE-2. La prueba se realzará deorma urgene con un prmer crbado medane



•Biomarcador: característica que puede ser objetivamente medida y valorada como un indicador de un proceso biológico normal, mecanismo patogénico o respuesta armacológica.

•Biomarcador pronóstico: el que refeja la evolución de una enermedad independientementedel tratamiento.

•Biomarcador predictivo: el que indica la probabilidad de respuesta a un tratamiento determinado. d e f I n I c I o n e s

IntroduccIón

La qumoerapa preoperaora se ha converdo enpare negrane del raameno del cáncer gásrco lo-calmene avanzado dada la baja probabldad de resec-

cón qurúrgca 0 (reseccón complea con márgenesnegavos). Sn embargo, aun en los casos qurúrgca-mene resecables, la probabldad de supervvenca alos cnco años apenas supera el 40%. Es más, la proba-

bldad de supervvenca lbre de enermedad es muy smlar a la de supervvenca global, lo que da una deade la agresvdad bológca de esos umores. Por ello,resula mporane en la prácca clínca, consderar lapresenca de acores pronóscos que perman unaevaluacón más ópma de la agresvdad de los carc-nomas gásrcos resecables qurúrgcamene.

Los nveles sércos de los bomarcadores esánsendo cada vez más nvesgados por su capacdadpara predecr la respuesa al raameno y porqueposblan el esablecmeno de nuevas danas era-péucas que permrán el desarrollo de regímenesde raameno ndvdualzado. Sn embargo, losesudos con bomarcadores requeren de un dseño

y un análss esadísco muy rguroso que mplcala negracón en ensayos clíncos aleaorzados y análss mulacoral con la ncorporacón de losacores pronóscos ya conocdos. A día de hoy e-nemos el gran reo de resolver cuesones como lamedcón de los bomarcadores, la nerpreacón y reproducbldad de los resulados. Las recomen-dacones de Invesigaional Drug Seering Commiee

(IDSC) del Naional Cancer Insiue Cancer Terapyand Evaluaion Program (NCI CEP) ncluyen laulzacón de bomarcadores en los ensayos clíncosncales, aunque ambén aleran y en cero mododesalenan acerca de la seleccón de los pacenes

de orma prospecva en base a un bomarcador (amenos que ya haya sdo valdado epermenal y clí-ncamene), ecepo en dseños especícos.

Los acores que ncden sobre las vías meabólcasdel 5-uorouraclo (5-FU) y las enzmas reparadorasdel ácdo desorrbonucleco (ADN) son los bo-marcadores más promeedores, s ben en la acual-dad nnguno ene uldad clínca en el coneo dela qumoerapa neoadyuvane del cáncer gásrco.


La qumoerapa neoadyuvane se ha converdoen pare negrane del raameno ncal de una ma-

yoría de casos de cáncer gásrco localmene avanzadoa parr de los buenos resulados aporados por el en-sayo clínco MAGIC. La ulzacón peroperaora deuna combnacón de eprubcna, csplano y 5-FU seasocó a una reduccón del 25% en el resgo de muerecon un ncremeno en el porcenaje de pacenes vvosa los 5 años del 23% (para los no raados con qumo-erapa) al 36% (raados con qumoerapa). El usode la qumoerapa preoperaora se asocó a umoresmás pequeños y con un esado según la clascacónNM más avorable. Por ano, parece demosrado el

R. Carrión Galindo

Marcadores moleculares de valorpredictivo en la quimioterapia

neoadyuvante del cáncer gástrico

11




Capítulo 11� Marcadores moleculares de valor predictivo 79

eeco reducor de la eensón locorregonal umoral(downsaging ) gracas a la qumoerapa, al y como seha comprobado en oros umores.

Pero, sn embargo, no odos los pacenes se bene-can por gual. El ensayo MAGIC esablecó que enlos pacenes más jóvenes (edad neror a 60 años),asnomácos y aquellos que uveron umores de la

unón esoagogásrca ueron en los que más redujoel resgo de muere gracas a la qumoerapa.

En un neno de esablecer a priori qué pacenesse van a benecar (y cuáno) de la qumoerapaneoadyuvane (y/o de la radoerapa) se han esuda-do derenes varables que proceden de dos uenes:• Bomarcadores umorales para deermnar el gra-

do de sensbldad a los raamenos (bomarca-dores predcvos).

• ejdos del pacene para esablecer perles ar-macogenómcos (oleranca-ocdad de losraamenos).El prmer grupo es el que se raa en los sguen-

es párraos, pero no podemos olvdar el ndudablenerés del segundo grupo, en esrecha relacón conel prmero.

Una llamada preva de aencón a la complejdadmeodológca de la nvesgacón de los bomarca-dores. De las mríadas de publcacones hechas so-

bre supuesos bomarcadores con valor dagnósco,pronósco o predcvo en los úlmos años, apenasunos pocos han alcanzado la caegoría de uso clíncohabual. Se han señalado los sesgos nherenes a lanvesgacón observaconal ncal y los problemaspropos del uso de sujeos, especímenes, muesras

y procedmenos, que requeren una comuncacón

rasparene de los méodos y un análss esadíscoespecíco. Se ha desacado ambén la necesdad denegrar ese po especal de esudos en los ensayosclíncos convenconales (epermenales), ademásde apoyar ncavas corporavas (bancos de ej-dos-muesras, colaboracón para meaanálss condaos ndvduales).

Pero, ¿cómo se mde o se cuanca el grado derespuesa a la qumoerapa de una orma más prec-sa? (Fg. 11-1). Al conraro que en oros umores, el

valor (predcvo-pronósco) del grado de respues-a hsológca en el cáncer gásrco es cuando menosdscuble. Menras que hay grupos que deendensu uldad en asocacón con oras varables evolu-vas (supervvenca lbre de enermedad o super-

vvenca global), oros encuenran de dudoso valorla respuesa hsológca como varable susua osubrogada (surrogae) del beneco que apora laqumoerapa neoadyuvane. Se raa de esudosobservaconales y ulzan dencones derenes dela respuesa hsológca, pero el esudo de Mansour

ncorpora un modelo mulacoral en el que los da-os hsológcos deermnanes de la evolucón sonel esado ganglonar y la presenca de nlracón

vascular-perneural, pero no la respuesa hsológca.Un acor a consderar es que el objevo nmeda-

o de la qumoerapa neoadyuvane no es la lma-cón del esuerzo qurúrgco (como en el cáncer demama) sno la reduccón del resgo de recaída loco-rregonal y/o a dsanca. Los enómenos de downs-aging o de respuesa hsológca sólo son varablessusuas que de orma ndreca reejan el mpacosobre el resgo de recdva, de meásass o de ambas.

Cáncer gástricoQuimioterapia neoadyuvante

Respuestaclínico-biológica

PET-TC

Respuestapatológica

(regresión tumoral)

Valor pronósticoQuimioterapia adyuvante

BiomarcadoresFactores predictivosVía metabólica 5-FU

Reparación ADN (ERCC1)

Figura 11-1. Relación entre factores predictivos (biomarcadores propios del tumor) y su inuencia sobre la

respuesta al tratamiento.

5-FU: 5-uorouracilo; PET-TC: tomografía por emisión de positrones (positron emission tomography)-tomografíacomputarizada.





Con los daos acuales, la ausenca de una respuesahsológca no perme descarar un eeco bene-coso de la qumoerapa neoadyuvane.

Un segundo parámero clínco-bológco que se hapropueso como marcador predcvo es la respuesa

precoz a la PE. Las publcacones del grupo alemán(Munch, Hedelberg) avalan su uldad por su esre-cha relacón con la respuesa hsológca. Sn embar-go, una publcacón poseror del msmo grupo cues-ona el valor per se de la respuesa meabólca cuandoen un modelo mulacoral dcho parámero se n-corpora a los oros acores hsológcos y/o de een-són ya conocdos (en ese caso ambén la respuesahsológca). Hay que consderar por ora pare queun 25-30% de los pacenes no capa el radorazadoro su nvel de acvdad meabólca es muy bajo.

Los marcadores bomoleculares resulan asc-nanes por su base bológca y el promeedor uuroque se vslumbra, pero en el momeno acual nngu-no de los cados en la leraura médca ene unaaplcacón clínca dreca en el escenaro de la qu-moerapa neoadyuvane del cáncer gásrco. Hansdo nvesgados aspecos moleculares o genécos(polmorsmos), ranscrpconales (epresón deácdo rbonucleco mensajero [ANm]) y ambénla epresón de la proeína correspondene.

Marcadores relacionados con las víasmetabólicas del 5-FU

Cuando el 5-FU enra en las células se rasorma(5-FdUMP) y se une a la mdlao sneasa para blo-quear así la síness del nucleódo mdínco y por an-o del ADN. Su papel en el raameno de los umoresdgesvos ha sdo muy ben conrasado en las úlmasdécadas. Además proármacos del 5-FU (capecabna)se han hecho habuales en odos los proocolos de qu-moerapa, por lo que la acvdad de las enzmas quenervenen en la acvacón del 5-FU podría ener unarelacón dreca con la ecaca de esos cosácos.

Los esudos de polmorsmo en la regón 3-U del gen de la mdlao sneasa han demosrado cómoalgunos grupos (en uncón de la presenca o ausencade un ragmeno de 6 pares de bases: +6bp o -6bp)obenen unos porcenajes más alos de respuesa a laqumoerapa y ambén una evolucón más avorableen los genopos -6/-6 y -6/+6 que en los +6/+6. Eneeco, la delecón del ragmeno 6bp hace más nesa-

ble el ANm, de alguna orma ralenza la ranscrpcón y síness de la mdlao sneasa nracelular. Quzápor acores éncos (además de los puramene meo-dológcos), nvesgadores orenales conrman esosresulados pero grupos occdenales no los racan.

El posble papel del polmorsmo de una regónpromoora (enhancer ) del gen de la mdlao sne-asa (SE o 5-U) y el de la cada 3-U hasdo revsado por awakam, quen ambén nsnúael acor desavorable de un genopo asocado a un

ncremeno de la epresón de la mdlao sneasa.Con odo, al gual que los esudos reerdos al po-lmorsmo de la dhdroprmdín deshdrogenasa(DPD), poco puede conclurse de orma denva.Ese puno ha sdo eensamene revsado, s bencenrándose en el umor colorrecal, en una recenerevsón.

La epresón de esas msmas proeínas (enzmas)de la vía meabólca del 5-FU produjo a lo largo delos úlmos 15 años resulados no conrasados queperlan un po de umor alamene sensble al 5-FU

con baja epresón de la mdlao sneasa, ala e-presón de la mdna osorlasa y baja epresón dela dhdroprmdín deshdrogenasa.

Marcadores relacionados con las vías dereparación del ADN

En esrecha relacón con el aparado aneror,ese grupo de marcadores reeja la sensbldaddel umor a los agenes alqulanes, especalmeneal csplano, caracerzados por la ormacón de

puenes enre las cadenas de ADN lo que nhbesu síness y ranscrpcón. S ben, los mecansmosde ressenca al csplano son complejos, la vía dela eparacón por Ecsón de Nucleódos resulaseguramene la más mporane y, denro de ella,el grupo enzmáco de reparacón por escsóndel grupo de complemenacón cruzada 1 deno-mnado excision repair cross complemening-group 1 (ECC1) ene un papel proagonsa. Con él, elECC2 (ambén llamado gen D del erodermapgmenoso o XPD [xeroderma pigmenosum group

D gene]) acla el reconocmeno de la moléculade ADN dañada.

En esudos genécos se han dencado algunospolmorsmos (no sólo en umores gásrcos) quecorrelaconan un ncremeno en la capacdad dereparacón del ADN con una mayor ressenca alraameno con qumorradoerapa. evsados porFareed cabe desacar el esudo de Zárae que con-cluye que el genopo Lys/Lys denro del polmor-smo Lys751Gln (un cambo aslado del nucleódo

A que pasa a C, y conduce a que la lsna cambe aglcna en el codón 751 del gen XPD) se asoca a unmayor resgo de recaída. Sn embargo, los esudosresulan conradcoros y se esperan nuevos resula-dos de ensayos prospecvos.




Capítulo 11� Marcadores moleculares de valor predictivo 81

Además de los polmorsmos, los nveles de e-presón de ANm orenan en la msma dreccón, esdecr, que el aumeno de la epresón de esos gruposenzmácos se asoca a menores índces de respuesa

y reduccón de los nervalos de supervvenca. De

nuevo las conclusones sugeren la necesdad de ensayos clíncos especícamene orenados a conrmarales hpóess. Oros nvesgadores han deermna-do drecamene la epresón de las proeínas por éc-ncas de nmunohsoquímca, y así won y su grupoconcluyen que la epresón de ECC1 podría enerun valor predcvo y pronósco en un grupo de pa-cenes con cáncer gásrco y raados de manera un-orme. El esudo de Fareed compara un cenenar depacenes con umores gasroesoágcos raados concsplano y conrma que el aumeno de la epresón

nuclear del complejo ECC1 se asocó a índces deregresón umoral bajos y a menor supervvenca.

El msmo grupo de won, no pudo demosrar el valor de la epresón de la gluaón S-ranserasa P1mplcada en la proeccón del ADN y por ende enla ressenca al plano, en cuya desacvacón cola-

bora. esulados opuesos a los obendos por orosgrupos con esudos de polmorsmos.

Marcadores de apoptosis

La survvna es una proeína anapopóca cuyaepresón parece relaconada con la ressenca alcsplano. Los resulados observados parecen con-rmar ese eremo de nuevo a parr de esudosrerospecvos. Un recene esudo no demuesrauna relacón enre la epresón de survvna y la res-puesa a la qumoerapa neoadyuvane, aunque losnveles de epresón prevos al raameno sí guar-dan relacón con la supervvenca (se propone comoun acor pronósco y no ano como predcvo). Laepresón de la proeína Ba (como acor proapop-óco) y de la ccloogenasa-2 (como anapopó-co) se han mplcado ambén como acores pre-dcvos o pronóscos en coras seres de umoresesóago-gásrcos.

Factores de transcripción�Otros reguladores del ciclo celular

Seguramene el acor más esudado es la pro-eína del gen supresor p53 que con recuenca esá

muado en muchos umores (lo que dcula la de-gradacón de la proeína y produce su acumulacón,de ahí que el aumeno en su epresón esé correla-conado con la presenca de la muacón del gen). Suausenca (cuando no hay muacón del gen) se haasocado con respuesas avorables, pero de nuevoesen resulados conradcoros.

Por ora pare, en un análss mulacoral de va-ros polmorsmos, un genopo de la cclna D1 y oro del gen anagonsa del recepor de la nerleu-cna-1 se asocaron de orma esadíscamene sgn-

cava con la supervvenca.

Marcadores de hipoxia o angiogénesis

Ambos enómenos esán vnculados en el cre-cmeno umoral a ravés del acor nducble porhpoa 1 (HIF-1 [hypoxia inducible acor-1]). Laepresón del acor de crecmeno endoelal vas-cular (VEGF [vascular endohelial growh acor ]) seha relaconado drecamene con un mayor resgo derecdva, pero los resulados han sdo conradco-

ros en las sucesvas publcacones.


Los esudos pronóscos con bomarcadoresegen un dseño rguroso y deberían esar negra-dos en esudos prospecvos (sobre odo ensayosclíncos aleaorzados). Los marcadores bomole-culares resulan ascnanes por su base bológca y el promeedor uuro que se vslumbra, pero en elmomeno acual nnguno de los cados en la lera-ura médca ene una aplcacón clínca dreca enel escenaro de la qumoerapa neoadyuvane delcáncer gásrco.

•No hay biomarcadores predictivos establecidos que permitan personalizar el tratamiento conquimioterapia neoadyuvante de los pacientes con cáncer gástrico.

•Entre los marcadores candidatos destacan los implicados en la respuesta celular a la quimioterapia(vía metabólica del 5-FU y grupos enzimáticos responsables de la reparación del ADN, como el

ERCC1).•Se requieren estudios integrados en ensayos clínicos prospectivos con posterior validación en

grupos dierentes de casos para optimizar la utilidad clínica de los biomarcadores moleculares. p u n t

o s c l a v e






•Becker , Mueller JD, Schulmacher e al. Hsomorphology and gradng o regresson n gasrc carcnoma reaed whneoadjuvan chemoherapy. Cancer 2003;98:1521-30.

•Buyse M, Sargen DJ, Grohey A, Maheson A, de Gramon A. Bomarkers and surrogae end pons he challenge o sascal valdaon. Na ev Cln Oncol 2010;7:309-317.


•Fareed , Al-Atar A, Soomro IN e al. umour regressonand ECC1 nuclear proen epresson predc clncal ou-come n paens wh gasro-esophageal cancer reaed whneoadjuvan chemoherapy. Br J Cancer 2010;102:1600-7.

•Fareed , Ilyas M, aye PV e al. umour regresson grade(G) analyses n paens wh resecable gasro-esophage-

al adenocarcnomas reaed wh planum-based neoadjuvan chemoherapy. Hsopahology 2009;55:399-406.

•Fareed , aye P, Soomro IN e al. Bomarkers o re-sponse o herapy n oesophago-gasrc cancer. Gu2009;58:127-43.

•Goekkur E, Hoehn S, Wolschke C e al. Polymorphsms o gluhaone S-ranserase (GS) and hymdylae synhase(S) novel predcors or response and survval n gasrccancer paens. Br J Cancer 2006;94:281-6.

•Gossage L, Madhusudan S. Curren saus o ecson reparcross complenenng-group 1 (ECC1) n cancer. Cancerrea ev 2007;33:565-77.

•awakam , Grazano F, Waanabe G e al. Prognosc roleo hymdylae synhase polymorphsms n gasrc cancerpaens reaed wh surgery and adjuvan chemoherapy.Cln Cancer es 2005,11:3778-83.

•eam B, Im SA, Han SW e al. Moded FOLFOX-6 chemo-herapy n advanced gasrc cancer: esuls o phase II sudy and comprehensve analyss o polymorphsms as a predc-ve and prognosc marker. BMC Cancer 2008;8:148.

•won HC, oh MS, Oh SY e al. Prognosc value o e-presson o ECC1, hymdylae synhase, and gluahoneS-ranserase P1 or 5-uorouracl/oalplan chemohera-

py n advanced gasrc cancer. Ann Oncol 2007;18:504-9.•Lordck F, Ot , rause BJ e al. PE o assess early mea-

bolc response and o gude reamen o adenocarcnomao he oesophagogasrc juncon: he MUNICON phase IIral. Lance Oncol 2007;8:797-805.

•Lurje G, Manegold PC, Nng Y, Pohl A, Zhang W, Lenz HJ.ymdylae synhase gene varaons: predcve and prog-nosc markers. Mol Cancer er 2009,8:1000-7.

•Mansour JC, ang L, Shah M e al. Does graded hsologcresponse aer neoadjuvan chemoherapy predc survvalor compleely reseced gasrc cancer? Ann Surg Oncol

2007;14:3412-8.•McShane LM, Alman DG, Sauerbre W, aube SE, Gon

M, Clark GM. Eporng recommendaons or umourMAer prognosc sudes (EMA). Br J Cancer2005;93:387-91.

•Ot , Hermann , Lordck F e al. Early meabolc re-sponse evaluaon by uorne-18 uorodeoyglucoseposron emsson omography allows n vvo esng o che-mosensvy n gasrc cancer: long-erm resuls o a pro-specve sudy. Cln Cancer es 2008;14:2012-8.

•Persan , ause S, Bond A, D’Ugo D. Peroperave

chemoherapy or gasrc cancer: how should we measurehe efcacy? Ann Surg Oncol 2009;16:1077-9.

•ansoho DF, Gourlay ML. Sources o bas n specmensor research abou molecular marker or cancer. J ClnOncol 2010;28:698-704.

•ley D, Sauerbre W, Alman DG. Prognosc markersn cancer: he evoluon o evdence rom sngle sudes omea-analyss, and beyond. Br J Cancer 2009;100:1219-29.

•uzzo A, Grazano F, awakam e al. Pharmacogenecprolng and clncal oucome o paens wh advancedgasrc cancer reaed wh pallave chemoherapy. J ClnOncol 2006;24:1883-91.

•Socker G, Ot , Hennngsen N e al. Cycln D1 and ner-leukn-1 recepor anagons polymorphsms are assocaed wh prognoss n neoadjuvan-reaed gasrc carcnoma.Eur J Cancer 2009;45:3326-35.

• Wallböhner D, Drebber U, Schneder PM. Survvn epres-son n gasrc cancer: assocaon wh hsomorpholog-cal response o neoadjuvan herapy and prognoss. J SurgOncol 2009;99:409-413.

• We J, Zou Z, Qan X e al. ECC1 mNA levels and survv-al o advanced gasrc cancer paens reaed wh a mod-ed FOLFOX regmen. Br J Cancer 2008;98:1398-402.

•Zárae N, Aras F, Bandrés E, Cubedo E, Malumbres ,García-Foncllas J. Xeroderma pgmenosum group D 751polymorphsm as a predcve acor n reseced gasrc can-cer reaed wh chemo-radoherapy. World J Gasroenerol2006;12:6032-6.



IntroduccIón

El desarrollo de la endoscopa dgesva en losúlmos años ha ncremenado el dagnósco delcáncer gásrco precoz (CGP) y las opcones e-rapéucas del msmo medane nuevas écncascomo la reseccón mucosa o la dseccón submu-cosa. Esas écncas, menos nvasvas que la crugíaconvenconal, respean gran pare de la mucosagásrca y es undamenal en la deeccón de leso-nes sncróncas y meacróncas, según los crerosde Moerel. La ncdenca de cánceres precocessncróncos múlples oscla enre el 4 y el 11%, y la de meacróncos del 4% acumulavo por año,conrasando con la recurrenca del cáncer gásrcoprecoz posgasrecomía parcal, la cual es solo del2,4% a los 5 años.

El cáncer gásrco precoz sncrónco y meacró-nco ende a dervar sempre del msmo erco delesómago que la lesón prmara y generalmeneene las msmas caraceríscas hsopaológcas,aunque esen los llamados umores de colsón, enlos cuales se encuenran neoplasas con modalda-des derenes, ya sea con oro adenocarcnoma, unlnoma MAL (ejdo lnode asocado a mucosas;MAL: mucosa-associaed lymphoid issue) o umo-res esromales.


En 1962, la Socedad Japonesa de EndoscopaDgesva esablecó el concepo de cáncer gásrcoprecoz, connado a la mucosa o submucosa, nde-pendenemene del compromso ganglonar. Esadencón reeja un subpo de cáncer gásrco conun pronosco avorable comparado con el cáncer n-

vasvo que se eende más allá de la submucosa, de-ermnando la acud erapéuca. Sn la aplcacónde nngún raameno, más de 60 % de los CGP pro-gresan a enermedad avanzada en 5 años. La super-

vvenca en el CGP alcanza cras de 90-100% a los5 años ras su reseccón qurúrgca rene a 15-44%en los casos más avanzados o con ganglos posvos.

Tratamiento endoscópico del cáncergástrico precoz

Es undamenal deermnar cuáles son los pacenescon CGP que pueden benecarse de raamenosmenos nvasvos, como el raameno endoscópcomedane reseccón mucosa o dseccón submucosa,sn modcacón de la supervvenca rene al raa-meno qurúrgco convenconal. Es ndspensable unaseleccón esrca de los pacenes, debéndose realzaresos raamenos endoscópcos en aquellos pacenes

•Cáncer gástrico precoz: cáncer gástrico connado a la mucosa o submucosa, independiente-

mente del compromiso ganglionar.•Tratamiento endoscópico: aplicación de métodos endoscópicos, resección mucosa o disección

submucosa, para el tratamiento del cáncer gástrico precoz.

•Lesiones sincrónicas: denidas como las lesiones detectadas dentro del primer año deldiagnóstico.

•Lesiones metacrónicas: denidas como las lesiones detectadas después del primer año deldiagnóstico.


J. L. Martínez Porras

Búsqueda de tumores sincrónicosy metacrónicos ante un paciente con

cáncer gástrico� ¿Cuándo está indicada?

12





Figura 12-1. Algoritmos: búsqueda de tumores sincrónicos y metacrónicos ante un paciente con cáncer gástrico.

TC: tomografía computarizada; NBI (narrow band imaging)-magnicación: imagen con ltro de banda estrecha- magnicación.

Cáncer gástrico

Valorar extirpaciónendoscópica

Cirugía

Extensión y profundidadHistología Afectación ganglionar

Invasión mucosaDiferenciado

No afectación ganglionar

Gastroscopia + biopsiasUltrasonografía endoscópica

TC

Invasión submucosaIndiferenciado

Afectación ganglionar

Algoritmo 1: factores que determinan la actitud quirúrgica o endoscópica frente al cáncer gástrico precoz.

Detección cáncer gástrico precoz

Descartar lesiones sincrónicas Alto riesgo

Mayores 65 añosMetaplasia intestinalintensa

Biopsias seriadas y dirigidas

Resección endoscópica

Gastroscopia NBI-magnicación-cromoendoscopia

Algoritmo 2: detección de lesiones sincrónicas en el cáncer gástrico precoz.

Resección local cáncer gástrico

Gastroscopia

Descartar recurrencia local

Cada 3 meses primer año ydespués anualmente

Evaluar zona de resección

Evaluar lesiones metacrónicas

Biopsias seriadas y dirigidas

Gastroscopia NBI-magnicación-cromoendoscopia

Evaluar región gástrica dondeasentaba la lesión

Estudio yerradicaciónde H. pylori

Algoritmo 3: lesiones metacrónicas y recurrencia local en el cáncer gástrico precoz.




Capítulo 12� Búsqueda de tumores sincrónicos y metacrónicos ante un paciente con cáncer gástrico 85

con un resgo ínmo de aecacón ganglonar y cuyacuracón es esperada ras una reseccón local complea.

Por ese movo es mprescndble un adecuadoesudo de los pacenes aendendo a dos paráme-ros undamenales:

Determinación proundidad de invasión

El grado de prounddad de la nvasón se correla-cona con la aecacón ganglonar y por ano con elpronósco del pacene.

Las caraceríscas endoscópcas de la lesón me-dane endoscopa convenconal presenan un m-porane valor (70-80%) en la esmacón del gradode nvasón del cáncer gásrco, sendo las lesonesulceradas las que presenan una nvasón mayor quelas planas. La presenca de lesones pequeñas pro-

rudas, supercales elevadas, planas o con peque-ñas depresones represenan habualmene cánceren la mucosa. Por el conraro las lesones con baserígda, márgenes rregulares, plegues nerrumpdos

y engrosados sugeren mplcacón de la submucosa.La presenca de lesones ulceradas rodeadas por u-moracón sugere enermedad avanzada.

La ulrasonograía endoscópca ene su uldad enla evaluacón de la nlracón de las derenes capasde la pared gásrca, la meásass en los ganglos per-gásrcos y la nlracón dreca en los órganos adya-

cenes. La presenca de esenoss rregular o pequeñossacabocados mayores de 1 mm de prounddad en laercera capa (submucosa) en la ulrasonograía endos-cópca son daos úles para el dagnósco de nvasónsubmucosa del CGP. La aecacón ganglonar esápresene en 1-3% s aeca sólo la mucosa y 11-20% snvade la submucosa. La aecacón ganglonar puedeconrmarse con la realzacón de una puncón-aspra-cón durane el msmo aco ecoendoscópco. Además,cuano mayor sea el amaño de la lesón, la presencade ulceracón, nvasón lnovascular y el po hsoló-gco nderencado son mporanes acores de res-go para la presenca de nlracón ganglonar.

La mporanca pronósca de los ganglos lná-cos ha sdo demosrada en derenes esudos, sendola supervvenca an derene como mayor del 90% sno hay ganglos rene a 73% s hay 4-6 ganglos y caeal 27% en los pacenes con más de 6 ganglos aecos.

Además, la asa de recurrenca es menor (1,8 rene al9,5%) en los pacenes sn aecacón ganglonar.

Determinación de extensión tumoral

Es undamenal deermnar con eacud la e-ensón de la lesón, es decr, el margen umoral realpara la adecuada reseccón endoscópca, así comola presenca de lesones sncróncas, medane la

endoscopa convenconal o nuevas écncas de ma-gen como la endoscopa de magncacón con NBIo la cromoendoscopa, comenadas más adelane(Fg. 12-1, algormo 1).

Por ano, como se dealla en el algormo 1 las ca-

raceríscas del CGP para su reseccón endoscópcadeben ser lesones con ausenca de aecacón ganglo-nar en la esadcacón y, por ano, con un po hso-lógco derencado y que no nvadan submucosa.

Lesiones sincrónicas

La realzacón de un raameno endoscópco, aderenca de la gasrecomía oal o suboal, conser-

va la gran oaldad de la mucosa gásrca, por lo quela deeccón de lesones sncróncas múlples es es-

pecalmene oblgada, al como se reeja en el algo-rmo 2 (Fg. 12-1) y deallamos a connuacón. Lapresenca de cáncer gásrco sncrónco mulocal sedene según los creros cláscos de Moerel, conlas sguenes caraceríscas: cada lesón debe enersu demosracón hsopaológca, las lesones debenesar separadas por mucosa hsológcamene sn le-són y hay que descarar la posbldad de umor me-asásco. Esudos ras gasrecomía sugeren que lancdenca de cáncer gásrco múlple concomanees 4,8-23,8%, aunque solo 35% son deecadas anes

de la crugía. La ncdenca de lesones sncróncasdendas como un segundo cáncer deecado denrodel prmer año, ras la reseccón endoscópca varíade 1-5,6%. En un rabajo recene sobre 379 cance-res gásrcos se observó que esas lesones hsológ-camene asenan habualmene sobre una mucosacon gasrs crónca aróca, parcularmene conmeaplasa nesnal severa, sendo más recuene enpacenes mayores de 65 años y seo masculno. A raíz de ese esudo deermnaron como pacenes dealo resgo aquellos sujeos mayores de 65 años conmeaplasa nesnal severa. Por ese movo es un-damenal el esudo hsológco de la mucosa gásr-ca remanene medane bopsas seradas del anro,la ncsura y el cuerpo gásrco y de cualquer áreasospechosa anes del raameno local del CGP;aunque se hará especal hncapé en la regón gásr-ca donde se encuenra la lesón prmara ya que laslesones sncróncas enden a dervar en la msmaregón gásrca que la lesón prmara.

Por ano, la deeccón de esas lesones especal-mene en los pacenes raados endoscópcamenees crucal, al como se muesra en el algormo 2. Lagasroscopa es un méodo eecvo para la deeccónde cáncer y adenoma, aunque con una proporcónde lesones no deecadas nada desprecable. En un





esudo realzado con 986 pacenes con cáncer gásr-co, el 5,17% presenaban lesones gásrcas sncrón-cas, sendo deecadas por endoscopa el 85,3% y sen-do el amaño el prncpal acor mplcado en su alade reconocmeno. La ulzacón de la vdeoendos-

copa de ala dencón, endoscopa de magncacóncon NBI o cromoendoscopa perme la deeccón demás lesones. El NBI es una ecnología ópca nno-

vadora que ulza un lro rojo, verde y azul con unamodcacón del ancho de la banda de la luz para po-der vsualzar con mejor resolucón la esrucura m-crovascular supercal, permendo la obencón de

bopsas drgdas sobre aquellas áreas con un parón vascular alerado. En un rabajo publcado recene-mene con 111 pacenes, la endoscopa de magnca-cón con NBI obenía una sensbldad y una espec-

cdad del 92,9% y del 94,7% respecvamene, reneal 42,9% y al 61% de la endoscopa convenconal enla deeccón de cáncer gásrco. La cromoendoscopaes la ulzacón de coloranes vales aplcados sobrela mucosa gásrca para realzar, delmar o evdencardeermnados parones endoscópcos. En oro rabajocon 47 pacenes la ulzacón de cromoendoscopacon índgo carmín juno con ácdo acéco demosróuna segurdad dagnosca del 94,3% rene al 17% dela endoscopa convenconal en demosrar la lesón y denr con eacud su eensón.

Lesiones metacrónicas

La ncdenca de lesones meacróncas, dendascomo las lesones deecadas después del prmeraño del dagnósco, presenan una ncdenca enre0,6-3% ras una gasrecomía parcal y hasa del 14%ras reseccón local endoscópca, con una ncdencaacumulava anual del 4% rene a la ncdenca del2,5% a los 5 años de la gasrecomía parcal. Al gualque las lesones sncróncas, las lesones meacrón-cas enden a ser de las msmas caraceríscas hso-paológcas y suelen aparecer en el msmo erco gás-rco que la lesón prmara, al asenar habualmeneen una mucosa con alo resgo de desarrollar cáncer.

Además, ese una ncdenca derene en las ds-nas pares gásrcas, así en un esudo publcadorecenemene se observó que el 17% de las lesones

asenaban sobre el erco superor gásrco, el 33% enel erco medo y el 50% en el erco neror.

La neccón por Helicobacer pylori es un acor deresgo para la aparcón de cáncer gásrco, precoz envasor. Su erradcacón se ha correlaconado con la

reduccón de la recurrenca meacrónca ras la re-seccón del cáncer y con la prevencón de la apar-cón del cáncer al nducr la regresón o prevenr laprogresón de las lesones premalgnas (meaplasanesnal y dsplasa). Por esos movos se debe n-

vesgar la presenca de H. pylori en esos pacenes y erradcarlo s uese posvo.

Oro problema es la recurrenca local ras la re-seccón endoscópca, con una ncdenca de 2-39%rene a 2-15% de las seres qurúrgcas, sendo un-damenal la erpacón en bloque de la lesón para

su compleo y adecuado esudo hsopaológco, y con márgenes de reseccón negavos para compararlos resulados de la reseccón qurúrgca.

Por ese movo es undamenal un adecuado segu-meno, especalmene en los pacenes con reseccónendoscópca del CGP. No hay una esraega dendade segumeno basada en esudos clíncos, pero en lospacenes con reseccón endoscópca se debe realzarel prmer año una gasroscopa cada 3 meses y despuésanualmene con la naldad de una deeccón precozde la recurrenca local y de las lesones meacróncas,

al como se reeja en el algormo 3 (Fg. 12-1).


El CGP sncrónco y meacrónco ende a dervarsempre del msmo erco del esómago que la lesónprmara y generalmene ene las msmas caracerís-cas hsopaológcas. La ulzacón de la vdeoen-doscopa de ala dencón, la endoscopa de mag-ncacón con NBI o la cromoendoscopa permeaumenar la deeccón de esas lesones.

Es mporane un adecuado segumeno en los pa-cenes con reseccón endoscópca del CGP, ya que alrespear gran pare de la mucosa gásrca, es crucalla deeccón de lesones sncróncas y meacróncaspara comparar los resulados del raameno endos-cópco con el raameno qurúrgco convenconal.

•

La resección endoscópica del CGP debe hacerse en lesiones con ausencia de aectación gan-glionar en la estadicación y, por tanto, con un tipo histológico dierenciado y que no invadansubmucosa.

p u n t o s c

l a v e




Capítulo 12� Búsqueda de tumores sincrónicos y metacrónicos ante un paciente con cáncer gástrico 87


• Adach Y, Shrash N, ano S. Modern reamen o early gasrc cancer: revew o he japanese eperence. Dg Surg2002;9:333-9.

•Fukase , ao M, kuch S e al. Eec o eradcaono Helcobacer pylor on ncdence o meachronous gas-rc carcnoma aer endoscopc resecon o early gasrccancer: an open-label, randomsed conrolled ral. Lance

2008;372:392-7.•ao M, ase M, Yonezawa J e al. Magnyng endosco-

py wh narrow-band magng acheves superor accuracy n he derenal dagnoss o supercal gasrc lesonsdened wh whe-lgh endoscopy: a prospecve sudy.Gasrones Endosc 2010;72:523-9.

•wee M, wee C. Predcng lymph node saus n early gasrc cancer. Gasrc Cancer 2008;11:134-48.

•Lee HL, Eun CS, Lee OY e al. When do we mss syn-chronous gasrc neoplasms wh endoscopy? GasronesEndosc 2010;71:1159-65.

•Nakajma , Oda I, Gooda e al. Meachronous gas-rc cancers aer endoscopc resecon: how eecve

s annual endoscopc survellance? Gasrc Cancer2006;9:93-8.

•Nasu J, Do , Endo H, Nshna , Hrasak S, Hyodo I.Characerscs o meachronous mulple early gasrccancers aer endoscopc mucosal resecon. Endoscopy 2005;37:990-3.

•Nta , Egashra Y, Akuagawa H, Edagawa G, ursu Y,Nomura E, angawa N, Shbayama Y. Sudy o clnco-pahologcal acors assocaed wh he occurrence o

synchronous mulple gasrc carcnomas. Gasrc Cancer.2009;12(1):23-30.

•Noguch Y, Oha H, akag e al. Synchronous mulpleearly gasrc carcnoma: a sudy o 178 cases. World J Surg1985;9:786-93.

•Park JC, Lee S, Seo JH e al. Predcve acors or local re-currence aer endoscopc resecon or early gasrc cancer:long-erm clncal oucome n a sngle-cener eperence.Surg Endosc 2010; 24:2842-9.

•Saka Y, Eo , asanuk J e al. Chromoendoscopy whndgo carmne dye added o acec acd n he dagno-ss o gasrc neoplasa: a prospecve comparave sudy.Gasrones Endosc 2008;68:635-41.

•La realización de un tratamiento endoscópico, a dierencia de la gastrectomía total o subtotal,conserva la gran totalidad de la mucosa gástrica, por lo que la detección de lesiones sincrónicasy metacrónicas es crucial.

•Pacientes de alto riesgo para la presencia de lesiones sincrónicas son aquellos sujetos mayores de

65 años con metaplasia intestinal severa.•La utilización de la videoendoscopia de alta denición, la endoscopia de magnicación con NBI o

la cromoendoscopia permite aumentar la detección de lesiones sincrónicas y metacrónicas.

•Al igual que las lesiones sincrónicas, las lesiones metacrónicas tienden a ser de las mismas carac- terísticas histopatológicas y suelen aparecer en el mismo tercio gástrico que la lesión primaria, alasentar habitualmente en una mucosa con alto r iesgo de desarrollar cáncer.

•La inección por H. pylori es un actor de riesgo para la aparición de cáncer gástrico precoz einvasor. Su erradicación se ha correlacionado con la reducción de la recurrencia metacrónica trasla resección del cáncer.




•Calidad de vida: según la Organización Mundial de la Salud (OMS), percepción que un individuo tiene de su lugar en la existencia, en el contexto de la cultura y del sistema de valores en losque vive y en relación con sus objetivos, sus expectativas, sus normas e inquietudes. Se trata deun concepto muy amplio que está infuido de modo complejo por la salud ísica del sujeto, suestado psicológico, su nivel de independencia, sus relaciones sociales, así como su relación con loselementos esenciales de su entorno. Tiene tres dimensiones: - Dimensión ísica: percepción del estado ísico o la salud, entendida como ausencia de enermedad, lossíntomas producidos por la enermedad y los eectos adversos del tratamiento.

- Dimensión psicológica: percepción del individuo de su estado cognitivo y aectivo como el miedo, laansiedad, la incomunicación, la perdida de autoestima, la incertidumbre del uturo, etc. Incluye creenciaspersonales, espirituales y religiosas como el signicado de la vida y la actitud ante el surimiento.

- Dimensión social: percepción del individuo de las relaciones interpersonales y los roles sociales en la vida

como la necesidad de apoyo amiliar y social, la relación médico-paciente y el desempeño laboral.•Calidad de vida relacionada con la salud: cuantía en que el estado de salud ísico, emocional y

social de una persona es aectada como consecuencia de una enermedad o de sus tratamientos.Su valoración debe incorporar dos aspectos undamentales: la subjetividad por par te del propiopaciente y la multidimensionalidad de los síntomas.

•Cuestionario de la European Organization for Resear ch and Treatment of Cancer (EORTC)Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-30): instrumento de medida de la calidad de vidaen los pacientes oncológicos avanzados, basado en un cuestionario de 30 ítems que refeja la di-mensionalidad múltiple de la calidad de vida. Incorpora cinco subescalas uncionales (ísica, laboral,cognitiva, emocional y social), tres sintomáticas (astenia, dolor, náuseas y vómitos) y otra de la

calidad de vida global (que recoge salud y calidad de vida), reeridos siempre a la semana previa.•Cuestionario de la EORTC Quality of Life Questionnaire Stomach 22 (QLQ-STO 22): com-

plemento del cuestionario global de calidad de vida EORTC QLQ-30 para pacientes con cáncer gástrico, recogiendo aspectos especícos de dicho tumor, principalmente en lo que se reere asíntomas relacionados con la localización del tumor (disagia, restricciones alimentarias, refujo,dolor abdominal), eectos secundarios y otros actores relacionados con el tratamiento, y dimen-siones de calidad de vida adicionales como la imagen corporal, el miedo a la recaída, etc.


IntroduccIón

El desarrollo de raamenos cada vez más eca-ces y especícos ha permdo prolongar la superv-

venca de los pacenes oncológcos en los úlmos

años. La evaluacón de los raamenos ha esado basada en parámeros bológcos como la asa de res-puesas, la supervvenca lbre de progresón o la su-pervvenca global. Pero no se debe olvdar que esasmejorías han sdo pequeñas y que no esán eenasde ocdades asocadas.


Calidad de vida de los pacientescon cáncer gástrico avanzado HER-2

positivo en tratamientocon trastuzumab y quimioterapia

13




Capítulo 13� Calidad de vida de los pacienes con cáncer gástrico avanzado HER-2 positivo 89

En los pacenes con cáncer gásrco measáco,recurrene o rresecable, el raameno acvo conqumoerapa ha demosrado beneco en la super-

vvenca y el conrol de los sínomas respeco al ra-ameno de sopore, con una supervvenca globalde enre 6 y 10 meses. Generalmene se han usado

combnacones de plano y uoroprmdnas, con osn un ercer agene, eprubcna o doceael. A pesarde la rple erapa, el pronósco sgue sendo malo

y la mayor ecaca esá asocada ambén a mayorocdad.

Dadas las lmacones de los raamenos en esospacenes y su cora esperanza de vda, el análss dela caldad de vda es undamenal en la oma de de-csones, de hecho es un acor pronósco ndepen-dene en pacenes con cáncer gásrco avanzadoque recben raameno de qumoerapa en prme-ra línea, al y como han concludo algunos ensayosclíncos publcados.

El esudo oGA ha demosrado aumeno de laasa de respuesas, la supervvenca lbre de progre-són y global en el cáncer gásrco o de la unón gas-roesoágca localmene avanzado o measásco consobreepresón de HE-2, al añadr rasuzumab alraameno con plano y uoroprmdnas. Es laúnca erapa drgda, de momeno, que ha demos-rado aumeno en la supervvenca sn dermenoen la caldad de vda. Los sguenes pasos seránevaluar la ecaca del ármaco en monoerapa comoraameno de manenmeno, o su acvdad en se-gunda línea en combnacón con oros ármacos rasla progresón a una prmera línea de qumoerapa.


Calidad de vida en los pacientes con cáncer

odos los aspecos relaconados con la caldad de vda son especalmene mporanes en el raamen-

o del pacene oncológco, ano por la ocdad po-encal de los ármacos anneopláscos como por lapropa nauraleza de la enermedad. La percepcón y la valoracón de la caldad de vda son subjevas, y puede ser por ello derene de unas personas a orasane una dénca enermedad y raameno, depen-dendo de su enorno socoeconómco y educacón.La valoracón de la caldad de vda es undamenal enla oma de decsones clíncas al normar sobre la e-perenca del pacene con el raameno, cómo per-cbe su posble beneco, su mpaco en la enerme-dad así como en su salud ísca, socal y emoconal.

La medda de la caldad de vda puede ser ncorpo-rada en los ensayos clíncos para múlples objevos:• Cuando es prevsble que el raameno eper-

menal mejore la supervvenca global o lbre deenermedad, con una ocdad poencalmenemayor.

• Cuando se prevea que la supervvenca global y lbre de progresón sean smlares, pero un brazosea prevsblemene menos óco.

• Cuando se prevean derencas margnales en su-pervvenca global o lbre de progresón, pero lasderencas en la caldad de vda relaconada conla salud enre ambos brazos puedan nur en lasrecomendacones erapéucas.

EstudioGrupos detratamiento

EcaciaCalidadde vida (CV)

Ecacia frente

a CV Toxicidad frente a CV

GimeliusELF + BSC

ELFELF > BSC ELF > BSC

ELF↑ecacia y ↑CV

ELF↑toxicidad pero ↑CV

Ajani CFDCF

DCF > CFDCF > CFen tiempo aldeterioro

DCF↑ecacia y ↑CV

DCF↑toxicidad pero ↑CV

Cunningham

ECFEOFECXEOX

No diferencias No diferencias= ecacia y CV

entre gruposToxicidades distintas,similar CV

BangCF/CXCF/CX + T

CF/CX + T >

CF/CXCF/CX + T >

CF/CXCF/CX + T

↑ecacia y ↑CVCF/CX + T

similar toxicidad y ↑CV

Figura 13-1. Calidad de vida en los ensayos clínicos de cáncer gástrico avanzado.

BSC (best supportive care): mejor tratamiento de soporte; CF: cisplatino + 5-uorouracilo (5-FU); CV: calidad de

vida; CX: cisplatino + capecitabina; DCF: docetaxel + cisplatino + 5-FU; ECF: epirubicina + cisplatino + 5-FU;

ECX: epirubicina + cisplatino + capecitabina; ELF: etopósido + LV (leucovorina) + 5-FU; EOF: epirubicina + oxa-liplatino + 5-FU; EOX: epirubicina + oxaliplatino + capecitabina; T: trastuzumab.




90 Sección II� Cáncer gástrico� Nuevos tratamientos

La medcón de la caldad de vda relaconada conla salud ha permdo desarrollar cálculos sanarosen un momeno en el que los recursos económcosson lmados y los resulados erapéucos con nue-

vas nervencones son cada vez más cososos, con

escasas derencas respeco a oros raamenosconvenconales o consderados como esándar (cos-e-beneco, caldad de vda ajusado por vda-año,ec.). Algunas admnsracones públcas mponenel beneco en la caldad de vda como uno de losrequsos para aprobar un nuevo ármaco conra elcáncer. La máma relevanca de la medcón llegacuando el raameno no ene naldad curava,sno palava.

Es undamenal planearse res pregunas:• ¿Es capaz la qumoerapa de manener o mejorar

la caldad de vda?.• ¿Los daos dsponbles de caldad de vda avore-

cen un esquema erapéuco en parcular?.• ¿Qué relacón ese enre la caldad de vda y la

ecaca y la oleranca del raameno?.Los nsrumenos de medda de la caldad de vda

suelen ser cuesonaros, que deben ser sencllos,ácles de enender y cumplmenados por el propopacene sn necesdad de consumr mucho empo.Las pregunas deben proporconar respuesas cuan-avas con una escala numérca, lneales desde

“nada” hasa “mámo” o dcoómcas po “s/no”.El EOC QLQ-C30 es un cuesonaro desa-

rrollado por la EOC de 30 íems que reeja ladmensonaldad múlple de la caldad de vda.Incorpora cnco subescalas unconales (ísca, labo-ral, cognva, emoconal y socal), res snomácas(asena, dolor, náuseas y vómos) y ora de caldadde vda global (que recoge salud y caldad de vda).El marco emporal al que se hace reerenca es la se-mana preva. Cuena con una esrucura modularque perme un mayor grado de especcdad queoros cuesonaros, y esá muy especalmene n-dcado para su uso en ensayos clíncos debdo a su

valdez nerculural, sencllez en la aplcacón al pa-cene y la comprensón del msmo. Varos esudoshan demosrado que un cambo enre 5 y 10% enesa escala es clíncamene sgncavo. La eleccóndel raameno palavo para enermos ermnalesdebería conducrse no solamene por su eeco en launcón ísca y sínomas íscos, sno ambén por suprobable mpaco en la uncón emoconal, socal y posblemene cognva.

El cuesonaro EOC QLQ-SO22 es un cues-onaro más sensble y especíco para pacenescon cáncer gásrco que ha sdo valdado para pa-cenes ano en raameno palavo como radcal,

ndependenemene de la esraega ulzada: qu-moerapa, radoerapa, crugía, raameno endos-cópco y raameno de sopore. Consa de 22 íemscon cnco escalas (donde se valoran dsaga, resrc-cones almenaras, dolor, reujo y ansedad), y res

íems ndvduales (sequedad de boca, magen corpo-ral y pérdda de pelo). Las punuacones más elevadasmplcan empeorameno de los sínomas. Amboscuesonaros son los más ulzados conjunameneen los derenes ensayos clíncos para valorar el po-sble beneco en la caldad de vda de las dsnasnervencones en los pacenes con cáncer gásrco.

Calidad de vida en los ensayos clínicosde cáncer gástrico

Varos esudos han eamnado el papel de la qu-moerapa palava en pacenes con cáncer. En unesudo en umores sóldos, la mejoría más mpor-ane se observaba al nal del prmer cclo y solía

bajar a nveles basales ras el segundo o ercer cclo.Ene los sínomas, el dolor, la ansedad y la aleracóndel sueño eran los que más mejoraban, menras queoros como la dsnea lo hacían en un grado menor.Los sínomas relaconados con la ocdad se mo-dcaban poco y no se relaconaban con los cambosen la caldad de vda. Esa mejoría en la caldad de

vda puede suponer un ncremeno mporane en elcumplmeno erapéuco.

En un análss de varos esudos ases II y III deprmera línea de cáncer esoagogásrco, cas nngu-no demosraba beneco en caldad de vda enre elmomeno del nco del raameno y ras el msmo.En la mayoría de los ensayos, debdo a la progresónde la enermedad o al deeroro del esado generaldel pacene, la caldad de vda dejaba de ser evalua-da en ese subgrupo de pacenes y se manenía enlos que connuaban con raameno acvo, por loque no se permía una valoracón adecuada enrelas ramas de raameno. Ora lmacón del esudoera que los ensayos ncludos no medían los msmosobjevos reerenes a la caldad de vda relaconadacon la salud.

En el análss global, la caldad de vda se maneníaen apromadamene el 50% de los pacenes hasa 6meses, pero en los demás se deeroraba.

Los úncos dos esudos en los que mejorabala caldad de vda de manera ndvdual, eran el deGlmelus (eprubcna, 5-FU y leucovorna rene araameno de sopore) y Ajan (csplano y 5-FUcon o sn doceael). En ese úlmo, las derencasesaban en relacón con la ecaca y no con la oc-dad de cada régmen (Fg. 13-1 ).





Calidad de vida en el estudio ToGA

Enre 6-45% de los pacenes con cáncer gásrcosobreepresan o presenan amplcacón del HE-2, prncpalmene en umores de la unón gasroeso-

ágca más que los gásrcos, y más en relacón con elsubpo nesnal que con el duso o el mo y seasoca a un peor pronósco.

El raameno con rasuzumab en el cáncer demama measáco HE-2 posvo ha demosradoaumeno en la asa de respuesas y las supervven-cas lbre de progresón y global en combnacón conla qumoerapa, con una mejoría sgncava en lacaldad de vda de las pacenes, parcularmene enlas que su enermedad responde al raameno.

Los eecos secundaros del rasuzumab, oben-

dos a parr de los esudos en cáncer de mama, sonmanejables. Como cualquer oro ancuerpo, pue-de producr reaccones asocadas a la nusón delmsmo (con ebre, náuseas, dsnea e hpoensón),que es el eeco adverso más recuene. En monoe-rapa es muy nusual que produzca melosupresón,náuseas, vómos o alopeca. El eeco al que se hapresado más aencón es la cardoocdad, gene-ralmene descensos reversbles asnomácos en laraccón de eyeccón del venrículo zquerdo y ca-sos esporádcos de nsucenca cardíaca congesva.

En el segumeno hasa ahora del ármaco 0,002%de los pacenes han presenado eecos adversos se-ros debdos a rasuzumab, ncluyendo reacconesde hpersensbldad, reaccones durane la nusón

y evenos pulmonares (algunos con analaa, ds-ress respraoro del adulo y muere en 24 horas,sobre odo en pacenes con dsuncón respraorapreesene).

En los pacenes con cáncer gásrco, la ocdadparece smlar a la de las pacenes con cáncer demama.

En el esudo oGA, los pacenes con sobreepre-són de HE-2 y cáncer gásrco avanzado, ueronaleaorzados a recbr csplano + uoroprmdna(5-FU o capecabna) rene a la msma combna-cón asocada a rasuzumab. En el brazo epermen-al se demosraron aumenos de la supervvenca l-

bre de progresón (7,07 rene a 9,36 meses) y global(13,01 meses rene a 15,54 meses) esadíscamen-e sgncavos.

No hubo derencas de ocdad hemaológca y no hemaológca enre los pacenes que recberonsólo qumoerapa o qumoerapa más rasuzu-mab. Los eecos adversos más recuenes ueronnáuseas (63% y 67%), vómos (46% y 50%) y neu-ropena (57% y 53%). La asa de eecos grado 3 y

4 ue del 68% con los dos esquemas. La ocdadcardíaca (ncluyendo la nsucenca cardíaca con-gesva y el descenso asnomáco de la raccón deeyeccón del venrículo zquerdo) ue nrecueneen ambas ramas (6%), y la moraldad debda al ra-

ameno ue de 1 y 3% respecvamene. Ane esosresulados se concluyó que, dado que se obenía unaumeno de la asa de respuesas sn ncremeno dela ocdad, se debería consderar la combnacónde csplano, uoroprmdnas (5-FU o capeca-

bna) y rasuzumab como el raameno esándarpara aquellos umores HE-2 posvos.

Los pacenes del esudo complearon los cues-onaros de caldad de vda EOC QLQ-C30 y SO-22 anes de comenzar el raameno y cadares meses hasa progresón de la enermedad. Hubo

un alo cumplmeno de esos cuesonaros (90%),con más pérddas en el segumeno a lo largo del es-udo en el brazo de qumoerapa sola. Según losdaos procedenes del QLQ-C30, la caldad de vdaglobal aumenó durane el raameno en ambos

brazos, aunque de manera más marcada en el eper-menal. Los íems de uncón cognva permanece-ron smlares durane la ase de raameno, pero lasuncones íscas, emoconales y socales mejoraroncon ambos. En cuano a los sínomas especícos dela enermedad (QLQ-SO22), la dsaga, la anse-

dad, el reujo y las resrccones en la ngesa dsm-nuyeron ras el prmer cclo de qumoerapa con osn rasuzumab, y sínomas como la sequedad de

boca, la dsgeusa, la aleracón de la magen corporal y la alopeca, dsmnuyeron al nalzar la qumoera-pa. Con esos daos, se concluyó que añadr rasu-zumab a la qumoerapa no deerora la caldad de

vda de los pacenes.En la reunón anual de 2010 de la American Sociey o

Clinical Oncology (ASCO) se analzaron oros pará-meros en relacón con la caldad de vda, ajusadospor el empo:• Duracón de la ocdad nducda por el raa-

meno (empo de duracón de los eecos adversos grado 3-4 durane el nervalo de supervvenca lbre de progresón menras el paceneconnúa recbendo el raameno).

• empo sn sínomas debdos a la enermedad oal raameno (supervvenca lbre de progresónmenos duracón de la ocdad por el raameno).

• empo desde la progresón hasa el nal delsegumeno o el allecmeno del pacene (su-pervvenca global menos supervvenca lbre deprogresón).

El empo sn sínomas por la enermedad o el ra-ameno ue sgncavamene superor en los




92 Sección II� Cáncer gástrico� Nuevos tratamientos

pacenes que recbían rasuzumab respeco a laqumoerapa sola, con una derenca de 2,42 me-ses enre ambas ramas. Eso se rasladaba a una ma-

yor supervvenca lbre de progresón sn sínomas,conrmando que el beneco en la supervvenca

global del esudo oGA se obenía sn un mpaconegavo en la segurdad o la caldad de vda, dosparámeros consderados como los objevos un-damenales para el raameno del cáncer gásrcoavanzado.


La qumoerapa en prmera línea del cáncer eso-agogásrco puede aumenar la supervvenca, así

como mejorar los sínomas relaconados con la en-ermedad, prolongar el nervalo lbre de sínomas

y, por ano, manener o mejorar la caldad de vdarelaconada con la salud.

Los esquemas de qumoerapa de los ensayos clí-ncos anerores enden a manener más que mejorarla caldad de vda. Las combnacones asocadas a una

mayor ecaca (como doceael, csplano y 5-FU)esán asocadas con una mejoría en la caldad de vdarespeco al brazo esándar, menras que la ocdadno parece aecar drecamene a la caldad de vda.

En los pacenes con sobreepresón o ampl-cacón de HE-2, el raameno con csplano y uoroprmdnas (5-FU o capecabna) asocado arasuzumab, ha demosrado beneco en la superv-

venca lbre de progresón y global, sn aumeno dela ocdad nducda por la combnacón de árma-cos, con una mejoría esadíscamene sgncava

en los parámeros de la caldad de vda respeco alraameno con qumoerapa sola.

•El tratamiento con quimioterapia mejora la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico me- tastásico comparado con el mejor tratamiento de soporte.

•Dado que la mayoría de los tratamientos conllevan una importante toxicidad, la selección tera-péutica debe considerar tanto los benecios como los potenciales riesgos de la combinación deármacos, todo ello orzado por una medicina cada vez más costosa y en un entorno social conrecursos limitados.

•La inclusión de elementos de valoración de la calidad de vida en los ensayos clínicos es necesariapara que sus conclusiones puedan servir en la toma de decisiones de la práctica clínica, tanto por los médicos como por los pacientes, ya que el cáncer es una de las enermedades en las que másvalor se da al balance entre calidad y cantidad de vida de los individuos.

p u n

t o s c l a v e


• Ajan JA, Moseyenko VM, julandn S e al. Qualy o le wh doceael plus cplan and luorouracl

compared wh csplan and luorouracl rom a phaseIII ral or advanced gasrc or gasroesophageal ad-enocarcnoma: he V-325 Sudy Group. J Cln Oncol2007;25:3210-6.

• Al-Baran SE, Ajan JA. Impac o chemoherapy on qual-y o le n paens wh measac esophagogasrc cancer.Cancer 2010;116:2511-8.

•Bang SM, Park SH, ang HG e al. Changes n qualy o ledurng pallave chemoherapy or sold cancer. SupporCare Cancer 2005; 3:515-21.

•Bang YJ, van Cusem E, Feyereslova A e al. rasuzumab

n combnaon wh chemoherapy versus chemoherapy alone or reamen o HE-2 posve advanced gas-rc or gasro-oesophageal juncon cancer (oGA): aphase 3, open-label, randomzed conrolled ral. Lance2010,376:687-97.

•Blazeby JM, Conroy , Botomley A e al. Clncal andpsychomerc valdaon o a quesonnare module, heEOC QLQ-SO22, o asses qualy o le n paens wh gasrc cancer. Eur J Cancer 2004;40:2260-8.

•

Casas Fernandez de ejerna AM, Flor Oncala MJ, Corral Jame J e al. Caldad de vda del pacene oncológco: valo-racón de la caldad de vda en los esudos de nvesgacón.Madrd: You & Us, 2009; p. 123-38.

•Chau I, Norman A, Cunnngham D, Waers JS, Oaes J, oss PJ. Mulvarae prognosc acor analyss n lo-cally advanced and measac esophagogasrc cancer pooled analyss rom hree mulcener, randomzed, con-rolled rals usng ndvdual paen daa. J Cln Oncol2004;22:2395-403.

•Chung HC, Bang Y, van Cusem E e al. (Q)-WIS analyss

o rasuzumab plus uoroprmdn/csplan (-XP/FP) versus XP/FP alone as rs lne herapy or advanced HE2-posve gasrc cancer. Proceedngs o he 46 h AnnualMeeng o he Amercan Socey o Clncal Oncology;2010 June 4-8; Chcago, Illnos, EEUU; 2010: 28:4048A.





•Conroy , Marchal F, Blazeby JM. Qualy o le n pa-ens wh oesophageal and gasrc cancer: an overvew.Oncology 2006;70:391-402.

•Cunnngham D, Sarlng N, ao S e al. Capecabne andoalplan or advanced esophagogasrc cancer. N Engl JMed 2008;358:36-46.

•Glmelus B, Eksröm , Homan e al. andomzedcomparson beween chemoherapy plus bes supporvecare wh bes supporve care n advanced gasrc cancer. Ann Oncol 1997;8:163-8.

•Godoy Fernández MJ, ojas ejada AJ, García Puche JL eal. Fabldad y valzdez de la versón española del EOCQLQ-C30: medda de la caldad de vda en pacenes on-cológcos avanzados. evsa de Pscología de la Salud1999;11:125-39.

•González V, Salguero B, Jmenez Fj, Hdalgo A, ubo, Manso G. Posmarkeng saey o anneoplasc

monoclonal anbodes: rumab and rasuzumab.Pharmacoepdemol Drug Sa 2008;17:714-21.•Meza-Junco J, Au HJ, Sawyer MB. rasuzumab or gasrc

cancer. Eper Opn Bol er 2009;9:1543-51.

•Oknes A, Verhej M, Allum W, Cunnngham D, Cervanes A. Gasrc cancer: ESMO clncal pracce gudelnesor dagnoss, reamen and ollow-up. Ann Oncol2010;21(Supp5):50-4.

•Oñae-Ocaña LF, Alcánara-Plar A, Vllar-Compe D e al. Valdaon o he mecan spansh versón o he EOCC30 and SO22 quesonnares or he evaulaon o

healh-relahed qualy o le n paens wh gasrc cancer. Ann Surg Oncol 2009;16:88-95.

•Osoba D, odrgues G, Myles J, Zee B, Paer J. Inerprenghe sgncance o changes n Healh-relaed qualy o lescores. J Cln Oncol 1998;16:139-44.

•Osoba D, Slamon DJ, Burchmore M, Murphy M. Eecson qualy o le o combned rasuzumab and chemoher-apy n women wh measac breas cancer. J Cln Oncol2002;20:3106-13.

•Park SH, Cho MS, m YS e al. Sel-repored healh-relaedqualy o le predcs survval or paens wh advancedgasrc cancer reaed wh rs-lne chemoherapy. QualLe es 2008;17:207-14.

•ugo H, Brammer M, Zhang F, Lalla D. Eec o rasuzum-ab on healh-relaed qualy o le n paens wh HE2posve measac breas cancer: daa rom hree clncalrals. Cln Breas Cancer 2010;10:288-93.

•Saoh , Leon J, López I e al. Qualy o le resuls roma phase III ral o rasuzumab plus chemoherapy n rslne HE2-posve advanced gasrc and GE junconcancer. Proceedngs o he 46 h Gasronesnal CancersSymposum: Cancers o he esophagus and somach; 2010 June 4-8; Chcago, Illnos, EEUU; 2010: 7.

• Van Cusem E, Moseyenko VM, julandn S e al. PhaseIII sudy o doceael and csplan plus uorouracl com-pared wh csplan and uorouracl as rs lne herapy oradvanced gasrc cancer: a repor o he V325 Sudy Group. J Cln Oncol 2006; 24:4991-7.



Cribado poblacional

14� Cribado poblacional del cáncer de colon: capacidad y selección de pruebas � � � � � � � 99

15� Seguimiento de las lesiones detectadas en el cribado del cáncer colorrectal � � � � � 109

16� Síndrome de cáncer colorrectal amiliar tipo X � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 114

17� Utilidad de los modelos predictivos en el diagnóstico del cáncer colorrectalhereditario no polipósico � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 122

Estadicación

18� Nueva clasicación TNM del cáncer de recto basada en un análisis globalde la supervivencia � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 131

19� Evidencia del muestreo del ganglio centinela en cáncer de colon � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 138

20� Tomograía computarizada por perusión en cáncer colorrectal:protocolo, aplicación clínica y tendencias emergentes � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 145

Estadios iniciales

21� Aproximación actual en el cáncer de recto localizado: resección transanalen tumores T1-T2 � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 154

22� Dierenciación de los estadios II y III de cáncer de colon según el perlde biomarcadores � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 162

23� Anticuerpos monoclonales en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon � � � � 168

Estadios avanzados

24� Integración de tratamientos para aumentar la resecabilidadde metástasis hepáticas irresecables de cáncer colorrectal: quimioterapia intravenosa e intraarterial � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 170

c áncer colorrectalSección III



96 Sección III� Cáncer colorrectal� Introducción

25� Impacto del tipo de resección (anatómica rente a no anatómica)en los resultados de la cirugía hepática para el tratamientode las metástasis hepáticas por cáncer colorrectal � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 177

26� Variables pronósticas de la resección de metástasis hepáticasen cáncer colorrectal: un paradigma en evolución � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 184

27� Manejo de las adenopatías hiliares durante la resección de metástasis hepáticasdel cáncer colorrectal � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 190

28� Utilidad de la armacogenómica en la elección de la quimioterapiaen el cáncer colorrectal avanzado � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 194

29� Nuevas estrategias en la administración de quimioterapia en cáncer colorrectal

metastásico irresecable: quimioterapia continua o intermitente � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 201

30� Bevacizumab más allá de la primera progresión� ¿Aumenta la supervivencia? � � � � � 208

31� ¿Existen mecanismos de resistencia a los ármacos antiangiogénicos? � � � � � � � � � � � � � � 212

32� Riesgo perioperatorio de bevacizumab, cetuximab y otros agentespara la hepatectomía � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 219

IntroduccIón

El cáncer colorrecal es el ercero más recuene y la segunda causa de muere por cáncer. En España, lancdenca es de 31 casos por 100.000 varones y de 19,6 casos por 100.000 mujeres, lo que consuye lasegunda neoplasa más recuene en ambos seos, ras el cáncer de pulmón y de mama, respecvamene.

El acor pronósco más mporane en el carcnoma colorrecal ha sdo el NM, sn embargo, no odoslos casos con el msmo esado NM enen el msmo comporameno bológco n responden gual al ra-ameno. En la úlma década la nvesgacón sobre la clascacón del carcnoma colorrecal se ha cenradoen acores predcores moleculares, lo cual no debe susur sno complemenar los acores predcorespaológcos. ecenemene, numerosos arículos han demosrado que la clascacón combnada ulzandopredcores clínco-paológcos y moleculares (RS, nmunohsoquímca MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2,

y BRF) es superor para predecr la respuesa al raameno y el pronósco.La valoracón del grado de eensón measásca hepáca y erahepáca se realza medane omograía

compuarzada dnámca de mágenes múlples (C mulideecor , resonanca magnéca nuclear (M) y omograía de emsón de posrones (PE: posiron emission omography). Esa úlma modaldad permeconocer la presenca de recdva local (pélvca), ganglonar (reroperoneal, hlar), eraabdomnal (pul-monar, cerebral, ósea, adrenal) y peroneal. Sn embargo, a pesar de un ehausvo análss, se esma queal menos en un 30% de las laparoomías con nencón curava se descubre nueva enermedad umoralnrahepáca o erahepáca durane la crugía, oblgando a cambar de esraega erapéuca en 10-42% delos pacenes.

En el momeno del dagnósco el umor esá lmado a la pared abdomnal con o sn nlracón de losganglos regonales en 75-80% de los casos, y en el 20-25% resane enen meásass a dsanca. Durane laevolucón de la enermedad, apromadamene 25-35% de los pacenes con umores ncalmene resecadosdesarrollarán meásass. Por lo ano, cerca del 50% de los pacenes dagnoscados de cáncer colorrecalendrán meásass a dsanca, undamenalmene hepácas, en algún momeno.



Sección III� Cáncer colorrectal� Introducción� 97

El raameno del cáncer colorrecal en esados ncales (I-II) es la crugía, con una supervvenca del75% al 95% a los cnco años. Para los pacenes con compromso ganglonar (esado III), la asa de recdvapuede eceder el 50% y se ha demosrado que la qumoerapa adyuvane reduce sgncavamene el resgode recdva. Algunos pacenes con enermedad en esado II de alo resgo enen una asa de recdva quese acerca a la de los pacenes con cáncer de colon en esado III, por lo que se ha consderado un enoque

smlar, aunque el asesorameno debe esar condconado no sólo por las caraceríscas propas del umorsno ambén por la edad y las enermedades concomanes.

El raameno del cáncer colorrecal en esado IV es complejo y debe plancarse en equpos muldscpl-nares ya que el pronósco esá ínmamene lgado a la posbldad de la reseccón complea (0). La superv-

venca a largo plazo de los pacenes con umores no resecados no supera el 5%, aun con los mejores raamen-os médcos; por el conraro, la reseccón complea de las meásass hepácas orece una supervvenca enreel 20% y el 50 % a los 5 años y hasa del 20 % a los 10 años. De orma smlar sucede con las meásass pulmo-nares o la aecacón eraperoneal localzada. Por ello, la clascacón del esado IV según la resecabldad esmuy prácca y orenada al raameno mulmodal. En algunas crcunsancas, las meásass hepácas debenconsderarse cas rresecables (esado IVd) cuando esa: a) romboss poral conralaeral, b) volumen re-manene hepáco posembolzacón poral nsucene < 30%, c) remanene < 2 segmenos, d) la reseccón

hepáca ege la seccón de ≥ 3 venas hepácas, e) presenca smulánea de crross hepáca B-C en la escalade Chld-Pugh. Oro grupo amplo de pacenes (alrededor del 60%) presenan ndcadores de resecabldadmargnal, es decr, ncerdumbre en la prácca de crugía 0 (esado IVc) en el momeno del dagnósco, poresr: a) un margen radológco escaso, b) presenca de meásass múlples y blaerales que aecen a > 5segmenos, c) meásass domnane cenral en los segmenos IVa-VIII, en el erroro de la burcacón poralcon posble uuro hígado remanene nadecuado. El raameno de qumoerapa neoadyuvane benecaa esos pacenes al permr amplar los márgenes lbres de umor sn dañar esrucuras vales para el uuroremanene hepáco. Las combnacones de esquemas cláscos de oalplano, como FOLFOX (oalplano,leucovorna y 5-uorouraclo [5-FU]), o de rnoecan, como FOLFII (leucovorna, 5-FU e rnoecan), conancuerpos monoclonales o los rplees de 5-FU, oalplano e rnoecan, consguen elevadas asas de res-puesa con porcenajes de reseccón 0 muy sasacoros. Sn embargo, los pacenes deben ser remdos a c-

rugía en cuano la enermedad se ransorma en resecable debdo a que el resgo de daño hepáco aumena conel número de cclos admnsrados. Fnalmene, un porcenaje menor de meásass (25%) son resecables conhepaecomías convenconales que ncluyan ≤ 4 segmenos (esado IVa), undamenalmene en pacenes conmeásass úncas, menores 3 cm y unlaerales. Ocasonalmene, las meásass sendo resecables requeren unaécnca qurúrgca de mayor complejdad y resgo (esado IVb), por ejemplo, la rsecorecomía, la mesohe-paecomía, el requermeno de eclusón vascular oal mayor de una hora o la hepaecomía en dos empos.

Un puno ambén de conroversa es la admnsracón posoperaora de qumoerapa ras la reseccónde meásass hepácas. Los esudos aleaorzados y los análss conjunos publcados hasa la echa sólohan mosrado un beneco en la supervvenca lbre de progresón (en ocasones en el líme de la sgnca-cón esadísca) y sn claro mpaco en la supervvenca global de los pacenes. La mayoría de esudos hanncludo regímenes de qumoerapa ya superados en el coneo de la enermedad avanzada, carecéndosede daos sobre el papel que la ncorporacón de los ármacos bológcos podría desempeñar en ese coneo.Por ora pare, la admnsracón nraareral de qumoerapa ha mosrado resulados muy neresanes,pero su complejdad y ocdad hepaoblar hace muy dícl su aplcacón uera de los cenros alameneespecalzados donde se ha vendo realzando en los úlmos años.

Ese complejo y amplo panorama es una oporundad para revsar un snín de emas en ocasones con-roverdos por la escasa evdenca ceníca, pero muy úles, ya que se presenan daramene en la práccaclínca, como son:• Crbado poblaconal del cáncer de colon: capacdad y seleccón de pruebas.• Segumeno de las lesones deecadas en el crbado del cáncer colorrecal.• Síndrome de cáncer colorrecal amlar po X.• Uldad de los modelos predcvos en el dagnósco del cáncer colorrecal heredaro no polpósco.• Nueva clascacón NM del cáncer de reco basada en un análss global de la supervvenca.• Evdenca del muesreo del ganglo cennela en cáncer de colon.• omograía compuarzada por perusón en cáncer colorrecal: proocolo, aplcacón clínca y endencas

emergenes.



98 Sección III� Cáncer colorrectal� Introducción

• Apromacón acual en el cáncer de reco localzado: reseccón ransanal en umores 1-2.• Derencacón de los esados II y III de cáncer de colon según el perl de bomarcadores.• Ancuerpos monoclonales en el raameno adyuvane del cáncer de colon.• Inegracón de raamenos para aumenar la resecabldad de meásass hepácas rresecables de cáncer

colorrecal: qumoerapa nravenosa e nraareral.• Impaco del po de reseccón (anaómca rene a no anaómca) en los resulados de la crugía hepáca

para el raameno de las meásass hepácas por cáncer colorrecal.• Varables pronóscas de la reseccón de meásass hepácas en cáncer colorrecal: un paradgma en

evolucón.• Manejo de las adenopaías hlares durane la reseccón de meásass hepácas del cáncer colorrecal.• Uldad de la armacogenómca en la eleccón de qumoerapa en el cáncer colorrecal avanzado.• Nuevas esraegas en la admnsracón de qumoerapa en cáncer colorrecal measásco rresecable:

qumoerapa connua o nermene.• Bevaczumab más allá de la prmera progresón. ¿Aumena la supervvenca?• ¿Esen mecansmos de ressenca a los ármacos anangogéncos?• esgo peroperaoro de bevaczumab, ceumab y oros agenes para la hepaecomía.




14 M. Calvo Moya, B. Botella Mateu y V. Matallana Rollo

Cribado poblacionaldel cáncer de colon:

capacidad y selección de pruebas

•

Cribado: también denominado diagnóstico precoz o screening , dene a un programa epidemio-lógico de aplicación sistemática o universal para detectar en una población determinada y asinto-mática, una enermedad grave en estadio inicial o precoz, con el objetivo de disminuir la tasa demortalidad, que puede estar asociada a un tratamiento ecaz o curativo.

•Pólipo: es una tumoración o protuberancia circunscrita y visible macroscópicamente que se pro-yecta en la supercie de una mucosa.

•Adenoma: es un tumor epitelial cuya estructura interna es semejante a la de una glándula. d e f I n I c I o n e s

IntroduccIón

El conjuno de ransormacones genécas y co-lógcas que suceden en un pólpo adenomaoso quese malgnza hace paene la mporanca del crba-do y la deeccón del cáncer colorrecal (CC) eneapas precoces en las que el dagnósco de la ener-medad o de las lesones preneopláscas puede evaro dsmnur la morbmoraldad de la enermedadoncológca. Se pueden ulzar dversas écncas enel crbado del CC, ya sea de orma aslada o comb-nada: la prueba de sangre ocula en heces, la sgmo-doscopa, el enema barado y la colonoscopa. Snembargo, se esá nvesgando acerca de posblda-des no nvasvas como las écncas de bología mole-cular, la deeccón de calproecna o la colonoscopa

vrual. Denro de los programas de deeccón pre-coz de cáncer de colon se ulzan una o varas de lasmodaldades descras en nervalos de empo ds-nos. No ese evdenca sucene sobre la eec-

vdad de cada una de ellas en cada uno de los nerva-los de empo en los que se propone su ulzacón enel marco de los programas de prevencón del cáncerde colon, por lo que es necesara una revsón sse-máca que ponga de releve la evdenca que esede cada una de ellas en el coneo de los programasde deeccón precoz de cáncer de colon.


El CC es una de las neoplasas más recuenesde los países occdenales (el 60% de los casos). A nvel mundal es el ercer cáncer más común en loshombres (663.000 casos, 10% del oal) y el segun-do en las mujeres (570.000 casos, 9,4% del oal).Se esma que cerca de 608.000 pacenes morránpor cáncer colorrecal, lo que represena el 8% de lasmueres por cáncer. En España, es el ercer cáncermás recuene en los varones (16.668 casos, 13,9%del oal), por derás del cáncer de pulmón y prósa-a, y el segundo en las mujeres (11.883 casos, 15,4%del oal) después del cáncer de mama. La asa demoraldad por cáncer colorrecal sgue la msmaendenca que en el reso de los países: supone laercera causa de muere por cáncer en los hombres

y la segunda en las mujeres (12,7% y 15,6% de lasmueres por cáncer respecvamene).

La dsrbucón anaómca del CC varía en lasseres esudadas, pero en general, la mayoría delos umores se localza en el reco (37%) y el sgma(31%), y con menos recuenca en el colon ascen-dene (9%), el cego (8%), el colon descendene(5%), el colon ransverso (4%), el ángulo hepáco(4%) y el ángulo esplénco (2%). La mayoría delos casos de CC son esporádcos, sendo pequeña



100 Sección III� Cáncer colorrectal� Cribado poblacional

la proporcón de umores heredaros, como en elsíndrome de Lynch que supone un 2-5% del oalo en la polposs adenomaosa amlar que suponemenos del 1%. No obsane, hasa en 15-20% de loscasos, parece esr un componene heredaro queaún no ha sdo dencado.

Es posble lograr una dsmnucón de las asas dencdenca y moraldad del cáncer medane la pre-

vencón, la cual puede ser de dos pos: la preven-cón prmara, que conrolaría los acores causales ode resgo relaconados con el cáncer y, la prevencónsecundara, que consse en el dagnósco precoz dela enermedad anes de la aparcón de los sínomas,lo que permría un raameno emprano y por an-o un mayor número de curacones. El CC es unaenermedad suscepble de crbado, pues cumple losprncpos para el desarrollo de los programas de cr-

bado desarrollados por Wlson y Jungner en 1968, alpresenar una elevada ncdenca y morbmoraldadasocada, conocerse su hsora naural, esr prue-

bas de crbado que permen deecar la enermedaden ases ncales o premalgnas y ener un pronós-co avorable s se raa en un esado emprano.

En el presene capíulo se evaluarán las dsnasesraegas de crbado para la poblacón con un res-go medo de desarrollar CC, es decr, para aquellos

ndvduos de 50 años o más de edad y sn oros ac-ores de resgo (Fg. 14-1). Quedarían ecludos, porano, los pacenes con resgo ndvdual (aneceden-es de pólpos adenomaosos o de enermedad na-maora nesnal) o amlar de CC (el cáncer colo-rrecal heredaro no asocado a polposs, la polpossadenomaosa amlar o el cáncer colorrecal amlar).

De orma global, podríamos decr que esen dosgrupos de écncas dsponbles para el crbado delCC: las pruebas de crbado ecal y las esrucuralesde evaluacón colónca. Las pruebas de crbado ecalradconales son la deeccón de sangre ocula enheces (SOH), ben medane el méodo del guaya-co (SOHg), o ben medane la deeccón nmuno-lógca de SOH (SHO). Más recenemene se esánvesgando el posble papel de la deermnacónde la concenracón de calproecna ecal así comola posbldad de dencar aleracones molecula-res presenes en las células ademaosas y de CC medane el análss del ácdo desorrbonucleco(ADN) ecal. especo a las pruebas esrucurales,desacan los endoscópcos (recosgmodoscopa y colonoscopa) y los radológcos (enema opaco). Snembargo, se esá nvesgando sobre oras opconesno nvasvas, ano endoscópcas (cápsula endoscó-pca), como radológcas (colonoscopa vrual).

Figura 14-1. Cribado poblacional del cáncer de colon.

SOH: detección de sangre oculta en heces.

Sospecha de cáncerde colon

Factores de riesgopersonal y/o familiar

SOH anual o bienalo sigmoidoscopia/5 añoso colonoscopia/10 años

Sí

No

No

Edad

< 50 años ≥ 50 años

No cribado

Colonoscopia

Diagnóstico



Capítulo 14� Cribado poblacional del cáncer de colon: capacidad y selección de pruebas 101

El rendmeno de los programas de crbado en laprácca clínca es ncero porque la mayoría de losdaos proceden de los ensayos clíncos, que puedenesar sujeos a sesgos. Ceros esudos ncludos enesos programas son dependenes del operador (rec-

osgmodoscopa, colonoscopa, colonoscopa vr-ual), con el consguene sesgo de eperenca y, porano, con resulados no erapolables. Además, losresulados dependen en gran medda de la adhesón ala repecón de la prueba (como las pruebas ecales).Por oro lado, se ha descro la uldad de la deeccónde sangre ocula en heces y de la recosgmodoscopaen el crbado del CC, pero a pesar de los resuladosobendos aún hay poca eperenca en esos progra-mas de crbado en nuesro medo, sendo necesaro

valorar para su mplanacón no sólo la dsponbldad

de los recursos sanaros sno las posbles complca-cones y eecos adversos que pueden producrse.

Pruebas de cribado del cáncer colorrectal

Pruebas de cribado ecales

Las pruebas de deeccón en heces se pueden real-zar en casa. Como se comenó, ncluyen pruebas quedeecan sangre ocula en heces (prueba de SOH) oespecícas de ADN en las heces que pueden esar

asocadas con el CC. S esas pruebas resularanposvas se recomenda la realzacón de una colo-noscopa, pues ese un mayor resgo de CC y depólpos adenomaosos.

Prueas para la detección de sangre oculta en heces

La prueba de SOH se basa en la odacón de uncompueso enólco a una esrucura qunona; elproceso de odacón es caalzado por perodasas y caalasas, enre las que se encuenra la hemoglobnahumana, y el peródo de hdrógeno acla dchoproceso de odacón. Los ndcadores ulzados enesa prueba ncluyen el guayaco (guayacol), orol-dna y bencdna.

La prueba de Hemoccul II o de SOH medaneel Méodo del guayaco (SOHg) , deeca la acvdadperodasa del grupo hemo y no es especíco de lahemoglobna humana. Por ello pueden esr alsosposvos en el caso de que se hayan consumdo car-nes rojas o almenos que conenen perodasa, asícomo alsos negavos en el caso de que se haya con-sumdo vamna C. Esa prueba deeca a parr de600 μg Hb/g de heces. Poserormene se desarrollóla prueba Hemoccul Sensa con la naldad de ore-cer una mayor sensbldad (deeca a parr de 300μg Hb/g de heces) y mejorar la reproducbldad.

Los ndvduos con un resulado posvo enenun resgo de padecer CC de res a cuaro veces su-peror a aquellos en los que el resulado es negavo.Cuando la prueba se realza sólo una vez (con resmuesras de heces), ésa no es muy sensble para la

deeccón de neoplasa (13-50% de los pacenescon CC y 11-24% de los pacenes con adenomasavanzados, dendos como adenoma ubular de≥ 10 mm, con hsología vellosa o dsplasa de alogrado). La ecaca depende de reper las pruebas deorma anual s son negavas.

Los meaanálss de los 4 ensayos clíncos aleaor-zados que analzan el crbado medane la deeccónde SOHg con Hemoccul II que ncluyeron a 327.043parcpanes en Sueca (Goeborg), Dnamarca(Funen), eno Undo (Notngham) y Esados

Undos (Mnnesoa) muesran una reduccón dela moraldad por CC. Los resulados de una re-

vsón de la Cochrane recenemene acualzadaesman una reduccón de la moraldad en el grupode nervencón del 16% ( = 0,84; IC del 95%,0,78-0,90). En los 3 ensayos clíncos que usaron ladeeccón benal (Funen, Mnnesoa, Notngham),la reduccón del resgo de muere por CC ue del15% ( = 0,85; IC del 95%, 0,78-0,92). La reduc-cón de la moraldad esmada aumena al 25% ( = 0,75; IC del 95%, 0,66-0,84) cuando se ajusa por

la parcpacón en al menos res deermnacones.No se enconraron derencas en la moraldad glo-

bal ( =1,00; IC del 95%, 0,99-1,02) ncluso cuan-do se ecluyeron los casos cuya muere ue debda aCC ( = 1,01; IC del 95%, 1,00-1,03)(13). Enel ensayo clínco de Mnnesoa, que ncluye un gru-po eamnado con un nervalo anual y oro benal,no se observó ncalmene una reduccón sgnca-va de la moraldad en el grupo con perodcdad

benal, aunque sí ras 18 años de segumeno ( = 0,79; IC del 95%, 0,62-0,97). En ese ensayo, queulza la prueba de SOHg con rehdraacón de lasheces, se mosró una reduccón de la moraldad del33% ( = 0,67; IC del 95%, 0,50-0,87), así comouna reduccón de la ncdenca de CC del 20% concrbado anual ( = 0,80; IC del 95%, 0,70-0,90)

y del 17% con el benal ( = 0,80; IC del 95%,0,73-0,94).

La revsón ssemáca del Cenre or Reviews and Disseminaion (CD) sobre la valdez dagnósca deSOH, con esudos realzados hasa 2004, concluyeque nnguna de las derenes pruebas de SOHg (33esudos) es superor a las oras. La sensbldad delas pruebas de SOHg para la deeccón de cualquerneoplasa colorrecal (9 esudos de cohore) se súaen 6-46% (especcdad de 80-89%) para Hemoccul




II y en 43% (especcdad del 91%) para Hemoccul Sensa. Al comparar los esudos de SOHg con mues-ras rehdraadas y no rehdraadas, la sensbldadse súa en 10-14% (especcdad de 90-94%) paralas rehdraadas y en 6- 45% (especcdad 94-98%)

para las no rehdraadas.La revsón ssemáca realzada por la US

Prevenive Services ask Force (USPSF), que n-cluye esudos hasa 2007, apuna a que Hemoccul Sensa ene una sensbldad más ala para CC queHemoccul II (64-80%), pero la especcdad es ne-ror (87-90%). Sn embargo, ano la revsón sse-máca del CD como la de la USPSF señalan quelos daos reerenes a Hemoccul Sensa son escasos.

La prueba de Deección inmunológica SOHi es unanueva prueba de SOH que ulza ancuerpos espe-

cícos rene a la hemoglobna humana (deeca enre20 y 300 μg Hb/g en heces) y, por ano, es menos pro-penso a los resulados alsos posvos que el SOHg.

Hasa el momeno no se dspone de ensayos clí-ncos aleaorzados que evalúen la ecaca de esaprueba en érmnos de ncdenca o moraldad, aun-que sí en relacón con resulados nermedos (asade deeccón de CC). Un esudo que la comparacon la prueba de deeccón de SOHg en una muesrapoblaconal de 20.623 sujeos (edades comprend-das enre los 50 y los 75 años) muesra que la SOH

es sgncavamene más ecaz que la SOHg para ladeeccón de CC y adenomas avanzados, aunque laespeccdad es menor.

En la revsón ssemáca del CD sobre la valdezdagnósca de los méodos cualiaivos de SOHi , quencluye esudos hasa 2004, se esma que la sensb-ldad de esas pruebas para la deeccón de CC (6esudos de cohore) es de 5-63% y la especcdad de89-99%. Por oro lado, la sensbldad para la deeccónde CC (15 esudos de cohore) es de 2-98%, paracualquer adenoma (5 esudos de cohore) de 4-63%

y para adenomas ≥ 10 mm (4 esudos de cohore) de28-67%. La especcdad se esma de 89-99% para ladeeccón de CC, de 89-98% para la de cualqueradenoma y de 93-97% para la de adenomas avanza-dos. Pero hay que omar con cauela las conclusonesque se pueden eraer de esos esudos ya que son demoderada caldad y los esudos con SOH presen-an más decencas meodológcas que los esudosde SOHg. En la revsón ssemáca de la USPSF,en la que se ncluyen esudos hasa 2007 y cenra surevsón en 9 esudos de cohore, se concluye que laprueba de SOH es más sensble para la deeccón deCC (61-69%) que la prueba de SOHg Hemoccul II no rehdraada (25-38%), aunque menos especca(91-98% rene a 98-99%, respecvamene).

Los méodos de deección de SOHi cuaniaivos, quedeecan enre 20 y 300 μg Hb/g de heces, y su lec-ura auomazada permen elegr el puno de coreasocado con el ópmo balance enre sensbldad

y especcdad para un crbado poblaconal en ér-

mnos de dsponbldad de colonoscopas. Desdeel año 2006 se han publcado varos esudos quecomparan la valdez de esas pruebas de SOH conlas pruebas de SOHg. En odos ellos la SOH ue sg-ncavamene más ecaz que la de SOHg para ladeeccón de CC y adenomas avanzados.

Los esudos clíncos han ulzado ya sea una, doso res muesras de heces. No esá claro s es necesa-ro analzar múlples muesras o no, no obsane, laadherenca puede ser mayor en el caso de una úncadeermnacón. En un esudo comparavo de pa-

cenes al azar se comparó la asa de parcpacónde pacenes a los que se asgnaron res muesras deSOHg rene a los que se asgnó una de SOH. Laasa de parcpacón ue del 46,9% rene al 59,6%.Dado que la parcpacón es la clave de la ecacade los programas de pruebas ecales, esa derencapuede ser de mporanca clínca.

En general, podemos conclur lo sguene respec-o a las pruebas de deeccón de SOH. En prmer lu-gar, que las pruebas de deeccón de SOH son mássensbles que la de SOHg esándar Hemocul II para

la deeccón de CC. No se sabe, no obsane, s ladeeccón de SOH es más eecva en la reduccónde la moraldad por CC en comparacón con ladeermnacón de SOH por un méodo más sensble(Hemoccul Sensa). En segundo lugar, con la ecep-cón de las pruebas de SOH cuanavas, la sens-

bldad para la deeccón de neoplasas avanzadas esneror al 50% (en la mayoría de esudos varía enreel 25% y el 30%). Por ello, s las asas de deeccónde lesones avanzadas son bajas, el poencal para laprevencón de CC medane la deeccón precoz

y la elmnacón de las lesones precursoras será l-mado. Según las úlmas guías de crbado de CC amercanas (año 2008), se recomenda el empleo deSOH, pues han demosrado poseer una sensbldaden la deeccón de CC mayor del 50% en su deer-mnacón en una sola muesra.

Análisis del ADN fecal

ecenemene se han desarrollado pruebas deheces para el análss del ADN ecal que permendencar la presenca de células umorales en lasheces medane écncas de bología molecular.

No esen ensayos clíncos aleaorzados en losque se evalúe la ecaca del análss de ADN ecalen el crbado de CC en érmnos de ncdenca o




moraldad. En el año 2004 un gran esudo ransver-sal enconró que la prmera versón de la prueba de

ADN en heces podría deecar el 52% de los pacen-es con cáncer, sn embargo, un 18% de los pacenesenían una neoplasa en esado avanzado. Desde

enonces la prueba ha sdo revsada en dsnos es-udos de casos y conroles, publcados en el 2007 y 2008, enconrando una sensbldad del 87% y unaespeccdad para la deeccón de neoplasa del 40%.

No es nvasva, no requere resrccones deé-cas o medcamenosas, n preparacón del colon. Suacepabldad es superor a la de oras écncas decrbado de CC y al menos an acepable como laprueba de SOHg. Se desconoce la relevanca clíncade un resulado posvo en un pacene con colonos-copa negava. El elevado cose y la peor relacón

cose-eecvdad en comparacón con oras esra-egas de crbado lman su aplcabldad. Ademásse necesan esudos para deermnar los nervalosapropados enre dos deermnacones.

Como conclusón de las pruebas de crbado ecalesse podría decr que son capaces de deecar neopla-sas en ase ncal cuando pacenes asnomácos sonsomedos a deermnacones repedas. Los esudoshan demosrado una reduccón en la moraldad porCC en aquellos ndvduos a los que se han realzadomúlples pruebas ecales. Las versones acuales no

deecan las lesones precursoras con una sensbldadelevada y por ello es probable que su deermnacóncondcone una reduccón modesa de la ncdencade CC. Debdo a su escasa sensbldad cuando serealzan en una sola deermnacón, se precsa su repe-cón de orma anual pero, no obsane, los esudosdemuesran que apromadamene 25-40% de los su-

jeos asnomácos que son somedos a esas pruebasperden su adherenca a los programas de crbado a lolargo del empo. La ecaca de esas pruebas dependegualmene de que a aquellos sujeos con resuladosposvos se les realce una colonoscopa.

Detección de calprotectina ecal La calproecna es una proeína leucocara que

predce el grado de namacón colorrecal. Esaproeína se encuenra elevada en pacenes con CC por lo que se ha propueso que la concenracón dela calproecna en heces podría ser un marcador deneoplasas e namacón del colon. Pero la varabl-dad nrandvdual que se produce enre los dsn-os días, así como el hecho de que no sea un mar-cador especíco para paologías colorrecales, haceque se omen precaucones a la hora de aceparlocomo marcador able, necesándose que se llevena cabo esudos especícos al respeco.

Pruebas estructurales

Estudios endoscópicos

RectosigmoidoscopiaConsse en un eamen endoscópco dreco de la

mucosa colónca dsal, en general hasa 60 cm delmargen anal eerno (colon descendene, sgma y reco). No precsa sedacón para su realzacón perosí la preparacón del colon medane enemas o la ad-mnsracón de laanes.

Hasa la echa se han realzado res ensayos clíncosa gran escala en los que se evalúa la ecaca de la rec-osgmodoscopa a nervalos de 5 años en la den-cacón de adenomas y CC en sujeos asnomá-cos de edades comprenddas enre los 55 y 74 años.La asa de deeccón de CC (0,3-0,5%) y adenomas

dsales (7,2-12,1%) en la prmera ronda de crbadoue superor a la obenda en los ensayos clíncos dedeeccón con SOHg (0,2 y 8%, respecvamene).No obsane, la deeccón de adenomas avanzados essgncavamene neror a la observada en el crba-do medane colonoscopa. Los resulados en érm-nos de moraldad aún no esán dsponbles.

Los esudos de casos y conroles han demosra-do que los ndvduos eamnados medane reco-sgmodoscopa han obendo una reduccón de lamoraldad por CC de localzacón dsal. Esudos

de crbado medane colonoscopa han demosradoque más del 30% de los pacenes con neoplasasavanzadas de localzacón promal no enen leso-nes dsales. Por ano, cuando la recosgmodosco-pa deeca un carcnoma o un adenoma avanzado esmperava la realzacón de una colonoscopa, dadala mayor ncdenca de lesones sncróncas proma-les al rayeco eplorado. En ese po de esudos seesma que la recosgmodoscopa ejerce un eecoproecor durane un período de 9-10 años. Sobreesa base se esablece un nervalo de 5 años enrerecosgmodoscopas de crbado. Ese nervalo esmenor que el empleado en el crbado medane colo-noscopa, dado que la sensbldad de la recosgmo-doscopa es menor. Los resulados dsponbles hasaahora muesran que es una écnca ben acepadapor la poblacón, acble y segura. En comparacóncon la colonoscopa, es una prueba más segura pero,al no emplear habualmene sedacón, más moles-a y por ano con una menor adhesón a uurasrecosgmodoscopas.

No esen ensayos clíncos aleaorzados en losque se evalúe la ecaca de la combnacón de prue-

bas de deermnacón de SOH con la recosgmo-doscopa. En esudos de casos y conroles, se obser-

va que la sensbldad de la esraega combnada no




es superor a la de la recosgmodoscopa aslada y además se ha observado que la adhesón a esa es-raega es menor que a cada una de las pruebas porseparado. Por lo ano, la esraega combnada dedeeccón de SOH y recosgmodoscopa no debe-

ría ser consderada en el crbado del CC.

ColonoscopiaConsse en un eamen endoscópco dreco de

la mucosa de odo el colon, hasa el cego. Se suelerealzar bajo sedacón y ras la preparacón colóncapreva medane dea y admnsracón de laanes.

No esen ensayos clíncos aleaorzados en losque se evalúe la ecaca de la colonoscopa en elcrbado del CC en érmnos de moraldad. Síese evdenca clínca ndreca que avala la e-

caca, vabldad y la precsón de la colonoscopaen la deeccón del CC. Esudos observaconales

y de casos y conroles esman que la colonosco-pa reduce la ncdenca del CC en 53-72% y suconsguene moraldad en un 31%. No obsane,esos esudos no enen en cuena las complca-cones asocadas a la écnca (sangrado o perora-cón enre oras) n s los resulados de la msmaconsguen una reduccón de la moraldad por o-das las causas. El grupo amercano para el esudode pólpos Naional Polyp Sudy enconró que los

pacenes con adenomas que habían sdo some-dos a colonoscopa con polpecomía uveron unamenor ncdenca de CC de la esperada en los s-guenes 6 años. De manera smlar dversos esu-dos de cohores demuesran que la erpacón depólpos dsmnuye la ncdenca de CC enre el 76

y el 90%, y que la colonoscopa deeca la mayoríade esas lesones.

La colonoscopa podría suponer una venaja res-peco a oras pruebas no nvasvas como la SOHg

y SOH. Acualmene esán en marcha algunosensayos clíncos aleaorzados que evalúan s la co-lonoscopa es superor a la deermnacón de SOHen el crbado de CC. La Asocacón Española deGasroenerología ha pueso en marcha un ensa-

yo clínco aleaorzado mulcénrco en poblacónde resgo medo que se lleva a cabo en 8 comun-dades auónomas (Aragón, Canaras, Caaluña,Comundad Valencana, Euskad, Galca, Madrd

y Murca) para evaluar la ecaca de la colonosco-pa en comparacón con la prueba de deeccón deSOH.

La valdez de la colonoscopa es dícl de analzar,dado que consuye la prueba de reerenca. En unarevsón ssemáca se esma que la probabldad deno deecar pólpos ≥ 10 mm es baja (2,1%; IC del

95%, 0,3-7,3%) y que a medda que el amaño de lospólpos es menor la probabldad de no ser deeca-dos por la colonoscopa aumena: del 13% (IC del95%, 8,0-18%) para los adenomas enre 6 y 10 mm y del 26% (IC del 95%, 21-35%) para adenomas enre

1 y 5 mm. Ello ocurre especalmene en las lesoneslocalzadas en el colon derecho y con los adenomasplanos.

Se desconoce cuál es el nervalo ópmo enre larealzacón de una sguene colonoscopa parendode una preva normal. Se ha descro que la deec-cón de CC es ecepconal a los 5 años de una co-lonoscopa basal normal. El resgo a los 10 años seha evaluado en un esudo de cohores rerospecvoque esma que una colonoscopa negava se asocacon una ncdenca ajusada de CC que decrece en

el empo de 0,66 (IC del 95%, 0,56-0,78) al año, de0,55 (IC del 95%, 0,41-0,73) a los 5 años y de 0,28(IC del 95%, 0,09-0,65) a los 10 años. A parr deun esudo de casos y conroles se esma que la co-lonoscopa conere un eeco proecor durane 20años o más (O = 0,26; IC del 95%, 0,16-0,40). Deacuerdo con esos resulados y con la hsora nau-ral del CC, las guías de prácca clínca recomen-dan un nervalo de 10 años enre colonoscopasnegavas.

Cápsula endoscópicaLa cápsula endoscópca ha sdo ulzada con éo

para vsualzar el raco gasronesnal superor y elnesno delgado. Consse en una cápsula que se n-roduce vía oral y posee una cámara de vídeo en losdos eremos que perme omar oograías a med-da que progresa a ravés del raco gasronesnal.Las mágenes se ransmen a un dsposvo de gra-

bacón y son proyecadas en una panalla de orde-nador. Las nnovacones más recenes han ncludouna uene de lumnacón ormada por cuaro do-dos que emen luz blanca, una pequeña baería quedura unas 8 horas y una anena, odo ello ncludo enel neror de una unda de plásco bocompable.El ángulo de vsón es de 140º, la amplacón de 1:8

y el amaño mínmo de deeccón de 0,1 mm, lo queperme la vsualzacón del colon.

La cápsula endoscópca que eplora el colon pre-csa de una adecuada preparacón colónca así comode una moldad gasronesnal no alerada. En loscasos en los que el ránso gasronesnal se en-cuenre reardado puede haber una progresón lenade la cápsula endoscópca y por ano que se acabela baería, por el conraro, en los casos en los queesa un ránso acelerado puede haber lesonesque pasen desapercbdas.




En un esudo que comparó la cápsula endos-cópca drecamene con colonoscopa en 328sujeos que ueron somedos a colonoscopa decrbado, la cápsula endoscópca deecó el 73%de los adenomas avanzados y el 74% de odos los

casos de CC. En general, medane colonoscopase denca el 90% de los pólpos ≥ 10 mm. Enel caso de que la cápsula endoscópca denquelesones es oblgaoro realzar una colonoscopacomplea.

Se precsa la realzacón de esudos que compa-ren la renabldad de la cápsula endoscópca renea la colonoscopa en pacenes de resgo medo queson somedos a programas de crbado de CC, enlos que se ncluyan como objevos valorar la adhe-renca a esa écnca así como su sensbldad y espe-

ccdad en la deeccón de la neoplasa colorrecalavanzada.

Estudios radiológicos

Enema opacoEl enema de baro con doble conrase es una

prueba radológca que consse en la admnsracónde baro y are a presón en el colon. Se realza pre-

va preparacón colónca y no precsa sedacón. Unresulado posvo requere un eamen compleo delcolon medane colonoscopa.

Hasa la echa, no se dspone de ensayos clíncosaleaorzados que evalúen su ecaca en el crbadodel CC en érmnos de ncdenca o moraldad. Lasensbldad del enema opaco es menor que la de lacolonoscopa y, además, no perme la oma de bop-sas n la reseccón smulánea de los pólpos. Esendos esudos en los que se evalúa la sensbldad y es-peccdad del enema opaco en la dencacón depólpos. En uno de ellos se esma una sensbldaddel 38% y una especcdad del 86% para pólpos decualquer amaño. En el oro esudo, se esma unasensbldad del 41% y una especcdad del 82%para los pólpos > 5 mm, y de 48% y 90%, respecva-mene para los de amaño > 10 mm. Los meaanál-ss que comparan el enema opaco de doble conrasecon la colonoscopa convenconal y la colonoscopa

vrual concluyen que ambas écncas son superoresal enema opaco. Por odo ello, no ese evdencade que esa écnca sea ecaz en el coneo de uncrbado poblaconal de CC.

Colonoscopia virtual

La colonoscopa vrual o la colonograía poromograía compuarzada (C) consse en la ob-encón de mágenes del colon medane C ras lansuacón del msmo con are o dódo de carbono

y su poseror reconsruccón en dos o res dmen-sones. equere la msma preparacón que la colo-noscopa pero no precsa sedacón, es menos nvas-

va, ene un menor resgo de peroracón y se realzaen menos empo. Un resulado posvo requere la

realzacón de colonoscopa complea. Por oro lado,la colonoscopa vrual somee al pacene a una e-poscón a radacón elevada.

La evdenca sobre la eecvdad de la colonos-copa vrual en el crbado de CC es ndreca,

basada en gran medda en el beneco observadoen la dencacón de pólpos. Es más ecaz en ladencacón de pólpos ≥ 10 mm que el enemaopaco. Esudos que comparan esa écnca conla colonoscopa descrben una capacdad de de-eccón de la colonoscopa vrual del 90% de los

pólpos ≥ 10 mm, porcenaje smlar al descrocon la colonoscopa, con una asa de alsos pos-

vos del 14%, así como una capacdad de deeccóndel 65,3% de los pólpos comprenddos enre 6 y 9 mm. En la mayoría de los esudos, se descrbeuna mala capacdad de la colonoscopa vrual enla dencacón de pólpos < 6 mm. No obsane,esudos en los que se han dencado pólpos deamaño < 5 mm, descrben una probabldad deneoplasa < 50% pero, por oro lado, la denca-cón de res o más adenomas, ncluso < 5 mm, se

asoca a un elevado resgo de progresón neoplás-ca. No se sabe, por ano, s los pólpos de peque-ño amaño pueden ser segudos de orma seguramedane colonoscopa vrual. Es precsa la real-zacón de esudos en los que se evalúe la ecacade la realzacón de colonoscopas vruales sera-das que perman además deermnar el parónde progresón de los pólpos de pequeño amaño.Esudos como esos, pueden ayudar a deermnarqué pacenes obendrían un mámo beneco dela realzacón de la colonoscopa y qué pacenespodrían ser segudos de orma segura medaneécncas no nvasvas.

Coste-eectividad de los programasde cribado

Se ha demosrado en dos meaanálss que el crbado poblaconal del CC es cose-eecvo. Noobsane, los esudos en los que se evalúa deberían

valorarse en cada coneo y además represenaruna apromacón a la prácca clínca de cada me-do. En España, no obsane, se ha descro que laesraega de crbado más cose-eecva podría serla prueba de deeccón de SOH con perodcdadanual o benal.




Estrategias de cribado e implementaciónen nuestro medio

Aunque las evdencas cenícas ndcan que elcrbado poblaconal del CC dsmnuye ano la

ncdenca como la moraldad del CC, esas me-ddas esán poco nroducdas en la prácca clínca.Posblemene por las caraceríscas de las propaspruebas de crbado, la escasa percepcón de su bene-co y la baja presón socal. A pesar de que no eseuna esraega de crbado de eleccón, cualquera delas que se aplque es mejor que la ausenca de crba-do. Un programa de crbado poblaconal será bene-coso s se aplca de orma ssemáca, abarca a odala poblacón dana y es de caldad.

La Unón Europea, basándose en los esudos

realzados en el eno Undo, Dnamarca, Franca eIala, recomendó en el año 2000 a odos sus esadosmembros la mplemenacón del crbado de CC enla poblacón comprendda enre los 50 y 74 años. Esmás, en el seno de la Unón Europea, se esá realzan-do una guía que cubrrá odo el proceso de crbadoe nclurá recomendacones sobre la esandarzacónde los procesos, el segumeno del programa, su eva-luacón y las perspecvas uuras de crbado de CC.En España, las comundades auónomas de Caaluña,

Valenca, Murca, Canabra, Canaras y el País Vasco

ya han ncado el crbado poblaconal y oras comun-dades como Andalucía y Navarra esán en ase de pla-ncacón de su mplanacón en los prómos meses.

En Caaluña, por ejemplo, el programa de crbado deCC se ncó en el año 2000. La poblacón ncluda e-nía edades comprenddas enre 50 y 69 años resdenesen el área, y ue nvada a parcpar a ravés de la deer-mnacón benal de SOHg y colonoscopa en los par-cpanes con prueba posva. Se realzó polpecomíade las lesones deecadas o bopsas cuando no era po-sble la erpacón. En oal se realzaron 442 colonos-copas de las 495 pruebas posvas. En 213 ndvduosse deecaron: 36 CC, 121 adenomas de alo resgo,29 adenomas de bajo resgo y 27 pólpos hperpláscos.En el 25,8% de los casos el amaño de los adenomasue < 10 mm. La mayoría de las lesones dagnoscadas(37,2%) esaban suadas en el colon dsal, el 5,7% enlocalzacón promal y en ambas localzacones en el5,2%. Las neoplasas avanzadas se asocaron sgnca-vamene al seo masculno y a la localzacón dsal.La prevalenca de neoplasas avanzadas en localzacónpromal enre los pacenes sn pólpos dsales ue del5,1%. Se concluye que el crbado poblaconal medanela deermnacón de SOHg es un méodo acble paradeecar pequeñas lesones preneopláscas, acor clavepara dsmnur la ncdenca de CC.


Posblemene el CC sea uno de los ejemplosmás claros en los que la deeccón y el raameno

del umor en esados ncales de la enermedadmodque de orma posva el pronósco de la en-ermedad, la agresvdad erapéuca y el mpacosobre la caldad de vda. Asmsmo, el cose del raa-meno se reduce y la mayoría de los análss esmaque el crbado de ese cáncer ene una razón cose-eecvdad comparable con la de oras pruebas decrbado. No obsane, no ese una mplemenacóngeneralzada del crbado del CC en la prácca clí-nca habual y ello puede deberse a los sguenesmovos:• La únca prueba con ecaca demosrada en un

ensayo clínco aleaorzado, como es el Hemoccul II para la deeccón de SOH, es una prueba con baja sensbldad, como ya se ha comenado. Lasmodcacones que mejoran la sensbldad (re-hdraacón de la muesra o las pruebas nmuno-lógcas) conllevan una aleracón de la especc-dad que puede no ser acepable en un programade crbado poblaconal. La conusón es noableen ese ámbo y es dícl denr cuál es la pruebamás recomendable a parr de las publcacones

esenes.• La parcpacón en odas las esraegas de crba-

do es baja en érmnos comparavos, probable-mene debdo a las caraceríscas de las pruebasde crbado, el nsucene conocmeno de sus

benecos enre la poblacón en resgo y el hechode que no haya habdo una presón socal sm-lar a la esene en el caso del cáncer de mamao el de prósaa. La percepcón socal que eseen orno a los benecos del crbado de CC esndudablemene menor a la de oros cánceres, snque haya razones epdemológcas, prevenvas oerapéucas que eplquen ese derene mpacosocal.

• No hay sucenes proesonales con el grado deeperenca necesara para realzar una colonos-copa con garanías, lo cual conlleva problemasmporanes en el momeno de plancar un pro-grama de crbado poblaconal.

• Las recomendacones de las organzacones san-aras son poco concreas en cuano a la prueba decrbado selecconada y a su perodcdad, lo cualañade una dspersón de esuerzos en el momenode eecuar una recomendacón prevenva clara

y concrea que sea asumble por las auordadessanaras.




•En el contexto de un cribado poblacional de CCR, la prueba de Hemoccult II o de SOH mediante el método del guayaco (SOHg) reduce la mortalidad por CCR.

•La detección de SOHg anual es más ecaz que la bienal.

•En el contexto de un cribado poblacional de CCR, la participación con la prueba de detección in-munológica (SOHi) cuantitativa es superior a la SOHg pues no hacen alta restricciones dietéticasy tan sólo hace alta la recogida de una muestra de heces para su determinación.

•La detección de SOH es una prueba ecaz que debe ser considerada en el cribado de CCR.

•No existen evidencias sucientes como para incluir la determinación de calprotectina ecal en losprogramas de cribado de CCR.

•En el contexto de un cribado poblacional de CCR la rectosigmoidoscopia detecta más cánceresy adenomas distales que la prueba de detección de SOH. Se desconoce todavía si la rectosigmoi-

doscopia es ecaz en términos de reducción de la mortalidad.•El riesgo de neoplasia proximal es más elevado cuando la rectosigmoidoscopia detecta un ade-

noma distal. La detección de un pólipo adenomatoso distal requiere la realización de una colo-noscopia completa.

•El intervalo entre rectosigmoidoscopias debería ser, por lo menos, de 5 años.

•La rectosigmoidoscopia es una prueba ecaz que debería ser considerada en el cribado de CCR.

•En el contexto de un cribado poblacional de CCR la estrategia combinada de detección de SOHgy rectosigmoidoscopia no ha demostrado ser más ecaz que la sigmoidoscopia sola.

•Pruebas cientícas indirectas muestran que la colonoscopia reduce la incidencia y la mortalidaddel CCR.

•La sensibilidad de la colonoscopia para adenomas ≥ 10 mm es del 98% y para los de tamaño ≥5 mm del 97%.

•La colonoscopia ejerce un eecto protector durante un período de 10 años.

•La colonoscopia es una prueba ecaz que debería ser considerada en el cribado de CCR.

•La cápsula endoscópica no debería ser considerada en el cribado de CCR hasta que no se dispon-ga de una mayor evidencia del benecio, los costes y la aceptabilidad de la misma.

•En el contexto de un cribado poblacional de CCR no existe evidencia de que el enema opacosea ecaz.

•La colonoscopia virtual no debería ser considerada en el cribado del CCR mientras no sedisponga de más evaluaciones sobre los benecios, los costes y la aceptabilidad de esta nueva

tecnología.

•La prueba de cribado que ha demostrado ser más coste-eectiva podría ser la prueba de detec-ción de SOHi con periodicidad anual o bienal en individuos de edades comprendidas entre los50 y 74 años.

•La elección de otras pruebas de cribado (SOHg anual o bienal, sigmoidoscopia cada 5 años ocolonoscopia cada 10 años) podría estar justicada dependiendo, entre otros actores, de la acep-

tabilidad y la disponibilidad de recursos.

p u n t o

s c l a v e





• Ahlqus DA, Sargen DJ, Loprnz CL e al. Sool DNA andoccul blood esng or screen deecon o colorecal neo-plasa. Ann Inern Med 2008;149:441-50.

•

Allson JE, Sakoda LC, Levn e al. Screenng or colo-recal neoplasms wh new ecal occul blood ess: up-dae on perormance characerscs. J Nal Cancer Ins2007;99:1-9.

•Baer NN, Goldwasser MA, Pasza LF, Saskn , UrbachD, abenck L. Assocaon o colonoscopy and deahrom colorecal cancer: a populaonbased, case-conrolsudy. Ann Inern Med 2009;150:1-8.

•Burch JA, Soares-Weser , S John DJ e al. Dagnosc accu-racy o aecal occul blood ess used n screenng or colorec-al cancer: a sysemac revew. J Med Screen 2007;14:132-7.

•Curado MP, Edwards B, Shn H, Sorm H, Ferlay J,

Heanue M, Boyle P. (2007). IAC Scenc Publcaons,Number 160, Cancer ncdence n ve connens, Volume,IX. Lyon, France: Inernaonal Agency or esearch onCancer. Avalable rom: htp://www-dep.arc.r/ Dae Accessed: November 12, 2008.

•Ferlay J, Parkn DM, Selarova-Foucher E. Esmaes o can-cer ncdence and moraly n Europe n 2008. Eur J Cancer2010;46:765-81.

•Ferlay J, Shn H, Bray F, Forman D, Mahers C, ParknDM. Esmaes o worldwde burden o cancer n 2008:GLOBOCAN 2008. In J Cancer 2010;127:2893-917.

•

Gute L, Bouver V, Marote N e al. Comparson o aguaac based and an mmunochemcal aecal occul bloodes n screenng or colorecal cancer n a general averagersk populaon. Gu 2007;56:210-4.

•Hewson P, Glaszou P, Irwg L, owler B, Wason E.Screenng or colorecal cancer usng he aecal occul blood es, Hemoccul. Cochrane Daabase Sys ev 2007:CD001216.

•Hewson P, Glaszou P, Wason E, owler B, Irwng L.Cochrane sysemac revew o colorecal cancer screenngusng he ecal occul blood es (hemoccul): an updae. Am J Gasroenerol 2008;103:1541-9.

•Imperale F, Glownsk EA, Ln-Cooper C, Larkn GN,ogge JD, ansoho DF. Fve-year rsk o colorecal neo-plasa aer negave screenng colonoscopy. N Engl J Med2008;359:1218-24.

•Izkowz SH, Brand , Jandor L e al. A smpled, nonn- vasve sool DNA es or colorecal cancer deecon. Am JGasroenerol 2008;103:2862-2870.

• Johnson CD, Chen M-H, oledano AY e al. Accuracy o C colonography or deecon o large adenomas and can-cers. N Engl J Med 2008;359:1207-17.

•ah CJ, Imperale F, Jular BE, e D. Eec o screen-

ng colonoscopy on colorecal cancer ncdence and moral-y. Cln Gasroenerol Hepaol 2009;7:770-5.•err J, Day P, Broadsock M, Wer , Bdwell S. Sysemac

revew o he eecveness o populaon screenng or colo-recal cancer. N Z Med J 2007;120:U2629.

•Leung W, Lau JYW, Suen BY e al. epea screenngcolonoscopy 5 years aer normal baselne screenng colon-oscopy n average-rsk Chnese: a prospecve sudy. Am JGasroenerol 2009;104:2028-34.

•Levn B, Leberman DA, McFarland B e al. Screenngand survellance or he early deecon o colorecal can-

cer and adenomaous polyps, 2008: a jon gudelne romhe Amercan Cancer Socey, he US Mul-Socey ask Force on Colorecal Cancer, and he Amercan College o adology. Gasroenerology 2008;134:1570-95.

•Leberman DA, Wess DG, Harord WV e al. Fve year colonsurvellance aer screenng colonoscopy. Gasroenerology 2007;133:1077-85.

•Lndholm E, Brevnge H, Haglnd E. Survval bene n arandomzed clncal ral o aecal occul blood screenng orcolorecal cancer. Br J Surg 2008;95:1029-36.

•López-Basda J. Análss cose-eecvdad de derenes es-

raegas de crbado de cáncer colorrecal en poblacón gen-eral. Smposo “Avanzando haca el crbado del cáncer color-recal en España, Sana Cruz de enere, 8 de novembre de2008, Asocacón Española de Gasroenerología.

•Navarro M, Pers M, Bnea G e al. Colonoscopc nd-ngs rom a plo screenng sudy or colorecal cancer nCaalona. ev Esp Enerm Dg 2008;100:343-8.

•osman AS, orsen MA. Mea-analyss comparng Ccolonography, ar conras barum enema, and colonoscopy. Am J Med 2007;120:203-10.

•Segnan N, Senore C, Andreon B e al. Comparng atend-ance and deecon rae o colonoscopy wh sgmodoscopy and FI or colorecal cancer screenng. Gasroenerology 2007;132:2304-12.

•Soekno M, alenbach , ouse V e al. Prevalenceo nonpolypod (a and depressed) colorecal neo-plasms n asympomac and sympomac aduls. JAMA 2008;299:1027-35.

•Sosna J, Sella , Sy O e al. Crcal analyss o he peror-mance o double-conras barum enema or deecng colo-recal polyps > or = 6 mm n he era o C colonography. AJ Am J oengenol 2008;190:374-85.

• Van Gossum A, Muñoz-Navas M, Fernandez-Uren I e al.

Capsule endoscopy versus colonoscopy or he deecon o polyps and cancer. N Engl J Med 2009;361:264-70.

• Van ossum LG, Van jn AF, Lahej J e al. andomcomparson o guaac and mmunochemcal ecal occul blood ess or colorecal cancer n a screenng populaon.Gasroenerology 2008;135:82-90.

• Verdeccha A, Francsc S, Brenner H e al. ecen can-cer survval n Europe: a 2000-02 perod analyss o EUOCAE-4 daa. Lance Oncol 2007;8:784-96.

• Weller D, Coleman D, oberson e al. e U colorec-al cancer screenng plo: resuls o he second round o screenng n England. Br J Cancer 2007;97:1601-5.

• Whlock EP, Ln JS, Lles E, Bel L, Fu . Screenng orColorecal Cancer: A argeed, Updaed Sysemac evew or he U.S. Prevenve Servces ask Force. Ann Inern Med2008;149:638-58.



B. Botella Mateu, V. Matallana Royo y M. Calvo Moya

Seguimiento de las lesionesdetectadas en el cribado

del cáncer colorrectal

15•Pacientes de riesgo medio: individuos de 50 años o más sin actores de riesgo adicionales.

•Adenomas avanzados: lesiones menores de 10 mm, con componente velloso o con displasia

epitelial de alto grado (DEAG).•Pólipo: lesión circunscrita que protruye desde la pared hacia la luz intestinal.

d e f I n I

c I o n e s

IntroduccIón

El cáncer colorrecal (CC) es la segunda causade muere en Noreamérca y Europa con un resgoacumulado a lo largo de la vda de hasa un 6%. Lamplanacón del crbado del CC en nuesro medo

es odavía escasa. Sn embargo, cada vez son más losproesonales que son conscenes de la necesdadde que esan unas recomendacones de crbado y segumeno poblaconal del CC.

Enre un 20% y 25 % de los ndvduos que pade-cen CC enen anecedenes amlares de neopla-sa colorrecal u oros umores que hacen que seanconsderados como ndvduos de alo resgo. Esospacenes deben ser manejados en consulas especí-cas por proesonales enrenados que sean capacesde dencarles, esablecer su resgo personal de pa-decer CC, proponerles la esraega de crbado másadecuada y realzar su segumeno.

El 75% de los CC aparecen en lo que denom-namos ndvduos de resgo medo, que son aquellosmayores de 50 años sn anecedenes personalesn amlares de CC. La realzacón de esraegasde crbado en esos pacenes perme la deeccónprecoz de dcha neoplasa así como la eéress delas lesones precursoras hasa en 3-10,5%. Eso haceque sea undamenal la creacón de guías de práccaclínca y de documenos de consenso naconales enernaconales, que ndquen al proesonal respon-sable de esos pacenes, en uncón del resgo depresenar en un uuro CC o lesones precursoras,el nervalo apropado para la nueva eploracón.


Dversas pruebas cenícas ndrecas dervadasde esudos epdemológcos y genécos apoyan lasecuenca adenoma carcnoma. Los adenomas sonlesones que muesran oda una gama de cambos

dspláscos que abarcan desde la dsplasa epelal de bajo grado (DEBG) a la de alo grado (DEAG) o elcarcnoma in siu. La prevalenca de adenomas en laspoblacones occdenales puede llegar hasa el 40%,a pesar de lo cual an sólo el 5% de los adenomascolorrecales epermenan ransormacón carcno-maosa. En general, el crecmeno de los adenomases leno: se esma enre los 5 y 10 años el emponecesaro para que un pólpo de 10 mm se rasormeen un cáncer nvasvo. Las esraegas de prevencóndel CC deben r drgdas undamenalmene a de-ecar de manera emprana los adenomas avanzados,dado que son los que enen mayor probabldad deprogresar a cáncer (Fg. 15-1).

Colonoscopia basal sin hallazgos

El nervalo apropado para realzar una nuevacolonoscopa después de una colonoscopa nega-

va es ncero. Las ndcacones dadas por las guíasde prácca clínca acuales se basan en esudosrealzados a ndvduos asnomácos de resgomedo a los que se les realzó una colonoscopa decrbado y no se dencaron pólpos. Esos esudosdemuesran que el resgo de presenar un CC oun adenoma avanzado en los sguenes 5 años es





apromadamene del 1,4 al 2,4%. El resgo a los 10años se ha evaluado en un esudo de cohores pros-pecvo que esma que una colonoscopa negavase asoca con una ncdenca ajusada de CC quedecrece en el empo, sendo de 0,66 (IC del 95%,0,56-0,78) al año, de 0,55 (IC de 95%, 0,41-0,73) alos 5 años y de 0,28 (IC del 95%, 0,09-0,65) a los10 años. De acuerdo con esos resulados y con lahsora naural del CC las guías de prácca clínca,ano europeas como amercanas, recomendan demanera conservadora un nervalo de 10 años enrecolonoscopas negavas.

Colonoscopia basal con póliposCon el érmno pólpo se dene cualquer umor

crcunscro que proruye desde la pared haca la luznesnal. La mayor pare de los pólpos son esporá-dcos, correspondendo el 67% a adenomas y el 11%a pólpos hperpláscos. Los adenomas se clascan asu vez en: adenomas ubulares (con < 20 % de com-ponene velloso), ubulovellosos y vellosos (con> 80% de componene velloso). Según daos del

Nacional Polyp Sudy el 87% son ubulares, el 8% u- bulovellosos y el 5% vellosos. Desde el puno de vs-a prácco los pólpos se dvden en preneopláscos

Colonoscopianormal

Adenomacolorrectal

10 años Carcinomainvasivo

Sí No

No Sí

No Sí

Sí No

3 años

3 años 5-10 años

Repetir > 10 adenomas

Sí NoNo Sí

3-10 adenomaso adenoma avanzado

Exploración completa ypreparación correcta

Colonoscopia +

Biopsias 3-6 mesesColonoscopia +

Biopsias en 3 mesesCirugía

Pólipo sésil gran tamañoEstadio pT1 y criterios de buen

pronóstico

Figura 15-1. Seguimiento de lesiones detectadas en el cribado del cáncer colorrectal.




Capítulo 15� Seguimiento de las lesiones detectadas en el cribado del cáncer colorrectal 111

y no neopláscos. Se consderan preneopláscos losadenomas, menras que los pólpos namaoros,hamaromaosos e hperpláscos son no neopláscos.Como ecepcón a esa regla esá el síndrome de po-lposs hperplásca, en el que van a esr múlples

pólpos hperpláscos en odo el colon de más de5 mm y son poencalmene premalgnos. Denro delos adenomas los ubulovellosos son los pólpos conmayor resgo de malgnzacón.

Cuando en una colonoscopa de crbado se en-cuenra un pólpo sempre hay que proceder a lareseccón complea. Eso se hará, en uncón delas caraceríscas del msmo, medane polpeco-mía, mucosecomía endoscópca o polpecomíaqurúrgca.

La polpecomía endoscópca es una écnca que

perme la eéress de la mayor pare de los pólpossésles o pedculados. Los pólpos resecados debenser recuperados sempre y analzados por un paólo-go. El eamen debe descrbr la hsología del pólpo,deermnar el grado de dsplasa y evaluar la presen-ca de malgndad. En los pólpos planos la mucosec-omía es la écnca de eleccón.

La polpecomía debe consderarse el raamenodenvo cuando se ha eecuado la reseccón com-plea del pólpo y el análss hsológco descara lapresenca de carcnoma nvasvo. ambén puede

consderarse el raameno denvo cuando elanálss hsológco muesra un carcnoma que n-

vade la submucosa (p1 de la clascacón NM),sempre que la reseccón haya sdo complea y en

bloque, y se cumplan los sguenes creros de buen pronósco: el margen de la reseccón esá l- bre de enermedad, el carcnoma es ben derenca-do o moderadamene derencado y hay ausencade nvasón vascular o lnáca. En esos pacenesse realzará un conrol endoscópco con oma de

bopsas de la zona de reseccón a los 3 meses paraconrmar la reseccón complea, con vglanca en-doscópca poseror.

La reseccón qurúrgca debe consderarse comoraameno ncal en aquellos adenomas sésles degran amaño y con base de mplanacón ampla que,por razones écncas, no puedan ser erpados deorma complea y segura medane colonoscopa. Seacepa eecuar una reseccón qurúrgca de enradaen los pacenes menconados anes con lesonesp1 ya, que se ha descro aecacón measáscade los ganglos locorregonales hasa en el 10% delos casos. Además, cuando el análss de una pezade polpecomía conrme la presenca de un carc-noma nvasvo debe consderarse la realzacón deraameno qurúrgco complemenaro.

Las esraegas de vglanca endoscópca de lospacenes con adenomas colorrecales ras la pol-pecomía se basan en premsas eraídas del esudode dversas cohores de pacenes. En esas cohoresse observó que la deeccón de CC en los 5 años

después de una colonoscopa basal normal es ere-madamene nrecuene. Sn embargo, los pacenesque presenaban adenomas subsdaros de polpec-omía en la colonoscopa basal presenaban un res-go de CC en los sguenes 3-5 años del 0,3 al 0,9%.

Analzando esos daos, veron que esos umoresaparecían en un 52% de los pacenes sobre lesonesno deecadas en la colonoscopa basal, en un 24%sobre lesones nuevas y en un 19% sobre lesones no

ben resecadas.En esudos que comparan la eacud dagnós-

ca de la colonoscopa rene a la de la colonoscopa vrual se objevó que la colonoscopa no deec-a enre 2-12% de los pólpos mayores o guales a10 mm y no deeca un 20% de las lesones mayoreso guales a 6 mm, por lo que un reo mporane parala colonoscopa es mejorar la deeccón de esas le-sones. Analzando ese ema en prounddad, orosauores hacen hncapé en la mporanca del empode rerada del endoscopo así como en la lmpezadel colon para aumenar la eacud dagnósca dela colonoscopa.

Oro caballo de baalla en el crbado del CC es la presenca de adenomas planos, lesones queaparecen hasa en el 9% de los pacenes, que sondícles de deecar ncluso para endoscopsas e-permenados. Hasa un 0,8% de esas lesones pre-senan DEAG o carcnoma nvasvo en el momenodel dagnósco, sobre odo aquellas con depresóncenral, lo que hace que se esé plaeando el uso deécncas especales de endoscopa para la deeccónde esas lesones en deermnados pacenes.

El resgo de desarrollar un CC o adenoma conDEAG durane el segumeno se asoca al amañode la lesón ncal, a la proporcón del componene

velloso y a la presenca de adenomas múlples, asícomo a la edad y a la presenca de pólpos en el colonpromal. La mayor pare de los adenomas deeca-dos durane el segumeno son de pequeño amaño(menores a 10 mm) y sn cambos degeneravos.

Parece que algunas neoplasas se desarrollan a par-r de pólpos resecados de orma ncomplea, por loque es mporane hacer reerenca a s la eéressde las lesones ha sdo complea y revsar las escarasde aquellas lesones resecadas de mayor resgo paracomprobar que no ese lesón resdual.

En dos ensayos clíncos aleaorzados se han esu-dado los nervalos de vglanca endoscópca ras





polpecomía. Sus resulados ndcan que es posbleesracar el resgo de recurrenca de los adenomassegún los hallazgos de la eploracón basal.

De acuerdo con los daos menconados preva-mene, las esraegas de vglanca endoscópca se

basan en la esracacón de los pacenes en un-cón del resgo de lesones meacróncas, así comode dencar lesones resduales o sncróncas quehayan pasado desapercbdas en la eploracónncal:• S la colonoscopa úncamene demuesra la pre-

senca de pólpos hperpláscos recales de peque-ño amaño, esa eploracón debe ser consderadacomo normal y, por ano, esos pacenes debenser ncludos en crbado poblaconal a los 10 años.

• En un pacene con adenoma sésl grande (mayor

de 2 cm) que haya requerdo reseccón ragmen-ada, debe realzarse una nueva colonoscopa conoma de bopsas en el plazo de 3-6 meses paraconrmar la reseccón.

• En los pacenes con más de 10 adenomas deberealzarse una colonoscopa en un nervalo ne-ror a 3 años.

• Los pacenes con 3-10 adenomas o un adenomaavanzado (mayor o gual a 10 mm, con compo-nene velloso o DEAG) el nervalo debe ser de3 años.

• Los pacenes con 1-2 adenomas de pequeño a-maño (menor a 10 mm) y DEBG, ese nervalo

puede ser de 5 a 10 años, en uncón de oros ac-ores (colonoscopas prevas, hsora amlar,ec.). Se consdera que esos pacenes enen unresgo de neoplasa avanzada a los 5 años de 4-5%,que es neror al de los pacenes con neoplasa

avanzada en la endoscopa ncal, que aumenahasa 9-17% a los 5 años.

• El nervalo de las sucesvas colonoscopas de-penderá de los hallazgos de la preva (númerode adenomas e hsología). En los pacenes con3-10 adenomas o adenoma avanzado, s la prmeracolonoscopa es normal o demuesra úncameneuno o dos adenomas de pequeño amaño (menorde 10 mm) y DEBG, el nervalo hasa la sguenepuede ser de 5 años.

• La esraega debe ndvdualzarse en uncón de

la edad y la comorbldad del pacene e nerrum-prse cuando haya razones para pensar que el se-gumeno no puede prolongar su caldad de vda.


Dado que el crbado del CC en los ndvduosde resgo medo es un hecho, los proesonales quese van a encargar de ése enen que conocer las he-rramenas de las que se dspone a día de hoy para el

manejo de las lesones deecadas y el nervalo delas sucesvas colonoscopas (abla 15-1).

Tabla 15-1. Recomendaciones de seguimiento

Hallazgos colonoscopia basal Intervalo de seguimiento recomendado

Sin pólipos 10 años

Pólipos hiperplásicos: recto y sigma 10 años

1 o 2 adenomas < 10 mm 5-10 años

3 o más adenomas tubulares 3 años

Adenoma velloso 3 años Adenoma con displasia de alto grado 3 años

Cáncer invasivo 1 año

Resección incompleta de lesión 3 meses

•Es undamental conocer el riesgo individualizado de CCR que tienen los pacientes para poder darles recomendaciones de cribado e intervalos de seguimiento apropiados.

•Las recomendaciones de seguimiento se basan en individuos que se han sometido a una colo-noscopia completa, con preparación apropiada, con resección y análisis histológico de los pólipos

encontrados.•Es undamental intentar cumplir las indicaciones para no someter a los pacientes a riesgos inne-

cesarios que no vayan a traducirse en una mejoría de su supervivencia. p u n t

o s c l a v e




Capítulo 15� Seguimiento de las lesiones detectadas en el cribado del cáncer colorrectal 113


• Anwar S, Whe J, Hall C, Farrell WE, Deakn M, Elder JB. Sporadc colorecal polyps: managemen opons andgudelnes. Scand J Gasroenerol 1999;34:4-11.

•

Akn WS, Saunders BP. Survellance gudelnes aer remov-al o colorecal adenomaous polyps. Gu 2002;51:V6-9.

•Barclay L, Vcar JJ, Doughy AS, Johanson JF, Greenlaw L. Colonoscopc whdrawal mes and adenoma de-econ durng screenng colonoscopy. N Engl J Med2006;355:2533-41.

•Bond JH. Polyp gudelne: dagnoss, reamen, and survellance or paens wh colorecal polyps. PracceParameers Commtee o he Amercan College o Gasroenerology. Am J Gasroenerol 2000;95:3053-63.

•Brenner H, Chang-Claude J, Seler CM, Surmer ,Homeser M. Does a negave screenng colonoscopy everneed o be repeaed? Gu 2006;55:1145-50.

•Coton PB, Durkalsk VL, Pneau BC e al. Compued o-mographc colonograhy (vrual colonoscopy): a mulcen-er comparson wh sandard colonoscopy or deecon o colorecal neoplasm. JAMA 2004;291:1713-9.

•Guía de prácca clínca. Acualzacón 2009. Prevencón decáncer colorrecal. www.guasgasro.ne.

•Imperale F, Glownsk EA, Ln-Cooper C, Larkn GN,ogge JD, ansoho DF. Fve year rsk o colorecal neo-plasa aer negave screenng colonoscopy. N Engl J Med2008;359:1218-24.

•Levn B, Leberman DA, McFarland B e al. Screenng andsurvellance or he early deecon o colorecal cancer

and adenomaous polyps, 2008: a jon gudelne rom he Amercan Cancer Socey, he US Mul-Socey ask Force on Colorecal Cancer, and he Amercan College o adology. Gasroenerology 2008;134:1570-95.

•Naonal Comprehensve Cancer Nework (NCCN).Pracce gudelnes n oncologv. 2008.

•OBren MJ, Wnawer SJ, Zauber AG e al. e NaonalPolyp Sudy. Paen and polyp characerscs assoc-aed wh hgh-grade dysplasa n colorecal adenomas.Gasroenerology 1990;98:371-9.

•e D, Bond JH, Wnawer S e al. Qualy n he echn-cal perormance o colonoscopy and he connuous qualy mprovemen process or colonoscopy: recommendaonso he U.S. Mul-Socey ask Force on Colorecal Cancer. Am J Gasroenerol 2002;97:1296-308.

•oberson DL, Leberman DA, Wnawer SJ. e al. Inervalcancer aer oal colonoscopy: resuls rom a pooled

analyss o egh sudes. Gasroenerology 2008; 134: A-111-A-112.

•Sngh H, urner D, Xue L, argownk LE, Bernsen CN.sk o developng colorecal cancer ollowng a negavecolonoscopy eamnaon: evdence or a 10-year nerval beween colonoscopes. JAMA 2006;295:2366-73.

• Wnawer SJ, Zauber AG, Flecher H e al. Gudelnes orcolonoscopy survellance aer polypecomy: a consensusupdae by he US Mul- Socey ask Force on ColorecalCancer and he Amercan Cancer Socey. Gasroenerology 2006;130:1872-85.

• Yang VW, Lews J, Wang C, usg A. Colon can-cer: an updae and uure drecons. Gasroenerology 2010;138:2027-8.



M. R. Burón Fernández y M. J. Oruezábal Moreno

Síndrome de cáncer

colorrectal amiliar tipo X

16

•Epigenética: hace reerencia a cambios en la unción de un gen heredable mitótica y/o meiótica-

mente y que no pueden ser explicados por cambios en la secuencia del ácido desoxirribonucleico(ADN). Entre los procesos epigenéticos implicados en la carcinogénesis, el mejor conocido es elde la metilación aberrante de la citosina (C) en los dinucleótidos 5’CpG3’ (G: guanina). La hiper-metilación de CpG del promotor de MLH1 se asocia con una baja expresión de este gen, tantoen líneas celulares como en tumores primarios. En tumores de localización colorrectal, gástrico y endometrio de origen esporádico, el estado de alta inestabilidad de microsatélites se atribuye a lahipermetilación del promotor de MLH1.

•Microsatélites: regiones del genoma eucariótico en las que una secuencia corta (de 1 a 6 nu-cleótidos), con una extensión menor de 100 pares de bases, se repiten en tándem cierto númerode veces. La mayoría se localizan en regiones no codicantes (por ejemplo, BAT-26) aunque enalgunos casos aparecen en regiones codicantes (por ejemplo, TGFbRII, inhibidor de la proliera-ción celular, o BAX, inductor de apoptosis).Pueden ser de dos tipos undamentalmente: - Altamente polimórcos (longitud del tracto muy variable)� Utilizados en análisis de:•Perdida de heterocigosidad.•Pruebas de paternidad, etc.

- Conservados, cuasi-monomórcos� Usados como marcadores de inestabilidad de microsatélites.

Con recuencia se producen errores durante la replicación del ADN por un mecanismo denomi-nado deslizamiento de hebras o slippage descrito por Streisinger en 1966. Habitualmente los sis-

temas reparadores posreplicativos, los mismatch repair machinery (MMR), reparan ecientementeestos errores ya que las hebras que contienen los microsatélites pueden volver a aparearse al ser secuencias repetitivas garantizando que continúe la replicación. Si no existe complementariedaden el extremo 3’, la replicación no continúa hasta que la alineación sea correcta. Los erroresprovocan inserciones/deleciones en regiones codicantes, lo que implica cambios en el patrón delectura. A partir del lugar de la inserción se modica totalmente la secuencia de aminoácidos dela proteína resultante pudiendo dar lugar a la aparición de un codón stop prematuro y originar proteínas truncadas.

•Fenotipo mutador: se considera que un tumor presenta un enotipo mutador cuando existeuna alteración en al menos un 40% del patrón de microsatélites o en dos de los tres marcadoresempleados.

Los tumores de enotipo mutador se caracterizan por tener alterados genes reparadores delADN, como el hMSH2 o el hMLH1, con lo que se produce la acumulación de errores de repli-cación. Estos errores pueden detectarse mediante el análisis de inestabilidad de microsatélites,ya que los microsatélites, por su carácter repetitivo son más propensos a los errores de la ADN





Capítulo 16� Síndrome de cáncer colorrectal amiliar tipo X 115

polimerasa. Se ha visto que aquellos microsatélites cuya repetición es de simplemente un nucleó- tido son marcadores más sensibles en la identicación de este enotipo.

•Pérdida de heterocigosidad: el criterio de pérdida de heterocigosidad está denido por laausencia o reducción de al menos un 50% de un alelo en tejido tumoral con respecto a su ho-mónimo en mucosa sana.Hay varias maneras por las que una célula puede surir pérdida de heterocigosidad. Un cromoso-ma completo que contiene un alelo normal se puede perder debido a un allo en la segregaciónde los cromosomas durante la mitosis. Alternativamente, un intercambio no balanceado de mate-rial genético puede ocurrir en un proceso conocido como traslocación. Los genes normales tam-bién pueden perderse durante la recombinación mitótica o como consecuencia de una mutaciónpuntual en el segundo alelo, lo que conduce a la inactivación del alelo normal.

•Criterios de Ámsterdam I: el síndrome de cáncer colorrectal hereditario no polipósico carecede maniestaciones clínicas especícas y singulares, por lo que es undamental para su diagnóstico

la historia amiliar. Los criterios clínicos de Ámsterdam y Bethesda han sido desarrollados para taleecto y son los siguientes:

Tres o más amiliares con cáncer colorrectal, más todos de los siguientes: - Un paciente aectado debería ser un amiliar de primer grado de los otros dos.

- El cáncer colorrectal debería comprometer al menos dos generaciones.

- Al menos un caso de cáncer colorrectal debería ser diagnosticado antes de los 50 años de edad.

•Criterios de Ámsterdam II: criterios revisados por el International Collaorative Group sore cán-

cer colorrectal no poliposo hereditario (HNPCC: hereditary nonpolyposis colorectal cancer):

Tres o más amiliares aectados de tumores asociados a HNPCC (cáncer colorrectal, cáncer deendometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal) más todos los criterios siguientes: - Uno de los casos aectados debe ser amiliar de primer grado de los otros dos.

- Dos o más generaciones sucesivas deben estar aectadas.

- Diagnóstico de uno de los casos aectados antes de los 50 años.

La poliposis amiliar adenomatosa debería ser excluida de los casos de cáncer colorrectal. Los tumores deben ser vericados por un examen histopatológico.

•Criterios de Amsterdam modifcados: uno de estos criterios necesita ser encontrado: - En amilias muy pequeñas se puede considerar que tienen un HNPCC con sólo dos cánceres colorrectalesen amiliares de primer grado si al menos 2 generaciones tienen cáncer y al menos un caso de cáncer co-lorrectal ue diagnosticado a los 55 años de edad.

- En amilias con dos parientes de primer grado aectados por cáncer colorrectal, la presencia de un tercer amiliar con una neoplasia poco común de comienzo temprano o cáncer de endometrio es suciente.

•Criterios revisados de Bethesda: se necesita cumplir los siguientes criterios: - Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años de edad.

- Tumores colorrectales sincrónicos o metacrónicos u otros relacionados con HNPCC (esto incluye es- tómago, vejiga, uréter, pelvis renal, tracto biliar, cerebro [glioblastoma], adenomas de glándulas sebáceas,queratoacantomas y carcinoma de intestino delgado), sin considerar la edad.

- Cáncer colorrectal con una elevada inestabilidad de microsatélites diagnosticado antes de los 60 años.

- Cáncer colorrectal con uno o más amiliares de primera generación con cáncer colorrectal u otros tumoresrelacionados con HNPCC. Uno de los cánceres debe ser diagnosticado antes de los 50 años (esto incluye

adenomas, que deben de haber sido diagnosticados antes de los 40 años). - Cáncer colorrectal con dos o más amiliares con cáncer colorrectal u otros tumores relacionados conHNPCC, sin considerar la edad.






IntroduccIón

En la acualdad, la denomnacón de cáncer colo-rrecal heredaro no asocado a polposs ncluye elsíndrome de Lynch y el cáncer colorrecal amlar

po X, menras que anerormene ese érmno seconsderaba snónmo.

Desde un puno de vsa molecular, esa endad secaracerza por la esenca de múlples muaconessomácas en ragmenos repevos de ADN. Eseenómeno, denomnado nesabldad de mcrosaé-les, raduce la acumulacón de errores en la replca-cón del ADN, los cuales son consecuenca de mu-acones germnales en los genes responsables de sureparacón, los MM, undamenalmene el MLH1,el MSH2, el MSH6 y el PMS2, que se ransmen

con un parón de herenca auosómca domnane y que se caracerzan por el desarrollo precoz (hab-ualmene anes de los 50 años de edad) de cáncercolorrecal, predomnanemene en el colon dere-cho, y una elevada endenca a presenar lesonessncróncas o meacróncas, así como neoplasas deoro orgen (endomero, esómago, páncreas, sse-ma urnaro, ovaro, vías blares, nesno delgado,ec.).

El dagnósco clínco de esa enermedad se es-ablece a parr de la hsora amlar sobre la base

de los creros de Ámserdam I-II, la cual se com-plemena con la realzacón de esudos moleculares(écncas de nesabldad de mcrosaéles y/o lanmunohsoquímca para las proeínas reparadoras

del ADN) y genécos (dencacón de una mua-cón germnal en genes reparadores del ADN).

Desde hace poco empo se sabe que apromada-mene sólo la mad de las amlas que cumplen loscreros de Ámserdam presenan muacones en los

genes MM. La ora mad de las amlas no enenmuacones germnales en los genes de reparacóndel ADN. Además los esudos clíncos y epdemo-lógcos muesran que esas amlas son derenes delas amlas con el síndrome de Lynch, por lo que enel 2009 Lndor e al. se rereron a esas amlas conel nombre de cáncer colorrecal amlar po X.


Apromadamene el 5% de los cánceres colorrec-ales (CC) esán asocados a muacones heredadasalamene peneranes que deermnan presenaco-nes clíncas ben caracerzadas. Los resanes 20%a 30% de los CC heredaros probablemene soncausados por aleracones en genes más recuenes

y menos peneranes, ales como, por ejemplo, pol-morsmos en los genes que regulan el meabolsmo.

El síndrome de CC amlar po X es un grupode recene dencón denro del CC, que englo-

ba aquellos casos que cumplen los creros clíncos

de Ámserdam para el síndrome de Lynch, pero noenen nnguna muacón germnal de los genes dereparacón en el apareameno de las bases del ADN(o MM) (Fg. 16-1).

Síndrome de cáncer colorrectal

Poliposisadenomatosa familiar

(Mutación APC)

Síndrome de Lynch(Décit en genes

reparación ADN-MMR)

Poliposisadenomatosa múltiple

(Mutación MYH)

Cáncercolorrectal

familiar tipo X

Síndrome de poliposis adenomatosa Síndrome de cáncer de colon familiar no polipósico

Clásica ClásicaSíndromede Lynch

MLH1

Síndromede Lynch

MSH2

Síndromede Lynch

MSH6

Síndromede Lynch

PMS2

Cáncer colorrectalfamiliar no polipósico

sin décit en losgenes MMR

Atenuada Atenuada

Figura 16-1. Clasicación de los síndromes de cáncer colorrectal hereditario.





Síndromes de cáncer colorrectalhereditario

Los síndromes de CC heredaro se clascansegún esén asocados a la ormacón de pólpos (po-

lposs adenomaosa amlar y polposs adenomao-sa múlple asocada a MYH) o a su ausenca (sín-drome de Lynch o CC no asocado a polposs).

La polposs adenomaosa amlar se hereda concarácer auosómco domnane, en relacón con unamuacón del gen APC, suado en el brazo largo delcromosoma 5, enre 5q21-q22. Se caracerza por laaparcón en ndvduos jóvenes de cenos de pól-pos adenomaosos a lo largo del colon y del reco,evoluconando nvarablemene haca la ransor-macón malgna en CC anes de los 40 años s no

se pracca prevamene una colecomía oal. Esesíndrome presena algunas varanes, dependendode s el número de pólpos es neror a 100 y mayorde 10 (polposs adenomaosa amlar aenuada), seasoca a la presenca de umores de ejdos blandos y óseos (síndrome de Gardner) o a umores del sse-ma nervoso cenral (síndrome de urco).

La polposs adenomaosa múlple es una enerme-dad de herenca auosómca recesva que se caracerzapor la presenca de polposs adenomaosa en el colon

y un resgo de CC aumenado. El deeco genéco

que caracerza a esa endad consse en muacones balélcas en el gen MYH. El enopo es smlar al dela polposs adenomaosa amlar aenuada, ncluyen-do una mayor ncdenca de pólpos en colon derechorespeco a la poblacón general. Habualmene laenermedad se nca a parr de los 40 años de edad,aunque ano los adenomas como el CC puedenaparecer a edades más empranas. Al gual que en lapolposs adenomaosa amlar, es recuene la apar-cón de adenomas en duodeno y esómago con un n-cremeno del resgo de cáncer en esas localzaconesasí como de ovaro, vejga, umores de las glándulassebáceas y, probablemene, cáncer de mama.

Denro de los síndromes de predsposcón he-redara no asocados a pólpos esá el síndrome deLynch que se dvde a su vez en síndrome de LynchI y II, ambos de herenca auosómca domnane. ElLynch I se caracerza por el desarrollo de carcnomasmúlples de colon a una edad más emprana de loesperado (medana de 46 años), localzándose la ma-

yoría de los umores en el colon promal. En el 70%de los casos la ransormacón malgna ocurre dreca-mene a parr de la mucosa sn lesón polpodea pre-

va, sn embargo, en el 30% de los casos resanes pue-den enconrarse pólpos adenomaosos cuyo empode ransormacón malgna es sólo de 2 a 3 años.

El Lynch II es más común y se caracerza por laasocacón de CC emprano con oros adenocarc-nomas en oras localzacones como el endomero,el esómago, el nesno delgado, el uréer, la pelvsrenal, las vías blares o el páncreas.

Agregación amiliar del cáncer colorrectal

Los esudos de base poblaconal han demosra-do que apromadamene el 20% de odos los CC ocurren en amlas con un resgo aumenado porener un amlar con CC anes de los 50 años deedad o dos amlares de prmer grado. Esa agrega-cón amlar consuye un modelo muy neresaneque ha permdo dencar acores genécos aso-cados con un mayor resgo de cáncer colorrecal.

Se sabe que enre el 0,8% y el 2,3% de odas lasamlas cumplen los creros de Ámserdam I o IIpara el síndrome de Lynch, y del 40% al 70% de es-os no enen decenca de los genes de reparacóndel ADN, por lo que se ha denomnado a ese sín-drome cáncer colorrecal amlar po X. Los genesde ese síndrome po X es probable que sean pococomunes, pero con la sucene peneranca comopara dar lugar a un parón de segregacón auosóm-co domnane. Se han dencado dversas regonescromosómcas que podrían conener genes que con-

eren ese aumeno de resgo, como 7q31, 9q22.33,3q21-24 y 11q23. Esos genes deermnan un resgopequeño pero con un eeco advo. Además se handescro polmorsmos que pueden modcar la pe-neranca de oros genes de alo resgo, ales comoaquellos asocados con el síndrome de Lynch y la po-lposs adenomaosa amlar, medane neracco-nes gen-gen y gen-medo ambene. Los polmors-mos asocados con un aumeno de resgo de cáncerde colon ncluyen APC-I1307, HRS1-VN,MHF, CF7L2, GFB1 * 6ª, Smad7, los genesque codcan la N-acel ranserasa 1 y 2 (NA1,NA2) y los que codcan la gluaón S-ranserasaMu (GSM1), ea (GST1) y P (GSP1). Esas

varanes coneren un resgo modeso, pero su alarecuenca en la poblacón general hace que puedanaecar a la ncdenca global del CC.

Desde el puno de vsa clínco el resgo de CC es menor en las amlas con agregacón amlarque en el síndrome de Lynch, la edad promedo dedagnósco es de 10 años después y la mayoría delos cánceres se ubcan en el lado zquerdo. La preva-lenca de cáncer de endomero es más ala que en lapoblacón general y hay un porcenaje sgncavode pólpos adenomaosos y de cáncer meacrónco

y/o sncrónco.






Genes de baja prevalencia

Acualmene, se esán buscando genes responsa-

bles de oros CC amlares con ssema de MM normal.

El análss del lgameno en pares de hermanosha dencado varas regones cromosómcas como9q22.2-31.223, 11q13.2- 11q13.4, 11q22.1-23.1,14q23.1 y 14q24.1-25, que pueden conrbur ala predsposcón a la enermedad en subgruposde pacenes con agregacón amlar de cáncercolorrecal.

El polmorsmo GFB1*6A es una varanerelavamene común del gen GFB1 (14% de la

poblacón es poradora de una o más copas) y seha asocado de manera conssene con un aumenode la ncdenca de cáncer de colon, mama y ovaro.Las personas sanas con polmorsmo GFB1*6A presenan un mayor resgo de desarrollar CC (O,1,20; 95% IC, 1,01-1,43) y el resgo es especalmen-e alo para homocgoos GFB1*6A (O, 2,02;95% CI, 1,18 -3,48).

La muacón I1307 APC se ha enconrado en el6% de los judos ashkenaz y en un 28% de los aske-nazíes con anecedenes amlares de CC.

Por ora pare, el genopado de un gran númerode polmorsmos de un solo nucleódo ha den-cado dversos loci en las regones 8q23.3, 8q24.21,10p14, 11q23.1, 15q13.3 y 18q21. Aunque el au-meno en el resgo asocado con cada polmors-mo de un solo nucleódo es modeso, cada locus conrbuye de modo ndependene al resgo deCC, por lo que aumena el resgo en los pora-dores de múlples polmorsmos de un solo nu-cleódo. Ese una asocacón genopo-enopoen relacón con esas varanes, de al orma queel polmorsmo de un solo nucleódo localzadoen la regón cromosómca 8q23.3 se asoca sgn-cavamene a CC en esados más avanzados, ellocalzado en 14q22.2 a la presenca de adenomascolorrecales, y el localzado en 8q24.21 a hsoraamlar de CC. S se conrman esos hallazgos,esaríamos en dsposcón de orecer esraegas decrbado o vglanca ajusadas al resgo ndvdualde desarrollar CC.

Desde hace poco se ha sugerdo que algunosde esos alelos ambén pueden modcar el res-go en los poradores de la muacón del síndro-me de Lynch, lo cual puede ayudar a dencarnuevos enoques para la prevencón del CC y elraameno.

Caracterización del síndrome de cáncercolorrectal tipo X

Las amlas que cumplen los creros de Ámserdamsn déc en los genes reparadores del ADN enen

una ncdenca en el parón de umores claramene d-erene a las amlas con síndrome de Lynch.

Se ha nenado caracerzar el síndrome de cán-cer colorrecal amlar po X analzando la nesa-

bldad en dez mcrosaéles (4 marcadores mono-nucleódos [BA25, BA26, BA40, BA34C4],5 marcadores dnucleódos [D5S346, D17S250,

ACC, D18S55, D10S197] y MYCL) en amlascon creros dagnóscos, lo cual ha permdoclascar ese síndrome en un grupo con ala nes-abldad de mcrosaéles, s más del 30% de los

marcadores presenan varacones en la longud desu secuenca, y oro grupo con baja nesabldad demcrosaéles o esables, s menos del 30% de losmarcadores son nesables.

Las amlas sn decenca de MM pero con alanesabldad de mcrosaéles muesran una nc-denca de umores smlar a la descra en el síndro-me de Lynch: ala ncdenca de cáncer de colon y reco, de endomero, esómago, nesno delgado

y uréer, y una ncdenca smlar a la poblacón ge-neral de cáncer de mama, pulmón, prósaa u oras

localzacones. En cambo en las amlas sn décde los MM y esabldad de mcrosaéles enenun ncremeno modeso en la ncdenca de cáncercolorrecal y smlar ncdenca para el reso de losumores malgnos.

ambén esen derencas enoípcas evdenesen ambos grupos: los umores con nesabldad demcrosaéles se localzan con recuenca en el co-lon derecho (70,6%) y una ala proporcón produ-cen mucna (40%). Por el conraro, la mayoría delos umores esables (79%) se localzan en el colonzquerdo y en el reco, y en general no producenmucna. Apare de esas caraceríscas, parece quehay una mayor asocacón con pólpos en el grupode pacenes con umores con baja nesabldad demcrosaéles, aunque las derencas no alcanzaronsgncacón esadísca.

Por lo ano, aunque hay pocos esudos sobreel resgo de cáncer en las amlas con síndrome decáncer colorrecal amlar po X parece que es ungrupo heerogéneo con derencas claras enre losque presenan nesabldad de mcrosaéles ala y

baja o esables. En ese úlmo grupo la ncdenca deumores es muy smlar a la poblacón general aun-que podemos observar agregacones nespecícaso especícas de deermnados umores por smple





casualdad, o ben relaconados con un msmo eslode vda. Por ano, los ndvduos de esas amlasdeberían segur las msmas recomendacones que lasesablecdas para la poblacón general y a la msmaedad, dado que la edad meda del dagnósco de

cáncer colorrecal es en orno a los 60 años.En cambo, en las amlas con síndrome de CC

po X con nesabldad de mcrosaéles la edadmeda del dagnósco de cáncer colorrecal es con-sderablemene menor (medana de 48,7 años) queen el grupo con baja nesabldad de mcrosaéleso esables, debendo realzar un segumeno smlaral ndcado a los pacenes con síndrome de cáncercolorrecal heredaro no polpósco.

Sn embargo, esa clascacón basada en la nmu-nohsoquímca y en la nesabldad de mcrosaél-

es ene lmacones, por lo que su nerpreacóndebe hacerse con cauela y sempre consderandola hsora amlar y una valoracón por un epero,

ya que, en prmer lugar pueden ocurrr enocopasen cualquer amla, y en segundo lugar porque lanesabldad de mcrosaéles puede ser secundaraa una hpermelacón del promoor hMLH1 lo cualpuede aparecer a cualquer edad y, aunque no esárelaconado con la paogena del cáncer colorrecalesporádco, represena la causa más recuene de n-acvacón epgenéca y guarda una esrecha relacón

con la presenca de nesabldad de mcrosaéles.La conclusón de odo eso es que la caracerza-

cón del síndrome de CC amlar po X es posbleaunque odavía con lmacones que mpden cae-gorzar ese síndrome basándose sólo en los esudosde nesabldad de mcrosaéles, debendo ser nd-

vdualzada la nerpreacón de los resulados segúnlas caraceríscas de cada amla.

Seguimiento

Los amlares de prmer grado de pacenes conCC enen un resgo dos a res veces mayor dedesarrollar esa neoplasa en comparacón con lapoblacón general. Además, se sabe que el resgo deCC en personas con un parene de prmer gradoaecado es apromadamene gual a los 40 años queel de la poblacón general a los 50 años de edad.

El resgo amlar de CC depende prncpalmen-e del número de amlares, el parenesco y la edaddel dagnósco de cáncer. S hay dos o más am-lares de prmer grado con CC, el resgo para losmembros de la amla es proporconalmene mayorque s sólo un amlar de prmer grado esá aecado.El resgo es aún mayor s el caso índce ue dagnos-cado en una edad más emprana, ncremenándose

apromadamene res o cuaro veces, s el dagnós-co se hzo enre los 45 y los 55 años, o anes de los 45años, respecvamene. Por úlmo, en los amlaresde segundo o ercer grado con CC ambén se au-mena la probabldad de desarrollar esa neoplasa,

pero sólo 0,5 veces mayor que el resgo promedo dela poblacón general. Esas asocacones se han de-mosrado no sólo para el CC, sno ambén para losadenomas colorrecales.

En general, la presenca de un resgo amlar au-menado ha llevado a esraegas de prevencón másagresvas que en la poblacón general, comenzandoésas a una edad más emprana. Sn embargo, la esra-cacón de la poblacón según el resgo amlar esempírca debdo a que no esen esudos prospec-vos conrolados que apoyen esa clascacón. Por

lo ano las recomendacones de segumeno debenconsderarse ebles y adapables a cada ndvduo.

De acuerdo con las drecrces acuales, las perso-nas con un amlar de prmer grado con CC an-es de los 60 años, o dos o más amlares de prmergrado con CC a cualquer edad deben someersea colonoscopa cada 5 años a parr de 40 años deedad o 10 años anes de la edad del caso más jovenen la amla.

Por oro lado, los ndvduos con un amlar deprmer grado con CC a una edad gual o mayor de

60 años o dos amlares de segundo grado con CC deben realzarse una prueba de la sangre ocula enheces anual o banual, una sgmodoscopa eblecada 5 años o una colonoscopa cada 10 años, perocomenzando a los 40 años.

A las mujeres se les debe orecer la bopsa endo-meral y la ecograía ransvagnal cada año a parrde la edad de 30 a 35 años.

Las recomendacones de segumeno en losprómos años van a cambar a medda que los genesde baja peneranca sean dencados, sn embargo,hasa enonces, la hsora amlar es el mejor ndca-dor del resgo. En un uuro se espera que el esudode la relacón genopo-enopo perma carace-rzar los pacenes con CC basado en el resgo decada ndvduo según el número de alelos de baja pe-neranca o las combnacones de ellos, lo cual puededar una dea más real de la esracacón del resgoamlar y, en consecuenca, conrbur a un enoquemás raconal de las esraegas de crbado.

ManejoEse conroversa sobre s la hsora amlar

de CC aeca a la evolucón de una enermedad ya esablecda. Un recene esudo ha demosrado





que los anecedenes amlares de CC se asocancon una reduccón sgncava en la recurrencadel cáncer y en la muere enre los pacenes concáncer de colon esado III que recben qumoe-rapa adyuvane. De hecho, en comparacón con los

pacenes sn anecedenes amlares, la razón deresgo ajusada enre los que enen un anecedeneo más de cáncer colorrecal de prmer grado ue de0,72 (95% CI; 0,54 a 0,96) para la supervvenca l-

bre de enermedad; 0,74 (95% CI; 0,55 a 0,99) parala supervvenca lbre de recurrenca y 0,75 (95% CI;0,54-1,05) para la supervvenca global. Esa reduc-cón del resgo de recurrenca o de moraldad delcáncer asocadas a la hsora amlar se redujo aúnmás al aumenar el número de amlares de prmer

grado aecados, y ue ndependene de la presencade muacones en los genes reparadores MM. Losresulados de ese esudo apoyan la hpóess de quela predsposcón genéca secundara a genes menospeneranes y más prevalenes no sólo puede nur

en el resgo de cáncer, sno ambén en la supervvenca del pacene. S esos resulados son conrma-dos por oros esudos de smlares caraceríscas, lacaracerzacón molecular del subgrupo de pacenescon anecedenes amlares de CC podría condu-cr a la dencacón de nuevas caraceríscas gené-cas predcvas de la respuesa a la qumoerapa.Menras ano, la esraega erapéuca preereneha de esablecerse de manera ndvdualzada paracada caso, según los acores propos del pacene.

•El análisis del riesgo de cáncer colorrectal debe ser incluido en la práctica clínica. Un análisis deta-llado de la historia amiliar no sólo es importante para identicar a los pacientes que se encuen-

tran en alto riesgo de CCR, sino para identicar a las personas con riesgo moderado que debenrecibir un asesoramiento apropiado.

•Las recomendaciones y estrategias de detección del cáncer colorrectal en las amilias con riesgomoderado cambiarán en un uturo a medida que se conozcan más genes y polimorsmos de bajapenetrancia y el modo de interacción entre ellos.

•Los antecedentes amiliares de CCR pueden convertirse en un nuevo y valioso predictor paraidenticar a los pacientes que más se podrían beneciar de la quimioterapia adyuvante.

•El CCR amiliar tipo X engloba a los pacientes que pertenecen a amilias que cumplen los criteriosde Ámsterdam pero que no muestran mutación germinal en los genes del sistema de reparacióndel ADN.

•La caracterización del síndrome de CCR amiliar tipo X, mediante marcadores de inestabilidad demicrosatélites, permite distinguir dos grupos de amilias con un riesgo de cáncer colorrectal clara-mente distinto. Sin embargo, esta primera aproximación no debe interpretarse de manera aisladadurante el asesoramiento genético sino que debe analizarse individualmente en cada amilia juntocon el resto de la inormación clínica.

•A los individuos pertenecientes a amilias con CCR amiliar tipo X se les debería orecer el cri-

bado endoscópico cada 5 años a partir de los 40 años de edad, o 10 años antes de la edad dediagnóstico del amiliar aectado más joven.

p u n t o s c

l a v e


• Abdel-ahman WM, Ollkanen M, arola e al:Comprehensve characerzaon o HNPCCrelaed colo-recal cancers reveals srkng molecular eaures n am-les wh no germlne msmach repar gene muaons.Oncogene 2005;24:1542-51.

•

Al-Sukhn W, Aronson M, Gallnger S. Heredarycolorecalcancer syndromes: amlal adenomaous polyposs andlynch syndrome. Surg Cln Norh Am 2008; 88:819-44.

•Boland C, Goel A. Mcrosaelle nsably n colorecalcancer. Gasroenerology 2010;138:2073-87.

•Chan JA, Meyerhard JA, Nedzweck D e al. Assocaon o amly hsory wh cancer recurrence and survval among pa-ens wh sage III colon cancer. JAMA 2008;299:2515-23.

• Jasperson W, uohy M, Neklason DW, Bur W.Heredary and amlal colon cancer.Gasroenerology 2010;138:2044-58.

•Lndor NM, abe , Peersen GM e al. Lower cancer n-

cdence n Amserdam-I crera amles whou msmachrepar decency. amlal colorecal cancer ype X.. JAMA 2005;293:1979-85.

•Maeda , Cannom , Bear W Jr, Ezon DA. Decsonmodel o segmenal compared wh oal abdomnal





colecomy or colon cancer n heredary non polyposscolorecal cancer. J Cln Oncol 2010;28:1175-80.

•Osoro I, Lomas M, Hdalgo M, Perea J. Surgcal man-agemen o amlal colorecal cancer ype X. Cr Esp2011;620-22.

• Valle L, Perea J, Carbonell P e al. Clncopahologc andpedgree derences n Amserdam Iposve hered-ary nonpolyposs colorecal cancer amles accordngo umor mcrosaelle nsably saus. J Cln Oncol2007;25:781-6.



M. R. Burón Fernández y M. J. Oruezábal Moreno

Utilidad de los modelos predictivosen el diagnóstico del cáncer

colorrectal hereditario no polipósico

17

•Cáncer colorrectal hereditario no polipósico: el cáncer de colon hereditario no polipósico(CCHNP) es una enermedad hereditaria autosómica dominante con penetrancia incompletaasociada a un aumento de la susceptibilidad a padecer cáncer colorrectal. Es la orma más comúnde cáncer colorrectal hereditario y causa el 5% de todos los casos de cáncer colorrectal.

El CCHNP está asociado con mutaciones en los genes reparadores del ácido desoxirribonucleico(MMR): hMLH1, hMSH2, hMSH6 y PMS2. La mayoría de las mutaciones se producen en el genMLH1 (50%), le siguen en recuencia los genes MSH2 (40%) y MSH6 (7%), y la recuencia másbaja de mutaciones se da en el gen PMS2, que ocurre en menos del 2% de los casos de CCHNP.

La mayoría de las estrategias de diagnóstico combinan los criterios clínicos (Ámsterdam y Bethesda), con los análisis moleculares, de inestabilidad de microsatélites e inmunohistoquímica, y genéticos (secuenciación y reordenamiento), existiendo de esta manera diversas combinacionesde técnicas para diagnosticar el CCHNP.

La elaboración de un cuidadoso genograma es la base para la identicación de las amilias, las cua-les pueden beneciarse de un programa de seguimiento y diagnóstico precoz para los amiliaresen riesgo.

•Curvas de característica operativa del receptor: o curva receiver operation characteristic (ROC)es un gráco en el que se observan todos los pares sensibilidad/especicidad resultantes de lavariación continua de los puntos de corte en todo el rango de resultados observados. En el eje

y de coordenadas se sitúa la sensibilidad o racción de verdaderos positivos. En el eje x se sitúala racción de alsos positivos o 1-especicidad. Cada punto de la curva representa un par S/1-Ecorrespondiente a un nivel de decisión determinado.

•

Razón de verosimilitud (likelihood ratio): resume el signicado entre la sensibilidad y la espe-cicidad. Se considera uno de los mejores parámetros para predecir cuándo hay que hacer unaprueba diagnóstica. La razón de verosimilitud relaciona la ventaja preprueba de diagnosticar laenermedad con la ventaja posprueba de un resultado positivo. Cuanto mayor sea la razón deverosimilitud sobre la unidad, más importante es la contribución de un resultado positivo de laprueba en el diagnóstico de la enermedad.

d e f I n I c I o n

e s

IntroduccIón

El cáncer colorrecal heredaro no polpósco(CCHNP) o síndrome de Lynch, es el más comúnde los síndromes de cáncer heredaro de colon, loque represena enre el 2% y el 5% de los casos decáncer colorrecal.

La prmera comuncacón de esa enerme-dad daa del año 1913, cuando el paólogo Aldred

Warhn publcó en Archives o Inernal Medicine elrelao de su cosurera, deprmda por emor a alle-cer por cáncer a edad emprana debdo a sus anece-denes amlares. Esa amla, conocda como ami-lia G, ue luego eensamene esudada por Henry




Capítulo 17� Utilidad de los modelos predictivos en el cáncer colorrectal hereditario no polipósico 123

Detección de grandes deleciones(Multiplex Ligation-Dependent) Amplication (MLPA, MCR)

Secuenciación del gen correspondientesegún la proteína ausenteMLH1/MSH2/PMS2/MLH6

Historia clínicaCriterios de Bethesda/

Ámsterdam I-II

Protocolo oncológicoEstudio histopatológico/

molecular

Modelos predictivosde riesgo de mutación

MMR (PREMM, MMR pro,MMR predict)

Cáncer colorrectal hereditariono polipósico

Sí No

No

Test de inestabilidadde microsatélites/

InmunohlstoquímlcaMLH1 /MSH2/PMS2/MLH6

No Sí

Sí Mutación BRAF

V600E

Cáncer colorrectalesporádico No expresiónMLH1 No expresiónMSH2/MLH6

Riesgo intermedio

R i e s g o al t o ( >v al or um b r al )

Figura 17-1. Algoritmo diagnóstico del cáncer colorrectal hereditario no polipósico.





. Lynch, quen enconró una agregacón de cáncerde colon, esómago y endomero.

El dagnósco clínco del síndrome de Lynch se basa en los anecedenes amlares. Sus prncpalescaraceríscas son el desarrollo de adenocarcno-

ma colorrecal a edades relavamene empranas(promedo 45 años), la aecacón predomnanedel colon derecho (en el 70% de los casos), la alancdenca de umores colorrecales sncróncos y meacróncos, y la asocacón con adenocarcnomasde endomero, ovaro, esómago y de las vías ur-naras, enre los más recuenes. Se reconocen dosormas de presenacón: el síndrome de Lynch poI, donde la aecacón es eclusvamene colorrecal,

y el síndrome de Lynch po II, en el que se asocala aecacón de oros órganos. La orma de herenca

es auosómca domnane, con una peneranca parael cáncer colorrecal mayor al 80% en los hombres,

y enre el 30 y el 54% en las mujeres. El resgo dedesarrollar cáncer de endomero es de 60-70% y menor del 15% de desarrollar oros umores comoel carcnoma de esómago, o un porcenaje menorde cáncer de páncreas, ovaro, carcnoma de pelvsrenal, umores cerebrales y adenomas.

Esa predsposcón es debda a una aleracón enla uncón del ssema de reparacón de los erroresde apareameno de las bases del ácdo desorrbo-

nucleco (ADN) durane la moss, ormado por almenos 6 genes denomnados reparadores de erroresde apareameno (mismach repair genes o MM).En el momeno acual se han dencado 454 mu-acones paógenas ubcadas en 5 de esos genes:MSH2 (cromosoma 2p21), MLH1 (cromosoma3p21-23), MSH6 (cromosoma 2p21), MSH3 (cro-mosoma 14q24.3) y PMS2 (cromosoma 7p22.2).

En los casos en los que se sospecha, el análss delas muacones de los genes MM es habualmeneprecedda por la deermnacón de la nesabldadde mcrosaéles (IMS) y/o pruebas de nmunohs-oquímca (IHC) en el bloque del umor. Las prue-

bas genécas permen conrmar la sospecha clíncaen los pacenes aecados e dencar a los porado-res sanos. Sn embargo, dado que la mayoría de esasmuacones (362 de 454) son especícas de cadaamla y esán dsrbudas unormemene en losgenes, es necesara la secuencacón de odo el gen,lo que aumena la complejdad y el cose del análss.Un 5% de los pacenes con síndrome de Lynch nomuesran IMS y en un número smlar la ncón deIHC es normal. Además hay muchas varanes noclascadas cuyo sgncado clínco es desconocdo.Por esas razones sería muy úl dsponer de herra-menas que ayuden a predecr la probabldad de

que una persona con sospecha clínca de síndromede Lynch presene una muacón de los genes MM.

Acualmene hay cnco modelos esadíscos quepermen esmar la probabldad de que un nd-

vduo sea porador de una muacón en MM.

Esos modelos son MM pro , de la Unversdadde Hopkns dseñado por Chen e al.; el modeloPEMM, dseñado por Balmana e al., en el Insuodel Cáncer Dana Farber; el modelo MM predic ,desarrollado en la Unversdad de Edmburgo porBarneson e al.; el modelo Myriad , desarrollado porel laboraoro Myrad Genecs; y el modelo Wjnen,desarrollado en los hospales S Mark y S Guy deLondres por Lpon e al. El objevo de cada modeloes el msmo, sn embargo, cada uno se desarrolló demanera muy derene por lo que es precso la valda-

cón para poderlos aplcar en la prácca clínca.


Caracterización del síndrome de cáncercolorrectal hereditario no polipósico

El síndrome de Lynch es el cáncer colorrecalheredaro más recuene, con una recuenca resa ses veces mayor que la de la polposs adenoma-

osa amlar. Se ha esmado que la muacón pr-mara se encuenra presene en 1 de cada 200-2.000nacmenos. Sn embargo esá nradagnoscadodebdo a la ala de un marcador clínco claro, re-qurendo de un deallado nerrogaoro sobre losanecedenes oncológcos personales y amlares. Elnadecuado manejo de esas amlas es recuene y esá asocado a una ala morbmoraldad, ncluso hasdo movo de lgos legales, lo que hace necesaroque los médcos conozcan las caraceríscas báscasde esa paología.

La denomnacón no asociado a poliposis o no po-lipósico se adopó para derencarlo del enopoclásco de la polposs adenomaosa amlar, dondeel número de pólpos habualmene supera el cen-enar. Sn embargo, al gual que en las oras ormasde cáncer colorrecal, la lesón premalgna ípca esel pólpo adenomaoso aunque ambén ha sdo m-plcado el adenoma plano. En el momeno del dag-nósco pueden hallarse pólpos sncróncos que, engeneral, no superan la decena. Eso acla el dag-nósco derencal con la polposs adenomaosa a-mlar ípca, pero puede dcular su derencacónde las ormas aenuadas. Los pólpos se caracerzanpor presenarse a una edad más precoz y ser de ma-

yor amaño que los hallados en la poblacón general.





Hsológcamene enden a ser adenomas vellososcon dsplasa de alo grado. Menras que en la po-

blacón general la prevencón de un cáncer requereeecuar enre 40 y 120 polpecomías y la ransor-macón malgna arda enre 8 y 10 años, en los pora-

dores de las muacones caraceríscas del síndromede Lynch se eva un cáncer cada 2-8 polpecomías

y la ransormacón malgna se produce en 2-3 años.Los adenocarcnomas colorrecales se presenan a

una edad promedo de 45 años, aunque algunos por-adores desarrollan la enermedad después de los 65años. Hsológcamene, suelen ener un parón decrecmeno eoíco, con una ala proporcón de u-mores mucnosos con células en anllo de sello y en-denca a la poca derencacón. Caraceríscameneese un nlrado lnocaro nraumoral or-

mado por lnocos CD3+ y una reaccón per-umoral de lnocos B smlar a la observada en laenermedad de Crohn. La ncdenca de meásassganglonares es menor que en las ormas esporád-cas (35%). La supervvenca a los cnco años en losmembros de las amlas aecadas es mejor que lade los pacenes con umores esporádcos, sugren-do que la bología de los umores relaconados con elCCHNP es derene.

El CCHNP ambén se asoca a umores eraco-lóncos, sendo el cáncer de endomero el segundo

en recuenca, dagnoscándose en más del 43% delas mujeres de las amlas aecadas. Oros cánceresasocados al CCHNP son el gásrco, el de nesnodelgado, de las vías urnaras, las vías blares, el ova-ro, los cerebrales y el de glándulas sebáceas.

Proyecto EPICOLON: criterios clínicos ymoleculares del síndrome de Lynch

El dagnósco del síndrome de Lynch desde unpuno de vsa clínco supone un reo para el mé-dco debdo a la gran heerogenedad enoípca y a la ausenca de caraceríscas paognomóncas.La publcacón de los creros de Ámserdam I-II

y/o Behesda supuso una apromacón a ese problema, pero nsucene, ya que ese una dsoca-cón enre el cumplmeno de los creros clíncosde Ámserdam y la presenca de muacones en losgenes responsables: sólo en el 50% de los pacenescon síndrome de Lynch se dencan muacones,por el conraro, en aquellas amlas que enen mu-acones en genes MM sólo el 70% cumplen loscreros de Ámserdam. En ese sendo, poseror-mene se deneron los creros de Behesda para ladencacón de ndvduos que deberían someer-se a un análss de nesabldad de mcrosaéles. El

problema aumena s se ene en cuena que la apl-cacón de los creros de Ámserdam y/o Behesdano perme dencar los casos sospechosos sn unaadecuada y ehausva valoracón de los aneceden-es oncológcos personales y amlares, lo cual mu-

chas veces sólo es posble en la propa consula decáncer amlar. Además la predccón del resgo deser porador de una muacón es compleja y depen-de de las caraceríscas de cada amla, el númerode membros, la dencacón de manesaconesenoípcas especícas, ec. Por ello, la seleccón depacenes desde Aencón prmara y/o especalzadaque acuden a la consula de cáncer amlar no debeser muy resrcva y sería una mejor pras dervar acualquer sujeo que solce dcha nervencón.

El proyeco cooperavo EPICOLON ha dado

claves mporanes para dencar a las amlas consospecha de síndrome de Lynch, ya que ha demos-rado que los creros de Behesda no dencancon la sucene sensbldad y especcdad a losporadores, ncluso en undades especalzadas encáncer amlar, y se precsan esudos complemen-aros como el análss de nesabldad de mcrosaé-les y/o la nmunohsoquímca (Fg. 17-1).

El proyeco se ncó en el 2002, coordnado porel Hospal del Mar, Hospal Clínc de Barcelona,Hospal Germans ras Pujol y Hospal General

Unversaro de Alcane, y parcparon más de 25hospales españoles. uvo por objevo amplarel conocmeno epdemológco y molecular delsíndrome de Lynch y de oras ormas heredaraso amlares de CC. En 2006 se ampló el esudo(EPICOLON II) que ue reorzado con la parc-pacón del Cenro de Genopado de Sanago deComposela. En ese proyeco, se regsraron cercade 2.000 pacenes con CC, de los cuales se reco-gó una deallada hsora personal y amlar cenra-da en los anecedenes neopláscos, así como mues-ras de ejdo umoral y no umoral para el análssde IMS, de IHC y análss muaconal. De 1.222pacenes evaluados, el 1,8% cumplía los crerosde Ámserdam y 23,5% cumplían los creros deBehesda, pero sólo en el 0,9% se dencaron mua-cones en los genes MSH2 o MLH1. El valor predc-vo de IMS e IHC era muy smlar en esos pacen-es, de orma que s MSH2 y MLH1 no se epresaba,el umor presenaba IMS. Se comparó la esraegaselecva (en la que se selecconan los pacenes se-gún los creros de Behesda y los posvos se ana-lzan medane IMS o IHC, para luego vercar conel análss genéco las muacones genécas) con laesraega unversal (en la que en cualquer caso deCC se eecúa IHC y en los posvos se procede





al análss genéco, ndependenemene del cum-plmeno de los creros clíncos). Se observó quela esraega selecva con la preseleccón según cr-eros los clíncos de Behesda es más precsa y eco-nómcamene menos cososa. Oros esudos han

obendo los msmos resulados cuando el análssse lmaba a los genes MSH2 y MLH1, pero no enrelacón con MSH6 o PMS2.


Modelos predictivos de preseleccionpara estudios moleculares

En el momeno acual, la dencacón ncal

de los ndvduos con resgo de CCHNP se basaen los creros clíncos de Ámserdam y/o deBehesda, y el análss de los deecos del ssemaMM con la nesabldad de mcrosaéles o la pér-dda de epresón de las proeína reparadoras pornmunohsoquímca.

El análss molecular de las muacones germna-les en los genes MM no sempre es acble ya queen ocasones no esá ndcado o es poco renable porno dsponer probandos dóneos. Por lo ano, la es-macón de la probabldad pre-es es mporane, ya

que reducrá los coses económcos y el empo dedemora en la oma de decsones, y ayudará cuandolos resulados sean ambguos.

Incalmene, los creros de Ámserdam I y II seulzaron para deermnar la probabldad pre-es

y deermnar la elegbldad para el esudo gené-co, pero muchos pacenes con CC y muaconesgermnales en esos genes no cumplen esos cre-ros clíncos, y además sólo dencan la esencade resgo, pero no proporconan el grado de resgo.Hoy día los creros de Ámserdam se consderandemasado esrcos, y presenan lmacones cuan-do esen muacones en alelos de baja peneranca,en amlas pequeñas, homoparenales o con mem-

bros adopados. Los nuevos creros de Behesda,menos esrcos, se ulzan acualmene en comb-nacón con herramenas moleculares de preselec-cón, como la nesabldad de mcrosaéles e nmu-nohsoquímca en busca de la pérdda de epresónde los genes MM, sn embargo, ese enoque esálmado por la dsponbldad de una muesra umo-ral y aumena los coses de deeccón.

En los úlmos años, para abordar ese proble-ma, se han descro en el CCHNP oros modelospredcvos clíncos que esman la probabldadde muacones germnales en genes relaconados

con el síndrome de Lynch, lo cual puede mejorarla seleccón de las amlas canddaas a esudosgenécos y por ano el asesorameno, como son:Myrad Genecs, Wjnen, Barneson-MM predic ,PEMM y el modelo MM pro (abla 17-1).

La valdacón de esos modelos esá en marcha,pero odavía se desconoce su papel en la práccaclínca dara ya que odos los modelos han sdodesarrollados con daos de pacenes de alo resgo

basándose en una hsora amlar posva de CC o en una edad de dagnósco emprana (edad < 55años), y se desconoce s es apropado ulzar esosmodelos en amlas de bajo resgo.

Wjnen y cols. ueron los prmeros en desarrollarun modelo muacoral para muacones punua-les en MLH1 y MSH2. Los auores dencaron

res predcores en 184 ndvduos con alo resgode CC amlar: el cumplmeno de los crerosde Ámserdam, la edad de dagnósco de CC, y la presenca de cáncer de endomero en la amla.Las predccones de ese modelo se pueden obeneren el paquee CaGene en htp://www3.usouhwes-ern.edu.

El modelo MM pro proporcona una esmacónde ser porador de una muacón germnal en unode los res genes MM ‒MLH1, MSH2 o MSH6‒

basado en los daos obendos por meaanálss de

esudos poblaconales, juno con la esmacón dela prevalenca de la muacón y la peneranca de losgenes MM.

El modelo MM pro evalúa la hsora personal y amlar de CC y cáncer de endomero, ncluyen-do amlares de prmer y segundo grado. Se cons-dera la edad de dagnósco de cada ndvduo, losresulados de IMS o IHQ s esán dsponbles y elresulado de los esudos prevos de los genes MM.El modelo basado en una apromacón mendelanaulza un análss bayesano para esmar las proba-

bldades. Ese modelo esá dsponble por nerneen el paquee CaGene.

La valdacón eerna del modelo MM pro sellevó a cabo en 279 ndvduos de 226 amlas deEsados Undos, Canadá y Ausrala (enre 1993 y 2005) medane la comparacón de las predcconesdel modelo con los resulados del análss de las mu-acones germnales. MM pro mosró un índce deconcordanca de 0,83 (nervalo de conanza 95%;0,78-0,88) y una precsón de 0,94 (nervalo deconanza 95%; 0,84-1,05), por lo que es más sens-

ble y más especíco que las acuales guías de prác-ca clínca (creros de Ámserdam y Behesda) paradencar a las personas que podrían benecarse deun esudo de muacones germnales de MM.





El modelo PEMM, desarrollado por Balmana eal., se basa en la hsora amlar y personal de cán-cer y adenomas. La normacón que se ulzó paradesarrollar ese modelo ncluye la edad del pacen-e, el seo y los dealles especícos sobre la hsorapersonal y amlar de cáncer. Ese modelo calcula laprobabldad de que un ndvduo sea porador de

una muacón germnal en dos genes MM: MLH1 y MSH2. El modelo se desarrolló en una poblacónde pacenes con CC con resgo alo de CCHNP.Un esudo de valdacón poseror en una pobla-cón no selecconada de pacenes con CC pro-porconó esmacones del puno de core relevanepara la oma de decsones. Con una punuacón de

Tabla 17-1. Variables incluidas en los modelos predictivos

Variables requeridas PREMM MMR ProMMR

predict -BarnetsonWijnen Myriad

Criterios de Ámsterdam II ×

Historia personal

Edad actual ×

Sexo × ×

Presencia y/o edad de diagnósticode CCR

× × × ×

Presencia y/o edad de diagnósticode CCR múltiples

× × ×

Presencia y/o edad de diagnósticode cáncer de endometrio

× ×

Presencia y/o edad de diagnósticode pólipos adenomatosos × ×

Presencia y/o edad de diagnósticode cáncer relacionado con síndromede Lynch

× ×

Presencia y/o edad de diagnósticode cáncer no relacionado con síndromede Lynch

×

Historia familiar

Historia familiar y/o edad de diagnósticode CCR

× × ×

Historia familiar y/o edad de diagnósticode CCR múltiples

×

Historia familiar y/o edad de diagnósticode cáncer endometrio

× × × ×

Historia familiar y/o edad de diagnósticode pólipos adenomatosos

×

Historia familiar y/o edad de diagnósticode cáncer relacionado con síndrome deLynch

× ×

Historia familiar y/o edad de diagnósticode cáncer no relacionado con síndromede Lynch

×

Características del tumor

IMS/IHQ y/o resultados de pruebagenética

×

Localización ×





≥ 5%, la sensbldad, especcdad y valor predc-vo posvo (VPP) ueron del 100, 68 y 2%, res-pecvamene. Con una punuacón ≥ 20%, el VPPse ncremena al 16%, por lo que los auores hanpropueso un algormo para proceder al esudo de

los genes MM según dsnos punos de core. Elmodelo esá dsponble en Inerne (www.dc.org/premm).

El modelo MM predic de la Unversdad deEdmburgo, se ha desarrollado en pacenes menoresde 55 años y predce qué pacenes con dagnóscode CC enen muacones germnales en uno de losdos genes de reparacón del ADN MM (MLH1 oMSH2).

La valdacón se realzó en 870 pacenes de que-nes se dsponía normacón sobre los resulados

de los esudos de nesabldad de mcrosaéles,nmunohsoquímca y secuencacón de genesMLH1, MSH2 o MSH6. Esa normacón se ncor-poró a un modelo en dos eapas. En la prmera ea-pa se esmó la probabldad de ser porador de lasmuacones MM basado en parámeros clíncos (laedad del dagnósco de cáncer colorrecal, el sopromal o dsal, los anecedenes amlares, CCsncrónco o meacrónco). Se deneron cnco gru-pos de resgo basados en la probabldad pre-es delmodelo MM predic : 1-10%, 11-25%, 26-50%, 51-

75% y 76-100%. El correspondene número de mu-acones en cada grupo ue de 1 (1,7%), 4 (8,9%), 9(13,8%), 3 (8,8%) y 11 (35,5%). Esa prmera ea-pa del MM predic sobresmó la probabldad dedeecar una muacón en los genes MM y reejóderencas de valdez según la muesra selecconada,sobre odo en poblacones de bajo resgo.

La segunda eapa del modelo ncluyó el análssdel umor medane IMS y IHC, lo cual permíamejorar el valor de la sensbldad, la especcdad

y el VPP a 0,65 (0,50-0,80), 0,97 (0,96-0,98) y 0,53 (0,39-0,68) respecvamene con IMS, y 0,62(0,46-0,77), 0,99 (0,98-1,00) y 0,80 (0,66-0,95)respecvamene con IHQ. El modelo MM pre-dic mejoró la predccón de muacón en MLH1

y MSH2 en pacenes con cáncer colorrecal dag-noscado anes de los 55 años rene a los cre-ros de Behesda (sensbldad 0,95 [0,82-0,99],especcdad 0,38 [0,34-0,41] y VPP 0,06 [0,05-0,09]) y de Ámserdam (sensbldad 0,42 [0,26-0,59], especcdad 0,98 [0,97-0,99] y VPP 0,47[0,30-0,65]). Ese modelo se puede enconrar enla sguene dreccón elecrónca: www1.hgu.mrc.ac.uk/Sodaa/MMpredc.php.

Cada uno de esos res modelos ha sdo valdadopor separado y recenemene se han comparado

enre sí, pero los resulados han varado de unosesudos a oros según el resgo pre-es del pacen-e, aunque una caracerísca común a odos elloses que los cuaro modelos sobresman el resgo deser porador de una muacón en los genes de repa-

racón MM (nervalo = 1,2 a 4,3 veces), especal-mene en pacenes de bajo resgo.

En poblacones de bajo resgo los resulados delos esudos publcados no permen conrmar lauldad de esos modelos y se necesan más es-udos en ese coneo. Por ejemplo, en el esu-do EPICOLON en más de 1.200 nuevos casosde CC la evaluacón de los modelos PEMM y Barneson-MM predic no han poddo demosrarsu superordad rene a los creros revsados deBehesda en la predccón del esado de porador de

la muacón MM. Más recenemene se han com-parado los modelos Barneson, Wjnen, MM Pro

y PEMM en una poblacón de bajo resgo de másde 700 pacenes con cáncer colorrecal con esadomuaconal conocdo, enconrandose que el mode-lo Barneson predecía mejor el esado de poradorde la muacón; sn embargo, esos resulados debencorroborarse en oros esudos.

En poblacones de alo resgo de CC el aná-lss de la curva OC de los cuaro modelos hamosrado un área bajo la curva que va desde 0,75

hasa 0,93; lo que perme que los cuaro modelospuedan ser comparables en su capacdad predc-

va. El área bajo la curva OC ue de 0,75 (IC del95%; 0,63-0,87) para el Myrad; 0,86 (0,7 a 0,96)para el Barneson; 0,89 (0,82-0,97) para el Wjnen;0,89 (0,81 a 0.98) para el MM pro y 0,93 (0,86 a0,99) para el modelo PEMM. Los poradores demuacones en los genes MSH6 o PMS2 uveronpunuacones de resgo menores que los poradoresde muacones MSH2 o MLH1. Por ejemplo, en elmodelo MM predic esá descra, en una cohorede pacenes con síndrome de Lynch, una medanade resgo del 24% para los poradores de la mua-cón MSH6-PMS2, y del 94% (p < 0,015) para losporadores de muacones en MSH2 o MLH1. Alncorporar el amaño de la amla en los modelosMM predic y PEMM se mejoró la capacdaddscrmnava de porador. No esá claro cuál es elmejor modelo, ya que en algunos rabajos el MM

predic presena un área bajo la curva OC más a- vorable, con una sensbldad del 94% (nervalo deconanza al 95% [IC95%] del 73% a 99%) y unaespeccdad del 91% (IC 95%; del 88% al 93%),lo que ndca que una proporcón menor de pacen-es deben someerse a esudos moleculares o denmunohsoquímca (11% rene a 50%) que los





selecconados a parr de los creros revsados deBehesda. En oros esudos, el modelo PEMMmosró el mejor rendmeno para predecr el es-ado de porador, con un índce de concordancamás avorable basado en la razón de verosmlud

posva. A derenca de los creros de Ámserdam y de

Behesda, esos modelos de predccón proporco-nan una esmacón cuanava del resgo de serporador de una muacón en los genes MM, loque perme esablecer umbrales de probabldada parr de los cuales esaría ndcado realzar unaprueba genéca. Aunque se ha sugerdo, no hay consenso en el umbral de probabldad que debe serulzado ya que depende de la poblacón de esudo

y del modelo predcvo ulzado. Por ejemplo, algu-

nos auores recomendan la deermnacón drecadel genopo con un resgo mayor del 34% calculadocon el modelo MM pro , ndependenemene delos resulados de la nesabldad de mcrosaéles

y/o la nmunohsoquímca. Ese umbral es mpor-ane, ya que puede ser úl cuando las muesras deumor no esán dsponbles, o para una esmacóncuanava del resgo de un probando en el que noesá ndcado un esudo molecular pero se reque-

re esablecer recomendacones de crbado. De gualmodo, en una poblacón con CC no selecconada,s el valor de PEMM es mayor del 20% puede pro-cederse al análss genéco drecamene por la ele-

vada probabldad de deecar una muacón en esosgenes; s esá enre 5-20% es convenene procederal esudo de IMS/IHQ prevo al análss genéco,menras que s el valor es neror al 5% no sería ne-cesaro eecuar nngún análss dada la baja probab-ldad de presenar un síndrome de Lynch.

Por lo ano podemos conclur que esos mode-

los de predccón podrán reemplazar prono a loscreros de Ámserdam y Behesda como una he-rramena de preseleccón para las muacones en elsíndrome de Lynch.

•La derivación de los pacientes a la consulta de cáncer amiliar no debe estar restringida por los criterios de Ámsterdam ni de Bethesda, sino más bien por la motivación de un paciente de conocer el riesgo personal o amiliar de cáncer y de iniciar un seguimiento individualizado.

•

La inestabilidad de microsatélites y la pérdida de expresión de las proteínas reparadoras del ADNse consideran marcadores enotípicos del síndrome de Lynch, sin embargo, el diagnóstico desíndrome de Lynch requiere la identicación de una mutación germinal en los genes reparadoresdel ADN (MMR).

•El diagnóstico precoz del síndrome de Lynch, la identicación de los portadores de la mutaciónMMR y el seguimiento adecuado del CCR es de suma importancia para prevenir la mortalidadpor CCR en una población de alto riesgo.

•Los criterios clínicos del síndrome de Lynch basados en parámetros cualitativos, como son loscriterios de Ámsterdam y de Bethesda tienen una sensibilidad y especicidad insuciente, por lo que en ocasiones no se identica a los portadores de mutaciones en los genes MMR, y otrasveces indican una prueba genética erróneamente, lo que supondrá un gasto innecesario de dineroy tiempo. El auge de los modelos de predicción cuantitativos como MMR predict, PREMM y MMR pro se debe a que son una herramienta adicional que determina la probabilidad pre-test con ma-yor razón de verosimilitud positiva asegurando el diagnóstico.

•Los distintos modelos de predicción del síndrome de Lynch son comparables y pueden ser utili-zados para la detección de por tadores de la mutación MMR con mayor abilidad que los criteriosclínicos tradicionales.

•Los modelos de predicción orecen una oportunidad de mejorar la toma de decisiones clínicasen una población de alto riesgo de CCR. En una cohorte de bajo riesgo hay que ser cautelosos

y, aunque el modelo PREMM parece estimar el riesgo un poco mejor que los otros modelos, losresultados no han sido extensamente validados ni son consistentes como para recomendar suaplicación práctica.

p u n t

o s c l a v e






•Balaguer F; Balmana J; Casellv-Bel S e al. Valdaon andeenson o he PEMM1,2 model n a populaon-basedcohor o colorecal cancer paens. Gasroenerology

2008;134:39-46.•Balmana J, Balaguer F, Casellv-Bel S e al. Comparson

o predcve models, clncal crera and molecular umorscreenng or he dencaon o paens wh Lynch syn-drome n a populaon-based cohor o colorecal cancerpaens. J Med Gene 2008;45:557-63.

•Balmaña J, Sockwell DH, Seyerberg EW e al. Predcono MLH1 and MSH2 muaons n Lynch syndrome. JAMA 2006;296:1469-78.

•Barneson R, enesa A, Farrngon SM e al. Idencaonand survval o carrers o muaons n DNA msmach-re-

par genes n colon cancer. N Engl J Med 2006;354:2751-63.•Belvederes L, Banc F, Loret C e al. Assessng he

pahogency o MLH1 mssense muaons n paens wh suspeced heredary nonpolyposs colorecal cancer:

correlaon wh clncal, genec and unconal eaures.Eur J Hum Gene 2006;14:853-9.

•Engel C, Forberg C, Holnsk-Feber E e al. Novel sraegy or opmal sequenal applcaon o clncal crera, n-munhsochemsry and mcrosaelle analyss n he d-agnoss o heredary nonpolyposs colorrecal cancer. In J

Cancer 2006;118:115-22.•Hampel H, Frankel WL, Marn E e al. Screenng or he

Lynch syndrome (heredary nonpolyposs colorecal can-cer). N Engl J Med 2005;352:1851-60.

• Jenkns, MA, Hayash, S, OShea, AM e al. Pahology eaures n Behesda gudelnes predc colorecal can-cer mcrosaelle nsably: a populaon-based sudy.Gasroenerology 2007;133:48-56.

•asrnos F, Seyerberg EW, Mercado e al. ePEMM(1,2,6) model predcs rsk o MLH1, MSH2,and MSH6 germlne muaons based on cancer hsory.

Gasroenerology 2011;140:73-81.•erespolsky D. e MMpro model accuraely predced

he probably o carryng a cancer-suscepbly gene mu-aon or he Lynch syndrome. ACP J Club 2007;146:53.



C. Bueno Muíño

Nueva clasicación TNMdel cáncer de recto basada en un

análisis global de la supervivencia

18

•TNM: el sistema TNM es el método de estadicación de las neoplasias desarrollado por el Comité

Conjunto Americano del Cáncer ( American Joint Committe on Cancer [AJCC]) en colaboracióncon la Unión Internacional Contra el Cancer (UICC).

Desde su primera edición en 1977 se ha actualizado en dierentes ocasiones hasta la séptimaedición, la última publicada, en 2010. El objetivo es la correcta estadicación de los dierentes

tumores enocada hacia el manejo clínico, la decisión terapéutica, la evaluación tras el tratamientoo el pronóstico, y la unicación de criterios para proyectos de investigación y transmisión de datosentre centros.

• American Joint Committe on Cancer (AJCC): ue undado en 1959 para elaborar y publicar los sistemas de clasicación del cáncer.

•

Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER):

es responsable de la recogida y presen- tación de inormes epidemiológicos sobre la incidencia, mortalidad y supervivencia del cáncer de15 registros poblacionales de cáncer que cubren el 26 por ciento de la población de los EE.UU.


IntroduccIón

La sea edcón del Comé Conjuno Amercanodel Cáncer ( American Join Commitee on Cancer [AJCC]) subdvdó el esado II del cáncer de recoen esado IIA (3 N0) y IIB (4 N0), y el esadoIII en esado IIIA (1-2 N1 M0), IIIB (3-4 N1M0) y IIIC (cualquer N2 M0). Esas modca-cones se basaron en el análss de la supervvencadel programa SEE (Surveillance, Epidemiology, and

End Resuls , que apoya el cambo de 1-2 N2 des-de IIIC a IIIA o IIIB, y de 4b N1 desde IIIB a IIIC.En la sépma edcón, el esado IIB (4a N0 M0)se subdvde en un esado adconal IIC (4b N0M0) basado en daos de supervvenca y recaída queno esaban dsponbles en la edcón aneror.

Esa revsón de la clascacón NM del cáncerde reco sugere una neraccón bológca comple-

ja enre la prounddad de la nvasón y el esadoganglonar.


La sépma edcón del AJCC, publcada enEnero de 2010, ncorpora nuevos daos que perm-en subdvdr los anerores esados en subgruposcon pronóscos dsnos. odos esos cambos sehan llevado a cabo a parr del análss de la super-

vvenca global de los pacenes ncludos en la basede daos del SEE. Los cambos más relevaneshan sdo (Fg. 18-1):• Subdvsón del los umores 4 en 4a (s el u-

mor perora la superce vsceral del peroneo) y 4b (s el umor nvade drecamene o esáadherdo mcroscópcamene a oros órganos oesrucuras). S clíncamene el umor esá adhe-rdo a oro órgano vecno, la reseccón debe ser enbloque. Sn embargo, s en el esudo hsológco laadhesón se debe a la namacón y no hay aec-acón umoral mcroscópca, se debe clascarcomo p3 o p4a según corresponda.




132 Sección III� Cáncer colorrectal� Estadicación

• Subdvsón del esado II en IIA (3 N0), IIB(4a N0) y IIC (4b N0). Esa subdvsón sedebe a que el análss del SEE reveló dsnosgrupos pronóscos en ese esado, ano en elcáncer de colon como en el cáncer de reco.

• La aecacón ganglonar conocda como N1 y N2 sesubdvde en uncón del número de ganglos aec-os. Se conrma que el número de ganglos meas-áscos nuye en el pronósco. Por ese movo, laaecacón ganglonar se ha subdvdo en uncón deese hallazgo. La aecacón N1 se subdvde en N1a(meásass en un ganglo) y N1b (meásass en 2-3ganglos), N2 se subdvde en N2a (4-6 ganglos) y N2b (≥ 7 ganglos). El número de ganglos eamna-dos en la peza umoral se asoca con un pronóscomás avorable en el cáncer de colon en odos los es-ados. Sn embargo, aunque en los umores 1-3

de reco ese hecho es gualmene mporane, en los4a y 4b perde su relevanca, probablemene porlos raamenos preoperaoros.

• Se oorga más mporanca a los depósos umora-les saéles del umor, (que ahora se denen comodepósos umorales). Se enende por ales aqué-llos que no esán en congüdad con el umor y donde no se encuenra ejdo lnáco, pero que u-lzan el drenaje lnáco propo del umor; esos de-pósos se clascan como N1c y se deben regsrarcomo marcadores pronóscos; pueden represenar

ben una dsemnacón saéle o una nvasón veno-sa con dsemnacón eravascular o ben un reem-plazo del ganglo umoral compleo. No obsane,s se evdencan esos depósos en umores 1-2,no se cambará la clascacón , pero sí se deberánregsrar como depósos umorales y como N1c.

Estadicación

Estudio tumorprincipal

Afecta submucosaT1

Afecta muscular propia

T2

Afecta tejidos pericólicosT3

T4

T4a: penetra en supercie peritoneo visceral

T4b: invade o se adhierea otras estructuras

N1a: 1 ganglio

N1b: 2-3 ganglios

N1c: depósitos tumoralesen subserosa, mesenterio o

tejidos pericólicos o perirrec-tales no peritonealizados sin

metástasis ganglionares

Ningún ganglio afectoN0

Metástasis de 1-3 gangliosN1

Metástasis ≥ 4 ganglios N2

N2a: metástasis en 4-6ganglios

N2b: metástasis en ≥ 7

ganglios

Estudioganglionar

Metástasis en un solo órganoM1a

Metástasis > 1 órganoo en peritoneo

M1b

Metástasisa distancia

Figura 18-1. Algoritmo de estadicación del cáncer colorrectal.




Capítulo 18� Nueva clasicación TNM del cáncer de recto basada en la supervivencia 133

• Subdvsón del esado III: los umores 4b N1,que anerormene correspondían al esado IIIB,se han reclascado como IIIC por ener un pro-nósco más parecdo a ésos. Igualmene, algu-nas caegorías N2 clascadas como IIIC, enen

pronóscos más parecdos a oros grupos. De esaorma, los umores 1 N2a se ha reclascadocomo IIIA y los umores 1 N2b, 2 N2a-b y 3N2a como IIIB.

• La aecacón a dsanca M1 se subdvde en M1a,s la aecacón measásca es monoópca y M1bs es polópca o esá sobre la superce del per-oneo. La ausenca de meásass en las muesrashsológcas no se debe clascar como pM0 yaque la caegoría M0 no la oorga el paólogo snoel clínco.

Justicación de los cambios de la nuevaclasicación

La supervvenca global y la supervvenca lbre deenermedad en cáncer de reco dependen de la aec-acón de la pared del reco por el umor prmaro y de la aecacón ganglonar. La aecacón ganglonarpor sí msma no es sucene para predecr el pro-nósco de esos umores. En la 5ª edcón del AJCCse obvaron las derencas marcadas en cuano a la

supervvenca denro de los esados II y III. Por esemovo ambos esados quedaron subdvddos en lasguene edcón. Sn embargo, el avance más rele-

vane en la clascacón acual es consderar comoacores pronóscos ndependenes las dsnassubcaegorías en uncón de la N con la msma y la dsnas subcaegorías en uncón de la con la

msma N. Prevamene a la acepacón de esos cambos en la 7ª edcón, se solcó valdar esas arma-cones en bases epdemológcas.

La base del SEE recoge los daos de 55.011 pa-cenes con cáncer de reco y colon enre 1992 y

2004; de ésos, 35.829 presenaban umores de rec-o nvasvos 1-4 N0-N2. Los daos de esos pa-cenes se compararon con oras dos bases de daos(análss conjuno).

El eeco de los dsnos raamenos no ue elobjeo del esudo, por lo que no se proundzó enese aspeco. De los 55.011 pacenes de la basedel SEE, 4.821 (8,8%) recberon radoerapapreoperaora. Los umores se esracaron en un-cón de la eensón del umor prmaro y el núme-ro de ganglos posvos. Los 4 N0 se dvderon

en 4a (s el umor peroraba el peroneo vsce-ral) y 4b (s nvadía o esaba adherdo a órganoso esrucuras adyacenes). A su vez, la aecacónganglonar N1 (meásass en 1-3 ganglos) y N2(meásass en > 4 ganglos) se subdvdó de la s-guene manera: N1a (un ganglo aeco), N1b (de2 a 3 ganglos), N2a (de 4 a 6 ganglos) y N2b (> 7ganglos). En los esados ncales (1-3) se man-uvo la clascacón del AJCC (1: nvasón de lasubmucosa, 2 nvasón de la muscular propa, 3nvasón del ejdo perrrecal). Se analzó la super-

vvenca en odas las caegorías N y se comparócon la base de daos de umores recales (análssconjuno). Denro de los esados II y III, ambas ba-ses concderon en los dsnos pronóscos segúnla caegoría N/N (abla 18-1). En general, elSEE mosró supervvencas 7-10% nerores res-peco al análss conjuno.

Tabla 18-1. Deniciones según TNM

Tumor primario (T)

TX No se puede evaluar el tumor primario

T0 No hay prueba de tumor primario

Tis Carcinoma in situ: intraepitelial o invasión de la lámina propia

T1 El tumor invade la submucosa

T2 El tumor invade la muscular propia

T3 El tumor invade los tejidos pericolorrectales a través de la muscular propia

T4a El tumor penetra en la supercie del peritoneo visceral

T4b El tumor invade directamente o se adhiere a otros órganos o estructuras

(Continúa)





Ganglios linfáticos regionales (N)

NX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales

N0 No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales

N1 Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos regionales

N1a Metástasis en un ganglio linfático regional

N1b Metástasis en 2 -3 ganglios linfáticos regionales

N1cDepósito(s) tumoral(es) en los tejidos de la subserosa, mesentéricos o pericólicos no perito-nealizados, o tejidos perirrectales sin metástasis en los ganglios regionales

N2 Metástasis en ≥ 4 ganglios linfáticos regionales

N2a Metástasis en 4-6 ganglios linfáticos regionales

N2b Metástasis en ≥ 7 ganglios linfáticos regionales


M0 No hay metástasis a distancia


M1a Metástasis en un solo órgano (es decir, hígado, pulmón, ovario, ganglio no regional)

M1b Metástasis en > 1 órgano o el peritoneo.

Estadios TNM según AJCC

Estadio T N M0 Tis N0 M0

IT1 N0 M0

T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1–T2 N1/N1c M0

T1 N2a M0

IIIB

T3–T4a N1/N1c M0

T2–T3 N2a M0

T1–T2 N2b M0

IIIC

T4a N2a M0

T3–T4a N2b M0

T4b N1–N2 M0

IVA Cualquier T Cualquier N M1a

IVB Cualquier T Cualquier N M1b

Tabla 18-1. Deniciones según TNM (cont)





En los esados II ambas bases demosraron de-rencas mporanes en la supervvenca a los 5 añosenre los 3 y los 4 N0 (3 N0, 64,0% + 0,5%, n =10.615; 4 N0, 50,5% + 1,4%, n = 1,587). En lo querespeca a los esados III, el pronósco de los umo-

res 1-2 ue mucho más avorable que el de los 3-4, ano para la aecacón N1 como para la N2. Dehecho, la evolucón de los 4 N1 ue más parecdaa la de los 3 N2 o 4 N2. La supervvenca a los 5años de los 1-2 ue mayor de lo esperable, anopara la aecacón N1, como para la N2. En cambo,la supervvenca de los 1-2 N1 ue smlar a la delos 3 N0; asmsmo, la supervvenca de los 1-2N2 se apromaba a la de los esados 3-4 N0 o3 N1. A la luz de esos daos en la clascacón ac-ual, la aecacón del umor prmaro parece ener

más peso pronósco que en las clascacones prevas, donde ése parecía esar más condconado porla aecacón ganglonar.

Supervivencia en unción de la categoríaTN: análisis del SEER

El gran número de pacenes ncludos en el SEE permó obener daos de supervvenca global a los5 años para cada caegoría N, ncluyendo a los s(umor in siu), 1 y lesones NX. De ese modo, se

enconró una derenca clara en la supervvencade los umores desde los esados I a los IIa (abla18-1) (77,6% + 0,5% para los 1-2 N0 y 64,0% +0,5% para los 3 N0). La supervvenca de algunosde los subgrupos de los 1-2 N2 ue smlar a lade aquellos sn aecacón ganglonar (77,6% + 0,5%para los 1-2 N0 y 64,0% + 0,5% para los 3N0)

y la de los 1 N2a ue smlar a la de los 2 N0 o 3N0 (58,2% + 3,4% para los 2 N2a y 55,7% + 1,9%para los 4a N0).

El pronósco de las lesones 4a ue mejor queel de las lesones 4b, y esas derencas pronós-cas son odavía más acenuadas para las caegoríasN1 y N2.

El número de ganglos aecados nuye en elpronósco. Los pacenes con un solo ganglo aec-o (N1a) enen 3-10% mejor supervvenca glo-

bal que aquellos con aecacón de 2 a 3 ganglos(N1b). Los pacenes con 4,5 y 6 ganglos (N2a)enen 5-20% mejor supervvenca que los que e-nen 7 o más ganglos aecos (N2b). Asmsmo, elnúmero de ganglos analzados mpaca en la super-

vvenca, sendo ese hallazgo más evdene en losumores 3.

El pronósco del cáncer colorrecal se asocaano con el grado de nvasón de la pared nesnal

como con la aecacón ganglonar, es decr, la aec-acón ganglonar por sí sola no deermna la su-pervvenca n la asa de recaída. De esa orma, laasa de recaída local es de 20-40% en umores conun solo acor de resgo, es decr, umores 3 N0 o

1-2 N1-N2. Sn embargo, cuando consderamosambos acores (3 N1-N2) el resgo de recaída essnérgco (40-70%).

Esa conclusón es odavía más evdene en la basede daos epdemológca (análss conjuno). A laluz de esos resulados, parece razonable subesad-car los esados II y III al como se llevó a cabo enla 6ª edcón de 2002: el esado III se dvde en 3grupos pronóscos (resgo nermedo, 1-2 N1;resgo moderado, 1-2 N2 y 3 N1; y resgo alo,3 N2 y 4 N1-N2), dado que umores 1-2 N1-

N2 enen un pronósco más avorable de lo que sepensaba anes y los 4 N1 enen una evolucón másparecda a la de los 3-4 N2.

Como hemos apunado, la aecacón N2 per se no es un acor de mal pronósco. Inclur odos losN2 como esados IIIC, como recogía la 6ª edcón,obva la enorme varabldad pronósca reejada enel análss conjuno. A la msma conclusón llegamosanalzando los daos de la base del SEE (1-2N1-N2 enen un pronósco más avorable que los4 N1). Por esa razón ambas bases apoyan reclas-

car los 1-2 N2 (IIIC de la 6ª edcón) como unesado más precoz (IIIA/IIIB de la edcón acual)

y los 4 N1 (esado IIIB de la 6ª edcón) como es-ados IIIC (edcón acual).

Independenemene de la aecacón ganglonar,el SEE apoya la subdvsón de los umores 4 ena y b. Los 4a (peneran en la superce del per-oneo vsceral) enen una evolucón más avorableque los 4b (nvaden o esán adherdos a orosórganos o esrucuras). Además, la clascacón ac-ual no consdera la peroracón como acor mássombrío en umores 4. Cuando no hay aecacónganglonar, la derenca enre ambos esados (4arene a 4b), en lo que a supervvenca a los 5 añosse reere, es del 10%. S ese aecacón ganglonar,las derencas son del 20% cuando comparamos lasupervvenca de los pacenes con umores 4a N1respeco a los 4b N1 o la de los 4a N2 respeco alos 4b N2.

Para complcar más la nerpreacón de esos re-sulados, ha de consderarse que el pronósco den-ro de las caegorías N1 y N2 empeora con el núme-ro de ganglos measácos; por ello se dvden enN1a (un solo ganglo aeco), N1b (2 o 3 ganglosaecos), N2a (4 o 5 ganglos aecos) y N2b (7 omás ganglos aecos).






• Subdvsón de los umores 4 en 4a y 4b(abla 18-2).

• Subdvsón del esado II en IIA (3 N0), IIB

(4a N0) y IIC (4b N0).• La aecacón N1 se subdvde en N1a (meásass

en un ganglo) y N1b (meásass en 2-3 ganglos);N2 se subdvde en N2a (4-6 ganglos nlrados)

y N2b (≥ 7 ganglos) .• Se denen los depósos umorales como aque-

llos que no esán en congüdad con el umor y

donde no se encuenra ejdo lnáco. Se clas-can como N1c. S se evdencan esos depósosen umores 1-2, no se cambará la clascacón, pero sí se regsrarán como depósos umora-les y como N1c.

• Subdvsón del esado III: los umores 4b N1se reclascan como IIIC, los 1 N2a como IIIA

y los 1 N2b, 2 N2a-N2b y 3 N2a como IIIB .• La aecacón a dsanca M1 se subdvde en

M1a, s la aecacón measásca es monoópca y M1b s es polópca o esá sobre la superce delperoneo.

•Los hallazgos descritos en ambas bases pueden tener implicaciones terapéuticas. Como hemosdescrito, algunos tumores con ganglios positivos (T1-T2 N1 y T1-T2 N2) tienen un pronósticoparecido a los tumores T2 N0, e incluso mejor que algunos tumores con ganglios negativos (T3N0 o T4 N0). Por este motivo, el papel del tratamiento adyuvante en los tumores T1-T2 N1 se

debe seguir investigando.•Las uturas ediciones deberían considerar el número de depósitos tumorales, el número de gan-

glios examinados y el margen radial. Además deberían incorporarse dentro de cada categoría losdierentes actores moleculares, cuyo papel debe ser investigado a partir de los bancos tisularesde tumores rectales.

p u n t o s

c l a v e

Tabla 18-2. Supervivencia a los 5 años por categorías N y T del cáncer de recto

Análisis conjunto Base SEER

Categoría N y T Nº pacientes SG (%) p Nº pacientes SG (%)

N0 T1-T2 --- --- 9.961 77,6

N0 T3 1.060 75 0,02 10.615 64,0

N0 T4 111 65 1.587 50,5

N1 T1-T2 355 79 < 0,001 2.008 72,1

N1 T3 887 60 5.787 52,4

N1 T4 62 35 903 37,4

N2 T1-T2 226 67 < 0,001 508 56,1

N2 T3 935 44 3.755 37,5N2 T4 108 37 705 26,4

Total 3.791 35.829

Nº: número; p: probabilidad; SG: superviviencia global


• Asler VB, Coller FA. e prognosc sgncance o dreceenson o carcnoma o he colon and recum. Ann Surg1954;139:846-52.

•Cass AW, Mllon , Pa WW. Paterns o recurrence ol-lowng surgery alone or adenocarcnoma o he colon andrecum. Cancer 1976;37:2861-65.

•Edge SB, Byrd D, Compon CC e al (eds): Colon andrecal, n AJCC Cancer Sagng Manual (ed 7). New York:Sprnger, 2009; p. 143-64.

•Greene FL, Sewar A, Noron HJ. New umor-node-me-asass sagng sraegy or nodeposve (sage III) recalcancer: An analyss. J Cln Oncol 2004;22:1778-84.

•Gunderson LL, Jessup JM, Sargen DJ, Greene FL, Sewar A. evsed umor and node caegorzaon or recal cancer





based on survellance, epdemology, and end resuls and rec-al pooled analyss oucomes. J Cln Oncol 2010;28:256-63.

•Gunderson LL, Jessup JM, Sargen DJ, Green FL, Sewar A. evsed N caegorzaon or colon cancer based on na-onal survval oucomes daa. J Cln Oncol 2010;28: 264-71.

•Gunderson LL, Sargen DJ, epper JE e al: Impac o

and N sage and reamen on survval and relapse nadjuvan recal cancer: A pooled analyss. J Cln Oncol2004;22:1785-96.

•Gunderson LL, Sosn H. Areas o alure ound a reoperaon(second or sympomac look) ollowng curave surgery

or adenocarcnoma o he recum. Clncopahologc cor-relaon and mplcaons or adjuvan herapy. Cancer1974;34:1278-92.

• Jessup JM, Gunderson LL, Greene FL e al: Colon and rec-um, n Greene FL, Page AL, Flemng ID, e al (eds): AJCCCancer Sagng Manual (ed 6). New York: Sprnger, 2002;

p. 113-24.•ch , Gunderson LL, Galdabn J, e al: Clncal and pah-

ologc acors nuencng local alure aer curave resec-on o carcnoma o he recum and recosgmod. Cancer52:1317-1329, 1983.



M. J. García-Oria Serrano

Evidencia del muestreodel ganglio centinela

en cáncer de colon

19

• Inraestadifcación y sobrestadifcación del cáncer de colon: este término hace reerencia ala clasicación errónea del estadio tumoral del cáncer de colon, al atribuir un estadio tumoral in-erior al realmente existente (inraestadicación) o más alto del realmente existente (sobrestadi-cación). En el caso que nos ocupa del ganglio centinela la inraestadicación vendrá determinadapor la clasicación errónea de la aectación ganglionar, considerando que es un estadio II cuandorealmente es un estadio III. La sobrestadicación sería lo contrario, clasicar un estadio III como II.

•Ganglio centinela: los ganglios centinela son los primeros en verse aectados cuando se producela diseminación linática del tumor. Por lo tanto, el objetivo de la técnica del ganglio centinela enel cáncer de colon es la identicación de los ganglios que pueden ser sometidos a un estudiohistopatológico exhaustivo con el n de optimizar la estadicación (Fig. 19-1).

•Sección ganglionar a pasos: técnica anatomopatológica de estudio de los ganglios lináticos de lapieza quirúrgica, que consiste en realizar cortes a intervalos regulares, con el n de obtener mássecciones para el estudio microscópico y minimizar la posibilidad de alsos negativos.

•Ultraestadifcación de ganglio centinela: consiste en el análisis minucioso del ganglio centinela,primero con sección ganglionar a pasos y posteriormente con la evaluación de los cortes con la

tinción habitual de H-E o también con otras más complejas como las técnicas de IHQ u otrosprocedimientos como por ejemplo la PCR. El objetivo es obtener el máximo de abilidad en eldiagnóstico de la aectación ganglionar.

•Estadifcación tumoral al alza o sobrestadifcación: cuando se aplican las técnicas del gangliocentinela en el cáncer de colon se puede producir el enómeno de la sobrestadicación o cambiode estadio tumoral al alza, donde un paciente etiquetado de estadio II pasa a ser estadio III, bene-ciándose por la tanto del tratamiento adyuvante.

•Micrometástasis ganglionares: se denominan así las metástasis ganglionares no visibles con las técnicas de tinción habitual H-E. No existe consenso en la denición exacta y va desde el hallazgode células tumorales aisladas o agrupaciones de células tumorales, hasta la presencia de ciertosmarcadores bioquímicos.

d e f I n I c I o

n e s

IntroduccIón

El muesreo del ganglo cennela en cáncer de co-lon (GCC) es un méodo reproducble, que parecemosrar un adecuado porcenaje de deeccón.

Se ha demosrado un drenaje lnáco ordenado y en cadena en la neoplasa de colon. El GCC consseen la dencacón in vivo o ex vivo de los prmeros

ganglos de drenaje lnáco de la neoplasa colónca y su esudo deallado en el laboraoro de anaomíapaológca, con écncas convenconales y oras máscomplejas de nmunohsoquímca o de reaccón encadena de la polmerasa.

En deermnadas seres el esudo lnáco comb-nado (convenconal + ganglo cennela) ncremenaen 10-20% la esadcacón. Eso puede suponer la




Capítulo 19� Evidencia del muestreo del ganglio centinela en cáncer de colon 139

admnsracón de adyuvanca a esos pacenes y lamejora en su supervvenca de un 33%. Por oro ladoambén perme dencar un 17% de pacenes N0con un alo resgo de progresón neoplásca.

En el momeno acual es precso dencar cuál es

la mejor écnca para su realzacón, qué papel jueganen el pronósco del pacene las mcromeásass delganglo cennela y qué acud erapéuca segurcuando no encuenran oras adenopaías posvas.Es proraro esandarzar los procedmenos demodo que se puedan realzar esudos comparavosadecuados que clarquen esos punos.


Tratamiento habitual del cáncer de colony sus limitaciones

Planteamiento habitual

La écnca qurúrgca realzada para raar pacen-es con cáncer de colon debe ser oncológcamenecorreca, lo que sgnca desde un puno de vsaanaomopaológco la nclusón del colon aecadoen la peza qurúrgca con al menos 5 cm de margen

Paciente con cáncer de colon

Falsos negativosPacientes con adenopatías tumorales

no son detectados

PeligroEl 30% de los pacientes sufreninfraestadicación como N0.

Siendo excluidos de los benecios del

tratamiento adyuvante

Planteamiento clásico:Colectomía

Linfadenectomía regional en bloqueEstudio histológico H-E

PeligroResección quirúrgica insuciente

Evaluación anatomopatológicainsuciente

Técnica GCCColectomía

Linfadenectomia regional en bloqueEstudio histológico H-E

+

Identicación GCC

Ultraestadicación de esos ganglios con técnicas de H-E, IHQ

y otras (PCR)

Efectos

Benecios de la técnica

del GCC

Puntos pendientes de claricar

en la técnica del GCCSobrestadicación

Biología micrometástasisConducta ante lasmicrometástasis

Posibilidad de resección localy GCC

Limitaciones de la técnicadel GCC:

Falsos negativosFalsos positivos

Reducción del númerode falsos negativos delas técnicas habituales

Sobrestadicación:

cambio de estadiotumoral al alza. Sepuede aumentar lasupervivencia de

los pacientes con eltratamiento adyuvante

Figura 19-1. Benefcios y limitaciones de la técnica de ganglio centinela de colon, respecto al planteamiento clásico.

GCC: ganglio centinela de colon; H-E: hematoxilina-eosina; IHQ: inmunohistoquímica; PCR (polymerase chain

reaction): reacción en cadena de la polimerasa.





promal o dsal al umor, y la nclusón de los va-sos cólcos más prómos a la neoplasa juno conel mesocolon correspondene. Dchos vasos debenser lgados y secconados en su orgen para garan-zar la presenca de al menos 12 ganglos lnácos

(sguendo las recomendacones de la mayoría de lassocedades cenícas de coloprocología).

Las reseccones vasculares y colomesocólcas mí-nmas que se deben realzar desde un puno de vsaoncológco para la adecuada eéress del errorode drenaje del umor serán, por lo ano, las sguen-es en uncón de su localzacón:• Neoplasa cecal o de colon ascendene: hemco-

lecomía derecha que ncluye los vasos leocól-cos, los cólcos derechos y las ramas derechas delos vasos cólcos medos.

• Neoplasa de la eura hepáca del colon: hem-colecomía derecha que ncluye los vasos leo-cólcos, los cólcos derechos y los vasos cólcosmedos.

• Neoplasa del colon ransverso: reseccón del co-lon ransverso con los vasos cólcos medos.

• Neoplasa de la eura esplénca del colon: resec-cón cólca que ncluye la rama zquerda de la ar-era cólca meda, los vasos cólcos zquerdos y los prmeros vasos sgmodeos.

• Neoplasa de colon descendene: hemcoleco-

mía zquerda con reseccón de los vasos cólcoszquerdos, los vasos sgmodeos y los recalessuperores, aunque para esos umores puede sercorreca ambén la reseccón úncamene de los

vasos sgmodeos. Aunque las reseccones menconadas mínmas

que se deben realzar son correcas, no es raro quedeban amplarse por creros de la écnca qurúr-gca con el n de obener una buena apromacónde los bordes y una correca vascularzacón de laanasomoss.

Con esas reseccones, ambén denomnadas co-lecomías con linadenecomía regional en bloque , seconsgue habualmene la erpacón de la neopla-sa y su erroro de drenaje lnáco, de modo queel esudo anaomopaológco de la peza ndca demanera precsa el esado umoral y el grado deaecacón ganglonar N.

Fallos del planteamiento clásico

Hasa el 30% de los pacenes con cáncer de colonque no enen ganglos posvos en el esudo con-

venconal de la peza qurúrgca enen recurrencaumoral. Eso conlleva una moraldad asocada de-

bda a su enermedad neoplásca, aunque la crugíaque realzada uera poencalmene curava. Algunos

de esos pacenes podrían benecarse de los raa-menos adyuvanes, mejorando su pronósco.

Los movos por los cuales en una peza qurúrgcapueden no hallarse ganglos aecados por la neopla-sa y, sn embargo, el pacene ene ganglos pos-

vos, pueden ser varos.

Resección oncológicamente inadecuada

En algunos casos la reseccón qurúrgca del colon y el mesocolon puede no ser lo sucenemene am-pla como para nclur los ganglos aecados.

Con el n de mnmzar los alsos negavos en laesadcacón ganglonar se recomenda, por con-senso en las mayorías de socedades cenícas re-laconadas, aslar al menos 12 ganglos lnácos enla peza qurúrgca de colecomía, ya que cuando se

esudan menos de 12 ganglos es muy probable queesan oros ganglos aecados por umor que no seesán evaluando, y se producría de ese modo unanraesadcacón ganglonar.

La écnca qurúrgca oncológcamene nadecua-da no sempre es clíncamene nadecuada, ya que enalgunos casos puede ser necesara por las malas con-dcones clíncas del pacene, el cual sería somedoa un resgo ecesvo s se le realzara una écnca másagresva y oncológcamene correca.

Falsos negativos anatomopatológicosPor oro lado, durane el esudo anaomopaoló-

gco convenconal de la peza qurúrgca, puede queno se aíslen odas las adenopaías presenes y algunade las que no se han procesado sea posva, produ-céndose por esa causa la nraesadcacón.

Habualmene se aíslan durane el proceso de es-udo hsológco las adenopaías que son evdenesen la nspeccón y el aco de la peza qurúrgca, peroes conocdo que el amaño de la adenopaía no es ne-cesaramene un ndcador de aecacón ganglonarneoplásca, ya que pequeñas adenopaías puedenesar aecadas por umor y grandes adenopaías seran sólo reacvas al proceso namaoro de la zona.Hasa un 78% de los ganglos aecados por umorpueden ener amaño neror al cenímero.

Benecios de la técnica del gangliocentinela en cáncer de colon

Reducción del número de alsos negativos

Wese e al., como oros auores, conrman consu sere (156 pacenes) la esenca de un drenajelnáco esablecdo ordenado y sológco en lospacenes con cáncer de colon.





Al realzar los esudos con ganglo cennela decolon se ha aprecado desde un 3,6% hasa un 10,6%de alsos negavos de aecacón ganglonar con lasécncas habuales.

Además de una adecuada écnca qurúrgca, el

esudo anaomopaológco mnucoso puede dsm-nur el número de alsos negavos.

Sn embargo, ese esudo mnucoso anaomopa-ológco, no es aplcable en la prácca codana, de-

bdo a la enorme candad de empo que requerríapor pare del personal mplcado, además del cons-derable aumeno de coses.

En el recene rabajo de Wese e al. se esuda larenabldad de la ulraesadcacón de odos losganglos aslados en la lnadenecomía regonal en

bloque y se compara con la esadcacón habual

más la ulraesadcacón solo de los ganglos cen-nela, enconrando muy poco beneco respecoal gran esuerzo que sgnca y el mayor cose quesupone.

Por lo ano, s se consdera que la dsemnacónlnáca de la neoplasa de colon sgue un camnodeermnado, es lógco pensar que las células u-morales que se dsemnen desde el umor por víalnáca andarán prmero en algunos ganglos. Deese modo parece lógco pensar que s se reduce elesudo anaomopaológco mnucoso an sólo a

esos prmeros ganglos aecados se ahorrará empo y dnero, obenendo a la vez una esadcacón gan-glonar más able.

Por lo ano, el objevo del ganglo cennela en elcáncer de colon es la dencacón de los ganglosque pueden ser somedos a un esudo hsopaoló-gco ehausvo (ulraesadcacón ganglonar) conel n de opmzar los resulados.

Muchos auores muesran beneco en ese sen-do, al aplcar la écnca del ganglo cennela a suspacenes aunque, por supueso, ambén hay seresque no encuenran uldad en la mejora de su dag-nósco del esado ganglonar.

Sobrestadicación, cambio de estadiotumoral al alza

Cuando pacenes clascados como esado II pa-san a esado III gracas a la écnca del ganglo cen-nela de colon se produce la denomnada sobresa-dcacón o cambo de esado umoral al alza. Esospacenes pueden benecarse de la qumoerapaadyuvane, modcándose por lo ano su pronós-co y su planeameno erapéuco, mejorándose susupervvenca en un 33%. El porcenaje de la esa-dcacón al alza es varable para las dsnas serespublcadas, osclando enre 10,7% y 31%.

Dversos rabajos mulcénrcos han mosrado lareproducbldad de esas écncas, su precsón y lacapacdad de mejorar la esadcacón ganglonar.

Cómo se realiza la técnica del gangliocentinela en cáncer de colon

La écnca puede ser realzada in vivo o ex vivo. En cualquera de los dos casos ese varabldaden la écnca en uncón del auor que la descrbe.Báscamene la écnca consse en la nyeccón sub-serosa de conrase perumoral y la dencacónde los prmeros ganglos eñdos ras 10 mnuos.

In vivo , eter e al. descrben una écnca en la queanes de la nyeccón del conrase realzan la movl-zacón del segmeno cólco a resecar, poserormen-

e dencan el umor e nyecan de 0,5 a 2 ml deconrase Azul V® en la subserosa crcunerencaldel umor, poserormene se espera 10 mnuos y los prmeros ganglos dencados se marcan consuuras. Se complea la colecomía y se procede a lajacón en bloque de la peza qurúrgca, la cual se-gurá el proceso habual en el laboraoro de anao-mía paológca, pero anes se separaran los ganglosmarcados y se procesarán apare. Incalmene esosauores descrben la realzacón de un esudo hab-ual, y s no se deeca aecacón ganglonar en los

ganglos cennela se procede a realzar la seccónganglonar a pasos, s ésa ambén es negava, rea-lzan el esudo por nmunohsoquímca.

Ex vivo la écnca parece más senclla y consseen la dencacón de los ganglos cennela, una

vez que se ha realzado la reseccón del umor con lalnadenecomía regonal en bloque. Esa écnca pa-rece ener una curva de aprendzaje de 5 casos paraobener resulados ables.

Sojadnovc e al. nyecan subserosameneconrase azul de sosulán, en la peza naca dela colecomía; los punos de nyeccón son dsal y promal a la neoplasa y a 90º de dchos punos. Laszonas de nyeccón deben ser somedas a un lgeromasaje durane 5 mnuos, y parece que es adecuadoajusar la candad de conrase al amaño del umora razón de 0,5 ml de conrase por cada cenímerode dámero umoral (eso sería ambén adecuadocuando la écnca se realza in vivo). A los 5-10 mnu-os de la nyeccón, los prmeros ganglos lnácosque se ñen son los llamados ganglos cennela y deben ser remdos por separado al laboraoro deanaomía paológca. El esudo mcroscópco se rea-lzará de manera mnucosa con múlples cores delos ganglos cennela. Por ejemplo pueden realzar-se seccones del ganglo ras su jacón en parana, a





nervalos regulares (apro. 40 µm) y a cuaro nve-les, obenéndose cuaro seccones de apromada-mene 4 µm de dámero. Después se procede a suesudo con las ncones habuales y pueden ul-zarse ambén écncas más complejas de nmuno-

hsoquímca, aunque parece que ésas no aporan beneco y pueden ncluso dar sobresadcacón.

Por oro lado, la dencacón de al menos cuaroganglos cennela mnmza la posbldad de alsosnegavos.

La dencacón de los ganglos cennela en losdsnos rabajos publcados va del 96% al 100%, y la evaluacón de su aecacón measásca reeja concoherenca el esado de aecacón ganglonar del pa-cene en 92%-96% de los enermos.

Limitaciones del ganglio centinelaen cáncer de colon

Cuando la écnca se realza in vivo ese varab-ldad en cuano al modo de nyeccón del conraseen uncón de la localzacón de la neoplasa y la ad-hesón a esrucuras vecnas, la conguracón anaó-mca del colon y el hábo del propo pacene. Esoasí como las caraceríscas del proceso umoral en símsmo pueden hacer muy compleja la realzacón dela nyeccón de conrase in vivo , alerando su abl-

dad. S, por oro lado, se realza una movlzacón delcolon a resecar se esá elmnando ambén la posb-ldad de deecar drenajes aberranes.

La écnca ex vivo , por el conraro, es más ácl deesandarzar pero no puede valorar la esenca dedrenajes lnácos aberranes en el colon. El drena-

je lnáco aberrane es la prncpal lmacón de laécnca ex vivo del GCC; esos casos pueden sgn-car un 4% para los dsnos auores. En la nuevaclascacón NM del año 2010 se consdera eseaspeco, desgnando los nódulos mesenéricos. Sedenomna así cualquer nódulo umoral suado enla grasa percolónca. Esos nódulos se consderanequvalenes a meásass ganglonares aunque elesudo del erroro ganglonar habual sea nega-vo (pN0), y se denomnan pN1c ncluso aunqueno se denque la arquecura ganglonar habual

y esén oalmene nvaddos por umor, ya que se ha vso que se comporan de cara al pronósco como verdaderas meásass ganglonares y no como me-ásass a dsanca.

A pesar de que aumena el valor predcvo nega-vo de las écncas habuales, la écnca del ganglocennela ambén ene alsos negavos que se de-

ben a dsnas crcunsancas como el momeno en elque se realza el procesameno anaomopaológco y

el grado de nlracón umoral. Se denomna umorsalado-olvdado cuando la aecacón ganglonar noes ordenada, posblemene porque deermnadosgrupos ganglonares esán compleamene nvad-dos por umor y no ese capacón del conrase,

lo cual da la mpresón de una aecacón ganglonarrregular. ambén es un acor a ener en cuena cuálue la écnca de búsqueda de los ganglos cennela

y cuános ganglos se ha consegudo aslar, así comoel po de procesameno para realzar la ulraesad-cacón ganglonar. Sojadnovc e al. encuenranque cuando se consgue aslar un número mínmode cuaro ganglos cennela los alsos negavos des-aparecen, aunque su esudo es ex vivo , por lo quepueden nravalorar los casos con drenaje aberrane.

La obesdad parece nur en el número de gan-

glos cennela que se consguen aslar. Bembeneck e al. encuenran derencas en el número de gan-glos cennela aslados cuando el índce de masacorporal del pacene es mayor de 25 kg/m2.

El hecho de que sga esendo un porcenaje pequeño de alsos negavos con esa écnca nodebería ser un problema, pues la écnca qurúrgcarealzada debe ser la oncológcamene correca (ln-adenecomía regonal en bloque), de modo que elraameno qurúrgco aplcado es el propueso ha-

bualmene. Eso no ocurre con el ganglo cennela

del cáncer de mama, ya que se realza la lnadenec-omía alar complea sólo s el ganglo cennela esposvo. De odos modos, ncluso a ese respecoesán surgendo rabajos que nenan evaluar s sepudera evar la habual lnadenecomía regonalen bloque cuando los ganglos cennela de colonson negavos. En el aparado de Punos pendienes deaclarar en el ganglio ceninela de colon , comenamosese aspeco.

En el rabajo de Sommarva e al. ambén con-cden con la necesdad de esandarzar los proce-dmenos y los creros de seleccón, para poder

valorar cuál es la abldad del mapeo del ganglocennela de CC. Esos auores encuenran lm-acones a la écnca cuando el umor es mayor de6 cm (3-4) y cuando la hsología del umor esmucnosa.

Puntos pendientes de aclararen el ganglio centinela de cáncer de colon

Sobrestadicación Al nenar dencar los ganglos aecados por

neoplasa ulzando las écncas descras de ganglocennela, con el objevo de mnmzar el número de





alsos negavos, se puede producr el eeco conra-ro, aumenar los alsos posvos, es lo que se deno-mna la sobresadcacón del cáncer de colon.

En el rabajo de Sojadnovc e al., donde com-paran écncas habuales para el ganglo cennela,

aprecan una sobresadcacón del 19% s denenganglo posvo a aquel con células umorales n-dvduales o agregados celulares dencados conH-E y/o nmunohsoquímca, menras que esasobresadcacón errónea desaparece al eclurlos ganglos con agregados celulares de menos de0,2 mm. Es decr, con esa nueva dencón deganglo posvo (aquel con agregados celulares ≥0,2 mm) desaparece el problema de la sobresad-cacón del cáncer de colon, pero aun así, odavía sesgue clascando en esados avanzados el 10,7% de

los umores, lo que sgnca que gracas a la écncadel ganglo cennela la aecacón ganglonar en elcáncer de colon se denca en ese porcenaje depacenes, permendo que puedan benecarse delraameno adyuvane. La sobresadcacón pareceesr ambén cuando se consderan las écncas denmunohsoquímca: Scca e al. encuenran cé-lulas coquerana posvas hasa en el 20% de lospacenes somedos a raameno qurúrgco porpaología cólca bengna.

Biología y denición de micrometastásisganglionares

Con el GCC, se puede llegar a consegur que un20% de pacenes camben de esado II a III. Snembargo, algunos de ellos an solo presenan mcro-meásass, y en los dsnos esudos la presenca demcromeásass se deeca de manera varable enuncón del méodo aplcado de esudo (H-E, PC,ec.) y de la dencón de mcromeásass que apl-quemos (células asladas, cualquer cúmulo umoral,sólo los cúmulos de más de 0,2 mm), esendo nú-meros varables de alsos posvos o alsos negavosdependendo de los méodos segudos; por lo ano,es necesara la esandarzacón de la dencón demcromeásass y de la écnca del GCC para poderdeermnar la bología de las mcromeásass en elproceso umoral. En los esudos acuales la sgn-cacón de las mcromeásass no esa clara. Algunosesudos muesran una aleracón en el pronóscode los pacenes pero en oros no se apreca.

En el año 2010 la clascacón NM se ha adap-ado a esa nueva suacón, pero la presenca de m-cromeásass se sgue clascando como pN0, snembargo, se añade un códgo ndcando el méodode deeccón. Cuando las células umorales asladasse deecan con écncas hsológcas habuales o

con nmunohsoquímca, se codcan como pN0(+), pero las mcromeásass que sólo se deecanpor écncas moleculares especales como la PC, sedenomnan pN0 (mol+).

Conducta a seguir ante las micrometástasisEn los casos menconados anerormene, donde

se ha producdo una reesadcacón al alza an sólopor la presenca de mcromeásass, no esá claroqué papel juegan esas mcromeásass en el pronós-co del pacene. Hay que recordar que ésas ya hansdo erpadas con la peza qurúrgca, por lo ano,s la enermedad ganglonar es úncamene mcro-measásca y esá resecada, ¿es precsa la qumo-erapa? En las publcacones esenes parece queese un beneco cuando se aplca, pero hay dspa-

rdad de creros a la hora de denr las mcromeás-ass, por lo que son necesaros rabajos prospecvosaleaorzados que valoren con abldad ese aspec-o para poder esablecer un proocolo erapéucoadyuvane basado en la evdenca.

Posibilidad de cirugía local más ganglio centinelaen cáncer de colon

A ese respeco esán surgendo rabajos que n-enan evaluar s se podría evar la habual lna-denecomía regonal en bloque cuando los ganglos

cennelas de colon son negavos. Eso oblgaría arealzar la écnca in vivo , con la consguene dcul-ad que conlleva. La revsón sobre el ema de Cahlle al., del Insiu de Recherche conre les Cancers del’Appareil Digesi (ICAD) de Esrasburgo concluyeque la écnca de eleccón para el raameno qurúr-gco de la neoplasa de colon sgue sendo la coleco-mía con lnadenecomía regonal en bloque, aunquendcan que son necesaros más esudos al respeco,pues sugeren que al vez en neoplasas en esadosncales, sí podría ser una opcón, pudendo de esemodo planearse el raameno local de la neoplasacon écncas endoscópcas mínmamene nvasvasde nueva generacón (ncluyendo la Naural Oriceransluminal Endoscopic Surgery [NOES]). En esesendo, el rabajo de Wese e al. apoya la posb-ldad de realzar un mapeo del ganglo cennela y prescndr de una reseccón ganglonar más ampla,

ya que encuenran que la posbldad de dejar gan-glos posvos en la peza qurúrgca cuando los gan-glos cennela son negavos es menor del 1%.

En el esudo mulcénrco de Cahll e al. valoranqué habría suceddo s a los 193 pacenes con u-mores 1-2 se les hubese realzado una reseccónlocal endoscópca y un mapeo de ganglo cennela.En esa revsón eórca rerospecva, la bopsa del





ganglo cennela habría elmnado la necesdad dela lnadenecomía regonal en bloque a 144 (75%)pacenes, ncluyendo 59 (30%) 1 que ambén po-drían haber sdo suscepbles de reseccón endoscó-pca no qurúrgca. Pero 44 (23,4%) habrían reque-

rdo una reseccón convenconal y 3 (1,6%) habríansdo nraesadados (11% de alsos negavos). Esosalsos negavos son, como se ha vendo comenan-do, el prncpal problema a la hora de nenar aplcarla écnca del ganglo cennela con la nencón deahorrar la lnadenecomía regonal en bloque.


Por lo ano hoy en día, la aplcacón de las écn-cas de ganglo cennela puede suponer una mejorade la esadcacón ganglonar del cáncer de colon.

En prmer lugar debe ndcarse la nervencónclásca para el cáncer de colon (colecomía más lna-denecomía regonal en bloque). Sobre la reseccónhabual se puede añadr la écnca del ganglo cen-nela con el n de mejorar el esudo de los ganglosdencados de ese modo (Fg. 19-1).

•Las técnicas del ganglio centinela de colon mejoran la estadicación ganglionar y pueden be-neciar a un elevado porcentaje de pacientes de una terapia adyuvante, la cual aumentará susupervivencia en un 33%.

•Hoy en día el tratamiento del cáncer de colon sigue siendo la colectomía con su correspondientelinadenectomía regional en bloque, aunque a estos dos procedimientos se puede añadir el ma-peo del ganglio centinela.

•La posibilidad de realizar una resección local del tumor junto con una técnica de ganglio centinela(sin colectomía y sin linadenectomía clásica) debe ser considerada como una línea de investiga-ción, siempre bajo los más estrictos criterios bioéticos.

•No hay consenso respecto al concepto de micrometástasis y su papel en el pronóstico del pa-ciente, ni del papel del tratamiento adyuvante cuando son los únicos hallazgos presentes en laestadicación ganglionar.

•Es prioritario estandarizar los procedimientos de modo que se puedan realizar estudios compa-rativos adecuados.



• AJCC (Amercan Jon Commtee on Cancer) CancerSagng Manual, 7h ed, Edge, SB, Byrd, D, Compon, CC,e al (Eds), New York: Sprnger, 2010; p. 143.

•Blchk, AJ, Hoon, DS, Saha, S e al. Prognosc mpac o mcromeasases n colon cancer: nerm resuls o a pro-

specve mulcener ral. Ann Surg 2007;246:568-75.•Cahll R, Bembenek A, Srop S e al. Sennel node bopsy

or he ndvdualzaon o surgcal sraegy or cure o ear-ly-sage colon cancer. Ann Surg Oncol 2009;16:2170-80.

•Cahll R, Leroy J, Marescau J. Could lymphac mappngand sennel node bopsy provde oncologcal provdenceor local reseconal echnques or colon cancer? A revew o he leraure. BMC Surg 2008;8:17.

•Compon CC. Pahology and prognosc deermnans o colorecal cancer. UpoDae 2010 [cado 10-08-2010]Dsponble en UL:htp://www.upodae.com/onlne/

conen/opc.do?opcey=gcancer/14949&source=pre vew&selecedle=2~150&anchor=H16#H8.

•Gordon PH, Nvavongs S. Prncples and pracce o sur-gery or he colon, recum, and anus. rd ed. Inormahealhcare USA, Inc; 2006.

•Lee, M, Hong, CW, Yoon, SN e al. Isolaed umor cellsn lymph nodes are no a prognosc marker or paens wh sage I and sage II colorecal cancer. J Surg Oncol2006;93:13-8.

•eter SM, Herrmann G, Schedeck H. Value o SennelNode Mappng n Carcnoma o he Colon. Colorecal Ds2011;13:855-9.

•Sommarva A, Dons PM, Gnocao B, Vanello , SraccaPansa V, Zannoto G. Facors aecng alse-negave raeson e vvo sennel lymph node mappng n colorecal can-cer. Eur J Surg Oncol 2010 Feb;36:130-4.

•Scca P. Is here clncal value o sennel lymph nodesamplng n colon cancer? J Cln Oncol 2006;24:841-2.

•Sojadnovc A, Nssan A, Proc M e al. Prospecve ran-domzed sudy comparng sennel lymph node evalua-on wh sandard pahologc evaluaon or he sagng o colon carcnoma: resuls rom he Uned Saes Mlary Cancer Insue Clncal rals Group Sudy GI-01. AnnSurg 2007;245:846-57.

• Wese D, Srop S, Yesrepsky B, Ghanem M e al. Ulrasagngo sennel lymph nodes (SLNs) vs. non-SLNs n colorecalcancer--do we need boh? Am J Surg 2010;199:354-8.



•Tomograía computarizada por perusión (TC-perusión): técnica basada en la tomograíacomputarizada (TC) convencional y en el cambio de la atenuación de los tejidos tras el contrasteque permite medir, mediante la aplicación de un software especíco, la siología vascular tumorala través de parámetros uncionales o biomarcadores en imagen y construir así mapas regionalesde fujo sanguíneo tumoral.

•Angiogénesis: proceso esencial en el crecimiento tumoral que se caracteriza por la ormación deuna red de nuevos vasos. Se caracteriza por la creación de vasos sanguíneos rágiles y tortuosos,que además muestran permeabilidad aumentada secundaria a un endotelio incompleto y a larelativa ausencia de músculo liso y de recubrimiento pericítico.

•Biomarcadores en imagen: datos grácos y numéricos, que se extraen mediante la aplicaciónde programas inormáticos al estudio dinámico de la TC-perusión, y que expresan el comporta-miento del tejido tras la introducción del contraste lo cual da inormación sobre la vascularizaciónde la zona a estudio. Estos parámetros son entre otros: - Flujo sanguíneo: caudal de sangre que llega al tejido o volumen de fujo sanguíneo por unidad de tejido aestudio por minuto. Se mide en mililitros por 100 g de tejido por minuto.

- Volumen sanguíneo: volumen de sangre por unidad de tejido a estudio. Se mide en mL por 100 g de tejido.Es la integral del área de la curva de intensidad rente al tiempo obtenido de la lesión. El valor del volumensanguíneo se calcula de la máxima proporción del realce (máximo realce de la TC en la región problemacomparada con otra adyacente).

- Tiempo de tránsito medio: relación entre el volumen y el fujo sanguíneo o dierencia de tiempo entre elfujo de entrada ar terial y el fujo de salida venoso. Es el tiempo medio que tarda la sangre en pasar a travésdel lecho capilar.

•Producto de la superfcie de permeabilidad: es una medida del transporte transendotelial por diu-sión de las moléculas del contraste desde el interior del vaso hasta el espacio extravascular extracelular.El mapa de la supercie de permeabilidad es uno de los parámetros obtenidos durante un estudio deTC-perusión. Proporciona inormación relativa a la alteración de la vascularización, ya que analiza lapersistencia de medio de contraste en el tejido. Los tumores malignos se caracterizan por neovasculari-zación, en consecuencia, podrían tener una mayor proporción de vasos inmaduros e hiperpermeables.


IntroduccIón

El manejo del pacene oncológco se ha converdo en una labor en la que parcpan múlplesespecaldades, enre las que se encuenran los ser-

vcos de dagnósco por magen con la aporacónde sus écncas convenconales y sus nuevas pruebas

basadas en el unconalsmo umoral. Además, losprogresos en la bología celular y molecular y en lagenéca nos han permdo proundzar de ormageneral en la comprensón bológca de las bases delcáncer y en parcular en el ema que nos lleva comoes el cáncer colorrecal. Las dos prncpales causasde racaso erapéuco en pacenes oncológcos

B. Suárez Aliaga

Tomograía computarizada por perusiónen cáncer colorrectal: protocolo,

aplicación clínica y tendencias emergentes

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connúan sendo: una esadcacón umoral ncalerrónea y la esenca de caraceríscas umorales(hpoa, angogéness, ec.) no esudadas adecua-damene por las écncas de magen convenconales.Las écncas de magen han pasado de esadcar alos pacenes a acuar de orma negrada en el ma-nejo de la enermedad. Por odo ello, en los úlmosempos han ganado mporanca las pruebas demagen unconales. Ese oda una sere de écn-cas emergenes que nos perme el esudo con o-mograía aal compuarzada (C) o resonancamagnéca nuclear (M) de la perusón umoral(angogéness), de la dusón de las moléculas deagua medane las secuencas de dusón (celular-dad), ec. No obsane, nos cenraremos prncpal-mene en las écncas nnovadoras de C-perusón

basadas en la C convenconal, con la aplcacón deun sofware posproceso de las mágenes para la va-loracón de la angogéness en el cáncer colorrecal

y su aecacón hepáca secundara a ravés del es-udo de parámeros unconales de ujo sanguíneoumoral. Un marcador de la angogéness del cáncerrecal puede ser eremadamene úl para el dag-nósco y monorzacón del éo erapéuco enpacenes con ese po de paología (Fg. 20-1).


Tomograía computarizada-perusión

En cáncer colorrectal

IntroducciónEl cáncer colorrecal es el cuaro umor más re-

cuenemene dagnoscado en Esados Undos y después del cáncer de pulmón se asoca a la segundamoraldad más ala. La supervvenca a los 5 añosdepende del esado umoral en el momeno de lapresenacón. Los umores con un esado avanzado(3 o 4, N1 o N2 o M1) se asocan a peor pronós-co. Los pacenes con umor connado a la pareddel reco (esado 1 o 2) se raan con escsónde la asca mesorrecal. Los pacenes con esado3 o más se raan con qumoerapa y radoerapapreoperaora. No obsane, la supervvenca a los 5años en pacenes con cáncer recal es odavía baja.Se necesan raamenos nnovadores para mejo-rar esa supervvenca. Sn embargo, hasa el mo-meno, no hay méodos que predgan qué umoresresponderán a la qumoerapa o a la radoerapa.

Algunos nvesgadores han selecconado la angogé-ness umoral como una promeedora dana para los

Aplicaciones de la TC / RM / Ecografía / PET

Estudios clásicos Estudios de perfusión

Morfológicos

Tamaño

Cualitativos

Grado de realceFlujo

sanguíneoVolumen

sanguíneo Permeabilidad

Cuantitativos

Diagnóstico benignidad-malignidadIdenticación de neoplasias ocultas

Evaluación de respuestaGuía para toma de biopsias rentables

Desarrollo de nuevos fármacos

Figura 20-1. Técnicas de imagen clasicas con asociación de pruebas especicas de perfusión en el diagnóstico

de neoplasias.




Capítulo 20� Tomograía computarizada por perusión en cáncer colorrectal 147

raamenos, dado que los alos valores de densdadde mcrovasos en el umor y la ala epresón delacor de crecmeno vascular endoelal se han co-rrelaconado con peor pronósco. Un marcador dela angogéness del cáncer recal puede ser erema-

damene úl para el dagnósco y la monorzacóndel éo erapéuco en pacenes con ese po depaología. Las écncas de magen unconales no n-

vasvas pueden ayudar a monorzar los eecos delraameno en la acvdad angogénca del umor.

La angogéness es un componene esencal en múl-ples procesos sológcos del organsmo y en proce-sos paológcos umorales y no umorales. Es ambénun elemeno clave en el desarrollo y la dsemnacónmeasásca de un umor malgno. Se sabe que cuandoel dámero de un umor ecede los 2 mm, la dusón

pasva por el espaco nerscal no es sucene paragaranzar el apore de oígeno y los nurenes nece-saros para el sopore energéco. En esas crcunsan-cas, las propas células umorales promueven la neo-ormacón vascular, proceso nducdo prncpalmenepor el acor de crecmeno del endoelo vascular(VEGF: vascular endohelial growh acor ). Los vasosumorales suelen conormar una red anárquca e ne-caz de vasos nos, rágles y oruosos que muesranuna permeabldad aumenada y un ujo nesable enermene. La dsrbucón de los vasos en el seno

del umor es ambén muy varable. La densdad demcrovasos así como su unconaldad son acorespronóscos para la supervvenca del pacene.

La magen clásca ha vendo esudando carace-ríscas del realce de los umores desde el puno de

vsa morológco (amaño) y cualavo (grado derealce). Aunque esos daos morológcos consu-

yen una mporane medda de la evolucón boló-

gca y la ecaca de los raamenos empleados, sereconoce que no represenan los cambos que su-ceden en la masa umoral con sucene precsón(Fg. 20-2). Sn embargo, recenemene han surgdonuevas écncas de magen unconal que permenun análss cuanavo y de magen molecular dedanas especícas de los vasos. El nerés por vsua-lzar y medr la angogéness umoral no esá sólocrcunscro al eamen de la sopaología del cre-cmeno umoral y el desarrollo de meásass. Enla acualdad, esen erapas que acúan prncpal-

mene como anangogéncos, por lo que su ecacapuede medrse con los bomarcadores de perusón

basados en la magen. Derenes modaldades demagen, ncluyendo la C, M, ulrasondos o la o-mograía por emsón de posrones (PE: posironemission omography) pueden usarse para evaluar demodo no nvasvo la vasculaura umoral.

La C por perusón es una nueva écnca queperme medr la sología vascular umoral a ravésde parámeros unconales y consrur mapas rego-nales de ujo sanguíneo umoral. Del modelado

de las curvas de señal-empo pueden cuancarsederenes seres de bomarcadores de perusón y permeabldad basados en la orma de las curvas de

Figura 20-2. Paciente con metástasis hepática que ha recibido tratamiento quimioterápico. El tiempo trans-currido entre las dos imágenes es de 3 meses. Estudio TC dinámico convencional que muestra estabilidaden el tamaño de la lesión hepática sin poderse valorar cambios en la perfusión que añadan información de larespuesta al tratamiento.





llegada y lavado del medo de conrase. Apare deser una écnca no nvasva y rápda puede ser repe-da en derenes empos para denr la respuesa a laerapa anangogénca o los cambos emporales enla angogéness umoral.

Los parámeros que caracerzan la varacón dela curva de señal en uncón del empo, calculada aparr de las mágenes dnámcas obendas repeda-mene en el empo, pueden consderarse bomarca-dores relevanes en oncología, y son los sguenes:• Volumen sanguíneo: negral del área de la curva de

nensdad rene al empo obendo de la lesón.• Flujo sanguíneo: es el caudal de sangre que llega al

ejdo ras compensar los eecos del gaso cardíaco.• empo de ránso medo: es la relacón enre el

volumen sanguíneo y el ujo sanguíneo.• empo de llegada de conrase: es el empo

ranscurrdo hasa que empeza a llegar conrasea la regón de nerés.

• Pendene de capacón: esablece la velocdad decapacón del conrase.

• Valor mámo de nensdad de señal.• empo al mámo: es el empo ranscurrdo has-

a que se alcanza el valor mámo de la nensdadde señal.

• Pendene de lavado: es la velocdad de eraccóndel conrase.

• Permeabldad vascular.

Fisiopatología

El realce del umor después de la admnsracónde conrase nravenoso depende enre oros pará-meros del ujo sanguíneo umoral, el volumen san-guíneo y la permeabldad de los vasos así como de laconcenracón de yodo. Inmedaamene después dela admnsracón de conrase el realce del umor esalo debdo a la presenca de conrase denro del es-paco nravascular y su prmer paso haca el espacoeravascular. Con el avance del empo, el paso delconrase al espaco eravascular progresa y el realcedel umor es debdo a la presenca de conrase en am-

bos espacos. El componene nravascular dependede los vasos sanguíneos denro del umor y el espacoeravascular depende de la permeabldad vascular.

Se ha vso que una densdad de mcrovasos ala seasoca con un ujo sanguíneo elevado. Además, los

vasos umorales neoormados presenan un aumen-o de las enesracones de la membrana basal queresula en un aumeno de la permeabldad. Así, eluso de écncas de magen unconales asegura nor-macón sobre la perusón sular y la permeabldad

y puede orecer un medo de esudo del proceso an-gogénco umoral.

La angogéness, un proceso esencal en el crec-meno de los umores colorrecales y en su dsem-nacón, ocurre por una aleracón de la regulacóndel acor de crecmeno endoelal vascular. La an-gogéness se caracerza esrucuralmene por vasos

sanguíneos oruosos que son hperpermeables debdo a un endoelo ncompleo con escaso recubr-meno de músculo lso o percos. A derenca dela dsrbucón de los vasos normales, la dsrbucónde los vasos umorales es caóca, con áreas de bajadensdad vascular mezcladas con oras regones deala acvdad angogénca. Los vasos umorales am-

bén unconan de orma dsna.En el esudo de Goh e al. se valoró la relacón

enre parámeros de perusón de C cuanavos(ujo sanguíneo umoral, volumen sanguíneo, em-

po de ránso y permeabldad) y marcadores nmu-nohsológcos de angogéness en el cáncer colo-rrecal. Después de la crugía, las muesras resecadasueron eñdas con écncas de nmunohsoquímcade dencacón de CD34 para la cuancacón dela densdad de mcrovasos. La permeabldad umo-ral y el volumen sanguíneo se correlaconaron pos-vamene con la densdad de mcrovasos y puedenreejar la mcrovasculaura de los umores colorrec-ales de orma prequrúrgca.

Técnica de tomografía computarizada-perfusiónLos pacenes son preparados el día anes con un

enema de lmpeza, laanes orales y dea baja enbras para reducr las molesas provocadas por elenema de agua y evar la reencón ecal por encmadel umor. No se nroduce conrase por vía oral.Una vez que el pacene esá umbado en decúbosupno en la mesa del equpo de C se nroduce elenema de agua para obener la dsensón de la paredrecal. Para prevenr los movmenos persálcos sepuede usar Buscapna por vía nravenosa preva a laadquscón, así como una banda de compresón ab-domnal para mnmzar el movmeno de la paredabdomnal.

La doss de radacón esmada durane el esudode C-perusón (12 mSV) es dos veces la doss quese usa para las C abdomnopélvcas dagnóscas(6 mSv).

Prmero se realza un esudo abdomnopélvcosn conrase para localzar el umor colorrecal conlos sguenes parámeros, que pueden ser vara-

bles dependendo de las caraceríscas del equpo(120 kV, 110 mAs, 10 mm de seccón de colmacón,campo de vsón escaneado de 50 cm y marz de 512

512). Se denca el umor y se anoan las coorde-nadas para realzar la C de perusón dnámca que





se enoca en la porcón meda del umor. Para el esu-do dnámco se usa un nyecor con 100 mL de yodonravenoso a 5 mL/s. Se obenen cuaro secconesconguas a nervalos de 1 segundo. La adquscóncomenza 5 segundos después de empezar la nyec-

cón nravenosa para obener mágenes no realzadas(línea de base) y connuar durane un oal de 65segundos. El conrol de realce areral se coloca en laarera líaca eerna zquerda. odos los daos sonranserdos a una esacón de rabajo y se analzanlas mágenes usando el sofware de perusón.

La C-perusón se basa en el cambo emporalde la aenuacón de los ejdos ras la admnsracónde conrase yodado endovenoso. En su esudo po-demos dsngur dos ases. Una prmera, que duraenre 40 y 60 segundos en la que el realce es un-

damenalmene debdo a la dsrbucón del con-rase en el espaco nravascular y a su paso rápdoal espaco eravascular eracelular, y en la que seprecsa ala resolucón emporal (una adquscónpor segundo). Y una segunda, en la que el realcedepende de la dsrbucón del conrase enre loscomparmenos nravascular y eravascular y enla que la adquscón es más espacada y dura enre2-5 mnuos.

Poserormene las mágenes se procesan en unaesacón de rabajo provsa de un sofware que per-

me por un lado valorar el mapa de colores de peru-són y por oro medr una sere de parámeros vascu-lares enre los que se encuenran el ujo sanguíneo,el volumen sanguíneo, el empo de ránso medo,el pco de realce, el empo al pco de realce y la per-meabldad caplar, enre oros.

Resultados

Parámetros de perusión:cáncer rectal fente a recto normal

La mayoría de los ensayos arrojan resulados s-mlares aunque con pequeñas dscrepancas. En elesudo de Sahan e al. el cáncer de reco muesraun ujo sanguíneo más alo y un empo de ránsomedo más coro comparado con el reco normal (p< 0,05). Sn embargo, no había derenca sgnca-va enre el volumen sanguíneo o la permeabldad.Esos resulados sugeren que la angogéness en losumores recales esmula la ormacón de shuns arerovenosos más que neovascularzacón. Losshuns enen baja ressenca al ujo que provoca unncremeno del ujo sanguíneo y acora el empo deranso medo. Esos vasos aclan el paso drec-o de sangre de las areras a las venas sn pasar porcaplares y por eso no camba la permeabldad porsuperce.

En el esudo de Bellom e al. había una derencasgncava en el ujo sanguíneo con ujos más al-os en los umores recales así como un acoramen-o del empo de ránso medo. ambén se demos-ró un aumeno sgncavo del volumen sanguíneo

y de la permeabldad, lo que apoya además la orma-cón de nuevos vasos.

Parámetros de perusión del cáncer rectal antes y despuésdel tratamiento con quimioterapia o radioterapia

Se realzó C-perusón en 9 pacenes anes y después de la qumoerapa y radoerapa. Despuésdel raameno los umores mosraban una reduc-cón sgncava en el ujo sanguíneo sular e n-cremeno en el empo de ránso medo. No habíaderenca sgncava en el volumen sanguíneo o la

permeabldad. Por ano, la C de perusón en elcáncer recal es capaz de asegurar la vasculardad delumor y los cambos en la perusón que resulan delraameno qumoerápco y radoerápco.

Esos resulados pueden ser arbubles a la sumade agenes qumoerápcos, al régmen de raa-meno y al nervalo enre la erapa y la écnca demagen de perusón. Muchos de los agenes qu-moerápcos acuales son coócos y capaces dedañar el endoelo vascular, lo que provocaría la h-perema que generalmene se observa después de la

radoerapa. Por ano, el empo en que se realza lamagen de perusón es undamenal para los valoresobendos, ya que los cambos precoces resulan delaumeno de la permeabldad caplar y los ardíos dela bross; lo ópmo es de 1-2 semanas después dela qumoerapa y la radoerapa.

En oro esudo el ujo sanguíneo, el volumen san-guíneo y la permeabldad en el cáncer recal dsm-nuían sgncavamene después de la qumoerapa.

Parámetros de perusión en respondedores fente a no respondedores

La eecvdad de un agene qumoerápco de-pende de su nvel de concenracón en el ejdoumoral, enre oros acores. Ese nvel de concen-racón depende prncpalmene de la perusón u-moral que se modca durane el raameno rado-erápco de manera doss-dependene.

Así, un paso haca el raameno umoral ndv-dualzado es analzar cuanavamene los paráme-ros de permeabldad caplar. En la prácca clíncaes undamenal medr esos parámeros anes y du-rane el raameno con méodos no nvasvos o mí-nmamene nvasvos. Esudos radobológcos handemosrado que el ssema caplar es más permeabledespués de la radoerapa. Así, monorzando los





daos de perusón umoral, ésos pueden ndcar elempo ópmo para la admnsracón de los agenesqumoerápcos durane la rradacón racconada

y así reducr la doss oal de dchos agenes usadospara el manenmeno y, en denva, mejorar los

resulados erapéucos al orecer el poencal de n-dvdualzarlos y opmzarlos.

Un umor se consderaba respondedor al raa-meno con qumoerapa y radoerapa s su es-ado en el análss hsológco ndcaba regresónal compararlo con el esado preoperaoro. Lospacenes que enían una esadcacón neror enel análss paológco de la peza qurúrgca compa-rada con la de las écncas de magen se consderanrespondedores, sendo no respondedores en el casoopueso. Se compararon los parámeros radológ-

cos de perusón con los hsológcos. Después dela crugía las muesras resecadas ueron eñdascon écncas de dencacón de nmunohso-químca para CD34 con el objeo de cuancar ladensdad de mcrovasos, para dencar acna demúsculo lso con el objeo de valorar el índce derecubrmeno percíco, y ambén para den-car el acor de crecmeno endoelal y la proeínaransporadora de glucosa. Se demosró que el pa-rámero radológco de la permeabldad y el volu-men sanguíneo se correlaconaban con la densdad

de mcrovasos pero no con los oros parámeroshsológcos.

Los pacenes que mosraban umores con un ujosanguíneo ncal alo y un empo de ránso medomás coro mosraron una respuesa peor a la qumo-erapa y a la radoerapa. No hubo derenca esa-díscamene sgncava en los oros parámeros.

Imagen de perusión en lesiones secundariashepáticas

La C-perusón ambén puede ener gran ul-dad en el esudo de las meásass hepácas. En unesudo realzado sobre hígados de raones se obser-

varon aleracones en el ujo nrahepáco, prevasal crecmeno de meásass vsbles, como la reduc-cón de los ujos snusodal y possnusodal.

ano el ulrasondo como la C han documena-do aleracones en el ujo nrahepáco que ocurrenanes de la vsualzacón de las pequeñas meásasshepácas. Debdo a que la mayor pare de las enda-des paológcas del hígado aecan el ujo sanguíneode orma regonal, global o ambas, las mágenes deperusón del hígado han mejorado la sensbldad

y la especcdad en el dagnósco por magen. Enla evaluacón de la enermedad measásca la sens-

bldad varía del 74 al 85% con la C con conrase

radconal, perdéndose con recuenca las meás-ass menores de 1 cm. La dencacón empranade los pacenes con mcromeásass puede ac-lar el uso de uuras esraegas qumoerápcasdana. Las erapas anangogéncas conra acores

de crecmeno endoelales ya han dado resuladospromeedores en múlples cánceres. Además, laeclusón de la presenca de mcromeásass puedeevar la qumoerapa adyuvane en algunos gruposde pacenes. Por oro lado, la mejora en la deec-cón de enermedad measásca ocal puede aecara la supervvenca en canddaos para hepaecomíasegmenara.

ambén puede medr la respuesa umoral al ra-ameno recbdo de orma nmedaa como en ra-amenos percuáneos (Fg. 20-3).

La C-perusón, con algunas varacones enuncón de las caraceríscas del equpo, se ncacon una C sn conrase. Después de localzar elumor se esuda un área enre 2-4 cm. Para el es-udo dnámco se admnsran 70mL de conras-e con los sguenes parámeros de adquscón:100 v, 240 mA y 5 mm de grosor. El esudo senca 5 segundos después de la admnsracón deconrase y las mágenes se adqueren durane 25-30 segundos. Para el posproceso de los daos se o-man de reerenca los valores de realce en la aora,

en la vena pora y en el bazo y después en la lesónproblema.

En pacenes con enermedad measásca conoc-da se ha demosrado un ncremeno en la perusónareral. Se ha sugerdo la posbldad de que un me-dador vasoacvo relaconado con el umor puedaconrbur a ese cambo en la perusón. Por ejem-plo, Perkns e al. deermnaron un valor medo delíndce de perusón de 0,37 por lo que en las áreashepácas con valores por encma de dcho nveldebe sospecharse enermedad measásca.

Algo smlar ocurre con la esadcacón, gangloslnácos de amaño normal pueden esar aecados

y es dícl derencar la bross posraameno delumor.

Esa écnca ambén perme obener mágenesde permeabldad ndcando las áreas de más acv-dad angogénca y guar así las bopsas en busca demás resulados posvos.

¿Tomograía computarizada por perusión oresonancia magnética dinámica?

La resonanca magnéca asocada a secuencas dedusón perme la deeccón de lesones ocales só-ldas o quíscas en el abdomen o la pelvs. Ademásmedane la medda cuanava del coecene de





dusón perme añadr normacón sobre la nau-raleza de las lesones. Es mporane recordar que el

valor del coecene de dusón aparene (valor b)debería ser ajusado para una evaluacón ópma de-pendendo de la regón u órgano del cuerpo y, porano, es necesaro más de un valor b para la carac-erzacón sular. El éo de la caracerzacón y ladeeccón de la lesón depende de la celulardad -sular, ya que un aumeno de ésa dsmnuye la du-són. Los umores alamene celulares reejan ds-mnucón de los coecenes de dusón. Hay quereconocer que los cambos que se asocan al umor(necross, bross, ec.) pueden nur en los valo-res del coecene de dusón, por lo que hay queanalzar los daos clíncos, las mágenes anaómcas

y los valores del coecene de dusón (Fg. 20-4).Es mporane saber que ceros ejdos normalescomo el endomero así como los abscesos mues-ran resrccón de la dusón. La magen de reso-nanca con perusón ene la capacdad de hacer un

esudo dnámco de odo el hígado rdmensonalsn resgo de rradacón con análss de los paráme-ros de perusón, sn embargo, serían convenenessecuencas más rápdas. La C presena la venajade su mayor dsponbldad y rapdez, menrasque el problema de la doss de radacón, su menorresolucón de conrase y la escasa coberura ana-ómca (4 cm en los C de 64 las de deecores)son lmacones a consderar. Sn embargo, el usode proocolos de baja doss o de adquscones queperman una coberura oal del umor, aunquecon menor resolucón emporal, y la mayor cober-ura anaómca de los nuevos equpos de C po-drían ayudar a superar dchas lmacones. Por supare, la M dnámca es una écnca que muesrauna mejor relacón señal-rudo y puede ser repedarecuenemene al carecer de radacón, sn embar-go, en ceras áreas como el óra y el abdomen suuldad es más lmada debdo a los areacos demovmeno.

Figura 20-3. Paciente con hepatocarcinoma tratado mediante tratamiento percutáneo combinado (quimio-embolización más radiofrecuencia). (A) Estudio de TC basal que muestra una lesión hepática hiperdensa como

resultado del depósito del lipiodol. (B) En la realización del estudio de TC-perfusión para el posproceso de losdatos se toman de referencia los valores de realce en la aorta, en la vena porta y en el bazo y después en lalesión problema. (C) El estudio de TC-perfusión revela ausencia de perfusión del área tratada sugestiva de res-puesta completa en la fase arterial, la venosa y en la última que es una suma de las otras (echa). Cortesía de

Marta Tomás Mallebrera, Fundación Jiménez Díaz.

A

C

B






Ese un nerés crecene sobre el uso de la C-perusón en oncología con múlples aplcaco-nes que en érmnos generales son el dagnóscoderencal enre lesones bengnas y malgnas, ladencacón de neoplasas oculas (aleracón

de la perusón en el parenquma hepáco conenermedad measásca ocula), la dencón delpronósco (peor respuesa en umores con másperusón), la monorzacón de la respuesa alraameno y el desarrollo de nuevos ármacos. Deorma parcular:

Estudio uncional hepático• raameno percuáneo de umores hepácos va-

lorando los resulados de orma nmedaa.• Vsualzacón de mcromeásass.• Evaluacón en pacenes con crross.• Caracerzacón de lesones hepácas.

Estudio uncional del cáncer colorrectal• Perme medr la angogéness umoral.• Permite predecir qué tumores tienen peor pronóstico

y tienden a responder peor a la quimiorradioterapia.• Perme ver la respuesa de los umores al raameno.• Permite valorar el tiempo más óptimo para administrar

la quimioterapia después de la radioterapia fraccionada.

•La TC-perusión en el cáncer rectal es capaz de inormar sobre la vascularidad tumoral y los cam-bios en la perusión que resultan de la quimioterapia y la radioterapia.

•El cáncer de recto muestra un fujo sanguíneo más alto y un tiempo de tránsito medio más cortocomparado con el recto normal.

•Los tumores con fujo sanguíneo alto al inicio y tiempo de tránsito medio corto tienden a respon-der peor a la radioterapia y la quimioterapia y presentan peor pronóstico.

•El fujo sanguíneo, el volumen sanguíneo y la permeabilidad vascular en el cáncer de recto dismi-nuyen después de la quimioterapia.

•En la enermedad metastásica trastornos en la perusión hepática pueden predecir metástasis aúnno visibles o descartarlas evitando tratamientos neoadyuvantes innecesarios.

•Los parámetros de TC-perusión pueden predecir el momento más óptimo para la quimioterapiadespués de la radioterapia raccionada por el aumento de la permeabilidad vascular que éstaprovoca.


Figura 20-4. Paciente con lesión hepática tratada (echa) que se muestra hipointensa en secuencias potencia-das en T2 (A) y que presenta un aumento de los valores de difusión (b = 2) lo que reeja lesión hepática benigna

o tratada (B).

A B






•Bellom M, Perala G, Sonzogn A, Zampno M, occa A.C peruson or he monorng o neoadjuvan chemo-herapy and radaon herapy n recal carcnoma: Inal

Eperence. adology 2007;244:486-93.•De Vres A, Grebel J, remser C e al. Monorng o umor

mcrocrculaon durng raconaed radaon herapy npaens wh recal carcnoma: prelmnary resuls and m-plcaons or herapy. adology 2000;217:385-91.

•GarcÍa Fgueras , Padhan A, Vlanova JC, Goh V, Vllalba Marín C. Funconal magng o umors. Par 1.adología 2010;52:115-25.

•Goh V, Hallgan S, Daley F, Wellsed D, Guenher , BarramC. Colorecal umor vasculary: quanave assessmene wh muldeecor C-Do umor peruson measuremens

reec angogeness? adology 2008;249:510-7.•Harvey C, Dooher A, Morgan J, Blomley M, Dawson P.

Imagng o umour herapy responses by dynamc C. Eur Jo adol 1999;30:221-6.

•ruskal J. Can opcal magng asss n characerzaon o he onse o angogeness n developng hepac measasesn mce lvers? adology 2007; 243:307-8.

•ruskal J, omas P, ane , Goldberg N. Hepac peru-son changes n mce lvers wh developng colorecal can-cer measases. adology 2004;231:482-90.

•Marí-Bonmaí L, Sanz , Alberch A. Nuevos horzones en lamagen en oncología. Imagen en Oncología. AcualzaconesSERM Ed Panamercana, 2009; p. 13-22.

•Pandharpande P, rnsky G, snek H, Lee V. Perusonmagng o he lver: curren challenges and uure goals.adology 2005;234:661-73.

•Perkns A, Whalley D, Ballanyne , Hardcasle J. elably oh he hepac peruson nde or he deecon o lver me-asases. Nucl Med Commum 1987;8:982-9.

•Qayyum A. Dusón-weghed magng n he abdomenand pelvs: conceps and applcaons. adographcs

2009;29:1797-810.•Sahan D, alva S, Hamberg L e al. Assessng umor peru-

son n reamen response n recal cancer wh mulsec-on C: nal observaons. adology 2005;234:785-92.



•Resección local transanal convencional: se realiza previa preparación del colon y prolaxis

antibiótica. El paciente se coloca en posición de navaja para tumores anteriores, o de talla paralesiones de cara posterior. Puede utilizarse anestesia general o regional. Los separadores utilizadosdependen de las preerencias y la escuela del cirujano, y se precisa iluminación supletoria (Fig. 21-1).

Se extirpa la lesión con electrobisturí, obteniendo una pieza de espesor completo de la paredrectal con un margen circunerencial de 1 cm, que debe extenderse en la misma medida a lagrasa subyacente del mesorrecto. La pieza debe tener orma piramidal y ser jada con agujas auna base rígida para eectuar un estudio patológico adecuado. La brecha se cierra con una sutura

transversal (Fig. 21-2).

Puede reanudarse la alimentación oral a las pocas horas de la cirugía. El procedimiento tiene unamínima morbilidad y prácticamente nula mortalidad.

•

Microcirugía transanal endoscópica (TEM: transanal endoscopic microsurgery ): se utilizaun rectoscopio de 40 mm de diámetro, insufando CO2 continuo y se trabaja a través de trespuertos, como en una laparoscopia de puerto único (Fig. 21-3). La resección sigue los mismosprincipios que la transanal convencional. No obstante, la exposición y el control del campo sonmuy superiores al abordaje convencional y permiten acceder a lesiones más altas, hasta unos18 cm del borde distal de la lesión. Por el contrario, las lesiones muy próximas a la línea pectíneano permiten un sellado adecuado para la distensión rectal y pueden resolverse mejor con resec-ción convencional o mixta.

El procedimiento es técnicamente complejo y precisa de un número mínimo de intervencionesanuales para conseguir una curva de aprendizaje razonablemente corta.

Es un procedimiento seguro, con una tasa de complicaciones baja y los trastornos uncionales alargo plazo son inrecuentes y reversibles.

Se han examinado las dierencias entre la TEM y otras técnicas de resección local, y el riesgo decomplicaciones y los márgenes positivos son consistentemente mejores con el TEM. No obstantealtan datos de estudios con potencia para demostrar ventajas en el riesgo de recidiva, el tiempode estancia y el dolor postoperatorio.

•Cirugía radical: cirugía realizada por vía abdominal, por laparotomía o laparoscopia. Actualmentesigue las directrices marcadas por Heald y es conocida como escisión mesorrectal total e implicala resección del recto y su mesorrecto, con integridad de la ascia mesorrectal, mediante incisióncortante; hace hincapié en el margen circunerencial libre para disminuir el riesgo de recurrencia.

En los tumores distales implica la resección esnteriana y la creación de un estoma denitivo.Presenta un riesgo elevado de morbilidad y secuelas, pero conere el mejor pronóstico a largoplazo y constituye el tratamiento estándar desde el punto de vista oncológico.


J. Jiménez Miramón

Aproximación actual en el cáncerde recto localizado: resección

transanal en tumores T1-T2

21




Capítulo 21� Aproximación actual en el cáncer de recto localizado 155

• Tumor budding: células aisladas o un grupo muy pequeño de células tumorales indierenciadasque invaden ocalmente el estroma desmoplásico. Esta característica patológica se asocia con unpronóstico adverso y un riesgo mayor de recidiva ganglionar y de metástasis a distancia. Su impor-

tancia estriba en que puede ser un marcador pronóstico importante para la toma de decisiones

en los pacientes con tumores T1 y T2 tras una resección local transanal, en los que ningún trata-miento adyuvante está indicado actualmente, sin embargo, la presencia de estas células tumoralesinvasivas identica un grupo de enermos con una dierencia signicativa en la supervivencia globala los cinco años.


IntroduccIón

El raameno qurúrgco del cáncer de reco enesados precoces (1 y 2), ha alcanzado ecelen-es asas de curacón con la crugía radcal, sn em-

bargo, ésa supone un alo cose en cuano a la morbldad nmedaa y a las secuelas a largo plazo. Esaala asa de complcacones ha hecho que oros raa-menos hayan adqurdo mporanca como erapaalernava. Báscamene se raa de la reseccón localpor vía ransanal convenconal o medane el equ-pameno de la mcrocrugía ransanal endoscópca(EM). Esa úlma perme un mejor conrol de lazona qurúrgca y alcanzar lesones más alas, hasala unón reco-sgma. Acualmene ese una granconroversa en los daos sobre los resulados de la

reseccón local, ano sola como asocada a raa-meno adyuvane o neoadyuvane.

El raameno acual del cáncer de reco esá basa-do en la crugía radcal sguendo las drecrces parala erpacón del reco promovdas por Heald.

Los resulados acualmene acepados para losumores 1 con crugía radcal son de práccamen-e el 100% de conrol local y una supervvenca del95% a los 5 años. Eso se consgue no obsane conuna elevada asa de morbldad (7-68%), de moral-dad (0-6,5%) y de secuelas unconales a largo plazoen un elevado número de pacenes.

La valoracón de una sere de reseccones localesrealzadas en el eno Undo con nencón palavaque presenaron bajos índces de recdva local (3%),hceron concebr la esperanza de poder orecer a lospacenes un raameno curavo con baja morbl-dad. El esudo prospecvo mulcénrco del Cancer and Leukemia Group B rial apoyó esos hallazgos,aunque mosró los resgos que mplca ese po deraameno (abla 21-1).

En la úlma década han surgdo múlples seresde nsucones presgosas llamando la aencónsobre un elevado índce de recdvas, que en los 1osclaba del 0 al 20%, con una medana de alrededordel 10%.

Además, en el análss de los pacenes con rec-dva llamó la aencón el avanzado esado en que sedagnoscaban y los malos resulados obendos conla crugía de rescae, que precsaba recuenemene

reseccones eenddas, con una supervvenca a los5 años enre el 50 y el 60%.

Sn embargo, no odas las comuncacones res-peco a la ulzacón de la reseccón local en el ra-ameno de los umores recales precoces han sdonegavas, y algunos esudos han presenado resula-dos con supervvenca smlar a las écncas radcales

y un índce de recdva local lgeramene superor enla reseccón local (5,7% rene a 2,8%). Esas crasse obenen apoyándose en erapas complemena-ras, como la qumorradoerapa.

¿Cuáles son los daos acuales y qué nuevos daosdebemos esperar para apoyar las dversas posurasrene al raameno del cáncer de reco en esadosprecoces?


Indicaciones de la resección localen el cáncer de recto

La reseccón local puede ser consderada en le-sones lmadas que no presenen aecacón de losganglos lnácos. No obsane, la deermnacón dela aecacón ganglonar esá lejos de ser pereca, e

Tabla 21-1. Morbilidad tras resección anterior baja

Secuela Incidencia

Disfunción urinaria 7-68%

Impotencia sexual 15-100%

Ausencia de eyaculación 3-39%

Dispareunia 18-90%

Fuga anastomótica 5-10%

Mortalidad 4%




156 Sección III� Cáncer colorrectal� Estadios iniciales

Cáncer de rectoMóvil

< 3-4 cm< 40% circunferencia

Colonoscopia + biopsia

TC toracoabdominalUSERM

T1 N0

T1Márgenes negativos

SeguimientoRectoscopia y USE

cada 4 meses

Quimiorradioterapiafrente a

cirugía radical

T2Márgenes negativos

T1 o T2Invasión linfovascular

y perineuralTumor budding

G3

Cirugía radical

Cirugía radical

Tratamiento

neoadyuvante

Resección local

T2-T3 N0

RLC TEM

En la líneapectínea

Por encimade la líneapectínea

Figura 21-1. Algoritmo del tratamiento de estadios precoces del cáncer de recto.

RLC: resección local tansanal convencional; TC: tomografía computarizada; TEM (transanal endoscopic microsur-

gery): microcirugía transanal endoscópica; RM: resonancia magnética nuclear; USE: ultrasonografía endorrectal.

Figura 21-2. Pieza quirúrgica de resección transanal. Figura 21-3. Rectoscopio.





gualmene, con los medos acuales la deermna-cón del esado es más able que la esadcacónganglonar, sn embargo, no perme dscrmnar laprounddad de la nvasón de la submucosa.

Acualmene debe consderarse la reseccón local

como una biopsia oal que perme esablecer la ne-cesdad de una erapa adconal en uncón de loshallazgos hsológcos, lo que sgnca pasar a una c-rugía radcal nmedaa o a raamenos adyuvanesen las suacones en que la reseccón local se juzguensucene.

En algunos casos la reseccón local es una aler-nava razonable, un compromso oncológco, parapacenes cuyas enermedades concomanes hacenmuy arresgada una crugía radcal, o para aquellosque rechazan esa úlma por los resgos unconales

que mplca o la necesdad de un esoma permanene.

Selección de los pacientes

La evaluación inicial se eecúa medane acorecal y recoscopa, lo que perme la valoracón dedaos báscos: movldad, amaño, morología y ds-anca al margen anal (Fg. 21-1).

Un umor jo sugere nvasón del mesorreco y el dao es able en más del 80%. Un umor malgnode más de 4 cm o que ocupe más del 40% de la cr-cunerenca recal no debe consderarse canddao

al raameno curavo con reseccón local. La ds-anca al margen anal nclna la ndcacón al raa-meno radcal o local ya que, aunque odo el recoes alcanzable con el EM, hay que consderar quelesones más alas que no precsan eéress oal delmesorreco orecen con la crugía radcal buenos

resulados unconales, con menor índce de recdvas que la reseccón local.

La valoración de meásasis a disancia puede ha-cerse por omograía compuarzada o resonancamagnéca nuclear, preréndose la prmera por ds-

ponbldad y rapdez. Localmene , n la C n la M de superce perm-

en dsngur los dversos planos de la pared recal. Ambas permen valorar la nvasón del mesorreco y la prounddad de su nlracón, dsnguendo asíenre 2 y 3. La M ha demosrado su capacdadde predecr la aecacón de la asca mesorrecal.Eso resula mprescndble para la ndcacón de laerapa neoadyuvane preva a la crugía radcal a nde evar la aecacón del margen crcunerencal dereseccón del mesorreco.

Para la deeccón de las meásass ganglonares,la C presena una sensbldad lgeramene menorque la M, que alcanza el 85%. Acualmene el esa-do local preoperaoro se esablece con M de caraa planear la necesdad de raameno neoadyuvaneen los esados avanzados de erco medo y bajo.

En esados precoces es necesaro disinguir enre0, 1 y 2, para ello es precso ulzar la ecograíaendorrecal o la M con anena endorrecal; la n-comoddad de esa úlma, convere a la ecograíaen la eploracón más ulzada. Una revsón sse-

máca cró la precsón dagnósca de la USE parala en 87% y para la aecacón ganglonar en 74%;

y en la M, 84% para la y 82% para los ganglos.Usualmene hoy en día se recomenda sumar la USE

y la M de superce, acepando el esado másavanzado de las dos (Fg. 21-4 y 21-5).

Figura 21-4. Ecografía endorrectal: neoplasia de rec-to en cara posterolateral derecha que invade la capamucosa y submucosa (T1N0).

Figura 21-5. RM pélvica: neoplasia de recto estadioT3N1, con probable afectación de la cara anterior delmesorrecto.





Los esudos sobre la abldad de la M y la USEhan ncludo pacenes que recbían raamenoneoadyuvane, lo que alera los resulados, sobres-mando la abldad de la USE. El mayor esudo de laUSE en un solo cenro de reerenca, mosró una a-

bldad de 47% para 1, de 68% para 2, de 70% para3 y de 64% cuando ese nlracón ganglonar.

En denva, acualmene la esadcacón pre-operaora del cáncer recal se realza medane Coracoabdomnopélvca para descarar enermedaddsemnada, y M pélvca y ecograía endorrecalpara la esadcacón local.

Estudio preoperatorio:

La suma de ambas eploracones es mprescndble cuando se consdera el raameno con crugía

local, dada la modesa capacdad de la ecograía paradeecar aecacón ganglonar. No obsane, ras lareseccón local será el análss hsológco de la pezalo que deermne la necesdad de oros raamenos(abla 21-2).

Estudio histológico:

La prounddad de la nvasón umoral (esado )es el prncpal acor de resgo de la dsemnacón ln-áca. Los umores 1 enen un resgo de aecacónganglonar de 10-15%, en el 2 el resgo es de 10-28%

y en los 3-4 de 30-70%. Eso sgnca un elevadoresgo de raameno ncompleo con la reseccón localpara los umores a parr de 2. Incluso los 1 enenun elevado resgo global, por lo que se han esracadosegún su prounddad de peneracón en la submucosaen SM1, SM2 y SM3, según el erco aecado. El resgode meásass ganglonar en los SM1 es de 0-3% y al-canza 20-23% para el erco más proundo (SM3).

En Japón se ulza como crero de prounddadla medcón en mcras de la submucosa: cuando esmenor de 1.000 µm se descara práccamene laaecacón lnáca, ncremenándose ésa hasa ses

veces por encma de dcha prounddad. Dado que

se adapa mejor a las bopsas endoscópcas, esepo de medcón puede ulzarse en casos líme.

Una sere de hallazgos hsológcos ha concludoque se asocan con alo resgo de meásass lná-cas, ncluso en 1: a) umor pobremene deren-

cado. b) Invasón lnáca o vascular. Con esoshallazgos se ha enconrado una aecacón lnácadel 33% y una supervvenca a los 5 años del 79%.c) umor budding , células o ndos celulares asladosen el borde de crecmeno del umor prncpal. Esehallazgo represena pérdda de adhesvdad de las cé-lulas umorales y se asoca a un 25% de probabldadde meásass ganglonar.

Esas caraceríscas paológcas desaconsejan elraameno local cuando se encuenran en las bop-sas endoscópcas o en la peza de reseccón local.

Así pues la ndcacón para la reseccón local comoraameno curavo se esablece por una suma dedaos, morológcos e hsológcos preoperaoros y se conrma o descara ras el análss hsológco dela peza de reseccón local (abla 21-3).

Resultados con las distintas técnicas

Resección local sola

La mayoría de los resulados provenen de peque-

ños esudos de revsón de casos. Las recurrencashan osclado del 5 al 28% en 1 y del 13 al 37% en2, la supervvenca a los 5 años oscla del 64 al 93%en 1 y del 60 al 90% en 2. Esas amplas varaco-nes enconradas obedecen probablemene a la alade homogenedad de los pacenes, la esadcacónnadecuada y las dsnas écncas qurúrgcas ul-zadas, además se ncluyen pacenes que han recb-do raameno adyuvane.

Tabla 21-2. Estudio preoperatorio

Historia clínica y exploración física (tacto rectal +

rectoscopia rígida)

Colonoscopia con biopsia

TC toracoabdominal

Ecografía endorrectal y RM pélvica o con antenaendoanal

Antígeno carcinoembrionario (CEA)

Tabla 21-3. Criterios morfológicos para tratamientolocal en cáncer de recto

< 30% circunferencia rectal

< 3-4 cm de diámetro mayor

Margen libre > 3 mm

Móvil

T1

No invasión linfovascular o perineural

Bien o moderadamente diferenciado

No tumor budding

No adenopatías en estudios de imagen





El mayor esudo sobre los resulados de la esc-són local sola provene de la revsón de la NaionalCancer Daabase del American College o Surgeons quencluyó enermos de 479 nsucones que orecíanla crugía local o radcal como opcones. Los que

recberon raameno adyuvane o neoadyuvaneueron rechazados. Ajusando por las caraceríscasdel umor y de los pacenes, la asa de recurrencalocal a los 5 años ue: a) en 1, escsón local 12,5%

y crugía radcal 6,9%; b) en 2, escsón local 22,1% y crugía radcal 15,1%. La supervvenca a los 5 añosno ue sgncavamene derene para 1: en es-csón local 77,4% y en crugía radcal 81,7%. S loue en cambo para 2: en escsón local 67,6% y encrugía radcal 76,5%. Es decr, la asa de recdvas esclaramene superor en el grupo de la escsón local

que en el de la crugía radcal. Aunque la supervven-ca a los 5 años ende a ser superor en el grupo de lacrugía radcal, esa venaja no alcanzó sgncacónesadísca. No obsane, se raa de un esudo de co-hores en el que las écncas qurúrgcas no esabanhomologadas, de orma que se ncluyó la reseccónlocal y la polpecomía endoscópca en las écncasde escsón local, y la crugía radcal ampoco ue ab-soluamene asemejable a las écncas de escsón delmesorreco.

Resección local mediante microcirugíatransanal endoscópica

Se ha posulado que el EM, debdo a la mayorcapacdad de vsualzacón sobre la reseccón localconvenconal, permría una reduccón de las crasde recdva. Se ha documenado un índce reseccóncon margen aeco neror con EM que con el abor-daje local convenconal. Pero no esen esudos a-

bles que demuesren un índce de recdvas nerora la reseccón local convenconal. Esos benecos síque se han comprobado para los umores bengnos,por lo que la percepcón de la caldad superor de lasreseccones praccadas con esos dsposvos haceque la écnca se haya dunddo amplamene.

Tratamiento de rescate después de escisión local

ras la crugía de escsón local y pese a un segu-meno esrecho, con ecograía y recoscopa cada 4meses, se ha demosrado un elevado resgo de recd-

va y ésa se produce además en esados avanzados.El raameno de esas recdvas ege la prácca deraamenos qurúrgcos muy agresvos, el 50% conreseccón de esrucuras pélvcas (vejga, sacro, úe-ro y anejos), consguendo una supervvenca lbrede enermedad del 57% a los 33 meses, lo cual con-lleva una pérdda de oporundades de curacón paralos pacenes cuya enermedad ncalmene enía unecelene pronósco. No obsane, cuando el resca-e se realza nmedaamene después de la erpa-cón local, el pronósco es smlar al de los pacen-

es que recben una crugía radcal de enrada. Enun esudo, de la Clínca Mayo, odos los pacenescon umores 2 o superor o hallazgos hsológcosadversos ueron nervendos medane una crugíaradcal denro de los 30 días sguenes a la crugía dereseccón local. Igual que en la mayoría de los esu-dos de reseccón local, se raa de un esudo peque-ño, rerospecvo, que agrupó pacenes somedosa reseccón ransanal convenconal y polpecomíaendoscópca (abla 21-4).

Tratamiento adyuvante después de resección localNo esen esudos conrolados y aleaorzados

que perman aclarar los benecos del raamenocon qumorradoerapa después de la escsón lo-cal, pero sí se ha observado una endenca a un me-nor número de recdvas con la erapa adyuvaneque con el raameno qurúrgco local solo; gual-mene, el empo lbre de enermedad es superor y comparable a los obendos con los conroles hs-órcos. No obsane esen daos conradcoros

y los esudos ncluyen umores hsológcamenedesavorables y 3, lo que no perme eraer con-clusones váldas respeco a su superordad con elraameno qurúrgco local.

Tabla 21-4. Seguimiento del cáncer de recto tratado con resección local

Revisión clínica Cada 4 meses los dos primeros años, luego cada 6 meses hasta un total de 5 años

Rectoscopia Cada 4 meses los dos primeros años, luego cada 6 meses hasta un total de 5 años

Ecografía endoanal Cada 4 meses el primer año, luego cada 6 meses hasta un total de 5 años

RM Cada año los tres primeros años

Colonoscopia Anual, excepto si la colonoscopia preoperatoria fue incompleta

Seguimiento estándar del cáncer de recto (CEA, TC)





Resección local después de tratamientoneoadyuvante

Acualmene sólo esen daos de ese po de ra-amenos para pacenes que rechazan la crugía o

no esán en condcones de ser somedos a la crugíaradcal. En ellos se observan daos para pacenes con2 y 3 sn meásass ganglonares superponblesen recdva y empo lbre de enermedad a las obe-ndas con crugía radcal. Sn embargo, los esudossuelen selecconar para crugía local a pacenes conumores menos avanzados y con mejor respuesa a laradoerapa, lo que resula en sí msmo un índce de

buen pronósco.Un esudo aleaorzado de Lezoche obuvo resul-

ados smlares de recdva y supervvenca, compa-

rando reseccón medane EM más radoerapa y qumoerapa neoadyuvane y crugía laparoscópcaradcal, en pacenes 2 N0. En 35 pacenes y unameda de segumeno de 84 meses obuvo unos daosde recdva de 5,7% en EM y de 2,8% en crugía ra-dcal. La supervvenca en ambos grupos ue de 98%.En oro rabajo del msmo auor, de odos sus casos,ulzando el esado esablecdo anes de la radoera-pa, los resulados ueron de 0% de recdva y 100% desupervvenca en 1, sn raameno neoadyuvane,solo con reseccón local. En esados más avanzados,

ulzando la erapa neoadyuvane muesra asas de6% de recdva y 90% de supervvenca para 2; y enlos 3, recdva local de 5% y 77% de supervvenca,odo ello con un segumeno de 178 meses.

El bajo índce de recdva local en esa sere puedeser eplcado por el eeco de la qumorradoerapa,pero ambén por la asgnacón de los umores másgrandes y con peor respuesa a la radoerapa a unaraameno qurúrgco radcal, además debe enerseen cuena que la écnca qurúrgca descra por elauor, con EM, mplca una ampla reseccón de lagrasa subyacene al umor que aeca a odo el seporecovagnal o recoprosáco y en la cara poserorhasa la asca mesorrecal, creando una peza en or-ma de prámde runcada, con amplos márgenes,écnca descra anerormene, que puede resularmporane para esos resulados an avorables,aunque mplca un mayor resgo de complcaconescomo la lesón ureral, aunque menor que los que seobenen con la crugía radcal.

Así pues, acualmene esen daos para apoyar elraameno con qumorradoerapa neoadyuvane

y reseccón local como raameno alernavo a lacrugía radcal para umores 2 sn ganglos en la es-adcacón preoperaora, pero su segurdad y resul-ados oncológcos y unconales no esán probados,

por ello debe esperarse el resulado del esudo de la ACOSOG (Z6041) o del recenemene comenzadoesudo lderado por Serra X. en España sobre esepo de raameno (AU-EM en 2 y 3 ncales).


Un pacene al que se descubre una lesón recalmalgna, móvl, cuyo amaño sea menor de 3-4 cmde dámero mayor e mplque menos del 30% dela crcunerenca recal, puede ser consderado pararaameno medane erpacón local. Debe pro-curarse una normacón adecuada sobre los resgos

y benecos del raameno local y el esándar.S el pacene se clasca preoperaoramene

como 1 N0 M0 (por C, USE y M) y no pre-sena caraceríscas hsológcas de alo resgo enla bopsa endoscópca (pobremene derencado,nvasón lnovascular, umor budding ), se lleva acabo la reseccón local por vía convenconal o EM.Cuando se conrman los hallazgos preoperaorosen el esudo de la peza y los márgenes de resec-cón son correcos en una peza ben valorable (noragmenada), el raameno se consdera curavo y el pacene pasa a segumeno ehausvo, local-n-ralumnal (endoscopa) y local-eralumnal (USE

o M), así como de las meásass a dsanca (C,marcadores umorales).

Cuando se comprueba la esenca de un esadosuperor a 1 o esen márgenes aecos o carace-ríscas hsológcas de alo resgo debe realzarse c-rugía radcal en 30 días para no deerorar el pronós-co a largo plazo. En caso de que el pacene rechacela crugía radcal o presene muy alo resgo para sersomedo a ella se debe recomendar raamenoadyuvane con qumorradoerapa.

Para el pacene que se clasca preoperaoramen-e como 2 N0 M0 o superor y los 1 N0 M0 queno cumplen los creros de amaño menor de 4 cmo menor del 30% de la crcunerenca recal la erapaesándar es la crugía radcal, pero pude consderarseel raameno local denro de esudos conroladoscuando el pacene rechaza la crugía radcal o presenaenermedades concomanes que la desaconsejan. Enesos casos, la esraega más promeedora en pacenescon esado superor a 1 parece la aplcacón de era-pa neoadyuvane con qumorradoerapa seguda dereseccón local. Se espera que más avances en la esad-cacón y el raameno neoadyuvane, ncluso el re-nameno de la écnca qurúrgca, perman obenermejoras en los resulados de recdva y supervvenca,sn compromeer la caldad de vda de esos pacenes.





•El uso adecuado de la resección local en el tratamiento del cáncer de recto está todavía sujetoa discusión.

•La resección local sola se considera indicada en casos altamente seleccionados estadicadoscomo T1. Los hallazgos histológicos o de imagen desavorables, obligan a plantear otras estrategias.

•En estadios más avanzados la resección local se acepta como tratamiento paliativo en casos denegativa a la cirugía radical o cuando está contraindicada la cirugía debido al alto riesgo quirúrgico.

•Como tratamiento curativo en los casos estadicados como T2 y T3 sólo se acepta dentro delcontexto de ensayos clínicos, siempre combinada con otros tratamientos y precedida de unaexhaustiva inormación al paciente con las distintas alternativas disponibles y sus consecuencias.

p u n t o s

c l a v e


•Bach SP, Hll J, Smson JN e al. A predcve model or local

recurrence aer ransanal endoscopc mcrosurgery or rec-al cancer. Brsh Journal o Surgery 2009;96:280-90.

•Doornebosch PG, ollenaar R, Gosselnk MP e al.Qualy o le aer ransanal endoscopc mcrosurgery andoal mesorecal ecson n early recal cancer. ColorecalDsease 2007;9:553-8.

•Frel CM, Cromwell JW, Marra C, Mado D,ohenberger DA, García-Agular J. Salvage radcal surgery aer aled local ecson or early recal cancer. Ds Colonecum 2002;45:875-9.

•García-Agular J, Pollack J, Lee SH e al. Accuracy o endo-

recal ulrasonography n preoperave sagng o recal u-mors. Ds Colon ecum 2002;45:10-5.

•Guerrer M, Baldarell M, Organet L e al. ransanalendoscopc mcrosurgery or he reamen o seleced pa-ens wh dsal recal cancer: 15 years eperence. SurgEndosc 2008;22:2030-5.

•Hahnloser D, Wol BG, Larson DW, Png J, NvavongsS. Immedae radcal resecon aer local ecson o rec-al cancer: an oncologc compromse? Ds Colon ecum2005;48:429-37.

•Heald J. oal mesorecal ecson s opmal surgery

or recal cancer: a Scandnavan consensus. Br J Surg1995;82:1297-9.

•kuch , akano M, akag e al. Managemen o early nvasve colorecal cancer. sk o recurrence and clncalgudelnes. Ds Colon ecum 1995;38:1286-95.

•ajma , Fujmor , Fuj S e al. Correlaons beweenlymph node measass and deph o submucosal nvason n

submucosal nvasve colorecal carcnoma: a Japanese col-laborave sudy. J Gasroenerol 2004;39:534-43.

•lessen C, ogalla P, aupz M. Local sagng o recal can-

cer: he curren role o MI. Eur adol 2007;17:379-89.•wok H, Bsse IP, Hll, GI. Preoperave sagng o recal

cancer. In J o Colorecal Ds 2000;15:9-20.•Mellgren A, Srvongs P, ohenberger DA, Mado D,

García-Agular J. Is local ecson adequae herapy or early recal cancer? Ds Colon ecum 2000;43:1064-74.

•Nascmben ., Burgar L. J., Nvavongs S., Larson D. .sk o lymph node measass n 1 carcnoma o he colonand recum. Ds Colon ecum 2002;45:200-6.

•Sengupa S., jandra JJ. Local ecson o recal cancer: wha s he evdence? Ds Col ecum 2001;44:1345-61.

•

Seele GD Jr, Herndon JE, Bleday e al. Sphncer-sparngreamen or dsal recal adenocarcnoma. Ann Surg Oncol1999;6:433-41.

•sa BM, Fnne CO, Nordensam JF, Chrsoords D,Mado D, Mellgren A. ransanal endoscopc mcrosur-gery resecon o recal umors: oucomes and recommen-daons. Ds Colon ecum 2010;53:16-23.

• Vallejo Godoy S, Márquez Calderón S. esulados de lamcrocrugía endoscópca ransanal rene a oras écn-cas qurúrgcas en pacenes con umores recales. Sevlla: Agenca de Evaluacón de ecnologías Sanaras, 2006.Inorme X/2006.

• Weser M, Landmann G, Wong WD e al. Surgcal salvage o recurren recal cancer aer ransanal ecson. DsColon ecum. 2005;48:1169-75.

• You YN, Baer NN, Sewar A, Nelson H. Is he ncreasngrae o local ecson or sage I recal cancer n he UnedSaes jused?: a naonwde cohor sudy rom he NaonalCancer Daabase. Annals o Surgery 2007:245:726-33.



•Factor pronóstico: característica que permite estimar la probabilidad de curación o recaída deuna enermedad.

•Factor predictivo de respuesta: característica que permite estimar la respuesta a un tratamien- to especíco.

• Inestabilidad de microsatélites (IMS): los microsatélites son repeticiones múltiples de 1 a 6nucleótidos distribuidos por el genoma. La IMS es el resultado de una deciencia en el mecanismoposreplicativo de reparación de apareamientos erróneos.

•Desequilibrio alélico: se dene como aquella situación donde se pierde o se amplica uno delos alelos de una pareja de genes.



El pronósco del cáncer de colon se relaconacon el grado de nvasón de la pared nesnal, lapresenca o ausenca de aecacón ganglonar y demeásass a dsanca. Esas res caraceríscas cons-uyen la base de la esadcacón. De esa orma, elcáncer colorrecal se dvde en cuaro esados (I-IV)cuya supervvenca a 5 años ras crugía es de 93,2%,82,5%, 59,5% y 8,1% respecvamene.

En ausenca de raameno adyuvane, la mad delos pacenes endrán recaídas de su enermedad. Laqumoerapa adyuvane mejora un 15% la posbl-dad de curacón ras la crugía. Sn embargo, men-ras que el beneco del raameno adyuvane esáplenamene esablecdo en los esados III (1-4N1-N2 M0) de cáncer de colon, la evdenca es máslmada en los esados II (3-4 N0 M0). A día dehoy, se acepa que deermnados acores de resgo,ano clíncos como hsológcos, orenen a los clí-ncos a la hora de recomendar un raameno adyu-

vane en los esados II. El resgo de recaída puedereducrse con esquemas basados en 5-FU (5-uo-rouracilo). Acualmene se consdera FOLFOX-4(oalplano, ácdo olínco y 5-uorouraclo) comoel régmen adyuvane esándar , en cambo, irinoecan no ha poddo demosrar beneco en ese escenaro.

En la prácca habual, muchos de los pacenes con

cáncer de colon recben raamenos nnecesaros, ben porque ya esán curados con la crugía, o benporque progresarán ndependenemene del ra-ameno que recban. Por lo ano, es crucal den-car los pacenes que realmene se benecan deun raameno complemenaro. Al margen de esoscreros clíncos y paológcos, se buscan acoresmoleculares que perman dencar los pacenescon cáncer de colon en esados II y III con más res-go y, por lo ano, que se rasladen al algormo dedecsones erapéucas (Fg. 22-1).

Biomarcadores en cáncer de colon:genética molecular del cáncer de colon�

El modelo clásco de la oncogéness de cáncerde colon deallaba cómo la progresón umoral,desde adenoma a carcnoma, se realzaba medan-e un cúmulo de pasos genécos clave: aleracónde la señalzacón WN, acvacón del oncogénRS, desequlbro alélco (allelic imbalance AI)en el cromosoma 18, dsmnucón de la epresónde SMAD4 y muacón del gen supresor p53. En eldesarrollo del cáncer de colon se observan al menosdos pos de nesabldad genéca. La nesabldadcromosómca que es la vía por la cual se desarrollan

C. Bueno Muíño y J. Á. García Sáenz

Dierenciación de los estadios II y IIIde cáncer de colon según

el perl de biomarcadores

22




Capítulo 22� Dierenciación de los estadios II y III de cáncer de colon según biomarcadores 163

la mayor pare de los umores de colon y se caracer-za por aneuplodía, reorganzacones cromosómcasmúlples y heerogenedad clonal. Sn embargo, un15% de los umores colorrecales se desarrollan aravés de una vía derene donde ese un ssemadeecuoso de reparacón de la replcacón erróneadel ácdo desorrbonucleco (ADN). Esa vía secaracerza por la nesabldad de las secuencas re-pevas (por ejemplo mcrosaéles de ADN) y porano se conoce como vía de nesabldad de mcro-saéles. Los umores que se desarrollan a parr delos genes de reparacón de alsos emparejamenoshMLH1 y hMSH2 deecuosos ambén puedenadqurr muacones somácas codcadas en orosgenes (GFβII, IGF2, BRF y PEN).

Fenotipos de inestabilidad genómicacomo biomarcadores

Inestabilidad de microsatélites

La IMS se puede deermnar medane la reaccónen cadena de la polmerasa (PC: polymerase chainreacion) o medane la deermnacón nmunohs-oquímca de la pérdda de epresón de proeínasmismach repair machinery (MM). Medane esasécncas ha quedado esablecdo que la IMS apareceen el 22% de los esados II, el 12% de los esados III

y el 2% de los esados IV; algunos esudos han de-mosrado que IMS es un marcador pronósco en elescenaro adyuvane (nveles alos de IMS mplcansupervvencas más prolongadas). Un meaanálss

Figura 22-1. Algoritmo de biomarcadores en estadios II y III de cáncer de colon.

Biomarcadores enestadios II y III decáncer de colon

IMS

Valorpronóstico

↑↑IMS mejor pronóstico sobre todo enestadios II

Menos evidenciaValorpredictivo

En estadios III

↓↓ expresión SMD4 peor en estadios IIItratados con 5-FU

Valorpronóstico

Valorpredictivo

AI 18q

Mutaciones p53 se asocian a peor pronósticop53

No estudiado sucientemente en II y IIIKRAS

Las mutaciones BRAF son pronósticas en subgruposmoleculares especícosBRAF

Escasa evidencia de que TYMS prediga peor respuestaa 5-FU adyuvante

TYMS





corroboró esos hallazgos: los pacenes con umo-res con ala epresón de IMS enían mejor pronós-co. Asmsmo, el esudo PEACC-3 comuncó queel papel pronósco del esaus IMS era más relevan-e en los esados II que en los esados III. Por ora

pare, en un análss mulacoral en pacenes concáncer de colon en esados II del esudo QUASA

y del propo PETAC-3 se demosró que el décde proeínas MM era un marcador pronósco derecdva ndependene.

Sn embargo, el valor predcvo de la respuesa alraameno adyuvane con 5-FU de IMS esá menosesablecdo. Un esudo sugró que la ala epresónde IMS sí predce la respuesa a ese ármaco en losesados III, pero la mayoría de los esudos conclu-

yeron que esos pacenes no se benecaban más

respeco a la poblacón con esabldad de mcro-saéles. No obsane, algunos auores recomendananalzar el esaus de déc de epresón de proeí-nas reparadoras (MM) para recomendar el raa-meno adyuvane en los esados II.

Por ora pare, el esudo CALGB 89803 demos-ró una mayor supervvenca lbre de progresón alos 5 años de los esados III con ala epresón IMS/ déc de epresón de proeínas MM, raadoscon irinoecan y 5-FU, respeco a los pacenes conumores sn esas aleracones; ese hecho, no se

observó en los pacenes que recberon 5-FU y LV (leucovorna) solo, sugrendo que el esaus de IMSpudera ser un acor predcvo de la ecaca de iri-noecan en los esados III. En conraposcón, esono se conrmó en el esudo PEACC-3.

En conclusón, la IMS es un marcador pronóscosucenemene valdado en el escenaro adyuvanedel cáncer colorrecal. Algunos auores recomen-dan mplemenarlo en la prácca clínca, de alorma que los pacenes con umores en esado II

y ala epresón de IMS, por su pronósco avorable, no deberían recbr qumoerapa adyuvane.Sn embargo, su papel como acor predcvo de e-caca al raameno adyuvane necesa una mayor

valdacón.

Desequilibrio alélico del brazo largo delcromosoma 18

El valor pronósco del desequlbro alélco delcromosoma 18q (AI Cr18q) en los esados II y III del cáncer de colon permanece conroverdo.El grupo PEACC concluyó que el esaus de AICr18q sólo ene sgncacón pronósca en los esa-dos III. En esados II carece de valor, que es dondeprecsamene se necesa dencar acores pronós-cos que nos ayuden a recomendar el raameno

adyuvane o la observacón. Esa conclusón no esan nída en el análss mulacoral, porque esosmarcadores no acúan ndependenemene, snoque se asocan con oros (p. ej. IMS).

La complejdad de ulzar la pérdda alélca del

cromosoma 18q es desconocer cuál es el gen espe-cíco que se perde en el proceso de desequlbroalélco (SMAD7, SMAD4, DCC y SMAD2); losesudos realzados se han cenrado en cuancarSMAD4. En ese sendo, se ha comuncado que laepresón baja de SMAD4 se asoca a un pronóscodesavorable en los pacenes con cáncer de colonesados III raados con 5- uorouracilo adyuvane.

La pérdda alélca del cromosoma 18q es un acorpronósco subrogado de la nesabldad cromosó-mca de algunos umores de colon. Un meaanálss

con más de 10.000 pacenes con cáncer colorrecalconcluyó que la nesabldad cromosómca (nclu-

yendo aleracones del cromosoma 18) es un acorde mal pronósco y que, juno a la IMS, debería n-corporarse como marcador pronósco en los ensa-

yos de adyuvanca uuros.

Otros genes candidatos potencialesa biomarcadores

Se han dencado oros genes como bomarca-

dores poencales en el cáncer de colon esados II y III.

Gen supresor p53

El gen supresor p53 se localza en el cromosoma17 y es el gen más recuenemene nacvado en lasneoplasas malgnas. La proeína p53 es el guardiándel genoma , es decr, reconoce el ADN dañado, blo-quea la progresón del cclo celular para permr lareparacón del ADN y además puede desencadenarla apoposs. La pérdda de la uncón de p53 escrucal en la carcnogéness. Las aleracones en elgen p53 son recuenes en el cáncer de colon y serelaconan drecamene con el enopo de nesa-

bldad cromosómca e nversamene con el eno-po IMS.

Se han esudado con prounddad las aleraconesde p53 como acor pronósco y predcvo en el es-cenaro adyuvane, con resulados conradcoros.Eso se eplca por los derenes méodos a la horade deermnar las muacones de ese gen. Menrasque conocemos que la deermnacón nmunohso-químca de p53 no reeja su esado muaconal, lasmuacones de p53 deermnadas por secuencacón,sí se asocan con un pronósco más desavorable enel cáncer colorrecal.





KRASEl prooncogén RS codca una proeína m-

plcada en aclar la ransduccón de la señal era-celular haca la regón nracelular. Las muaconesde RS, que permen la acvacón connua de la

señalzacón RS/RF, son muy recuenes (40%) y precoces en cáncer.

A derenca de la enermedad meásasca, el es-ado RS como acor predcvo y pronósco enadyuvanca no esá compleamene dlucdado. Unmeaanálss concluyó que las muacones RSenían papel pronósco en los esados III, sn em-

bargo, los esudos CALGB 89803 y PEACC-3 noconrmaron ese resulado.

Por oro lado, en la mayoría de los esudos no seha enconrado relacón enre la respuesa a la qu-

moerapa adyuvane y las muacones de RS.Los esudos acuales se cenran en el papel deRS como acor predcvo de respuesa al raa-meno adyuvane con ancuerpos anrrecepor delacor de crecmeno epdérmco (an-EGF: ani-epidermal growh acor recepor ).

BRAF

El gen BRF codca una proeína que acúacomo eecor de la señalzacón RS. Las mua-cones en BRF juegan un papel mporane en la

carcnogéness colorrecal; la más mporane es lamuacón V600E. Las muacones en BRF y RSson ecluyenes y ocurren más recuenemene enlos umores con IMS.

En la enermedad measásca los umores conmuacones en BRF enen peor pronósco y me-nor qumosensbldad. Ese hecho se esá nves-gando ambén en los esados II y III. En el esudoPETAC-3, las muacones de BRF no se asoca-ron con la supervvenca lbre de progresón perosí con la supervvenca global, parcularmene ensubpos moleculares especícos: umores con bajaesabldad de mcrosaéles o con esabldad demcrosaéles.

En resumen, en el escenaro adyuvane las mua-cones BRF parecen ser un marcador pronóscoen deermnados subgrupos moleculares, quedandopendene denr su papel predcvo.

TYMS

El gen mdlao sneasa (YMS: hymidylaesynhease) codca un enzma clave en la síness deprmdnas, que es un componene undamenal enla síness de ADN. El 5- uorouracilo es un análogode prmdnas que nhbe la acvdad de la proeí-na YMS. Menras que los esudos preclíncos

ndcan que la epresón de YMS deermna lasensbldad a 5-FU , el papel de ese marcador comoacor pronósco o predcvo en adyuvanca esconroverdo. Algunos esudos correlaconan losnveles umorales de ácdo rbonucleco mensajero

(ANm) de YMS con una peor respuesa a esque-mas basados en 5-FU . No obsane, esos daos sonprelmnares y se debe prosegur en su nvesgacón.

Resumiendo el panorama actual de losbiomarcadores en adyuvanciade cáncer colorrectal

Al margen de los creros cláscos, en los úlmosaños se han descro algunos bomarcadores quepreenden deermnar el resgo de recaída de los pa-

cenes con cáncer de colon en esados II y III. En elmomeno acual un ensayo clínco (E52029) raa de

valdar el papel predcvo de IMS y la pérdda alélcadel cromosoma 18q en los esados II de cáncer decolon; en uncón de esos dos parámeros, se esmael resgo de recdva; los pacenes con resgo bajo seasgnan a observacón menras que los de resgo alorecben qumoerapa adyuvane con FOLFOX y be-vacizumab. Con la ecepcón de esos parámeros, elreso de bomarcadores se encuenran aún muy lejosde ser mplemenados en la prácca dara, porque

su valor pronósco y predcvo se basa en esudosrerospecvos, heerogéneos y con bajo poder esa-dísco. En cualquer caso, se necesan con urgencaesudos ben dseñados para valdar y rasladar a laclínca esos marcadores. Menras ano, hay guíasprelmnares que pueden orenar al respeco.

Futuro inmediato de los biomarcadoresen adyuvancia de cáncer colorrectal

Gracas a la ecnología acual que analza rápda y eecvamene el genoma, se ha consegudo negrardeermnados perles moleculares y genómcos en eldseño de ensayos clíncos con el objeo de dencar

bomarcadores en adyuvanca del cáncer de colon.Se han desarrollado varas plaaormas que deec-

an aleracones del genoma de los umores y buscanperles pronóscos y predcvos de la respuesa a laqumoerapa adyuvane en cáncer de colon. Esaecnología ha permdo denr con más precsón la

base molecular del desequlbro alélco y conocer elespecro eaco de las muacones. Una vez denca-dos los genes clave, podemos deermnar su epresónen las muesras paranadas de una sere conocda depacenes y, de esa orma, valdar rerospecvameneel papel pronósco y predcvo de ésos.





La búsqueda de genes clave se realza correla-conando las aleracones de genes unconales(por ejemplo, genes mplcados en el cclo celularo en el meabolsmo de un ármaco) con gruposde pacenes clascados por creros clíncos (por

ejemplo respondedores rene a no respondedores).Con esa hpóess de rabajo, el ensayo PEACC-3podría dencar genes asocados con la respuesaa irinoecan. El grupo de Yu sugró que un parónde epresón de 24 genes mplcados en la rua deirinoecan predce la ecaca de la qumoerapaadyuvane basada en irinoecan en cáncer de colonesado III.

Perles de expresión genómica

enendo en cuena que en un msmo esado de

cáncer de colon puede haber derenes genopos se buscan perles de epresón que perman den-car los subgrupos de resgo, al como se han desarro-llado en oros umores.

Hay esudos prelmnares que han permdodencar una rma genómca que predce el pro-nósco en esados II con una eacud del 78%. En

cualquer caso, esos resulados deben nerprearsecudadosamene, debendo valdarse en esudosprospecvos como se esá realzando acualmeneen el cáncer de mama.


La IMS es un marcador pronósco sucene-mene valdado en el escenaro adyuvane del cáncercolorrecal, aunque su papel como acor predcvode ecaca necesa una mayor valdacón. Algunosauores recomendan mplemenarlo en la práccaclínca, de al orma que los pacenes con umoresen esado II y ala epresón de IMS, por su pro-nósco avorable, no deberían recbr qumoerapa

adyuvane.El papel de oros bomarcadores como acores

pronóscos o predcvos en ese coneo es con-roverdo. Las muacones BRF parecen ser unmarcador pronósco, sobre odo en deermnadossubgrupos moleculares lo que nva a nvesgar su

valor predcvo en adyuvanca.

•El modelo clásico de la oncogénesis de cáncer de colon supone un cúmulo de pasos genéticosclave: la alteración de la señalización WNT, la activación del oncogén KRAS, el desequilibrio alélicoen el cromosoma 18, la disminución de expresión SMAD4 y la mutación del gen supresor p53.

•La inestabilidad de microsatélites (IMS) es un marcador pronóstico del cáncer de colon: una altaexpresión de IMS implica un mejor pronóstico sobre todo en los estadios II. Su papel como actor predictivo de ecacia al tratamiento adyuvante no está sucientemente establecido.

•La inestabilidad cromosómica (desequilibrio alélico del cromosoma 18q) es un actor de malpronóstico y que, junto a la IMS, debería incorporarse como marcador pronóstico en los ensayosde adyuvancia uturos.

•El resto de los biomarcadores se encuentran aún muy lejos de ser implementados en la prácticadiaria, porque su valor pronóstico y predictivo se basa en estudios retrospectivos, heterogéneos

y con bajo poder estadístico.



• AJCC (Amercan Jon Commtee on Cancer) CancerSagng Manual, 7h ed, Edge, SB, Byrd, D, Compon, CC,e al (Eds), New York: Sprnger, 2010; p. 143.

• Alazzouz H, Alhopuro P, Salovaara e al. SMAD4 as aprognosc marker n colorecal cancer. Cln Cancer es

2005;11:2606-11.

• Alhopuro P, Alazzouz H, Sammalkorp H e al. SMAD4levels and response o 5-uorouracl n colorecal cancer.Cln Cancer es 2005;11:6311-6.

• André , Bon C, Navarro M e al. Improved overall survval wh oalplan, uorouracl, and leucovorn as adjuvanreamen n sage II or III colon cancer n he MOSAICral. J Cln Oncol 2009;27:3109-16.

• André , Qunau E, Louve C e al. Phase III sudy com-parng a semmonhly wh a monhly regmen o uoroura-cl and leucovorn as adjuvan reamen or sage II and IIIcolon cancer paens: Fnal resuls o GECO C96.1. JCln Oncol 2007;25:3732-8.

•Barrer A, Boelle PY, oser F e al. Sage II colon cancerprognoss predcon by umor gene epresson prolng. JCln Oncol 2006;24:4685-91.





•Benson AB 3rd. New approaches o assessng and reangearly-sage colon and recal cancers: Cooperave groupsraeges or assessng opmal approaches n early-sagedsease. Cln Cancer es 2007;13:6913s20s.

•Beragnoll MM, Nedzweck D, Compon CC e al.Mcrosaelle nsably predcs mproved response o ad-

juvan herapy wh rnoecan, uorouracl, and leucovornn sage III colon cancer: Cancer and Leukema Group BProocol 89803. J Cln Oncol 2009;27:1814-21.

•Beragnoll MM, Nedzweck D, Hall M e al. Presence o 18q loss o heerozygosy (LOH) and dsease-ree and over-all survval n sage II colon cancer: CALGB Proocol 9581[absrac 4012]. J Cln Oncol 2009;27(15 suppl):171s.

•Deusch EW, Ball CA, Berman JJ e al. Mnmum norma-on speccaon or n su hybrdzaon and mmunohs-ochemsry epermens (MISFISHIE). Na Boechnol2008;26:305-12.

•Fuchs C, Ogno S, Meyerhard JA e al. RS muaon,cancer recurrence, and paen survval n sage III coloncancer: Fndngs rom CALGB 89803 [absrac 4037]. JCln Oncol 2009;27(15 suppl):177s.

• Jover , Zapaer P, Casells A e al. e efcacy o adjuvan chemoherapy wh 5-uorouracl n colorecal can-cer depends on he msmach repar saus. Eur J Cancer2009;45:365-73.

•err D, Gray , Qurke P e al. A quanave mulgene-PC assay or predcon o recurrence n sage II coloncancer: Selecon o he genes n our large sudes and re-suls o he ndependen, prospecvely desgned QUASA valdaon sudy [absrac 4000]. J Cln Oncol 2009;25(15suppl):169s

•Markowz SD, Beragnoll MM. Molecular orgns o can-cer: Molecular bass o colorecal cancer. N Engl J Med2009;361:2449-60.

•McShane LM, Alman DG, Sauerbre W e al. eporngrecommendaons or umor marker prognosc sudes(EMA). J Nal Cancer Ins 2005;97:1180-4.

•Mquel C, Jacob S, Grandjouan S e al. Frequen aleraono DNA damage sgnallng and repar pahways n humancolorecal cancers wh mcrosaelle nsably. Oncogene

2007;26:5919-26.•Ogno S, Meyerhard JA, Irahara N e al. RS mua-

on n sage III colon cancer and clncal oucome ol-lowng nergroup ral CALGB 89803. Cln Cancer es2009;15:7322-29.

•Popa S, Hubner , Houlson S. Sysemac revew o mcrosaelle nsably and colorecal cancer prognoss. JCln Oncol 2005;23:609-18.

•oh AD, ejpar S, Delorenz M e al. Prognosc role o RS and BRF n sage II and III reseced colon cancer:resuls o he ranslaonal sudy on he PEACC-3, EOC

40993, SA 6000 ral. J Cln Oncol 2010;28:466-474.•oh AD, ejpar S, Yan P e al. Sage-specc prognosc value

o molecular markers n colon cancer: esuls o he ransla-onal sudy on he PEACC 3-EOC 40993-SA 6000ral [absrac 4002]. J Cln Oncol 2009;27(15 suppl):169s.

•usso A, Bazan V, Iacopeta B e al. e P53 colorecalcancer nernaonal collaborave sudy on he prognoscand predcve sgncance o p53 muaon: Inuence o umor se, ype o muaon, and adjuvan reamen. J ClnOncol 2005;23:7518-28.

•Sabne ejpar, Monca Beragnoll, Fred Bosman e al.

Prognosc and predcve bomarkers n reseced coloncancer: curren saus and uure perspecves or ne-grang genomcs no bomarker dscovery. Oncologs2010;15:390-404.

•Salz LB, Nedzweck D, Holls D e al. Irnoecan uo-rouracl plus leucovorn s no superor o uorouraclplus leucovorn alone as adjuvan reamen or sage IIIcolon cancer: esuls o CALGB 89803. J Cln Oncol2007;25:3456-61.

•Sargen DJ, Marson S, bodeau SN e al. Conrmaon o decen msmach repar (dMM) as a predcve marker

or lack o bene rom 5-FU based chemoherapy n sageII and III colon cancer (CC): A pooled molecular reanalysso randomzed chemoherapy rals [absrac 4008]. J ClnOncol 2008;26:180s

•Sncrope FA, Sargen DJ. Clncal mplcaons o mcrosa-elle nsably n sporadc colon cancers. Curr Opn Oncol2009;21:369-73.

•anaka , Waanabe , azama Y e al. Chromosome 18qdeleon and Smad4 proen nacvaon correlae wh lvermeasass: A sudy mached or - and N- classcaon. Br J Cancer 2006;95:1562-7.

•ejpar S, Bosman F, Delorenz M e al. Mcrosaelle nsably (MSI) n sage II and III colon cancer reaed wh5FU-LV or 5FU-LV and rnoecan (PEACC 3-EOC40993-SA 60/00 ral) [absrac 4001]. J Cln Oncol2009;27(15 suppl):169s.

•omas , Baker AC, Debas M e al. Hgh-hroughpuoncogene muaon prolng n human cancer. Na Gene2007;39:347-51.

• Van Cusem E, Labanca , Bodoky G e al. andomzedphase III ral comparng bweekly nusonal uorouracl/leucovorn alone or wh rnoecan n he adjuvan rea-men o sage III colon cancer: PEACC-3. J Cln Oncol

2009;27:3117-25.• Walher A, Houlson , omlnson I. Assocaon beween

chromosomal nsably and prognoss n colorecal cancer: A mea-analyss. Gu 2008;57:941-50.

• Wesra JL, Schaapveld M, Hollema H e al. Deermnaono P53 muaon s more relevan han mcrosaelle n-sably saus or he predcon o dsease-ree survvaln adjuvan-reaed sage III colon cancer paens. J ClnOncol 2005;23:5635-43.

• Wrapa P, Sorou C, unkel S e al. Mea-analyss o geneepresson proles n breas cancer: oward a uned un-

dersandng o breas cancer subypng and prognoss sgna-ures. Breas Cancer es 2008;10:65.

• Yu J, Shannon WD, Wason MA, McLeod HL. Gene epres-son prolng o he rnoecan pahway n colorecal cancer.Cln Cancer es 2005;11:2053-62.



C. Perezagua Marín y D. Malon Giménez

Anticuerpos monoclonalesen el tratamiento adyuvante

del cáncer de colon

23

•Bevacizumab: anticuerpo monoclonal humanizado contra el actor de crecimiento de endotelio

vascular (VEGF: vascular endothelial growth factor ).•Cetuximab: anticuerpo monoclonal quimérico, murino y humano, contra el receptor del actor

de crecimiento epidérmico (EGFR: epidermal growth factor receptor ) d e f I n I c I o n e s

IntroduccIón

La ncdenca del cáncer de colon se ha do n-cremenado a lo largo de los úlmos años, sn em-

bargo, ha dsmnudo la asa de moraldad por esapaología, debdo undamenalmene a las mejorasen las écncas dagnóscas y a las mejoras en losraamenos.

El objevo del raameno adyuvane del cáncerde colon es erradcar las posbles mcromeása-ss. Se ha demosrado medane múlples esudoscómo ese objevo se ha cumpldo ncremenandolas asas de curacón.

Bevaczumab y ceumab son ancuerpos mo-noclonales que se han demosrado ecaces para elraameno del cáncer de colon measásco pero,hasa la echa con los daos esenes, no parece queaporen beneco alguno cuando se admnsran enel raameno adyuvane del cáncer de colon juno ala qumoerapa esándar.


Bevacizumab

El conrol de la angogéness cumple un papel un-damenal en el crecmeno umoral. Se sabe que laadmnsracón de bevaczumab a regímenes de qu-moerapa que conengan oalplano, rnoecan,

5-uorouraclo (5-FU) y leucovorna (LV), ncre-mena la asa de respuesas de los pacenes que pre-senan cáncer de colon measásco.

El esudo NSABP C-08 enía como objevo

prncpal demosrar el aumeno de la supervvencalbre de progresón en los pacenes raados con

bevaczumab. Se han ncludo 2.672 pacenes concáncer de colon esados II y III, para recbr raa-meno qumoerápco con FOLFOX (oalplano,ácdo olínco y 5-uorouraclo) con o sn bevac-zumab durane 6 meses y después en monoerapadurane oros ses meses. Los resulados, recene-mene publcados, no enconraron derencas enla supervvenca lbre de progresón por la adcónde bevaczumab a la qumoerapa clásca (H:0,89; 95% CI, 0,76 a 1,04; p = 0,15). Por oro ladoel porcenaje de pacenes lbres de progresón alos 3 años ue smlar en los grupos epermenal y conrol.

Cetuximab

Sólo los pacenes con cáncer de colon measás-co y RS navo se benecan de la admnsracónde ceumab.

El uso de ceumab en el raameno adyuvanedel cáncer de colon se esudó en el ensayo NO147,donde a los pacenes con cáncer de colon esado III

y RS navo se les admnsró FOLFOX con o snceumab. El esudo se cerró de orma premaura




Capítulo 23� Anticuerpos monoclonales en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon 169

•Los anticuerpos monoclonales bevacizumab y cetuximab han demostrado benecio en el trata-miento del cáncer de colon metastásico pero actualmente no puede recomendarse su uso en elámbito de la adyuvancia.


al no objevarse beneco en la rama de raamenocon ceumab. Análss poserores han comproba-do que la adcón de ese ancuerpo monoclonal no

resula benecosa en pacenes con RS navo y parece ncluso r en dermeno en los pacenes conRS muado (Fg. 23-1).


Con los daos publcados hasa la echa no se ha

demosrado que el uso de ancuerpos monoclo-nales en el raameno adyuvane de pacenes concáncer de colon mejore la supervvenca.


• Albers S, Sargen DJ, Smyrk C e al. Adjuvan mFOL-FOX6 wh or whou ceumab (Cmab) n RS wld-ype (W) paens (ps) wh reseced sage III colon can-cer (CC): esuls rom NCCG Inergroup Phase III ralN0147. 2010 ASCO Annual Meeng. Absrac CR3507.

•

Allegra CJ, Yohers G, OConnell MJ e al. Inal saey repor o NSABP C-08: A randomzed phase III sudy o moded FOLFOX6 wh or whou bevaczumab or headjuvan reamen o paens wh sage II or III colon can-cer. J Cln Oncol 2009;27:3385-90.

• Allegra CJ, Yohers G, OConnell MJ e al. Phase III ralassessng bevaczumab n sages II and III carcnoma o he colon: resuls o NSABP proocol C-08. J Cln Oncol2011;29:11-6.

•Goldberg M, Sargen DJ, bodeau SN e al. AdjuvanmFOLFOX6 plus or mnus ceumab (Cmab) n paens(ps) wh RS muan (m) reseced sage III colon can-cer (CC): NCCG Inergroup Phase III ral N0147. 2010

ASCO Annual Meeng. Absrac 3508.• Wolmark, N, Yohers, G, OConnell, MJ e al. A phase II ral

comparng mFOLFOX6 o mFOLFOX6 plus bevaczumabn sage II or III carcnoma o he colon: esuls o NSABPProocol C-08 (absrac #4). J Cln Oncol 2009;27:793s.

Cáncer de colon intervenidoestadio III

Ensayo clínico QT estándarfrente a QT + bevacizumab

Ensayo clínico QT estándarfrente a QT + biológico

(cetuximab, panitumumab,bevacizumab)

KRAS mutado KRAS nativo

Figura 23-1. Manejo de los anticuerpos monoclonales en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon.

QT: quimioterapia.



C. Grávalos Castro, I. García Escobar y B. Homet Moreno

Integración de tratamientos para aumentarla resecabilidad de metástasis hepáticas

irresecables de cáncer colorrectal:quimioterapia intravenosa e intraarterial

24

•Resecabilidad: término que hace reerencia a la capacidad de extirpar quirúrgicamente una

lesión. En el caso de las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal no existe una denición claraque sea considerada estándar por todos los cirujanos. Sin embargo, las metástasis hepáticas seconsideran irresecables si existe enermedad extrahepática irresecable, si la aectación hepática esmayor del 70% (6 segmentos), si existe insuciencia hepática o si el estado de salud del pacientees inadecuado para la cirugía. Otra serie de criterios se comentan a lo largo del capítulo.

•Quimioterapia neoadyuvante: consiste en la administración de regímenes de combinación decitostáticos convencionales, asociados o no a anticuerpos monoclonales, de orma previa a laintervención quirúrgica con la intención de reducir el tamaño de las metástasis y transormar enresecables las lesiones que inicialmente no lo eran.

•

Quimioterapia intraarterial hepática: es una técnica que consiste en la administración deármacos antineoplásicos a través de la arteria hepática, que previamente ha tenido que ser ca-nalizada, para conseguir una mayor concentración del agente antitumoral a nivel del hígado y unamenor toxicidad sistémica.


IntroducccIón

En ese capíulo se comenan las dencones deresecabldad e rresecabldad de las meásass he-pácas y se dscue cuál es el momeno mejor para laerpacón del umor prmaro en caso de meása-ss sncróncas.

ambén se eplcan los benecos eórcos de laqumoerapa neoadyuvane, se revsan los daosde acvdad de los derenes ármacos y esquemaserapéucos y los resulados de los prncpales esu-dos realzados en esa ndcacón.

Además, se comenan los pros y conras de la qu-moerapa nraareral hepáca y se descrben orasdos écncas, la qumoembolzacón hepáca y laperusón hepáca aslada.

Por úlmo, se revsa cuál debe ser la duracón óp-ma de la qumoerapa neoadyuvane y las oc-dades descras.


Introducción

El cáncer colorrecal (CC) se encuenra local-zado en el 75 al 80% de los casos en el momeno deldagnósco, menras que en el 20 al 25% resaneesen meásass a dsanca (meásass sncrón-cas). Además, 25-35% de los pacenes con umoresresecados desarrollarán meásass (meásass me-acróncas) a lo largo de la evolucón de la enerme-dad. Por lo ano, de orma global un 50% de los pa-cenes dagnoscados de CC endrán meásass adsanca en algún momeno.

El hígado es la localzacón mas recuene de me-ásass, sendo el únco órgano aecado en el 40 al50% de los casos. La hsora naural de las meása-ss hepácas es muy varable en uncón de las carac-eríscas del pacene, de los acores bológcos del




Capítulo 24� Integración de tratamientos para aumentar la resecabilidad de metástasis hepáticas 171

umor prmaro y de los raamenos admnsrados.Se sabe que la medana de la supervvenca globalde los pacenes sn nngún raameno es de 6-12meses y que los pacenes no somedos a reseccónde meásass enen una supervvenca global a los 5años muy baja, neror al 8%. Sn embargo, las asasde supervvenca global a los 5 años con crugía rad-cal de las meásass son del 40% en general y supe-rores al 50% en casos selecconados.

En una revsón recene del European Colorecal Measases reamen Group se esma que la probabldad de reseccón ncal de meásass hepácases del 15% y que un 10-30% adconal se ransor-marán en resecables después de la qumoerapaneoadyuvane. En consecuenca, se ha propuesouna clascacón de meásass hepácas reseca-

bles (M1a), meásass hepácas poencalmene

resecables (M1b) y meásass hepácas con pocao nula probabldad de reseccón qurúrgca (M1c).

El raameno ncal de las meásass hepácasrresecables es la qumoerapa en la mayoría de loscasos. Según la vía de admnsracón, la qumoera-pa se clasca en qumoerapa ssémca (nrave-nosa, vía oral) o qumoerapa nraareral hepáca.

Denición de irresecabilidad

La dencón de enermedad resecable varía en-re los crujanos. De orma general, los pacenessn enermedad erahepáca que enen una buenauncón hepáca y buen esado general pueden serelegbles para la reseccón hepáca. Las conrand-cacones cláscas como más de 4 meásass, ener-medad erahepáca y margen de reseccón < 1 cm,

Figura 24-1. Algoritmo terapéutico de las metástasis irresecables de cáncer colorrectal.

*Integrar tratamiento del tumor primario si no se ha resecado previamente.

Metástasis hepáticas irresecablesde cáncer colorrectal

¿Candidato a resección de metástasissi se transforman en resecables?

¿Tumor primario complicado?Quimioterapia paliativa

Revaluación

¿Resecable?

Cirugía de metástasis*

Quimioterapia adyuvante

Quimioterapia neoadyuvante Tratamiento local

No Sí

Sí

Sí

No

No




172 Sección III� Cáncer colorrectal� Estadios avanzados

ya no se consderan como ales. En cambo, se con-sderan conrandcacones absoluas la enermedaderahepáca rresecable, la aecacón hepáca ma-

yor del 70% (6 segmenos), la nsucenca hepáca y un esado de salud nadecuado para la crugía.

En una conerenca de consenso nernaconal sepropuso como dencón de resecabldad la capac-dad de obener una reseccón complea (márgenesnegavos), preservar dos segmenos hepácos con-guos con adecuada vascularzacón de enrada y desalda, y un remanene hepáco uuro sucene (>20%), que debe ser del 30% s se ha admnsrado qu-moerapa neoadyuvane y del 40% s ese crross.Sn embargo, el msmo panel de eperos concdíaen armar que no ese una dencón pereca deresecabldad porque los parones de presenacón

de la enermedad son muy dversos y en acepar quesempre que sea posble es mejor resecar una meása-ss que dejarla en el hígado, de manera que las resec-cones 1 podrían ser una esraega clínca acepable.

Para decdr s las meásass son resecables o nose requere un esudo de eensón adecuado conpruebas de magen radológcas (omograía com-puarzada rásca o resonanca magnéca) y un-conales (omograía de emsón de posrones), y laevaluacón del caso por un equpo epero mulds-cplnar que ncluya al menos a un crujano especa-

lzado en crugía hepáca, un radólogo y un oncólo-go médco (Fg. 24-1).

Tratamiento del tumor primario sincrónico

Cuando esen meásass hepácas rresecablessncróncas no es necesaro resecar el umor prma-ro de enrada, salvo que esan complcaconeslocales que oblguen a su erpacón (obsruccón,sangrado no conrolado, ec.). S las meásass he-pácas se ransorman en resecables, la secuencaqurúrgca se decdrá en cada caso en parcular.Esa secuenca puede ser: 1) reseccón del umorprmaro y de las meásass en un msmo empo;2) reseccón del umor prmaro y, en un segundoempo, crugía de las meásass o 3) crugía de lasmeásass hepácas y, en un segundo empo, resec-cón del umor prmaro.

Quimioterapia neoadyuvante

El raameno neoadyuvane del CC measás-co ene las sguenes venajas poencales: 1) rans-ormar en resecables las meásass que ncalmeneno lo son; 2) aumenar el porcenaje de resecconesradcales; 3) aclar hepaecomías más lmadas

en pacenes con meásass hepácas resecables deenrada, con el n de reducr la morbldad qurúr-gca y mejorar la recuperacón posoperaora; 4)raar las mcromeásass y 5) comprobar in vivo la qumosensbldad, lo que puede ser de uldad

en la eleccón del mejor régmen de qumoerapaposoperaora.

La mayoría de los daos acualmene dsponblesen la leraura médca provenen de análss reros-pecvos o de esudos aleaorzados ase III en en-ermedad measásca en los que se observó que al-gunos pacenes raados ncalmene con nencónpalava se volvían canddaos a la reseccón radcalde las meásass hepácas. Sn embargo, hay que e-ner en cuena que las amplas derencas en las asasde reseccón hepáca que se reporan en los deren-

es esudos reejan en gran medda las derencasen los creros de resecabldad/rresecabldad es-enes enre dsnos crujanos y dsnos hospales

y la ausenca de una dencón clara.

Quimioterapia sistémica

La combnacón de la qumoerapa ssémca y la crugía se consdera acualmene la esraega másadecuada para aumenar la asa de resecabldad y lasupervvenca de los pacenes que enen meásasshepácas de CC ncalmene no resecables.

Doletes de quimioterapia

Los esquemas de qumoerapa con 5-uoroura-clo (5-FU) y leucovorna (LV) asocados a oalpla-no (FOLFOX) o a rnoecan (FOLFII) aclanla reseccón en 9%-40% de las meásass rreseca-

bles de nco, y la normacón procedene de los en-sayos clíncos aleaorzados sugere que la adcón deun ancuerpo monoclonal o de un ercer cosáco(rplees) puede aumenar la ecaca.

Doletes + anticuerpos monoclonales antirreceptor del factor de crecimiento epidérmico

El esudo ase III CYSAL comparó FOLFII+ ceumab rene a FOLFII en 1.217 pacenescon CC avanzado que epresaban el recepor delacor de crecmeno epdérmco (EGF: epidermal

growh acor recepor ). Los resulados globales de-mosraron que la supervvenca lbre de progresón

y la asa de respuesas eran sgncavamene mejo-res para el grupo de FOLFII + ceumab que paraFOLFII. Sn embargo, al analzar los resulados poresado de RS se conrmó que ese beneco selmaba sólo a los pacenes con RS no muado.En ese esudo se pudo hacer crugía radcal de lasmeásass en el 9% y el 2,5% del oal de pacenes





(p = 0,003) y en los pacenes con solo meásasshepácas no quedaba enermedad resdual en el10% y el 4,5% del grupo de FOLFII + ceumab y FOLFII, respecvamene. La supervvenca globalambén ue superor para el grupo raado con el an-

cuerpo monoclonal.En el esudo ase II OPUS, los pacenes ueron

aleaorzados a FOLFOX4 + ceumab (n = 169)o a FOLFOX4 solo (n = 168). La asa de respuesasue mayor para el grupo de ceumab (46% renea 36%). En los pacenes con umores RS na-

vo, la adcón del ceumab al FOLFOX4 se asocócon un ncremeno clíncamene sgncavo de laasa de respuesas (61% rene a 37%, H: 2,54, p= 0,011) y un menor resgo de progresón (H:0,57, p = 0,016) comparado con FOLFOX4 solo. La

asocacón de ceumab al FOLFOX4 produjo quese doblara la asa de reseccón 0 (reseccón com-plea del umor), que pasó del 2,4% con FOLFOX4solo al 4,7% con FOLFOX + ceumab. El GrupoEspañol de umores Dgesvos (TD) ha realzadoun esudo ase II aleaorzado de FOLFOX + ceu-

mab rene a FOLFOX en pacenes con meása-ss hepácas eclusvamene cuyos resulados esánpendenes de publcar.

En las meásass hepácas no resecables (den-das como écncamene no resecables o > 5 meás-

ass), el esudo ase II CELIM aleaorzó a los pa-cenes a recbr ceumab + FOLFOX6 (n = 56) oceumab + FOLFII (n = 55) como raamenoneoadyuvane. Las asas de respuesas conrmadasueron muy elevadas (68% en el grupo de FOLFOX+ ceumab y 57% en el grupo de FOLFII + ce-umab; p = 0,23). Se consguó reseccón 0 en el38% de los pacenes raados con FOLFOX + ceu-

mab y en el 30% de los raados con FOLFII +ceumab. Al analzar rerospecvamene la ecacasegún el esado de RS, se obuvo un 70% de res-puesas en los 67 pacenes con umores RS na-vo rene al 41% de los 27 pacenes con umoresRS muado (H: 3,42; IC95%: 1,35-8,66; p =0.008). Las asas de resecabldad se ncremenarondel 32% en el momeno basal al 60% ras la qumo-erapa + ceumab (p < 0,0001). Los auores con-cluyen que la qumoerapa con ceumab consgueasas de respuesa elevadas en comparacón con losconroles hsórcos y produce un ncremeno sgn-cavo en la resecabldad de las meásass.

Los daos de la acvdad del panumumab conFOLFOX o FOLFII ambén son promeedoresen pacenes con cáncer colorrecal avanzado RSnavo y su ecaca en resecabldad de meásass he-pácas esá analzándose.

Doletes + anticuerpos monoclonales antifactor de crecimiento endotelial vascular

La ecaca de las combnacones de qumoerapaasocadas al bevaczumab (anacor de crecmen-o endoelal vascular o an-VEGF [ani-vascular

endohelial growh acor]) en cuano a la asa de re-seccón de meásass hepácas se ha nvesgado en

varos esudos. En ellos se recomendaba realzar lacrugía a las 6-8 semanas de suspender el bevaczu-mab y no se observó un aumeno clíncamene rele-

vane en las complcacones de la herda o de hemo-rragas cuando se comparó con conroles hsórcoso con la rama conrol.

El esudo Bevacizumab Expanded Access rial(BEA) evaluó la segurdad del bevaczumab enuna ampla poblacón de pacenes en los que se

emplearon dversos regímenes de qumoerapa(FOLFOX, CAPOX [capecabna + oalplano],FOLFII). El dseño del esudo ndcaba que el

bevaczumab debía pararse al menos 6-8 semanasanes de la measasecomía y s se renroducía el

bevaczumab éso debía hacerse después de los 28días de la nervencón. Se ncluyeron en oal 1.927pacenes, y de ellos 60 ueron somedos a resec-cón hepáca. Los esquemas admnsrados ueronFOLFOX + bevaczumab (n = 24), CAPOX + be-

vaczumab (n = 16) y FOLFII + bevaczumab (n =

15). La medana del empo desde la úlma doss de bevaczumab y la nervencón ue de 56 días y no sereporaron problemas de reraso de ccarzacón dela herda qurúrgca n de sangrado.

En el esudo ase III NO16966, los pacenes ue-ron aleaorzados a CAPOX rene a FOLFOX4 y enuna segunda aleaorzacón a bevaczumab o placebo.El objevo prncpal se cumpló, ya que el bevaczu-mab uvo un eeco sgncavo en la supervvenca l-

bre de progresón (9,4 rene a 8,0 meses, p = 0,0023).Cuarena y cuaro (6,3%) de los 699 pacenes querecberon bevaczumab ueron somedos a resec-cón 0 rene a 34 (4,9%) de los 701 que recberonplacebo (p = ns). La supervvenca global ue de 21,3meses en el grupo de bevaczumab y 19,9 meses enel placebo (H: 0,89; IC95% 0,76-1,03, p = 0,077),sendo la asa de respuesas smlar en las dos ramas.

En un esudo ase II dseñado para deermnarla acbldad, la asa de complcacones perope-raoras y el mpaco poencal en la regeneracónhepáca de CAPOX + bevaczumab en pacenescon meásass hepácas poencalmene curables,Gunderberg e al. raaron a 56 pacenes. Se obser-

vó respuesa en 41 (73%) pacenes y 52 pacenesueron somedos a reseccón hepáca sn observar-se sangrado nraoperaoro n complcacones de la





herda qurúrgca. No hubo moraldad posopera-ora y la morbldad ue del 20%. Ese esudo de-muesra que en pacenes que recben bevaczumabmás de 5 semanas anes de la nervencón no sencremena el resgo de complcacones de ccarza-

cón n de sangrado cuando se compara con daoshsórcos de qumoerapa sola.

Mas recenemene, Bouganm e al. realzaron unanálss rerospecvo de 60 pacenes con qumoe-rapa preoperaora que conenía bevaczumab. Laasa de respuesas ue del 80%, la supervvenca lbrede progresón ue de 14 meses (15 meses en el grupode oalplano y 13 en el grupo de rnoecan) y lasupervvenca global a 12, 24, 36 y 48 meses ue del100%, 86%, 74% y 66%, respecvamene. No se ob-servaron peroracones n mueres súbas.

Tripletes de quimioterapia

En un esudo ase III del Gruppo Oncologico NordOves , Falcone e al. compararon FOLFII rene alrplee de FOLFOXII ( olinae [ácdo olínco] +uorouraclo + oalplano + rnoecan) en 244pacenes con cáncer colorrecal avanzado. Se ob-servó un aumeno esadíscamene sgncavo enla asa de respuesas a avor del rplee (66% renea 41%, p < 0,0001) y la asa de reseccones 0 enpacenes con sólo meásass hepácas ue del 36%

rene al 12%, p = 0,017, a avor del rplee. En unesudo ase II del TD, el rplee con 5-FU con elesquema de admnsracón del TD, oalplano ernoecan, consguó resulados muy smlares, conun 69% de respuesas objevas y una asa de reseca-

bldad en pacenes con sólo meásass hepácasdel 40%.

Selección del esquema de quimioterapia

La evdenca sugere que nngún régmen de qu-moerapa es preerble a oro en combnacón conancuerpos monoclonales. Ceumab, en pacenescon umores RS navo, parece gual de ecaz encombnacón con esquemas de oalplano o de r-noecan y la evdenca para el bevaczumab es sm-lar. Se espera que el esudo ase III CALGB 80405en el que los pacenes son aleaorzados a FOLFOXo FOLFII con ceumab o bevaczumab conesea esa preguna.

El ceumab y el bevaczumab ambén se es-án nvesgando en combnacón con el rpleeFOLFOXII. Garu e al. esudaron la combna-cón de ceumab, rnoecan, oalplano, 5-FU y leucovorna segudo ras la reseccón qurúrgca en45 pacenes con meásass hepácas rresecablesde CC, reporando un 63% de asa de reseccón.

En oro esudo ase II alano, el régmenFOLFOXII con bevaczumab consguó una asade respuesas del 75% y de conrol de la enermedaddel 100%. El bevaczumab se puede admnsrar deorma segura con FOLFOXII sn que se produzcan

eecos adversos nesperados y obene resuladospromeedores en la supervvenca lbre de progre-són. Oro esudo ase II, el esudo OPAL, esá eva-luando en Alemana la ecaca y acbldad de eseesquema. Por úlmo, un esudo ase III acualmeneen marcha en Iala esá comparando FOLFOXII +

bevaczumab rene a FOLFII + bevaczumab.

Quimioterapia intraarterial hepática

En meásass hepácas resecables de nco, seha demosrado que la qumoerapa nraareral

hepáca reduce las recdvas nrahepácas y puedeaumenar la supervvenca lbre de recaída, aunqueno es una écnca esándar por las dculades éc-ncas que enraña y las complcacones asocadasa esa écnca, que debe realzarse en cenros coneperenca.

La juscacón de la qumoerapa nraareralhepáca es proporconar la máma eposcón delas meásass hepácas a concenracones elevadasde ármacos coócos medane una nusón local.En la mayoría de los esudos aleaorzados se obser-

van asas más alas de respuesa con qumoerapanraareral hepáca que con qumoerapa ssém-ca, pero el mpaco de la qumoerapa nraareralhepáca en la supervvenca global no esá claro,sobre odo cuando se compara con los esquemas dequmoerapa acuales. En un meaanálss recen-e de see esudos conrolados y aleaorzados en1.098 pacenes, la supervvenca global medana uede 16,0 meses y de 12,6 meses (p = 0,3) para la qu-moerapa nraareral hepáca y la qumoerapassémca, respecvamene, en pacenes con meás-ass hepácas rresecables.

Por lo ano, el beneco clínco de qumoerapanraareral hepáca en el coneo de los regímenesde qumoerapa acuales requere ser demosradoen ensayos clíncos prospecvos y, en el momenoacual, esa modaldad erapéuca debe resrngrsea cenros con eperenca.

Quimioembolización transarterial hepática

La qumoembolzacón ransareral hepáca esuna écnca que se esá nvesgando sobre odo enpacenes qumorreracaros. En un esudo de Volge al., 463 pacenes con meásass hepácas rrese-cables de CC que no habían responddo preva-mene a la qumoerapa ssémca ueron raados





con qumoembolzacón cada 4 semanas. En oal serealzaron 2.441 procedmenos de qumoembolza-cón con una meda de 5,3 sesones por pacene. Laqumoerapa ransareral admnsrada ue mom-cna C sola (n = 243), momcna C con gemcabna

(n = 153) o momcna C con rnoecan (n = 67),menras que la embolzacón se realzó con lpodol y mcroeseras de almdón. Se observó respuesa parcalen 68 pacenes (15%) y enermedad esable en 223(48%), con una supervvenca al 1 año del 62% y a losdos años del 28%. La supervvenca global medanadesde el dagnósco de las meásass hepácas ue de38 meses y de 14 meses desde el nco del raamen-o. No se observaron derencas esadíscamene sg-ncavas enre los res proocolos de qumoerapa.

Perusión hepática aisladaLa perusón hepáca aslada es un raameno re-

gonal en el que se ocluye el apore sanguíneo de en-rada y salda del hígado y se perunde el hígado conun cosáco, lo que perme la máma dusón delármaco y mnmza la ocdad ssémca. En com-paracón con la qumoerapa nraareral hepáca,la concenracón nrahepáca de la qumoerapaes superor con perusón hepáca aslada aunqueesa écnca ene el nconvenene de requerr unabordaje qurúrgco. En cuano a sus aplcacones

clíncas, se ha ulzado como raameno de rescaeen pacenes con meásass hepácas rresecablescuya enermedad había progresado a qumoerapa,reseccón o erapa ablava, consguendo regresónumoral en 60-80% en algunas seres selecconadas.

Otros aspectos del tratamientoneoadyuvante

La duracón ópma de la qumoerapa y los eec-os secundaros que puede producr son dos aspec-os mporanes a desacar.

Duración de la quimioterapia

La duracón ópma del raameno neoadyuvaneno se conoce con eacud, pero la admnsracónde más de 6 cclos de qumoerapa preoperaorase asoca con una mayor morbldad peroperao-ra y la admnsracón de > 12 cclos a una mayoresanca hospalara posoperaora. En general, serecomenda que se admnsren pocos cclos de qu-moerapa y que la nervencón se realce an pron-o como se observe la respuesa y la enermedad sehaya ransormado en resecable. Para ello es necesa-ra una esrecha colaboracón enre el oncólogo mé-dco y el crujano.

Toxicidad de la quimioterapia

La qumoerapa neoadyuvane puede ocasonardaño hepáco que, a su vez, puede aumenar el res-go qurúrgco y reducr la uncón del parénquma

resdual ras la nervencón. Los eecos adversosmás mporanes en el hígado son el daño vascular

y la eseaohepas. Los cambos vasculares ncluyen la dlaacón snusodal con congesón hepáca,a veces acompañada de bross persnusodal y deoclusón venosa bróca. Esos cambos vascula-res pueden producr un síndrome de obsruccónsnusodal y enermedad veno-oclusva. La eseao-hepas suele ser más recuene en pacenes conun índce de masa corporal alo y pudera ser quela qumoerapa no cause por sí msma eseaoss,

sno que agrave la ya esene. La eseaohepas seasoca a una mayor asa de moraldad a los 90 díasdespués de la crugía.

Los esquemas de qumoerapa que conenenoalplano se asocan con más resgo de daño he-páco vascular, menras que los regímenes conrnoecan ncremenan el resgo de eseaoss y eseaohepas.

Esen pocos daos sobre la segurdad de losagenes bológcos en el raameno neoadyuvan-e de las meásass hepácas. El ceumab no au-

mena la moraldad operaora o el daño hepácocuando se asoca a la qumoerapa convenconal y el bevaczumab parece ener un eeco proecor enla dlaacón snusodal nducda por qumoerapa.Sn embargo, se requere un mayor número de pa-cenes y un segumeno a largo plazo para poderconrmar esos daos.


• Los pacenes con meásass hepácas de cáncercolorrecal deben ser adecuadamene esudadoscon pruebas de magen radológcas y unconalespara deermnar la eensón de la enermedad y su resecabldad o rresecabldad, y ser evaluadospor un equpo muldscplnar que ncluya, almenos, un radólogo, un crujano y un oncólogomédco.

• El régmen ópmo de raameno neoadyuvaneno esá esablecdo odavía, aunque la combna-cón de la qumoerapa con agenes bológcosadmnsrados por vía ssémca parece ser la es-raega más eecva. Es necesaro deermnar elesado del gen RS anes de admnsrar los an-cuerpos an-EGF.





• La qumoerapa nraareral hepáca, la qu-moembolzacón hepáca y la perusón asladahepáca son procedmenos complcados quedeben llevarse a cabo en cenros epermenados

y cuyo valor en el coneo de los esquemas de la

qumoerapa ssémca acuales esá por denr.

• La duracón ópma de la qumoerapa neoadyuvane no esá esablecda, pero se recomenda queen cuano la enermedad se ransorme en reseca-

ble se rema al pacene al crujano. ras la ner- vencón se valorará la ndcacón de qumoerapa

adyuvane.

•Existe un subgrupo de pacientes con metástasis hepáticas irresecables de inicio que se trans-orman en resecables con la quimioterapia neoadyuvante, y que pueden llegar a curarse si seconsigue hacer una cirugía radical. El enoque multidisciplinar es clave.



• Abad A, Massu B, Anon A e al. Colorrecal cancer me-asass resecably aer reamen wh he combnaono oalplan, rnoecan and 5-uoruracl. Fnal resuls o aphase II sudy. Aca Oncol 2007;47:286-92.

• Adam , Aloa , Lev F e al. Hepac resecon aer rescueceumab reamen or colorecal lver measases prev-ously reracory o convenonal sysemc herapy. J ClnOncol 2007;25:4593-602.

• Albers S, Wagman LD. Chemoherapy or ColorecalCancer Lver Measases. Oncologs 2008;13:1063-73.

•Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A e al. Fluorouracl,leucovorn, and oalplan wh and whou ceumab nhe rs-lne reamen o measac colorecal cancer. J ClnOncol 2009;27:663-71.

•Bouganm N, avan P, Ed M, Merakos P e al. Peroperavechemoherapy wh bevaczumab (BV) or lver measases(LM) n colorecal cancer (CC): McGll Unversy plosudy. J Cln Oncol 2009;27 (absr e15027)

•Charnsangavej C, Clary B, Fong Y, Grohey A, Pawlk M,Cho MA. Selecon o paens or resecon o hepaccolorecal measases: eper consensus saemen. Ann

Surg Oncol 2006;13:1261-8.•Falcone A, cc S, Brunet I e al. Phase III ral o nu-

sonal uoruracl, leucovorn, oalplan and rnoecan(FOLFOXII) compared wh nusonal uoruracl, leu-covorn and rnoecan (FOLFII) as rs-lne reamenor measac colorecal cancer. e Gruppo OncologcoNord Oves. J Cln Oncol 2007;25:1670-6.

•Folprech G, Gruenberger , Bechsen WO e al. umorresponse and secondary resecably o colorecal lver me-asases ollowng neoadjuvan chemoherapy wh ceu-mab: he CELIM randomsed phase 2 ral. Lance Oncol

2010;11:38-47.•Garu C, orsello A, umolo S e al. POCHE (pre-

operave chemoherapy or hepac resecon) wh ce-umab (Cmab) plus CP-11/5-Fluorouracl (5FU)/leucovorn(FA)/oalplan (L-OHP) (CP-11-FFL) n

unresecable colorecal lver measases (CLM). J ClnOncol 2009;27:absr e15020.

•Gruenberger B, amandl D, Schueller J e al. Bevaczumab,Capecabne, and oalplan as neoadjuvan herapy or pa-ens wh poenally curable measac colorecal cancer. J Cln Oncol 2008;26:1830-5.

•Mas G, Loupaks F, Salvaore L e al. Bevaczumab whFOLFOXII (rnoecan, oalplan, uorouracl, and ol-nae) as rs-lne reamen or measac colorecal cancer:a phase 2 ral. Lance Oncol 2010;11:845-52.

•Mocelln S, Pla P, Lse M e al. Hepac areral nuson(HAI) compared o sysemc chemoherapy or he rea-

men o unresecable lver measases rom colorecal carc-noma: A sysemac revew and mea-analyss o randomzedconrolled rals. J Cln Oncol 2007;25(18 suppl):626s.

•Nas G, Otaano A, Berreta M e al. Pre-operave chemo-herapy or colorecal cancer lver measases: an updaeo recen clncal rals. Cancer Chemoher Pharmacol2010;66:2019-18.

•Nordlnger B, Van Cusem E, ouger P e al. Does chemo-herapy pror o lver resecon ncrease he poenal orcure n paens wh measac colorecal cancer? A re-por rom he European Colorecal Measases reamenGroup. Eur J Cancer 2007;43:2037-45.

•Norlnger B, Van Cusem E, ouger P e al. Does chemo-herapy pror o lver resecon ncrease he poenal orcure n paens wh measac colorecal cancer?. A re-por rom he European Colorecal Measases reamenGroup. Eur J Cancer 2007;43:2037-45.

•Salz LB, Clarke S, Díaz-ubo E e al. Bevaczumab n combnaon wh oalplan-based chemoherapy as rs-lneherapy n measac colorecal cancer: a randomzed phaseIII sudy. J Cln Oncol 2008;26:2013-9.

• Van Cusem E, ohne CH, Hre E e al. Ceumab andchemoherapy as nal reamen or measasc colorecal

cancer. N Eng J Med 2009;360:1408-17.• Vogl J, Gruber , Balzer JO, Echler , Hammersngl ,

Zangos S. epeaed ransareral chemoembolzaon n hereamen o lver measases o colorecal cancer: prospec-ve sudy. adology 2009;250:281-9.



•Resección R0 (aplicado a la cirugía hepática): resección completa de todos los depósitos tumorales macroscópicos.

•Segmentos hepáticos: elementos anatómicos independientes entre sí que pueden extirparseindividualmente sin comprometer el uncionamiento del resto del parénquima. Su delimitacióndentro de éste viene denida por la arquitectura portal.

•Resección anatómica: exéresis de un segmento, sector o lóbulo hepático siguiendo el patrónvascular portal. Los segmentos pueden estar contiguos o no.

•Resección no anatómica: exéresis de una lesión metastásica con un margen de parénquimahepático circundante libre de aectación tumoral. Este tipo de resección no sigue la distribuciónsegmentaria hepática.

•Clasifcación del estado ísico de la American Society of Anesthesiologists (ASA): desarro-llada para proporcionar una terminología común y acilitar la recopilación de datos estadísticos,ue comunicada originalmente por Saklad en 1941. En 1961, Dripps modicó el sistema, deno-minándolo sistema de puntuación del estado ísico. Estas modicaciones ueron adoptadas por laASA en 1962 y son el sistema que se utiliza en la actualidad:- Estado ísico I� Sano. Paciente sin aectación orgánica, siológica, bioquímica o psiquiátrica. El proceso pato-

lógico para la intervención está localizado y no produce alteración sistémica.

- Estado ísico II� Paciente con enermedad sistémica leve, controlada y no incapacitante. Puede o no relacio-narse con la causa de la intervención.

- Estado ísico III� Paciente con enermedad sistémica grave, pero no incapacitante.

- Estado ísico IV� Paciente con enermedad sistémica grave e incapacitante, que constituye además amenazaconstante para la vida, y que no siempre se puede corregir por medio de la cirugía.

- Estado ísico V� Se trata del enermo terminal o moribundo, cuya expectativa de vida no se espera seamayor de 24 horas, con o sin tratamiento quirúrgico.


IntroduccIón

En el raameno de las meásass hepácas se-cundaras a cáncer colorrecal la crugía ocupa unpapel cenral. Las esraegas erapéucas programa-das, dependendo del po de esado IV, preendenconsegur una reseccón oncológca complea. Laeéress de las lesones puede ser smple o muy com-pleja, dependendo de la opograía de las lesones

y de sus relacones vasculares. Pueso que, además,es precso manener una reserva unconal hepá-ca, la crugía combna dversos pos de reseccón y ablacón.

A las reseccones anaómcas, en eoría más onco-lógcas y seguras, se han sumado las reseccones noanaómcas, que aunque son más sencllas y ahorranparénquma, se les ha arbudo un mayor índce demárgenes posvos.

J.M. Tellado Rodríguez, A. Colón Rodríguez y P. García Alonso

Impacto del tipo de resección (anatómicarente a no anatómica) en los resultados dela cirugía hepática para el tratamiento de lasmetástasis hepáticas por cáncer colorrectal

25





En el sguene capíulo analzaremos las venajas enconvenenes de ambos procedmenos nenan-do aclarar cuál es la poscón que debe ocupar cadauna de ellas en el seno del raameno qurúrgco.


El pronósco de las meásass hepácas porcáncer colorrecal esá ínmamene lgado a la po-sbldad de la reseccón oncológca complea snresduo umoral, reseccón 0. Acualmene las es-raegas erapéucas se dseñan en comés de u-mores muldscplnaros que, empleando prooco-los mulmodales, alcanzan índces de supervvencae nervalos lbres de umor crecenes, paradgmadesconocdo en décadas anerores (Fg. 25-1). Lamporanca de la crugía sgue sendo prmordal,papel reorzado por una mejora susancal en la se-gurdad nraoperaora que, combnada con nuevosrecursos ecnológcos, perme oerar y dseñar mo-daldades de raameno cas ndvdualzados. Losobjevos y límes de la crugía hepáca, en el senodel raameno mulmodal, han sdo esablecdosen la Conerenca Consenso de San Francsco: 1)

reseccón 0 de odos los depósos umorales ma-croscópcos; 2) dejando un volumen hepáco rema-nene > 30% de la masa hepáca oal; 3) con va-

bldad unconal, ya que ene una vascularzacónareroporal, un ssema ducal propo ínegro y eldrenaje venoso hepáco paene.

Aun así, a pesar de consegur una reseccón 0 enla prmera crugía no se mpedrá que hasa un 60%de los pacenes presenen recdva. Esos pacenesserán nuevamene canddaos a la reseccón y/o laablacón, sempre y cuando pueda lograrse de nuevouna elmnacón complea de los deposos umo-rales, ya que el pronósco es el msmo que ras laprmera hepaecomía. Por ese movo las rehepa-ecomías ya consumen 30-35 % de los recursos delos equpos de crugía hepáca especalzados.

Son varos los acores que nervenen en la elec-cón de una écnca, ya sea anaómca o no anaóm-ca (abla 25-1). El objevo nal es consegur su-cene margen oncológico libre de aecación umoral ,

ya que ese relacón claramene demosrada enremargen de reseccón posvo, mayor índce de recu-rrenca local y peor pronósco global. Dependendode las seres, la reseccón anaómca se ulza enreel 24% y el 83,3%.

Cáncer colorrectalestadio IV

Comité de tumores:Denición de estrategia

Una vez indicada resecciónquirúrgica

1. Carga tumoral intrahepática (número, tamaño)2. Topografía de las lesiones (distribución y relación vasculobiliares)3. Función hepática4. Volumen remanente hepático5. Extensión tumoral extrahepática

- Condición médica del paciente- Tipo de estadio IV- Posibilidad técnica de resección

Valorar

Considerar

Figura 25-1. Algoritmo de decisión estrategia quirúrgica.




Capítulo 25� Impacto del tipo de resección (anatómica rente a no anatómica) en cirugía de metástasis hepáticas 179

Segmentación hepática�

Anatomía y nomenclaturaLa anaomía unconal hepáca comenzó a descr-

brse a nales del sglo xix con los rabajos de Canle.Muchos auores han conrbudo poserormene a sudesarrollo, quedando nalmene nsuconalzadapor Claude Counaud en 1957. Esa ssemazacónes la más ulzada en la acualdad y se basa en la dv-són y dsrbucón en el neror del parénquma he-páco de los elemenos vasculares porales y blares.

Según ese ssema el hígado queda dvddo ensegmenos hepáicos que son elemenos anaómcos

ndependenes enre sí y que pueden erparse n-dvdualmene sn compromeer el unconamenodel reso del parénquma.

De esa orma el hígado queda dvddo en cuarosecores, ocho segmenos, delmados por planos

vruales horzonales y vercales que, en superce, venen marcados por las venas suprahepácas y la burcacón poral.

Resecciones anatómicas

La reseccón anaómca planea la eéress de unsegmeno, secor o lóbulo hepáco sguendo elparón vascular poral. Cuando la reseccón aecaa res o más segmenos adyacenes se denomna re-seccón mayor, en caso conraro se denomna resec-cón menor, s ben es cero que algunas resecconesmenores (segmeno I, VII, VIII) pueden llegar a serun reo écnco mayor que algunas reseccones ana-ómcas mayores.

A lo largo del empo, ranceses y anglosajonesdesarrollaron varos ssemas de nomenclaura ana-ómca y de écnca qurúrgca para denomnar esosprocedmenos. En el año 2000, la Asocacón Iner-naconal Hepaoblopancreáca (IHPBA: Inerna-ional Hepao-Pancreao-Biliary Associaion) aprobó

la clascacón de Brsbane con el objevo de ponern a la conusón enre las dversas ermnologías(abla 25-2).

En las reseccones anaómcas (secorecomía,lobecomía, rsecorecomía, mesohepaecomía)

se procede prmeramene a lgar de orma selecva los pedículos vasculares aerenes (poral y ar-eral), delmando con precsón los márgenes dereseccón (erroros rrgados rene a errorossquémcos). De esa orma se dsmnuye la pos-

bldad de sangrado nraoperaoro y la posbl-dad de ísula blar posoperaora. En resecconeshepácas mayores con volumen hepáco rema-nene escaso (remanene < 30%), las resecconesanaómcas permen reducr las áreas squémcasnadverdas o con congesón venosa por lesón

de la vena suprahepáca rbuara (una orma desndrome de Budd-Char segmenaro), ambosproblemas relevanes a la hora de evar la nsu-cenca hepáca posoperaora o el desarrollo delsíndrome small-or-size secundaro a la hperen-són poral.

Desde el puno de vsa oncológco, la recdva ola progresón umoral se producen por el desarrollode mcromeásass en la promdad de las lesonesprncpales. El 95% de ellas se súan en los prme-ros 10 mm y la mayor pare en los prmeros 5 mm,

con una relacón nversamene proporconal enrela dsanca del borde de la lesón y el número delesones. Es muy rara la presenca de lesones nra-hepácas dsanes de los nódulos prncpales. Snembargo, su ncdenca es un ema conroverdo

y varía desde la descrpcón nrecuene e ncden-al, ano en el número (2%), como en la presencade saeloss (2,5 %) y en la eensón a ravés delpedículo glssonano (14,5%), hasa la ncdencaelevada de algunos normes enre 31%-56% y hasael 70% en algunos casos. La venaja poencal oer-ada por la reseccón anaómca es elmnar de or-ma conjuna la lesón prmara measásca vsble(con ecograía nraoperaora) y las posbles mcro-meásass que, orgnándose en la lesón hepácaprncpal, aecarían al parénquma, los vasos y las

vías adyacenes (ndeecables por amaño y euracon écncas de magen). Ese hecho adquere espe-cal mporanca en el raameno de las lesones degran amaño, ya que, como demosraron Yasu e al.,ese relacón enre el amaño de las lesones y lapresenca de uno o varos parones de nvasón lo-cal; no hallaron parones de nvasón local en leso-nes < 3 cm y sí en lesones de mayor amaño: 19,2%de las lesones enre 3 y 6 cm y 22,6 % de las lesonesmayores de 6 cm.

TABLA 25-1. Factores que intervienen en la elección

de una técnica anatómica o no anatómica

Carga tumoral intrahepática (número, tamaño)

Topografía de las lesiones (distribución y relación

vasculobiliar)

Función hepática (hepatotoxicidad posquimioterapia,

cirrosis, esteatosis)

Volumen remanente hepático

Extensión tumoral extrahepática

Riesgo quirúrgico (ASA)





TABLA 25-2. Nomenclatura de las resecciones hepáticas

Término anatómico Segmento de Couinaud Término quirúrgico Esquema

Divisiones de primer orden

Hígado derechoo hemihígado derecho

SEG 5-8(±1)Hepatectomía derecha(±SG I)

Hígado izquierdoo hemihígado izquierdo

SEG 2-4(±1)Hepatectomía izquierda(± SG I)

Divisiones de segundo orden

Sector anterior derecho SEG 7-6 Sectorectomía anterior derecha

Sector posteriorderecho

SEG 5-8Sectorectomía posteriorderecha

Sector medial izquierdo SEG 4

Sectorectomía medial izquierdao segmentectomía 4

Sector lateral izquierdo SEG 2-3

Sectorectomía lateral izquierdao bisegmentectomía 2-3

Divisiones de tercer orden

Segmentos 1-8 Cualquier segmento 1-8 Segmentectomía 1-8

Dos segmentoscontiguos

2 SEG en contigüidad Bisegmentectomía

Otras resecciones seccionales

SEG 4-8(± SG 1)

Trisectorectomía derechao hepatectomía derechaampliada

SEG 2,3,4,5,8 (± SG I)

Trisectorectomía izquierdao hepatectomía izquierdaampliada





Resecciones no anatómicas

Se denomnan así a aquellas écncas en las quese realza la eéress de la lesón measásca con unmargen de parénquma hepáco crcundane lbre

de aecacón umoral. Ese po de reseccón no s-gue la dsrbucón segmenara hepáca.

A su avor esá el ahorro de parénquma unco-nal hepáco sano, que no se sacrca nnecesara-mene con reseccones que ncluyan el umor y lamasa hepáca no umoral crcundane. De esaorma, lesones cercanas a la superce (especal-mene s son pequeñas) y alejadas de los pedículosglssonanos segmenaros pueden recbr un ra-ameno adecuado, sempre y cuando se preserveun margen lbre de nlracón lo sucenemene

amplo.En general, son écncas menos agresvas y con

una menor egenca de conocmeno écnco que,además, han sdo poencadas por el noable avanceen la segurdad y la comoddad de los nsrumenosde dseccón y sellado vascular usados para la ran-seccón del parénquma hepáco (bsurí ulrasón-co, bsurí armónco, penes de radorecuenca).

enen en conra las lesones nadverdas quese producen como consecuenca de la squema ola lgadura de pedículos vasculares segmenaros y

de la vía blar nrahepáca, que pueden producrmayor hemorraga nraoperaora e naros hepá-cos, además de sulas blares posoperaoras. Eluso raconal de la ecograía nraoperaora, comonsrumeno de navegacón y guía, puede evarmuchas de las poencales lesones de promdadnadverdas.

Desde el puno de vsa oncológco, la qumoe-rapa y sus eecos adversos hepaoócos en ormade síndrome obsrucvo snusodal y eseaohepa-s, egen una mayor reserva unconal y volumé-rca a la hora de plancar la écnca de reseccón(al menos un 40%). Sn ambargo, ambén esenecncas anaómcas de ahorro de parénquma queevan lobecomías eensas o rsecorecomías n-necesaras (bsegmenecomías, secorecomía pos-eror, mesohepaecomía) para las meásass ub-cadas enre las venas suprahepácas. Por oro lado,la preservacón de un margen de reseccón lbre deaecacón umoral no sempre es ácl de consegural emplear reseccones locales, ya que la raccónejercda sobre la lesón measásca al separarla deun parénquma hepáco de rágl conssenca, porel raameno qumoerápco, puede romper esanerase dando lugar a un margen nsucene o al-samene negavo.

Técnicas combinadas

Acualmene hasa un 43% de los pacenes e-nen múlples meásass y hasa en un 12% de ellosse realza más de una reseccón local. La presenca

de lesones blaerales que puedan ncluso aecar aodos los segmenos hepácos no debe ser a priori un crero de eclusón qurúrgco. Las écncascombnadas (ablacón, measasecomía, reseccónanaómca) y encadenadas en derenes momen-os del raameno oncológco pueden ayudar asolvenar suacones eremas. Un ejemplo es lahepaecomía en dos iempos , écnca dseñada parapacenes con meásass blaerales múlples quepresenan smuláneamene esa suacón: a) cargaumoral predomnane en un lóbulo (lóbulo reseca-

ble); b) 4-6 meásass en el hemhígado conralae-ral y uuro remanene hepáco; c) volumería delhemhígado remanene < 30%. En esos pacenesse combnan, en un prmer empo el aclaramenooncológco compleo del uuro remanene hepácoempleando reseccones no anaómcas, y écncas deablacón con la nduccón de hperroa, lgando la

vena pora del hemhígado conralaeral y resecable.La reseccón anaómca del hígado con mayor cargaumoral, habualmene hepaecomía derecha, serealzará en el segundo empo, ras unas 6-8 sema-

nas de espera.


En la decsón de emplear uno u oro po de re-seccón no sólo nervenen las venajas eórcas decada procedmeno, sno ambén los resulados ob-

jevos peroperaoros y oncológcos obendos concada uno.

La conclusón a la que han llegado esudos quehan comparado seres con predomnanca de resec-cones anaómcas rene a no anaómcas es la au-senca de derencas sgncavas en morbimorali-dad. Vso así podría recomendarse ndsnameneuna u ora, pero, al analzar los grupos en dealle sepuede observar que el grado de dculad en los pa-cenes somedos a reseccón anaómca (ben pornúmero de lesones o por amaño) es basane ma-

yor y, sn embargo, eso no ene mpaco deleéreosobre la morbmoraldad peroperaora, probable-mene debdo al eeco benecoso de la reseccónanaómca. Esudos poserores, como el de Zorz eal., conrman esos msmos hallazgos con asas decomplcacones de 23% y 28% para reseccones ana-ómcas y no anaómcas respecvamene.





Por oro lado, desde el comenzo de la crugía he-páca, múlples rabajos han nenado enconrar enla écnca qurúrgca un acor pronósco comparan-do la ncdenca/parones de recurrenca y la super-

vvenca de reseccones anaómcas rene a no anaó-

mcas. Hasa el momeno el únco acor écnco queene un mpaco probado sobre la supervvenca esla aecación del margen quirúrgico que, ndependen-emene del procedmeno, debe preservarse lbre deaecacón umoral, ya que en caso conraro conereun claro aumeno en el resgo de recdva en el mar-gen y una dsmnucón de la supervvenca.

Según algunos rabajos, la supervivencia global essmlar ndependenemene del po de reseccón.Ésa es una conclusón que ha de ser omada conprecaucón, ya que los grupos raados con resec-

cón anaómca esaban compuesos por pacenescon mayor número de lesones o lesones de mayoramaño, movos por los cuales no se puderon rea-lzar reseccones no anaómcas. En ese sendo, laeleccón de la écnca no ue aleaorzada y avorecóel perl de las reseccones no anaómcas. Sn em-

bargo, a pesar de que unos enían mayor númerode índces de resgo que oros, no se enconraronderencas, sugréndose de nuevo que la reseccónanaómca apora benecos adconales. Además,algunos de los pacenes raados con reseccones no

anaómcas que presenaron recdvas ueron raa-dos nuevamene con reseccón, lo que mejoró sgn-cavamene a su pronósco. En cualquer caso lasupervvenca global no es un dao ácl de analzarpueso que esá ueremene nuencada por el pode qumoerapa y el raameno de sopore.

raando de buscar mejores ndcadores de resul-ados se esudó la incidencia y el parón de recurrencia (nrahepáca margen u oro lugar o erahepá-ca). De nuevo, en las conclusones, no se encuenranderencas sgncavas enre los dos grupos. Es más,se ha observado que la asa de recdva nrahepácaaslada es smlar, ndsnamene del po de resec-cón ulzada (14% en no anaómcas rene a 9% enanaómcas) y por ello algunos auores promueven elempleo mayoraro de reseccones lmadas, puesoque perme ahorrar parénquma y preservar con se-gurdad la reserva unconal hepáca y las opconesde uuras rehepaecomías. Esa orma ambén esapoyada en el rabajo de okudo, quen a la vsa desus resulados (asa de recdva nrahepáca homo-laeral del 19,6% ras la reseccón lmada, sendo un90% de ellas resecables con un ecelene pronóscoras la segunda hepaecomía), arma que la reseccónde una mayor candad de parénquma no prevene odsmnuye la ncdenca de recurrenca nrahepáca.

Por oro lado se ha enconrado un aumeno en lasasas de márgenes posiivos en pacenes raados conreseccones locales. Así lo armó De Mateo, quenobservó una ncdenca del 16% de márgenes pos-

vos ras la reseccón no anaómca rene a un 2% en

las anaómcas, lo que causaba una reduccón en lasupervvenca meda de esos pacenes. Esos daoslos han rerendado oros auores.

raando de proundzar en ese úlmo aspeco,algunos rabajos han evaluando cuál es el margenqurúrgco mínmo que ha de consegurse para m-nmzar el resgo de recdva en el borde de resec-cón y mamzar la probabldad de supervvenca.Hsórcamene se requería un margen mínmo de1 cm para consderar una reseccón hepáca onco-lógcamene correca. De ésa orma, en la década

de los 90 se consderaba una conrandcacón qu-rúrgca la mposbldad de consegur ese margen.Esudos más recenes han demosrado que no esnecesaro alcanzar esa dsanca para mamzar laprobabldad de supervvenca. En 2005, Pawlk eal. demosraron en una sere de 557 pacenes queel amaño del margen qurúrgco no aecaba a lasupervvenca, al resgo de recdva o al so de re-cdva y que, por ano, un posble margen < 1 cmno debía consderarse crero de eclusón para lareseccón.

Esudos poserores basados en los parones dedsemnacón nrahepácos han raado de del-mar de orma más precsa el amaño mínmo delmargen seguro. okudo demosró que la ncdencade recurrenca en el margen qurúrgco dsmnuía deun 20% a 5,6-7,5% s se lograba un margen mayor ogual a 2 mm. ecenemene Are e al. reabreron eldebae, sugrendo que un margen qurúrgco menoro gual a 1 cm era un acor ndependene de malpronósco que conería peor supervvenca global.Probablemene la supervvenca global sea un resul-ado alamene nuencado por oro po de aco-res como el po de qumoerapa. En esa línea unrecene esudo de Capussot evaluó el mpacodel amaño del margen qurúrgco sobre la super-

vvenca lbre de enermedad y el lugar de la recu-rrenca. Los resulados evdencaron que el amañodel margen, sempre que ése sea negavo, no enenuenca sgncava n sobre el po de recurren-ca n sobre la supervvenca lbre de enermedad. Lapresenca de acores de mal pronósco (número demeásass hepácas, amaño, aecacón ganglonardel umor prmaro) sí aecaba de orma ndepen-dene a la supervvenca lbre de enermedad, sen-do la bología umoral, y no el esado del margen, laresponsable de su dermeno.





Aunque la posvdad del margen qurúrgco secorrelacona con un ncremeno sgncavo derecurrenca en el margen, no sempre se desarro-lla. Se han publcado ncdencas enre 5%-70% derecdva en el margen qurúrgco en los pacenes

con aecacón de ése. Las posbles eplcaconeshay que buscarlas en los méodos empleados parala ranseccón del parénquma. El dsecor/asp-rador ulrasónco (CUSA ®), empleado durane la

ranseccón produce la desruccón de células, u-morales o no, lo que aumena el margen de resec-cón en uno o varos mlímeros. Dcho aumenono queda conablzado en la peza de reseccónqurúrgca. Asmsmo el empleo de los derenes

dsposvos de radorecuenca de baja nensdadulzados para consoldar la hemosasa puede cau-sar necross celular en el margen de reseccón, am-plándolo hasa cas 1 cm.

•Combinando la topograía de las lesiones con la reserva uncional es razonable recomendar resecciones anatómicas, siempre que sea actible desde el punto de vista del riesgo quirúrgico,cuando se presente alguna de las siguientes características: a) pacientes con lesiones centrales, b)lesiones de gran tamaño y/o de localización prounda en la intersección de varios segmentos, c)lesiones cercanas a pedículos vasculares, o d) lesiones múltiples y extensas con un uturo rema-

nente hepático suciente.•En situaciones donde se combinen una o varias de las siguientes características, siempre que no se

vea aectado el margen oncológico, sería posible realizar resecciones no anatómicas en lesiones:a) periéricas, b) pequeñas, c) superciales, d) únicas, e) sin relación con pedículos vasculares, )de presentación sincrónica y con cirugía simultánea al tumor primario. Sin embargo, éstas u otrasdecisiones sobre el plan de tratamiento oncológico deben ser tomadas en el seno de un equipomultidisciplinario.

p u n t o s c

l a v e


• Adam , Mller , Pombo M e al. wo-sages hepaec-omy approach or nally unresecablecolorecal hepacmeasases. Surg Oncol Cln N Am 2007;6:525-36.

• Are C, Gonen M, Zazzal e al. e mpac og margns onoucome aer hepc resecon or colorecal measases. Ann Surg 2007;246:295-300.

•Belgh J, Claven PA, Gadzjev e al. e Brsbane 2000ermnology o lver anaomy and resecons. HPB (Oord)2000;2:3339.

•

Benne JJ, Blumgar LH. Assessmen o hepac reservepror o hepac resecon. J Hepaoblary Pancrea Surg2005;12:10-15.

•DeMateo P, Palese C, Jarnagn W, Sun L, BlumgarLH, Fong Y. Anaomc segmenal hepac resecons superor o wedge resecon as an oncologc opera-on or colorecal lver measases. J Gasrones Surg2000;4:178-84.

•arou M, Penna C, Amn-Hashem M e al. Inuenceo preoperave chemoherapy on he rsk o mayor he-paecomy or colorecal lver measases. Ann Surg2006;243:1-7.

•okudo N, Mk Y, Suga S e al. Genec and hsologcalasessmen o surgcal margns n reseced lver measasesrom colorecal carcnoma: mnmum surgcal margn orsuccesul resecon. Arch Surg 2002;137:833-40.

•okudo N, ada , Sek M e al. Anaomcal mayor resec-

on vs nonanaomcal lmed resecon or lver measasesrom colorecal carcnoma. Am J Surg.2001;181:153-9.

•Muraore A, Polasr , Bouzar H, Vergara V, Ferrero A, Capussot L. epea hepaecomy or colorecal lvermeasases:A worhwhle operaon? J Surg Oncol 2001;76:127-32.

•Muraore A, bero D, Zmmt G, Mellano A, LangellaS, Capussot L. esecon margn and recurrence-ree survval aer lver resecon or colorecal measases. Ann SurgOncol 2010;17:1324-9.

•Pawlk M, Scoggns C, Zorz D e al. Eec o surg-

cal margn saus on survval and se o recurrence aerhepac resecon or colorecal measases. Ann Surg2005;241:715-24.

•Sasak A, Aramak M, awano , Yasuda , Inomaa M,ano S. Prognosc sgncance o nrahepac lymphacnvason n paens wh hepac resecon due o measa-ses rom colorecal carcnoma. Cancer 2002; 95:105-11.

• Vauhey JN. Improvng resecably n paens wh he-pac colorecal measases. Program o he AHPBA 2006Consensus Conerence, San Francsco, CA, January 25, 2006.

• Yasu , Shmzu Y. Surgcal reamen or measac ma-lgnances. Anaomacal resecon o lver measass: ndca-ons and oucomes. In J Cln Oncol 2005;10:86-96.

•Zorz D, Mullen J, Abdalla E e al. Comparson beweenhepac wedge resecon and anaomc resecon or colorec-al lver measases. J Gasrones Surg 2006;10:86-94.



J. M. Jover Navalón, A. Carabias Hernández y M. Hernández Bartolomé

Variables pronósticas de la resecciónde metástasis hepáticas en cáncer

colorrectal: un paradigma en evolución

26

•Factor pronóstico: situación, aección o característica del paciente que puede usarse para calcu-

lar la probabilidad de recuperación de una enermedad o la probabilidad de que la enermedadrecurra.

•Hepatectomía limitada: consiste en la resección de una par te del parénquima hepático que nocorresponde a una porción anatómica del hígado y en consecuencia el plano de sección no pasapor una cisura anatómica.

•Hepatectomía reglada: es la resección de una parte del parénquima hepático que sigue una omás cisuras anatómicas.


IntroduccIón

El raameno qurúrgco de las meásass hepá-cas de orgen colorrecal (MHC) perme obenersupervvencas a los 5 años en 20-40% de los pacen-es, menras que en los no operados la supervven-ca es neror al 5% a los 3 años.

La moraldad y la morbldad de la crugía hepácaosclan enre 0-2% y 5-30%, respecvamene. Esos

buenos resulados han conrbudo a aumenar loscreros de resecabldad durane los úlmos años.La esenca de más de 3 lesones o el amaño supe-ror a 5 cm ueron los creros cláscos de rresecabl-dad. Poserormene se consderaron rresecables lospacenes con nvasón hepáca superor al 50% o conmás de 10 nódulos hepácos. No hay un consenso ac-ual sobre los creros de rresecabldad. La mayoríade los auores consderan resecables las meásass enodos los pacenes con meásass hepácas, sempreque ras la reseccón se preserve más del 20% del pa-rénquma hepáco y las paologías médcas asocadasdel pacene no conrandquen la crugía.

La dencacón de acores pronóscos rela-conados con la supervvenca de los pacenes conMHC resecadas es muy mporane porque perm-rá denr los grupos de resgo e dencar los pacen-es que se benecarán de los derenes raamenos.

Esos acores pronóscos ambén srven para es-

racar pacenes de mal pronósco que podrán serncludos en ensayos clíncos de raameno adyu-

vane: qumoerapa, croerapa o radorecuenca.


Se han realzado numerosos esudos con el obje-vo de deermnar los acores pronóscos de super-

vvenca en pacenes con meásass hepácas cuyoorgen sea el cáncer colorrecal. Los más mporan-es se descrben a connuacón (Fg. 26-1).

Edad

Sólo hay res rabajos que recojan la edad supe-ror a 65 años en el momeno de recbr la reseccónde las MHC como acor ndependene de malpronósco.

Para la mayoría de los auores la edad avanzadano mplca un peor pronósco. Probablemene, unacudadosa seleccón de los pacenes que van a sernervendos y una écnca qurúrgca cudadosa,capaz de mnmzar los resgos, serán las razonespor las que la edad avanzada no suponga una peorsupervvenca.




Capítulo 26� Variables pronósticas de la resección de metastasis hepáticas 185

Tamaño tumoral

Algunos auores consderan el amaño umoralsuperor a 5 cm como un acor de mal pronós-co. Para oros sólo s las lesones son superores a7-10 cm pueden consderarse claramene de peorpronósco. En nngún esudo el amaño conran-dca la reseccón qurúrgca.

Número de metástasis

Algunos auores han consderado que la supervvenca no se encuenra deermnada por el númerode lesones resecadas, pero en la mayoría de las sereslos pacenes con res o más lesones hepácas pre-senan claramene un peor pronósco.

En muchas seres consderan la varable número demeásasis como varable ndependene sobre la quecenrar su esudo de supervvenca a los 5 años de lanervencón qurúrgca, enconrando peor pronós-co con clara sgncacón esadísca. Así, el grupode Hughes obuvo una supervvenca de 18% en lospacenes con 3 o más meásass resecadas rene aun 37% en los pacenes con una únca meásass. Elgrupo de Gayowsk enconró una supervvenca de19% en los pacenes con 4 o más meásass reseca-das rene a un 45% en los pacenes con una únca

meásass. Fong halló una supervvenca de 24% en

los pacenes con más de 4 meásass resecadas ren-e a un 47% en los pacenes con una únca meása-ss, enconrando que el ener más de una meásass

ya empeoraba el pronósco. Para Fgueras la presen-ca de 4 o más nódulos ambén es un sgno de malpronósco.

anaka, en su esudo de cohores sobre 85 pacen-es enconró en el análss mulacoral que el úncoacor ndependene que aecaba la supervvencaera el número de umores hepácos. Los pacenescon ses o más meásass uveron peor pronósco.

El rabajo de Smh es una revsón de cómo elnúmero de meásass aeca a los resulados delraameno radcal de las MHC. La revsón se hzodesde enero de 2000 hasa juno de 2008. Se nclu-

yeron 46 esudos con un oal de 9.934 pacenes.La supervvenca a los 5 años varó enre 7% y 58%La supervvenca de los pacenes con más de cuaromeásass ue de 17,1% de meda con una varacónenre 0 y 53%; en los pacenes con 1 a 3 meásass

varó enre 25,9 y 50% con una meda de 39%.Como resumen consderan que el raameno ra-

dcal en pacenes con más de res meásass enemalos resulados, sn embargo, la supervvenca alos 5 años uvo éo en algunos casos por lo que nodebe ser ulzado como crero de eclusón.

Figura 26-1. Factores pronósticos de la resección de metástasis hepáticas.

EdadTamañotumoral

Número demetástasis

Lesionessatélites

Aspectomacroscópico

Tipo deresección

Pocentaje deinvasiónhepática

Grado tumoral

Estadiodel tumorprimario

Intervalo librede enfermedad

Concentraciónde CEA

Enfermedadextrahepática

Añode intervención

Quimioterapiaadyuvante

Invasiónganglionar





Presencia de lesiones satélites

La presenca de lesones saéle, dendas comonódulos separados de la masa prncpal a menos de1 cm y de menos de 1 cm de dámero, ambén ha

dendo a un subgrupo de pacenes con pronóscodesavorable.

Aspecto macroscópico de la metástasis

Sólo un esudo ncluye esa varable, llegando ala conclusón de que el po macroscópco nodularsmple ene mejor pronósco que el po nodularconuene (conorno rregular).

Tipo de resecciónEn relacón con la crugía, el acor con mayor va-

lor predcvo es el margen adecuado de la reseccón y es el únco sobre el que el crujano puede acuar.Lo únco verdaderamene mporane es que el mar-gen no esé aecado. La derenca de unos auores y oros esá en los cenímeros de margen necesaros.Unos consderan que la lobecomía no orece unmayor beneco en érmnos oncológcos respecola hepaecomía lmada o la umorecomía de lasmeásass, sempre que se preserven márgenes de

reseccón superores a 1 cm. Oros auores creen quemárgenes nerores a 1 cm pueden ser sucenesmenras no esén aecados. Scheele e al. analzaronla supervvenca en pacenes con reseccones hepá-cas con márgenes nerores a 1 cm, y enconraronque la supervvenca ue smlar en las resecconesrealzadas con un margen superor. La supervven-ca meda a los 5 años ue del 33% (38% para resec-cones de 5-9 mm y 41% para mayores de 1 cm). Elmargen aeco empeoraba claramene el pronósco.En la sere de Pawlk, el margen ue posvo en 45pacenes con una supervvenca meda de 49 meses.Los pacenes con margen posvo uveron más re-currenca en el margen.

Para okudo, la recdva ene relacón clara con ladsanca al margen de reseccón: el 13% de recdvacuando el borde ue < 2 mm, el 2,8% con borde enre2 y 4 mm y 0% cuando ue > 5 mm.

Que el po de reseccón no ene nuenca en lasupervvenca lo demuesra la sere de anaka. Enésa, las reseccones menores pueden orecer una su-pervvenca comparable a las reseccones mayores.Incluso, en la sere de ees las reseccones mayoresuveron peores resulados que las menores.

La mporanca de los márgenes de reseccón que-da reejada al conemplar que es el acor más veces

ncludo enre las seres esudadas. Su mporancaes mayor, quzá, s se ene en cuena que es el ún-co acor sobre el cual el crujano ejerce un conroldenvo. Por ese movo, es mporane que el es-udo anaomopaológco de los márgenes se haga

nmedaamene después de la eéress qurúrgca. Así, s se comprobara la nlracón en cualquera delos márgenes la reseccón sempre puede amplarse.

Sólo el grupo de Gervaz, que analza los márgenesde reseccón en una sere cora de 49 pacenes, con-cluye que los márgenes de reseccón no nuyeronncluso cuando esaban nvaddos.

Porcentaje de invasión hepática

Aunque ese acor ha sdo menos esudado, la n-

vasón del hígado por el umor superor al 25% es uncrero de mal pronósco.

Grado del tumor

En el esudo de Neumann de 160 pacenes en-conró en el análss mulacoral que el grado delumor se correlaconó con mal pronósco.

ambén ees encuenra que los umores pobre-mene derencados enen peor pronósco.

Estadio del tumor primario

La esadcacón NM en el umor prmaro co-lorrecal ambén se analza en varos esudos.

Hughes enconró una supervvenca a los 5 añosdel 47% en pacenes con MHC resecadas cuando elumor colorrecal prmaro esaba en esado II y del23% cuando esaba en esado III. En los pacenesanalzados por Fegz la supervvenca a los 5 años dela eéress de las MHC ue del 32% en esado II, y del 11% en esado III. Gayowsk e al. y Fong e al.obuveron resulados smlares: 53% y 43% para losumores en esado II, y 28 y 35% para los umoresen esado III, respecvamene.

Para Yamada, la recdva ras la hepaecomía de-pende más del cáncer prmaro que de las meásass.La nvasón venosa del cáncer prmaro es el acorpredcvo más mporane.

Presentación sincrónica o intervalo libreinerior a un año

En relacón con el empo ranscurrdo como ac-or de mal pronósco (cuano más empo peor pro-nósco), las seres que lo ncluyen enre una de sus

varables de sgncacón esadísca osclan enre un





empo < 30 meses, < 24 meses, < 12 meses o nclusocero meses, es decr, la sncronía enre el dagnóscodel umor colorrecal prmaro y la MHC.

Concentraciones elevadas de antígenocarcinoembrionario

La concenracón de anígeno carcnoembronaro(CEA: carcinoembryonic anigen) preoperaora hasdo un acor de mal pronósco en numerosas seres.En lo que deren los esudos es en el valor del CEA.Menras que para algunos la elevacón por encma de30 ng/mL ya supuso mal pronósco, para oros eneque esar por encma de 60 ng/mL e ncluso en orosesudos el valor debe ser superor a 200 ng/mL.

Algunos auores deermnan el CEA en el poso-

peraoro nmedao para valorar la ecaca del ra-ameno qurúrgco y lo relaconan con la recdva y la supervvenca. Ueno, en un esudo rerospecvosobre 68 pacenes nervendos de MHC, analzó elCEA posoperaoro a uno y res meses de la crugía

y hallaron que las cras posoperaoras de CEA elevadas se relaconaron con una mayor recdva de laenermedad. Hohenberger analzó el CEA preopera-oro y el posoperaoro en 166 pacenes nerve-ndos de MHC; las cras preoperaoras no ueronesadíscamene sgncavas, menras que las

posoperaoras elevadas ueron el acor predcvonegavo de mayor nuenca en cuano a la superv-

venca. El grupo de Gervaz analza los valores poso-peraoros de CEA en una sere cora de 49 pacenescon reseccón de MHC, y deermnaron que los va-lores elevados eran un acor de mal pronósco.

Enermedad extrahepática

En muchas seres la enermedad erahepáca noorma pare de las varables de esudo. En las quela analzan no hay consenso sobre la sgncacón dela presenca de enermedad erahepáca resecadaen el msmo aco qurúrgco. Dos de las más cadas,la de Fong y la de Iwasuk, la consderan como unaconrandcacón relava a la crugía sobre la MHCpor asocar un porcenaje de supervvenca a los 5años del 18 y del 0%, respecvamene. En la sere deees ue un acor ndependene de mal pronósco

Fgueras e al. obuveron en ese subgrupo de pa-cenes una supervvenca a los 5 años del 0%, perodebdo a la ausenca de cualquer oro raamenoeecvo que no uera el qurúrgco y a la ausenca dedaos procedenes de rabajos prospecvos conro-lados, realzan la reseccón de las MHC juno con lade la enermedad erahepáca.

Año de la intervención

La sere de Cho, con un oal de 226 pacenes conMHC a quenes se realzó reseccones hepácas mayo-res con nencones curavas, añade ora varable que

puede aecar a la recurrenca, no reconocda en nngu-na ora sere: el año en el que el pacene ue operado.Eecvamene, el esudo advere que los pacenesoperados en la ranja de años comprendda enre 1984

y 1992 presenaron un resgo de recdva 2,13 vecesmayor que los operados enre los años 1993 y 1999.Es mporane conar con equpos qurúrgcos ades-rados para emprender reseccones hepácas mayores,aunque la derenca enconrada por esos auores nopuede mpuarse a una varacón en el equpo qurúr-gco responsable de odas las crugías, pues durane los

15 años que duró el esudo el crujano ue el msmo. Al eecuar un esudo bacoral enre ambos gruposadvreron derencas en 2 aspecos: el empleo de laecograía nraoperaora y que la aplcacón adyuvanede la qumoerapa ue mayor en el grupo de enermosoperados en la ranja de 1993-1999.

En la acualdad, es evdene que la ecograía n-raoperaora ha permdo mejorar la seleccón delos pacenes, ya que puede dencar meásass queno habían sdo adverdas por las écncas de magenpreoperaoras (MHC < 2 cm) o dencar márge-

nes de reseccón no adecuados. Se ha demosradoque modca el manejo de los pacenes denro delquróano hasa en un 44% de los casos. Por ello, esposble que en el prmer grupo cronológco de lasere de Cho, con crugía aparenemene curavasobre las MHC pero sn ecograía nraoperaora, al-gunos enermos ueran caalogados de orma erróneacomo 0. Por ser un esudo rerospecvo es mpos-

ble comprobar hasa qué puno la ecograía nraope-raora aecó a la supervvenca de uno y oro grupo.

Quimioterapia adyuvante

La qumoerapa adyuvane, como elemeno deer-mnane en la supervvenca del pacene con MHCresecadas, será valorada en oro capíulo de ese lbro.Sólo ndcar que han sdo muchos los rabajos que handemosrado el beneco de la qumoerapa adyuvane.

Es mporane señalar que los pacenes cuya en-ermedad no progresó durane el raameno qu-moerápco uveron mejor pronósco.

Invasión ganglionar

La nvasón ganglonar se raa en oro capíulo deese lbro.






Después de odas las varables epuesas hasaahora lo más mporane sería dencar subgru-pos de pacenes con resgos dsnos a parr de

las varables pronóscas. Han surgdo así de-renes escalas clíncas de punuacón con marca-do sgncado pronósco, en las que una mayorpunuacón se asoca con una peor supervvenca(asgnando a cada acor de mal pronósco unpuno).

Ses clascacones recenes han esablecdosubgrupos pronóscos en pacenes con meása-ss hepácas resecables. Nordlnger e al. analza-ron una sere de 1.568 pacenes de dsnas ns-ucones. Su clascacón se basa en una edad > 60

años, los ganglos presenes en el umor prmaro,la nvasón de la serosa en el umor prmaro, el nú-mero de meásass superor a 4, el nervalo lbrede enermedad enre el umor prmaro y la MHCmenor de 2 años, el amaño de la meásass másgrande mayor de 5 cm y los márgenes de reseccónmenores de 1 cm. Los acores pronóscos ueronncludos en 3 caegorías de resgo, con una su-pervvenca a los 2 años del 79% en los casos conúncamene 0-2 acores de resgo y del 43% en losque presenaban 5-7 acores de resgo. En la sere

publcada por Fong e al., su clascacón se basaen los ganglos presenes en el umor prmaro, los

valores de CEA preoperaoro > 200 ng/mL, el nú-mero de umores mayor a 1, el amaño del umormayor de 5 cm y el nervalo lbre de enermedadenre el umor prmaro y la MHC mayor de 12meses. Se dsnguen 2 subgrupos de pacenesclaramene dendos: el prmer grupo endría 0-2acores de mal pronósco, con una medana desupervvenca de 45-75 meses y una supervvencaa los 5 años de 40-55%. Un segundo grupo de pa-cenes con res o más acores pronóscos desa-

vorables endría una medana de supervvenca de20-30 meses y una supervvenca a los 3 y 5 añosde 25-40% y de 15-20%, respecvamene. Esosauores consderan que con más de res crerossólo se debería nclur a los pacenes en esudosepermenales. Iwasuk e al. basan su clasca-cón en los márgenes posvos, la enermedad e-rahepáca, el número de umores mayor a 2, el a-maño de las meásass más grande mayor de 8 cm,el nervalo lbre de enermedad enre el umorprmaro y la MHC neror a 30 meses y la pre-senca de umor en los 2 lóbulos. Observaron unasupervvenca neror al 10% a los 5 años en 99pacenes con más de 2 acores de mal pronósco.

Los pacenes con una punuacón de 0-2 (buenpronósco) se benecan claramene del raa-meno qurúrgco y ése debería ser el raamenoncal. Con poserordad, debería analzarse deorma prospecva el mpaco de la qumoera-

pa adyuvane. Los pacenes con creros de malpronósco (punuacón de 3-5) son con proba-

bldad subsdaros ncalmene de raamenosssémcos con qumoerapa, para selecconarcuáles podrían benecarse de la crugía hepácacon poserordad. Gayowsk e al. basan su clas-cacón en el amaño de las meásass mayoresde 2 cm, el número de lesones superor a una y lapresenca de lesones en ambos lóbulos. Cady B eal. basan su clascacón en el número de meása-ss superor a 3, los valores de CEA preoperaoro

superores a 200 ng/mL y los márgenes de resec-cón menores de 1 cm. Mala e al. esracan lospacenes en grupos pronóscos. Su resgo clíncose basa en cnco parámeros preoperaoros: el es-ado de los nódulos del umor prmaro, el períodolbre de enermedad, mayor o menor de 12 meses,el número de meásass, más de una o menos deuna; el CEA preoperaoro superor a 200 ng/mL

y el amaño del umor mayor de 5 cm. El ssemaperme pronoscar los resulados.

El análss de las 6 escalas de punuacón pone de

maneso la ala de undad de creros en la nclu-són de varables y en las cras absoluas denro delas varables, lo que dcula su objevo nal: selec-conar a los pacenes que pueden benecarse deuna qumoerapa adyuvane. Se podría creer queesas derencas no son muy amplas, sn embargo,sí son sucenemene sgncavas, pues un msmopacene somedo al rgor maemáco de deren-es escalas podría quedar encasllado en dsnosgrupos de resgo. Solamene aquella escala de lasenumeradas cuyos valores puedan ser comparadoscon oros pacenes procedenes de nsuconessanaras dsnas será la que adquera mayor valor.En la acualdad no hay consanca de que eso hayapasado.

Lo más neresane sería enconrar subgruposde pacenes con mal pronósco en los que no es-uvera ndcada la crugía. Los pacenes con malpronósco serían rbuaros de raameno conqumoerapa, sobre odo s, además, como con-sderan Adam e al., la enermedad esá en pro-gresón. Sn embargo, en la leraura médca hay muchas dscrepancas respeco a los acores sg-ncavos obendos y es dícl conrandcar lacrugía en los casos en que se pueda consegur unareseccón 0.






• Adam , Pascal G, Casang D e al. umour progresson whle on chemoherapy: a conrandcaon o he lverresecon or mulple colorecal measases? Ann Surg2004;240:1052-64.

• Allen PJ, emeny N, Jarnagn W, De Mateo , Blumgar L,Fong Y. Imporance o response o neoadjuvan chemohera-py n paens undergong resecon o synchronous colorec-al lver measases. J Gasronesnal Surg 2003;7:109-17.

•Fgueras J, orras J, Valls C e al. eseccón de meásasshepácas de carcnoma colorrecal. Índce de resecabldad

y supervvenca a largo plazo. Cr Esp 2001;70:27-33.•okudo N, Mk Y, Suga S, Yanagsawa A e al. Genec and

hsologcal assessmen o surgcal margns n reseced lvermeasases rom colorecal carcnoma: mnmum surgcalmargns or successul resecon. Arch Surg 2002;137:833-40.

•onopke , ersng S, Makowec F e al. esecon o colorecal lver measases: s a resecon margno 3 mmenough?: a mulcener analyss o he GAS Sudy Group. World J Surg 2008:32:2047-56.

•Lauren C, Sa Cunha A, uller E, Smh D, uller A, Sarc J. Impac o mcroscopc hepac lymph node nvolvemen

on survval aer resecon o colorecal lver measases. J Am Coll Surg 2004;198:884-91.•Mala , Bohler G, Macen O, Bergan A , Sorede O. Hepac

resecon or colorecal measases: can preoperave scorngpredc paen oucome? World J Surg 2002;26:1348-53.

•

Marín Hernández C, obles Campos , Pérez Flores D,López Conesa A, Parrlla Parco P. Facores pronóscosras reseccón hepáca de meásass hepácas de cáncercolorrecal. Cr Esp 2009;85: 32-9.

•Neumann UP, elen A, öcken C e al. Nonresponse opre-operave chemoherapy does no preclude long-ermsurvval aler lver resecon n paens wh colorecal lvermeasases. Surgery 2009;146:52-9.

•Oussoulzoglou E, oman B, Panaro F e al. Long-ermsurvval aler lver resecon or colorecal lver measa-ses n paens wh hepac pedcle lymph nodes nvolve-men n he era o new chemoerapy regmens. Ann Surg

2009;249:879-86.•Pawlk , Scoggns C, Zor D e al. Eec o surgcal mar-

gns saus on survval and se o recurrence aler he-pac resecon or colorecal measases. Ann Surg 2004;241:715-24.

•ees M, ekks P, Welsh F, O´ourke , John G.Evaluaon o long erm survval aer hepac resecon ormeasass colorecal cancer: a mulacoral model o 929paens. Ann Surg 2008;247:125-35.

•Smh MD, Mc Call JL. Sysemac revew o umourLumber and oucome aler radcal reamen o colorecal

lver measases. Br J Surg 2009;96:1101-13.•anaka , Shmada H, Masumoo C e al. Impac o he

degree o lver resecon on survval or paen wh mul-ple lver measases rom colorecal cancer. W J Surg2008;32:2057-69.

•No hay un consenso actual en los criterios de irresecabilidad.

•La identicación de actores pronósticos relacionados con la supervivencia de los pacientes conmetástasis hepáticas de origen colorrectal resecadas es muy importante, porque permitiría denir

los grupos de riesgo e identicar los pacientes que se beneciarán de los dierentes tratamientos.•La mayoría de los autores consideran resecables las metástasis de todos los pacientes con metás-

tasis hepáticas, siempre que tras la resección se preserve más del 20% del parénquima hepático y las patologías médicas asociadas del paciente no contraindiquen la cirugía.

•Los actores pronósticos más estudiados por los dierentes autores son: la edad, el tamaño tumo-ral, el número de metástasis, le presencia de lesiones satélites, el aspecto macroscópico de la me-

tástasis, el tipo de resección, el porcentaje de invasión hepática, el grado del tumor, el estadio del tumor primario, la presentación sincrónica o metacrónica, las concentraciones elevadas de CEA,la presencia de enermedad extrahepática, el año de la intervención, la quimioterapia adyuvante

y la invasión ganglionar.•Lo más importante sería identicar subgrupos de pacientes con riesgos distintos a partir de va-

riables pronósticas, pero se pone de maniesto la alta de unidad de criterios en la inclusión devariables y en las ciras absolutas dentro de las variables, lo que diculta el objetivo nal.

•Lo más interesante sería encontrar subgrupos de pacientes con mal pronóstico en los que noestuviera indicada la cirugía y ser incluidos en ensayos clínicos de tratamiento con quimioterapia,crioterapia o radiorecuencia.




•Aectación ganglionar macroscópica: aectación ganglionar detectada en los estudios de imagen

(TC, PET) o intraoperatoriamente mediante la exploración visual o táctil. Puede no conrmarsehistológicamente.

•Afectación ganglionar microscópica: afectación ganglionar detectada únicamente por estudio histológico.

•Ganglios del pedículo hepático: ganglios localizados a lo largo del ligamento hepatoduodenal,retropancreáticos, de la arteria hepática común y del tronco celíaco.

•Linadenectomía hiliar limitada: extirpación de ganglios del ligamento hepatoduodenal.

•Linadenectomía hiliar ampliada: extirpación de ganglios del ligamento hepatoduodenal, peri-pancreáticos, de la ar teria hepática común y del tronco celíaco.


IntroduccIón

La aecacón de los ganglos lnácos regonales y las meásass hepácas en los pacenes con cáncercolorrecal son consderadas como uno de los peoresacores pronóscos, y para la mayoría de los oncólo-gos es una conrandcacón absolua para la crugía.

Sn embargo, algunos pacenes selecconados conaecacón ganglonar parecen benecarse de unaesraega de raameno mulmodal que ncluyehepaecomía combnada con lnadenecomía y qumoerapa adyuvane, con una asa de superv-

venca a los 3 años del 20%.


La aecacón paológca del pedículo hepáco seencuenra presene en el 20-30% de los pacenescon meásass hepácas por cáncer colorrecal y lasupervvenca a los 5 años es práccamene nula, s-uándose enre el 0,4 y el 3%.

No se conoce el mecansmo de aecacón de losganglos hlares en cuano a s su nlracón proce-de del umor prmaro o de las meásass hepácas.

En cualquera de los casos se consdera como ener-medad erahepáca y probablemene se orgna aparr de la enermedad hepáca.

Sn embargo, ese hecho no consuye una con-randcacón absolua para la hepaecomía, puesalgunos esudos sugeren el beneco de asocar lareseccón radcal de las adenopaías hlares.

En ese sendo, el esudo de Nordlnger e al. sobre 100 pacenes norma de 12 supervvenes a los5 años con ganglos posvos ras un segumenoehausvo de odos ellos.

ambén es cero que aunque es posble la resec-cón radcal 0 de pacenes con ganglos hlaresposvos, su pronósco es desavorable, con granresgo de recurrenca.

En una revsón ssemáca realzada en el año2000 sobre odas las publcacones realzadas des-de el año 1964 se concluyó que los resulados de lasupervvenca en esos pacenes eran muy malos apesar de la reseccón radcal, lo que podría cambarcon raamenos adyuvanes más ecaces.

rabajos poserores ndcaban una ncdenca demeásass ganglonares hlares del 11-15% y una su-pervvenca del 19% a los 3 años y del 5% a los 5 añosras la reseccón.

A. Carabias Hernández y J. M. Jover Navalón

Manejo de las adenopatías hiliaresdurante la resección de metástasis

hepáticas del cáncer colorrectal

27




Capítulo 27� Manejo de las adenopatías hiliares en la resección de metástasis hepáticas 191

Esen dos acores que pueden nur en la ac-uacón y la supervvenca (Fg. 27-1). Por un lado, laesenca de aecacón macroscópca o mcroscóp-ca y por oro lado la localzacón de las adenopaías.

En cuano a la localzacón, se ha normado de d-erencas en el pronósco de acuerdo con el grupoganglonar aeco:• Promal (pedículo hepáco y regón perpan-

creáca): supervvenca del 39% a los 3 años.• Dsal (arera hepáca común y regón celíaca):

supervvenca del 0% a los 3 años.En cuano al po de aecacón, la mayoría de las

publcacones sobre el ema ecluyen a los pacenes

con enermedad macroscópca, por lo que podemosdeducr un peor pronósco en esos pacenes, aun-que no hay daos que lo avalen.

Es dícl esablecer el dagnósco de aecacónganglonar medane esudos radológcos, pues lasensbldad y la especcdad de la C son bajas.Por oro lado, un erco de los ganglos consderadossospechosos de malgndad en C no enen ener-medad en el esudo hsológco. Por ano, ese nodebería ser un crero para eclur un raamen-o qurúrgco. Por oro lado el 15% de los ganglosconsderados normales esán nlrados por célulasumorales.

Estadicación

preoperatoriaTC, CEA, CA 19.9

Afectación ganglionarconrmada

QT neoadyuvante(metástasis resecables)

Sospechaafectación ganglionar

No sospecha

Laparotomía

PET

Cirugíahepática

QTpaliativa

Respuesta Estabilidad Progresión

No gangliosGangliosnivel 1

Gangliosnivel 2

Cirugíahepática

Linfadenectomíahiliar Biopsia

Positiva NegativaQT adyuvante

QT adyuvante

QT neoadyuvanteo paliativa

Linfadenectomía hiliar+

Cirugía hepática

Figura 27-1. Manejo de adenopatías hiliares en el cáncer colorrectal metastásico.

CA 19.9 ( carbohydrate antigen 19.9): antígeno carbohidrato 19.9; CEA (carcinoembryonic antigen): antígeno car-cinoembrionario; PET (positron emission tomography): tomografía por emisión de positrones; QT: quimioterapia;

TC: tomografía computarizada.





Sn embargo, ane una elevada sospecha de aec-acón ganglonar (C, PE) podría esar ndcadala qumoerapa neoadyuvane y la poseror crugíaen uncón de la respuesa.

Se ha deenddo la lnadenecomía hlar sse-

máca en el raameno de las meásass hepácassobre la base de la dencacón de pacenes de aloresgo con aecacón ganglonar mcroscópca quepodrían benecarse en mayor medda de los raa-menos adyuvanes. Sn embargo, esa acud noene evdenca ceníca y la lnadenecomía sólose realza cuando durane el aco operaoro se den-can ganglos aumenados de amaño y sospecho-sos de malgndad.

ambén se ha comuncado que la supervvencaras la reseccón hepáca en pacenes con ganglos

hlares posvos es smlar a la de pacenes conmeásass rresecables y raados con qumoerapapalava, con una meda de 20 meses y una superv-

venca a los 3 años del 10%.Una nueva revsón ssemáca realzada en el

año 2008 ha raado de aclarar las conroversasrelaconadas con el ema. En ese rabajo se comu-nca una prevalenca de ganglos posvos del 16%(4,8% con aecacón macroscópca) y una super-

vvenca meda del 11,3% a los 3 años y del 1,5% alos 5 años.

De esa revsón se eraen las sguenes conclu-sones:• El pronósco es claramene peor en pacenes con

ganglos posvos, sn embargo, los resulados delas seres poserores al año 2000 son mejores quelas anerores a esa echa (supervvenca del 20% alos 3 años rene al 8%).

• Algunos pacenes pueden benecarse de la ln-adenecomía y de los raamenos adyuvanes,aunque la supervvenca a los 5 años es muy baja.Sn embargo, la supervvenca a los 3 años puedellegar al 20%.

• No esá claro s la supervvenca varía en caso deaecacón macroscópca o mcroscópca.

• En algunas seres, la supervvenca en caso de aec-acón mcroscópca de nvel 1 es del 56,5% a los3 años y del 20,5% a los 5 años, rene a 26,5% y 3,2% en el nvel 2.

• No hay esudos aleaorzados que comparen lalnadenecomía ssemáca con la selecva (enpacenes con aecacón macroscópca).

• No hay esudos aleaorzados que comparen lacrugía con lnadenecomía rene a la qumoe-rapa en pacenes con ganglos posvos.

• No se ha esudado el papel de la qumoerapaneoadyuvane en esos enermos, aunque debería

ndcarse en caso de aecacón macroscópca sos-pechosa en esudos de magen.

• No esá demosrado el beneco de la lnadenec-omía ssemáca.

• No se ha demosrado que una lnadenecomía e-

ensa más allá del lgameno hepaoduodenal sea benecosa.La eensón de la lnadenecomía ampoco

esá esandarzada, lo que eplca las derencas deprevalenca de aecacón ganglonar en derenesseres. Menras algunos auores realzan sólo la re-seccón de los ganglos a lo largo del lgameno hepa-oduodenal, oros erpan los de la arera hepácacomún, el eje celíaco y la área reropancreáca, con-sguendo supervvencas prolongadas ncluso en pa-cenes con aecacón de nvel 2. A odo ello habría

que añadr los derenes índces de complcaconesde ambas écncas.

Por oro lado, las derencas de eensón de la ln-adenecomía no son el únco acor que deermnala dsna prevalenca enre seres, pues el méodode esudo hsológco ambén orece resuladosmuy dspares.

Esudos recenes han normado de los bene-cos de la dseccón hlar en érmnos de superv-

venca a largo plazo en algunos enermos, llegandoncluso a los 10 años.


A eecos práccos podemos esablecer el sguen-e algormo de acuacón:• Esadcacón preoperaora medane C y mar-

cadores umorales (CEA, CA 19.9).• S hay elevada sospecha de aecacón ganglonar

(C, marcadores muy elevados), hacer PE.•

S se conrma la aecacón ganglonar, qumoe-rapa neoadyuvane en meásass resecables.• S hay respuesa, crugía. S hay esabldad, crugía.

S aumenan de amaño, qumoerapa palava.• Si no hay sospecha preoperatoria, exploración hiliar.• S no hay ganglos sospechosos en la laparoomía,

hacer la hepaecomía.• S hay ganglos sospechosos de nvel 1, lnadenec-

omía hlar.• S hay ganglos sospechosos de nvel 2, bopsa

nraoperaora.• S es posva, qumoerapa neoadyuvane o

palava.• S es negava, lnadenecomía hlar (lgameno

hepaoduodenal).




Capítulo 27� Manejo de las adenopatías hiliares en la resección de metástasis hepáticas 193


•Gurusamy S, Imber Ch, Davdson B. Managemen o he hepac lymph nodes durng resecon o lver meas-ases rom colorecal cancer: a sysemac revew. HPBSurgery 2008; 2008:684150.

• Jaeck D, Nakano H, Bacheller P e al. Sgncance o he-pac pedcle lymph node nvolvemen n paens wh colo-recal lver measases: a prospecve sudy. Ann Surg Oncol2002;9: 430-8.

• Jaeck D. e sgncance o hepac pedcle lymph nodes

measases n surgcal managemen o colorecal lver me-asases and o oher lver malgnances. Ann Surg Oncol2003;10:1007-11.

•emeny NE, Nedzweck D, Holls D e al. Hepac are-ral nuson vs sysemc herapy or hepac measases romcolorecal cancer: a randomzed ral o efcacy, qualy o le and molecular markers (CALGB 948). J Cln Oncol2006;24:1395-403.

•Lauren C, Sa Cunha A, uller E, Smh D, uller A, SarcH. Impac o mcroscopc hepac lymph node nvolvemenon survval aer resecon o colorecal lver measases. J Am Coll Surg 2004;198:884-91.

•Nakamura S, Yoko Y, Suzuk S, Baba S, Muro H. esuls o eensve surgery or lver measases n colorecal carcno-ma. Br J Surg 1992;79:35-8.

•Nordlnger B, Jaeck D, Guge M e al. Surgcal resecon o hepac measases: mulcenrc rerospecve sudy by deFrench Assocaon o Surgery. In: Nordlnger B, Jaeck D(eds). reamen o hepac measases o colorecal cancer.Pars: Sprnger-Verlag, 1992, pp. 129-61.

•odgers MS, McCall JL. Surgery or colorecal lver meas-ases wh hepac lymph node nvolvemen: a sysemacrevew. Br J Surg 2000;87:1142-55.

•

aylor M, Forser J, Langer B, aylor B, Greg PD, MahuC. A sudy o prognosc acors o hepac resecon orcolorecal measases. Am J Surg 1997; 173:467-71.

• Waka , Shra Y, Sakaa J, Nagahash M, aneko ,Haakeyama . Hepac lymph node dssecon provdesa survval bene or paens wh nodal dsease o colo-recal carcnoma lver measases. Hepaogasroenerology 2009;56:186-90.

• Yasu , Hra , ao e al. Major anaomcal hepac re-secon wh regonal lymph node dssecon or lver me-asases rom colorecal cancer. Journal o Hepao-Blary-Pancreac Surgery. 1995; 2:103-107.

•La existencia de metástasis ganglionares hiliares no es contraindicación absoluta de hepatectomía.

•La supervivencia a los 5 años de estos enermos es muy baja, pero puede haber un 20% de su-pervivencia a los 3 años con linadenectomía y quimioterapia adyuvante.

•

La quimioterapia neoadyuvante puede ser beneciosa en caso de ganglios sospechosos en prue-bas de imagen o conrmados histológicamente en la laparotomía.

•No está indicada la linadenectomía sistemática.

•La linadenectomía selectiva en pacientes con aectación macroscópica debe limitarse al ligamentohepatoduodenal. No está demostrado el benecio de las linadenectomías más amplias.

•La biopsia intraoperatoria está indicada cuando hay sospecha de aectación de nivel 2 y su posi- tividad contraindica la hepatectomía.

p u n t o s c l a

v e



•Farmacogenómica: disciplina que estudia el eecto de la variabilidad genética de un individuo en

su respuesta a determinados ármacos. Consiste por tanto, en el estudio de los genes armaco-lógicamente relevantes, así como de la orma en que dichos genes maniestan sus variacionesy de qué manera pueden interaccionar para congurar el enotipo de cada individuo, en lo querespecta a su respuesta a los medicamentos.

•Marcadores predictivos: son aquellos que permiten predecir la respuesta del paciente a un tratamiento especíco y, por tanto, sirven de guía para identicar los pacientes que con mayor probabilidad se beneciarían del medicamento concreto.

•Marcadores pronósticos: son aquellos que predicen la evolución de la enermedad indepen-dientemente del tratamiento. Estos marcadores son de gran utilidad en el ámbito del tratamientoadyuvante pues identican los pacientes con un mayor riesgo de recaída tumoral.


IntroduccIón

A pesar de los connuos avances en el raamenodel cáncer colorrecal measásco (CCm), eseaún un alo porcenaje de pacenes no respondedo-res cuyo beneco al aplcar la erapa es reducdo.Uno de los prncpales y acuales objevos de la ar-macoerapa es enender las razones del allo de losraamenos e dencar los pacenes que puedenobener un mayor beneco del msmo.

La clascacón clínco-paológca de los pacenes,de cero valor pronósco, orece escasa normacónsobre la posbldad de respuesa de pacenes concre-os. La armacogenómca preende deermnar bo-marcadores predcvos de la respuesa al raamenoarmacológco.

En el caso del raameno del CCm han sdo varos los esuerzos realzados para enconrar esos bomarcadores y aplcarlos en la prácca clínca. Enel presene capíulo se señalarán los más mporanes,ano para la qumoerapa convenconal como paralas erapas drgdas.

Desaca por su relevanca y por su aplcacón en laprácca clínca acual la deermnacón de muaco-

nes en los dsnos genes que codcan proeínaseecoras de la vía del recepor del acor de crec-meno epdérmco (EGF: epidermal growh acor recepor ). Así, dversas muacones en RS, BRF

y PI3CA/PEN se han asocado con una menorecaca de ceumab y panumumab.


El cáncer colorrecal es el umor más recuene enEspaña en érmnos absoluos. Apromadamene lacuara pare de los pacenes presenan enermedadmeasásca en el dagnósco ncal y en orno a lamad de los pacenes desarrollarán meásass.

Prevamene a la nroduccón de las uorop-rmdnas en el raameno del cáncer colorrecalmeasásco, la supervvenca global de los pacen-es con el mejor raameno de sopore apenasalcanzaba los 6 meses. El aumeno de dcha super-

vvenca ras la ncorporacón de los regímenes deuoroprmdnas y poserormene con la adcónde oalplano o rnoecan ha sdo muy mporaneen los úlmos años, llegando a superar los 20 meses

J. Sánchez-Rubio Ferrández

Utilidad de la armacogenómicaen la elección de la quimioterapia

en el cáncer colorrectal avanzado

28




Capítulo 28� Utilidad de la armacogenómica en la elección de la quimioterapia 195

con las erapas secuencales. Más recenemenese nrodujeron en el manejo de esa paología laserapas drgdas con ancuerpos monoclonalesconra el acor de crecmeno de endoelo vascu-lar (VEGF: vascular endohelial growh acor ), como

bevaczumab, y conra el EGF como ceumab y panumumab.

Sn embargo, la esenca de pacenes que no res-ponden adecuadamene al raameno, la ocdaddervada de su empleo, así como el elevado cose delmsmo, han pueso de maneso la necesdad derealzar una erapa ndvdualzada dada la muludde acores que deermnan la respuesa al raamen-o armacológco.

En los úlmos años se ha realzado un gran esuer-zo nvesgador para la dencacón de marcadores

bológcos o biomarcadores predcvos de respuesaa la qumoerapa (medda por parámeros como laprogresón umoral, el empo a la progresón o lasreaccones adversas) y marcadores pronóscos queevalúan la agresvdad de la enermedad y la proba-

bldad de recurrenca (Fg. 28-1).

Marcadores predictivos de respuestaa quimioterapia convencional

A pesar de su uso prolongado durane años, losmecansmos subyacenes de accón y de ressencaa esos ármacos no esán claramene esablecdos.De hecho, acualmene no esen recomendaconesormales sobre la ulzacón de marcadores predc-

vos de respuesa a esos medcamenos en el CCm y basadas en los esudos realzados.

5-Fluorouracilo

Dversos esudos han nenado relaconar la e-presón de la dana armacológca del 5-uorouraclo(5-FU), la mdlao snasa, con la respuesa al ár-maco. La epresón de los dsnos polmorsmosdel gen que codca esa enzma aeca a los nvelesde ésa. Un meaanálss de 20 esudos en pacenesen raameno con 5-FU reveló que los pacenescon nveles nraumorales elevados de mdlaosneasa presenaban una peor respuesa, raducdaen una menor supervvenca global.

Figura 28-1. Biomarcadores de respuesta/toxicidad en cáncer colorrectal metastásico.

Tratamientocáncer colorrectal

metastásico

Quimioterapiaconvencional

Terapia dirigida

5-FU

Timidilatosintetasa

Oxaliplatino

ERCC1/XPD Topoisomerasa 1 KRAS

UGT1A1* 28 BRAF

PIK3CA/ PTEN

Irinotecan Anti-VEGF Anti-EGFR

?

F á r m a c o s

B i o m a r c a d o r e s

Farmacogenómica





Sn embargo, la heerogenedad de los resuladospublcados así como las derencas en los méodosde deeccón, nerpreacón y análss han lmadola aplcacón prácca de ese marcador. Además,debe señalarse que un porcenaje sgncavo de

pacenes con baja epresón de mdlao sneasano responden adecuadamene al 5-FU y, por ano,deben esr oros mecansmos de ressenca queaecen probablemene a enzmas mplcadas en elmeabolsmo del ármaco como la dhdroprmd-na deshdrogenasa.

Oxaliplatino

El oalplano, un análogo del plano de ercerageneracón, nhbe el proceso de replcacón a ravésde la ormacón de aducos plano-ácdo desorr-

bonucleco (plano-ADN). El ssema de repara-cón por escsón de nucleódos (NE: nucleoideexcisión repair ) reconoce y repara esos aducos. Losgenes excision repair cross-complemening (ECC1) y el gen D del eroderma pgmenoso (XPD: xeroder-ma pigmenosum grupo D) codcan proeínas queorman pare de la maqunara del NE. Algunosesudos han demosrado que ceros polmorsmosde un únco nucleódo (SNP: single nucleoide poly-morphisms), como las varanes ECC1-118 y XPD-751, se asocan posvamene con la supervvenca

global en pacenes con CCm raados en prmeralínea con oalplano. Ese hecho respalda la hpóe-ss de que ese una relacón nversa enre la capa-cdad reparadora del NE y la respuesa al oalpla-no. Sn embargo, serán necesaros nuevos esudosprospecvos que valden esos bomarcadores po-encales y que perman esablecer recomendaco-nes práccas en uncón del genopo.

Irinotecan

El rnoecan es una campoecna que nhbe elproceso de replcacón celular al propcar una unónesable al complejo ADN-oposomerasa I. El mea-

bolo acvo del ármaco, el SN 38, se produce a ra- vés de la hdrólss medada por la enzma carboes-erasa presene en el hígado, el suero, el nesno y elejdo umoral.

Algunos esudos han nenado esablecer la rela-cón enre el nvel de epresón de la oposomerasaI y la respuesa al rnoecan. Los resulados han sdoconradcoros, pues menras que en el esudoFOCUS los daos de supervvenca lbre de progre-són y de supervvenca global ueron mejores en lospacenes con ala epresón nraumoral del enz-ma, esa asocacón no ue enconrada en los daosprovenenes del esudo CAIO.

Por oro lado, la soorma 1A1 hepáca de laurdndosao-glucuronl ranserasa (UG1A1)consuye la prncpal vía de deocacón delSN38. Un polmorsmo recuene que aeca alpromoor de esa enzma, el UG1A1*28 se ha aso-

cado con una dsmnucón en la capacdad de el-mnacón del SN38. Sn embargo, aunque algunosesudos han asocado la homocgoss UG1A1*28con un resgo aumenado de darrea y neuropena,su aplcacón en la prácca clínca aún es lmada y no esen recomendacones sobre los rangos de do-scacón aplcables en los pacenes en uncón delos resulados de las pruebas genoípcas.

Marcadores predictivos de respuestaa terapias dirigidas

Fármacos antirreceptor del actor de crecimientoepidérmico

Receptor del factor de crecimiento epidermico.Vías de señalización

El EGF es membro de la amla erbB de recep-ores de rosncnasa. Esos recepores comparenuna esrucura smlar caracerzada por la presencade un domno eracelular que consuye el sode unón del lgando, una regón hdroóbca rans-membrana y un domno rosncnasa nracelular.

La unón del lgando especíco nduce un camboconormaconal que conlleva la dmerzacón delrecepor y la auoosorlacón de varos resduosdel domno nracelular, acvándose el proceso deseñalzacón nracelular a ravés de varas vías (Fg.28-2). Esa compleja cascada de señales del coplas-ma al núcleo es la responsable de la acvacón de laranscrpcón de genes especícos que esmulan laproleracón y la supervvenca celular, la nvasón y las meásass, así como la angogéness umoral.

Las dos prncpales vías de señalzacón acvadaspor el EGF son:• Vía MAPK Ras/Ra/MEK: conrola procesos

de ranscrpcón, progresón del cclo celular de laase G

1a la ase S y la proleracón celular.

• Vía osaidinilinosiol 3,4,5 cinasa PIP3k-Ak: es responsable de la acvacón de señales an-apoposs.La nroduccón recene en el arsenal erapéuco

de dos ancuerpos monoclonales, ceumab y pa-numumab, drgdos conra el EGF ha supuesouna mejora en el raameno del cáncer colorrecalmeasásco. Ambos ármacos se unen al domnoeracelular del EGF nhbendo la poseror casca-da de señales. Aunque ncalmene ueron aproba-dos para pacenes cuyos umores sobreepresaran





el EGF por nmunohsoquímca, poserormenese ha demosrado que esa meodología no predce

de manera adecuada la ecaca del raameno.Los parámeros clíncos son nsucenes para se-

lecconar los pacenes que pueden benecarse deesos raamenos y, por ano, es necesara la ul-zacón de bomarcadores predcvos especícos quepredgan los pacenes con mayor probabldad de al-canzar la respuesa.

Mutaciones en kRAS

El esudo del papel del esado muaconal deRS ha consudo uno de los mayores avancesrecenes en el raameno del CCm.

RS (homólogo del oncogén vral rsen delsarcoma de raa) es un oncogén que codca una pro-eína GPasa. Esa proeína ejerce un papel crucalen la ransduccón de señales desde el recepor EGF al núcleo celular a ravés de la vía as/a/ME.

La aparcón de muacones en RS es un enó-meno recuene en los umores colorrecales, pre-senándose en 35-45% de los casos.

La acvdad de RS navo (RS no muado)esá esrechamene regulada y sólo se producen ac-vacones ransoras durane la ransduccón deseñales. Sn embargo, la aparcón de muacones enlos codones 12 y 13 del gen de RS, da lugar a unaproeína muada que es consuvamene acva.

Como consecuenca, se manene la cascada de se-ñales ndependenemene de que el recepor EGF se encuenre nacvo o nhbdo. Ese hecho suponeque la vía as/a/ME se encuenre connua-mene esmulada, desembocando en enómenos de

proleracón celular desconrolada y de ressenca ala erapa an-EGF.

En el año 2006 se llevó a cabo el prmer esudorerospecvo que conrmó la asocacón enre lapresenca de muacones en RS y la ala de res-puesa a ceumab. El análss muaconal de los 30pacenes ncludos demosró que no esía nngúnpacene con RS muado en el grupo de los res-pondedores, menras que la muacón de RSesaba presene en apromadamene el 70% los norespondedores. En cuano a la supervvenca global,

ue más prolongada en el grupo con RS navo(16,3 rene a 6,9 meses).

Poserormene, los daos obendos a parr deensayos clíncos aleaorzados han conrmado laconssenca de ese bomarcador como acor pre-dcor de la respuesa a an-EGF, ano en la pr-mera línea de raameno del CCm como en lospacenes qumorreracaros.

Los resulados obendos en los prncpales esu-dos aleaorzados con ceumab y panumumab seresumen en la abla 28-1.

A parr de la evdenca de esos esudos, las agen-cas europea y amercana reguladoras de medca-menos, la European Medicines Agency (EMEA) y laFood and Drug Adminisraion (FDA), ncluyeron enla cha écnca de ambos ancuerpos monoclonalesla resrccón en su ndcacón en CCm sólo parapacenes con gen RS de po navo, es decr, nomuado.

Por ora pare, ano la Socedad Amercana deOncología Clínca como la Socedad Europea deOncología Médca esablecen es sus guías de prác-ca clínca que anes de ncar un raameno con ár-macos an-EGF para CCm se debe deermnar elesado muaconal de RS. Los pacenes que pre-senen muacones no deberían recbr raamenocon esos medcamenos.

Mutaciones en bRAF

La presenca de RS navo, aunque de gran valor predcvo, no garanza la respuesa al raa-meno con ancuerpos monoclonales an-EGF.Por lo ano, es necesaro el esudo de nuevos bo-marcadores que perman dscernr cuáles de esospacenes no deben recbr esos ármacos para, enuna suacón deal, evar una eposcón, ocdad

y el consumo de recursos nnecesaros.

Figura 28-2. Principales vías de señalización intrace-lular del EGFR.

EGFR

P P

P

RAF

MEK

RAS

PIP 2

mTORNFKB

PI-3 K

PIP 3

PTEN

Akt

ERK 1/2

Proliferación celular Invasión y metástasis

Supervivencia





BRF es un proooncogén que codca una serín-reonín cnasa que consuye un eecor suado pordebajo de RS en la vía as/a/ME.

La muacón V600E, que conlleva la acvacón

consuva de BRF, se encuenra presene en un10% de los pacenes con CCm. Esudos recen-es han demosrado que la presenca de dcha mua-cón puede predecr la ala de respuesa a la erapaan-EGF. Así, los pacenes con genopo navopresenan una mayor supervvenca global así comosupervvenca lbre de progresón.

En un esudo rerospecvo europeo realzadosobre 773 muesras umorales se evaluó la respues-a a ceumab en uncón del esado muaconal deRS, BRF, NRS y PI3CA. Los pacenes conRS navo presenaron una asa de respuesa del8,3% en el caso de ser poradores de muacones enBRF, menras que los que presenaron el genoponavo obuveron una asa de repuesa del 38%.

Por oro lado, el nerés de ese marcador, radcaen el carácer muuamene ecluyene de las mua-cones en BRF y RS. En consecuenca, el esa-do muaconal de BRF podría ser de gran uldadpara poder dsngur los pacenes RS navocon escasa posbldades de respuesa a ceumab opanumumab.

Sn embargo, resula complcado consaar esehecho en ensayos prospecvos con sucene poderesadísco dada la baja prevalenca de esa muacónen CCm.

PIk3CA/PTEN

Ora de las vías a ravés de las cuales se producela ransduccón de señales desde el EGF es la víaPIP3-Ak. Los prncpales mecansmos de sobreac-

vacón de esa vía son la muacón de PI3CA (genresponsable del componene caalíco de PI3) asícomo la pérdda unconal de PEN ( phosphaaseand ensin homolog ) que acúa como reno de esa vía.

El gen PI3CA aparece muado en aproma-damene el 20% de los pacenes con CC, local-zándose la mayoría de las muacones relevanes enlos punos calienes del eón 9 y del eón 20. Daosrecenes sugeren que sólo la muacón PI3CA eón 20 esá relaconada con la ala de ecaca en elraameno con ceumab en CCm. Sn embargo,esos resulados son aún nconssenes y deben ser

valdados.La pérdda unconal de PEN en meásass de

pacenes con CCm ha sdo asocada a una me-nor respuesa y supervvenca lbre de progresón

y supervvenca global en pacenes raados conceumab.

Fármacos antiactor de crecimientode endotelio vascular

El VEGF desempeña un mporane papel en elcrecmeno umoral y la angogéness al esmularenómenos de proleracón de las células endoela-les vasculares, permeabldad, nvasón, mgracón y supervvenca.

Tabla 28-1. Resultados de los principales estudios aleatorizados con cetuximab y panitumumab

Anti-EGFR Autor

RR (%) SLP (meses) SG (meses)

KRASmutado

KRASnativo

KRASmutado

KRASnativo

KRASmutado

KRASnativo

M O N O T E R A P I A

Panitumumab Amado 0 17 1,8 2,9

Cetuximab Karapetis 1 13 1,8 3,8 4,5 9,5

C O M B I N A C I Ó N Cetuximab

Bokemeyer(OPUS)

33 61 5,5 7,7

CetuximabVan Cutsem

(CRYSTAL)36 59 7,6 9,9 17,5 24,9

PanitumumabDouillard(PRIME)

40 55 7,3 9,6 15,5 23,9

Anti-EGFR: antirreceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR: epidermal growth factor receptor );RR ( Response Rate ): porcentaje de respuestas; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de progresión.





El bevaczumab es un ancuerpo monoclonaldrgdo conra el VEGF-A, aprobado para el raa-meno del CCm. En ese coneo clínco, la e-caca del bevaczumab esá ben esablecda. A pesarde ello, en deermnados subgrupos de pacenes, al

gual que con ármacos an-EGF, el beneco ob-endo es muy lmado.

Sn embargo, a pesar de los esudos realzados,no esen bomarcadores predcvos valdados queperman opmzar el uso de ese grupo de árma-cos. Así, un análss rerospecvo evaluó la posblenuenca del esado muaconal de RS, BRF y p53 sobre la ecaca de bevaczumab sn enconrarnnguna asocacón.

En los prómos años assremos a la publcacónde resulados sobre nuevos bomarcadores cand-

daos que perman una ópma seleccón de los pa-cenes subsdaros de recbr ese po de erapas.


El análss de bomarcadores monogéncos parapredecr la respuesa en el CCm, aunque de uldad

en algunos casos, en general carece de la sensbldad y la especcdad necesaras para su uso runaro enla prácca clínca. La respuesa a la qumoerapa esmulacoral y los procesos de señalzacón depen-den de complejas vías nerrelaconadas enre sí, lo

que eplca la ala heerogenedad enre los pacenes y los dsnos pos de umores. Ese hecho eplca ladculad del desarrollo de una medcna personal-zada basada en los bomarcadores nvesgados.

En el CCm, el crecmeno umoral puede esardrgdo por la acvacón consuva de las víasde señalzacón del EGF. Dcha acvacón apare-ce por muacones en RS y BRF por un ladode la cascada de señalzacón, y por muacones enPI3CA y pérdda unconal de PEN por el oro.

En el momeno acual resula oblgada la deer-

mnacón del esado muaconal de RS anes dencar raameno con ármacos an-EGF en elCCm. Así sólo los pacenes con RS navo pue-den benecarse de manera general de la erapa.

En un uuro, el análss genéco global para den-car paneles de marcadores o rmas genéicas per-mrá una mejor esracacón de los pacenes y laopmzacón del raameno.

•La armacogenómica estudia el eecto de la variabilidad genética de los individuos en su respuesta

a determinados ármacos.•Los biomarcadores predictivos permiten identicar los pacientes que con mayor probabilidad se

beneciarían del medicamento concreto.

•En el caso del CCRm se han encontrado varios actores que infuyen en la repuesta a la quimiote-rapia clásica, como la expresión de la timidilato sintetasa (5-FU), la expresión de la topoisomerasaI (irinotecan) y los polimorsmos ERCC1-118 y XPD-751 (oxaliplatino). La aplicación en la prác-

tica de estos marcadores es limitada.

•La vía del EGFR está implicada en el crecimiento tumoral del CCRm. Las mutaciones en KRAS,BRAF, PIK3CA y la pérdida uncional de PTEN inducen una activación constitutiva de la vía inde-pendiente de la terapia con ármacos anti-EGFR.

•El genotipo KRAS nativo se ha asociado con mejores resultados en el tratamiento con cetuximaby panitumumab. Actualmente la determinación del estado mutacional de KRAS es necesaria antesde iniciar un tratamiento anti-EGFR.



•Braun MS, chman SD, Qurke P e al. Predcve bomark-ers o chemoherapy efcacy n colorecal cancer: resuls romhe U MC FOCUS ral. J Cln Oncol 2008;26:2690-8.

•

De oock W, Claes B, Bernascon D e al. Eecs o RS,BRF, NRS, and PI3CA muaons on he efcacy o ceumab plus chemoherapy n chemoherapy-reracory measac colorecal cancer: a rerospecve consorumanalyss. Lance Oncol 2010;11:753-62.

•D Ncolanono F, Marn M, Molnar F e al. Wld-ype BRF s requred or response o panumumab orceumab n measac colorecal cancer. J Cln Oncol.2008;26:5705-12.

•Ince WL, Jubb AM, Holden SN e al. Assocaon o k-ras, b-ra, and p53 saus wh he reamen eec o bevaczumab.

J Nal Cancer Ins 2005;97:981-9.•Lèvre A, Bache JB, Le Corre D e al. RS muaon saus

s predcve o response o ceumab herapy n colorecalcancer. Cancer es 2006;66:3992-5.





•Loupaks F, Pollna L, Sas I e al. PEN epresson andRS muaons on prmary umors and measases nhe predcon o bene rom ceumab plus rnoecanor paens wh measac colorecal cancer. J Cln Oncol2009;27:2622-9.

•Markman B, odríguez-Frenos V, abernero J. Bomarkersn colorecal cancer. Cln ransl Oncol 2010;12:261-70.

•M. oopman, N. njn, S. chman, M. Seymour, P.Qurke, H. van neren e al. e correlaon beweenoposomerase-I (opo1) epresson and oucome o rea-men wh capecabne and rnoecan n advanced colorec-al cancer paens reaed n he CAIO sudy o he DuchColorecal Cancer Group (DCCG). Eur J Cancer Suppl2009;7:321-2.

•Paré L, Marcuello E, Alés A e al. Pharmacogenec pre-dcon o clncal oucome n advanced colorecal cancer

paens recevng oalplan/5-uorouracl as rs-lnechemoherapy. Br J Cancer 2008;99:1050-5.

•Popa S, Maakdou A, Houlson S. ymdylae synhaseepresson and prognoss n colorecal cancer: a sysemacrevew and mea-analyss. J Cln Oncol 2004;22(3):529-36.

•Scalr M, Baselga J. e epdermal growh acor recep-or pahway: a model or argeed herapy. Cln Cancer es2006;12:5268-72.

•Sena S, Sarore-Banch A, D Ncolanono F, Balour J,Bardell A. Bomarkers predcng clncal oucome o ep-dermal growh acor recepor-argeed herapy n measa-c colorecal cancer. J Nal Cancer Ins 2009;101:1308-24.

• Wong , Cunnngham D. Usng predcve bomarkers oselec paens wh advanced colorecal cancer or rea-men wh epdermal growh acor recepor anbodes. JCln Oncol 2008;26:5668-70.



•Quimioterapia de mantenimiento: tratamiento con quimioterapia (QT) de escasa toxicidad quese administra tras el tratamiento de inducción y cuyo objetivo es la estabilización de la enermedad.

•Quimioterapia continua: mantenimiento del régimen de quimioterapia de inducción completohasta la progresión de la enermedad.

•Quimioterapia intermitente: interrupción total del régimen de quimioterapia tras lograr lamáxima respuesta o toxicidad intolerable, no recibiendo ningún tratamiento citostático posterior hasta que se detecte de nuevo progresión de la enermedad.

•Antiangiogénicos: ármacos dirigidos a bloquear la génesis de vasos sanguíneos, bien bloqueandoel receptor del actor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR: vascular endothelial growth factor

receptor ) o su ligando, el VEGF.

•Agentes contra dianas biológicas: ármacos diseñados especícamente para bloquear o modi-

car una determinada diana molecular implicada en la patogenia tumoral.


IntroduccIón

En el presene capíulo se repasan las bases delraameno del cáncer colorrecal measásco engeneral y la evolucón de ése en los úlmos años, enrelacón con el nco y la duracón de los raamen-os qumoerápcos. ambén se eponen los daosmás relevanes de los esudos que avalan el uso ac-ual de erapas de manenmeno en esa enerme-dad, con relacón a los agenes cosácos y con losacuales raamenos bológcos asocados a los an-erores. Se apora una relacón de los esquemas deraameno ulzados ano en los ensayos descroscomo en la prácca habual assencal.


En la prácca clínca habual podemos encon-rarnos con un amplo especro de suacones enrelacón con el cáncer colorrecal measásco (Fg.29-1). Puede ser que se dagnosque la enermedadprmara en suacón de enermedad measásca

(sncrónca), o ben que la enermedad measáscaaparezca ras meses o años después del dagnósco

y raameno de la neoplasa prmara en el colon.En ese caso se encuenran algunos pacenes quehan recbdo raameno qumoerápco como ra-ameno adyuvane ras la crugía de la neoplasaprmara; es por eso, que el po de raameno rec-

bdo y su ocdad (ano la aguda como la crónca)deben ser valoradas para plancar el abordaje de laenermedad dsemnada. En cualquer caso, el mayor

beneco en érmnos de supervvenca a largo pla-zo es que en algún momeno durane la evolucónde la enermedad, el umor prmaro y las lesonesa dsanca puedan ser abordables qurúrgcamene.Gracas a los acuales raamenos oncológcos y de reseccón de meásass, cerca de un 50% de lospacenes con cáncer colorrecal measásco alcanzauna supervvenca más allá de los 5 años.

En el caso de que el pacene sea suscepble decrugía desde el nco, ras someerse a ella debeplanearse la admnsracón de raameno cos-áco adyuvane, con una duracón de 6 meses s laoleranca lo perme.

N. Rodríguez Salas y C. Pangua Méndez

Nuevas estrategias en la administraciónde quimioterapia en cáncer

colorrectal metastásico irresecable:quimioterapia continua o intermitente

29





Figura 29-1. Nuevas estrategias en la administración de quimioterapia en el cáncer colorrectal metastásicoirresecable: quimioterapia continua o intermitente.

CAPOX: capecitabina y oxaliplatino; CCR: cáncer colorrectal; FOLFOX: 5-uorouracilo, leucovorina y oxaliplatino.

CCR Metastásico

Resecable Irresecable

Sincrónico

Cirugía

Respuesta Conversión a resecable

Conversión a resecable

Repetir esquema QT(máximo 6 meses)

QT previaoxaliplatino < 12 meses

FOLFIRI-Bevacizumab

FOLFIRI-CetuximabPanitumumab(KRAS nativo)

No respuesta Irresecable

Irresecable

QT 6 meses

QTmantenimiento

Observación

Otra QT activa frentea observación

No QT previao FOLFOX o CAPOX

> 12 meses

CualquierQT activa

QT previa No QT previa

Metacrónico

QT neoadyuvante

Revaluación

Progresión

QT de 2ª-3ª línea




Capítulo 29� Nuevas estrategias de quimioterapia en cáncer colorrectal metastásico 203

En muchos casos se opa por admnsrar raa-meno qumoerápco con nencón neoadyuvan-e a la crugía, con una duracón de 2-3 meses, raslos cuales se revalúan las posbldades de reseccónqurúrgca. ras la crugía se pueden dar dos crcuns-

ancas: que haya habdo respuesa al raamenomédco recbdo, con lo que se debe connuar con elmsmo esquema hasa complear un oal de 6 mesesde raameno; o que no haya habdo respuesa alraameno neoadyuvane, en al caso debe oparsepor oro esquema acvo en esa neoplasa.

S la enermedad measásca es rresecable denco, ben por el número o la localzacón de lasmeásass, o por el número de órganos aecos, lasenermedades concomanes, ec., debe escogerse elmejor esquema de raameno cosáco en uncón

de la suacón del pacene y de los raamenos prevamene recbdos; gualmene debe personalzarsela asocacón de agenes conra danas bológcas enuncón del pacene y de las caraceríscas molecu-lares de la neoplasa (esado muaconal de RS y BRF). ras un mínmo de 2-3 meses de raamen-o se revalúa la enermedad para valorar la respuesaal raameno (pensando en odo momeno en lasposbldades de reseccón de la msma). S la evo-lucón es avorable hay que decdr cuál va a ser laduracón del raameno, generalmene 6 meses; s

persse el beneco se planean varas cuesones:dejar al pacene en observacón, o ben connuarcon un raameno de manenmeno y con qué ár-macos. Desgracadamene un elevado porcenaje delos pacenes va a progresar nvarablemene pasadoun empo, enonces se plancan raamenos de 2ªo 3ª línea, sempre personalzándolo y manenendoel mejor raameno snomáco.


Introducción

En la mayoría de los pacenes con cáncer de colono reco measásco no es posble alcanzar la cura-cón, aunque un porcenaje no desprecable de ellos(enre 40-50% en uncón de las seres esudadas)con meásass hepácas y/o pulmonares asladaspueden alcanzar la curacón con crugía de las me-ásass, para el reso de los pacenes la únca opcónerapéuca es la qumoerapa palava.

La medana de supervvenca para aquellos pa-cenes con cáncer colorrecal measásco que re-cben solo raameno de sopore es de 5-6 meses.La qumoerapa ssémca es capaz de prolongar

ano la supervvenca global como la supervvencalbre de progresón. Ese beneco es más marcadocuando se aplcan regímenes de raameno queconengan rnoecan u oalplano en combnacóncon 5-uorouraclo (5-FU). Aunque no esen en-

sayos que comparen esos regímenes de raamenorespeco al mejor raameno de sopore, la medanade supervvenca ecede con mucho los 6 meses, pu-dendo llegar hasa los 2 años. ambén se eleva sg-ncavamene el porcenaje de períodos largos desupervvenca. Los daos prelmnares agrupados delos ensayos del grupo NCCG (Te Norh CenralCancer reamen Group) en la era de 5-FU/leuco-

vorna (5-FU/LV), muesra solo un 1% de supervvenes mas allá de 5 años, en conrase con los daosdel ensayo del nergrupo amercano con el esquema

FOLFOX4 (oalplano, ácdo olínco y 5-uorou-raclo) que repora un 9,4% de supervvenes ras unsegumeno de 5 años. Los prncpales esquemas deraameno qumoerápco empleado en el cáncercolorrecal meáasco se deallan en la abla 29-1.

Inicio del tratamiento quimioterápico

Muchos pacenes con cáncer colorrecal measá-sco se encuenran asnomácos, en esos casos ladecsón de cuándo comenzar el raameno, s pre-

cozmene o ben cuando el pacene enga sínomasconnúa sendo conroverda.

Sólo un ensayo prospecvo ha esudado eseema con 5-FU/LV: 182 pacenes con cáncer colo-rrecal measásco asnomácos ueron aleaorza-dos a qumoerapa de nco o a qumoerapa de-rda con meoreao secuencal o con 5-FU/LV; elnco precoz del raameno se asocó a una mejormedana de supervvenca (14 rene a 9 meses) y unmejor nervalo lbre de sínomas, así como mejorsupervvenca lbre de progresón.

Oro análss realzado combna un oal de 168pacenes ncludos en oros dos ensayos y raadosprecozmene rene a derdamene con qumoe-rapa basada en 5-FU; ese esudo no demuesraderencas en la medana de supervvenca respec-o al nco precoz rene al derdo (13 rene a 11meses).

Cómo esos daos pueden ser erapolados a losregímenes de raameno ulzados hoy en día ba-sados en oalplano, rnoecan y ancuerpos mo-noclonales, permanece sn respuesa. Debdo a queesos raamenos nequívocamene se asocan aun aumeno de la supervvenca, con sus benecos

y coses asocados, habualmene se nca el raa-meno cosáco de orma precoz.





Tabla 29-1. Esquemas de quimioterapia en cáncer colorrectal metastásico

Régimen Irinotecan Oxaliplatino Leucovorina 5-FU o capecitabina Periodicidad

FOLFIRI 180 mg/m2 d1400 mg/m2 en2 h, d1

5-FU 400 mg/m2 en bolo

d1, seguido de 2.400-3.000 mg/m2 en i.c. 46 h

Cada 2semanas

Douillard 180 mg/m2 d1100 mg/m2 en2 h, d1,2 antesde 5-FU

5-FU 400 mg/m2 en bolo,seguido de 600 mg/m2 en 22 h, d1,2

Cada 2semanas

FOLFOX4 85 mg/m2 d1400 mg/m2 en2 h, d1,2 antesde 5-FU

5-FU 400 mg/m2 en bolo,seguido de 600 mg/m2 en 22 h, d1,2

Cada 2semanas

FOLFOX6 100 mg/m2 d1400 mg/m2 en2 h, d1,2 antes

de 5-FU

5-FU 400 mg/m2 en bolod1, seguido de 2.400-

3.000 mg/m2 en i.c. 46 h

Cada 2

semanas

FOLFOX6modicado

85 mg/m2 d1400 mg/m2 en2 h, d1,2 antesde 5-FU

5-FU 400 mg/m2 enbolo d1, seguido de2.400 mg/m2 en i.c. 46 h

Cada 2semanas

FOLFOX7 130 mg/m2 d1400 mg/m2 en2 h, d1,2 antesde 5-FU

5-FU 400 mg/m2 en bolo,luego 2.400 mg/m2 en46 h

Cada 2semanas

FOLFOX7modicado(Optimox)


5-FU 3.000 mg/m2 en46 h

Cada 2semanas

FOLFOX7modicado(CONcePT)


5-FU 2.400 mg/m2 en46 h

Cada 2semanas

XELOX 130 mg/m2 d1Capecitabina 1.700-2.000 mg/m2 día d1 a 14

Cada 3semanas

Capecitabina2.000-2.500 mg/m2 /día,durante 14 días seguidos

Cada 3semanas

5-FU/LV

LV 400 mg/m2 d1, 5-FU

400 mg/m2 en bolo,seguido de 2.400 mg/m2 en 46 h

Cada 2semanas

5-FU/LV

LV 200 mg/m2 d1, 5-FU500 mg/m2 en bolo,seguido de 2.400 mg/m2 en 24 h

Cadasemana

Irinotecanmonoterapia

180 mg/m2

Cada 2semanas

Irinotecan 125 mg/m2 días 1 y 8

Cada 3semanas

d: día; h: horas; i.c.: infusión continua.





Duración del tratamiento

En la época en la que el 5-FU era la únca aler-nava de raameno, los pacenes generalmenese someían al msmo hasa la progresón de la en-

ermedad o ben hasa la aparcón de una ocdadnacepable. Habualmene la medana de duracónde raameno era de cuaro a ses meses (conc-dene con la medana de empo a la progresón),enonces el raameno qumoerápco dejaba pasoal raameno de sopore hasa el allecmeno delpacene.

En comparacón con el 5-FU solo, las nuevas combnacones son más eecvas, consguendo acercarla medana de supervvenca a los dos años, perológcamene esas combnacones son más ócas

ano de orma aguda como crónca. En concreo losregímenes basados en oalplano ocasonan unaneuroocdad acumulava, por lo que se han dse-ñado esraegas de reduccón de esa ocdad y delcose del raameno.

Continuo rente a intermitente

En varos ensayos clíncos se ha esudado cómoel raameno manendo de orma connua puedeorecer derenes daos de supervvenca respeco al

manenmeno del raameno hasa la mejor res-puesa segudo de vacaciones de qumoerapa.

El prmero de esos ensayos, que ue el que co-menzó a senar las bases de la erapa nermene,es un esudo bránco con 354 pacenes que, ras12 semanas de raameno con al menos esablza-cón de la enermedad, se dvdían en un grupo desop de raameno (permendo la renroduccóndel esquema ncal en el momeno de la progresónde la enermedad) o ben connuacón del msmoraameno hasa la progresón. Los regímenes deraameno ulzados eran 5-FU/LV con o sn oa-lplano, 5-FU en nusón o ralreed. La medanade empo sn raameno en el brazo con raamen-o nermene ue de 4,3 meses y ese grupo uvomenos eecos adversos que el grupo con raamen-o connuo. La supervvenca global ue smlar enambos grupos.

Oro esudo smlar en dseño recluó 333 pacen-es con cáncer colorrecal measásco reracaro a5-FU y recberon rnoecan en monoerapa. ras6 meses de raameno, aquellos sn progresón dela enermedad ueron aleaorzados a parar el raa-meno con rnoecan (n = 30) o a connuar hasala progresón (n = 25). No hubo repuesas objevasmas allá de la aleaorzacón y se reporaron daos

smlares en la supervvenca lbre de progresón, lasupervvenca global y la caldad de vda en ambosgrupos.

Un ercer esudo mulcénrco que analzó unoal de 336 pacenes que ueron aleaorzados a

recbr FOLFII (leucovorna, 5-uorouraclo ernoecan) de orma connua o en ciclos que con-ssían en 2 meses de raameno segudos de dosmeses sn él y así sucesvamene; ambas ramas con-nuaban hasa progresón de la enermedad. La esra-ega nermene no demosró una menor asa derespuesa (29 rene a 35%), de supervvenca lbrede progresón (8,8 rene a 7,3 meses) o de superv-

venca global (16,9 rene a 17,6 meses). El perl deocdad, sn embargo, no ue mejor en el brazo conraameno nermene.

Por oro lado, los regmenes de qumoerapa basada en oalplano son más amplamene usa-dos como raameno ncal del cáncer colorrecalmeasásco, sn embargo, se asocan a una ocdadlmane de doss, la neuropaía perérca sensva.Cómo esa neuroocdad a largo plazo puede sermgada con nervalos lbres de oalplano ha sdoesudado en dos esudos europeos: OPIMOX-1(que esuda la qumoerapa de manenmenocon 5-FU/LV) y OPIMOX-2 (que esuda el man-enmeno con un régmen sn plano respeco a

un nervalo lbre de qumoerapa). ambén se haesudado en oros res ensayos aleaorzados; odosellos se descrben a connuacón.• OPIMOX-1: ese ensayo aleaorzó a 620

pacenes no raados prevamene a recbrFOLFOX4, admnsrado cada 2 semanas, hasala progresón de la enermedad (rama A) o ben arecbr 6 cclos del esquema FOLFOX7, segudosde la renroduccón de oalplano en el momen-o de la progresón ras 12 cclos de un régmensn plano de manenmeno. Ese raamenode manenmeno conssó en la admnsracónde leucovorna, 400 mg/m2 en el día 1, segudade una nusón de 46 horas de 3.000 mg/m2 de5-FU cada 2 semanas (rama B). Los resuladosmosraron una asa de respuesa ncal smlar conFOLFOX4 y FOLFOX7: 50% en ambos grupos.Con una medana de segumeno de 31 meses, lasmedanas de supervvenca, 19,3 rene a 21,2 me-ses, y la supervvenca lbre de progresón, 9 renea 8,7 meses, ueron smlares esadíscamene enambos grupos. No obsane, la asa de respuesasobjevas ras la renroduccón de oalplano enla rama B ue sólo del 6,7%. El resgo de ocdadde grado 3 o 4 ue menor enre los cclos 6 y 18 enla rama B, pero no en el global. La renroduccón





de oalplano en la rama B uvo un mpaco en lasupervvenca global.

• OPIMOX-2: ensayo en ase II realzado por elmsmo grupo de auores que el prevo, que pre-ende comparar el beneco de un curso coro de

manenmeno con 5-FU/LV comparado con unnervalo lbre de qumoerapa ras la respuesancal a un régmen basado en oalplano en 200pacenes con cáncer colorrecal measásco noraados prevamene. odos los pacenes rec-

beron 6 cclos de FOLFOX7 modcado, y luegoueron aleaorzados a connuar con 5-FU/LV (msmo esquema que el usado en OPIMOX-1)hasa la progresón, o ben a parar compleamen-e el raameno qumoerápco con la ren-roduccón de mFOLFOX7 (manenmeno

FOLFOX7) anes de que la enermedad progresemas allá de las meddas ncales. La duracón delconrol de la enermedad ue denda desde el n-co de la qumoerapa hasa la progresón ras larenroduccón de mFOLFOX7.La complea dsconnuacón del raameno e-ne un mpaco adverso en el pronósco. El grupoque recbó raameno de manenmeno uvouna mayor medana de duracón del empo deconrol de la enermedad (13,1 rene a 9,2 me-ses), una medana de supervvenca lbre de pro-

gresón mayor (8,6 rene a 6,6 meses) y ambénuna endenca a una mayor supervvenca global:24 rene a 20 meses, p = 0,42.

• CONceP: la comuncacón prelmnar repora-da de ese ensayo mulnaconal conrma el be-neco del raameno nermene respeco alconnuo como raameno de prmera línea concombnacones de oalplano-bevaczumab.

• NO16966: es un esudo aleaorzado de dosregímenes basados en oalplano (XELOX[Xeloda®-oalplano] y FOLFOX), que ue pos-erormene modcado para permr una uleroraleaorzacón a bevaczumab rene a no bevac-zumab. La adcón del anangogénco a cualque-ra de los regímenes aumenaba sgncavamene

la supervvenca lbre de progresón, no obsanela magnud del beneco ue menor que la ob-servada en oros esudos y no hubo mpaco enla asa de respuesa. Un porcenaje sgncava-mene mayor en la rama de qumoerapa y beva-

czumab nerrumperon el raameno por orasrazones que no eran la progresón de la enerme-dad (62 rene a 44% con qumoerapa sola) snopor los eecos adversos. Un poseror análss delos pacenes que consderó esar en raamenoo uera de él en el momeno de la progresón de laenermedad, permó a los auores conclur quela connuacón del raameno ras la progresónde la enermedad era necesara para opmzar el

beneco de la adcón de bevaczumab.• MACO-2: esudo del grupo español de raa-

meno de umores Dgesvos (TD). Se compa-ran dos brazos: el prmero, capecabna-oalpla-no-bevaczumab por ses cclos cada res semanassegudo del msmo régmen hasa la progresón;el segundo brazo conenía el msmo esquema porses cclos pero se connuaba con bevaczumabsolo como manenmeno. El ensayo se plan-có con un dseño de no-nerordad enre am-

bas ramas. El número de cclos admnsrados enlos dos brazos ue muy smlar. La medana de lasupervvenca lbre de progresón en la rama de

manenmeno con la combnacón complea uede 10,4 meses, menras que en los pacenes conmanenmeno basado en bevaczumab comoagene únco se cró en 9,7 meses, sn derencaesadíscamene sgncava. La supervvencaglobal ue de 23,4 rene a 21,7 meses y las asasde respuesa no ueron ampoco esadíscamen-e derenes enre los dos grupos. En la rama conel régmen compleo se descrbó una recuencaosensblemene más ala de neuropaía y de sín-drome palmoplanar, menras que en los pacen-es con solo bevaczumab la hperensón mosróuna mayor ncdenca. Esos daos rerendan el

valor del manenmeno asocado al raamenoanangogénco.

•La duración óptima de la quimioterapia en el cáncer colorrectal metastásico permanece sin clari-car. Los datos de los ensayos OPTIMOX-2 y NO16966 sugieren que una completa interrupciónde la terapia puede estar asociada con un peor pronostico y una menor supervivencia, no reco-mendándose como una estrategia a priori válida.

•Por otro lado, parece razonable la interrupción del oxaliplatino solo en el momento en que apa-rezca una signicativa neuropatía, haciendo un cambio a un esquema sin oxaliplatino de orma quepermita una adecuada recuperación, o al menos no-progresión, del deecto neurológico antes de







• Ackland SP, Jones M, u D, Smes J e al. A mea-analyss o wo randomsed rals o early chemoherapy n

asympomac measac colorecal cancer. Br J Cancer2005;28;93:1236-43.

•Chbaudel B, Mandraul-Goebel F, Lledo G e al. CanChemoherapy Be Dsconnued n Unresecable MeasacColorecal Cancer? e GECO OPIMOX2 Sudy. JCln Oncol 2009;27:5727-33.

•de Gramon A, Buyse M, Abrahanes JC e al. enroducono oalplan s assocaed wh mproved survval n advanced colorecal cancer. J Cln Oncol 2007;25:3224-9.

•Green, E, Sargen, DJ, Goldberg, M, Grohey, A Dealed analyss o oalplan-assocaed neuroocy nInergroup ral N9741 (absrac). (Absrac avalable on-lne a www.asco.org/poral/se/ASCO/ 2005).

•Grohey A, Har LL, owland M e al. Inermten o-alplan admnsraon and me o reamen alure nmeasac colorecal cancer: Fnal resuls o he phase IIICONceP ral (absrac). J Cln Oncol 2008; 26:180s.(Absrac avalable onlne a www.asco.org/ASCO/ 2008).

•Hobday, J, Cha, S, Buroker, e al. Long erm survvors(LS) o measac colorecal cancer (MCC) reaed whchemoherapy only: A Norh Cenral Cancer reamenGroup (NCCG) revew (absrac). Proc Am Soc ClnOncol 2002; 21: 174a.

•Lal , Dckson J, Cunnngham D e al. A randomzed ralcomparng dened-duraon wh connuous rnoecan un-l dsease progresson n uoropyrmdne and hymdylae

synhase nhbor-ressan advanced colorecal cancer. JCln Oncol 2004;22:3023-31.

•Maughan S, James D, err DJ e al. Comparson o n-ermten and connuous pallave chemoherapy or ad-

vanced colorecal cancer: a mulcenre randomsed ral.Lance 2003;361:457-64.

•Nordc Gasronesnal umor Adjuvan erapy Group.Epecancy or prmary chemoherapy n paens wh advanced asympomac colorecal cancer: a randomzed ral. J Cln Oncol 1992;10:904-11.

•Pawlk M, Scoggns C, Zorz D e al. Eec o surg-cal margn saus on survval and se o recurrence aerhepac resecon or colorecal measases. Ann Surg2005;241:715-24.

•Salz LB, Clarke S, Díaz-ubo E e al. Bevaczumab n combnaon wh oalplan-based chemoherapy as rs-lneherapy n measac colorecal cancer: a randomzed phaseIII sudy. J Cln Oncol 2008;26:2013-9.

•Sano H, Sargen DJ, Campbell ME e al. Fve-year daaand prognosc acor analyss o oalplan and rnoecancombnaons or advanced colorecal cancer: N9741. J ClnOncol 2008;26:5721-7.

•abernero J, Aranda E, Gómez A e al. Phase III sudy o rs-lne XELOX plus bevaczumab (BEV) or 6 cy-cles ollowed by XELOX plus BEV or sngle-agen (s/a)BEV as manenance herapy n paens (ps) whmeasac colorecal cancer (mCC): e MACO

ral (Spansh Cooperave Group or he reamen o Dgesve umors [TD]). J Cln Oncol 2010;(suppl; ab-sr 3501),28:15s.

la reintroducción del oxaliplatino. La quimioterapia de mantenimiento sin oxaliplatino puede ser planicada como un número jo de ciclos antes de la aparición de neuropatía, en un intento deprevenir su aparición. Como la incidencia de neurotoxicidad grado 3 se incrementa rápidamentea partir de unas dosis acumulativas de oxaliplatino de 640 mg/m2, los clínicos suelen estar espe-

cialmente atentos a ella tras 4 meses de tratamiento con esquemas que contengan oxaliplatino85 mg/m2 cada 2 semanas.

•La continuación del tratamiento planicado en su totalidad es una opción, particularmente enaquellos casos con enermedad agresiva o uly y buena tolerancia, de hecho hay pacientes que

toleran muy bien algunos ármacos durante meses o años.

•Existen datos que apoyan que si al régimen inicial se le ha asociado un tratamiento antiangiogé-nico, éste se mantenga hasta la progresión de la enermedad, bien en orma de monoterapia omejor en combinación con el correspondiente esquema de mantenimiento.

•No existen hoy en día datos, de momento, que avalen el uso de otros agentes contra dianas

biológicas, cetuximab o panitumumab, como tratamiento de mantenimiento tras quimioterapia oen combinación con esquemas de mantenimiento.

•En cualquier caso, en todo paciente con cáncer colorrectal metastásico debe plantearse un ma-nejo personalizado.




•Terapia antiangiogénica: tratamiento con acción antitumoral indirecta mediante la inhibición dela vascularización del tumor e impidiendo de esta orma que se le aporten los nutrientes necesa-rios para su crecimiento y desarrollo.

•Quimioterapia de primera línea: ármaco o combinación de ármacos citostáticos y/o cito- tóxicos que se administran por primera vez a un paciente con cáncer en estadio avanzado, enbase a estudios de investigación y ensayos clínicos, que lo han determinado como el más ecaz,e independientemente de si previamente ha recibido algún otro tratamiento oncológico, comoradioterapia, hormonoterapia o inmunoterapia.

•Quimioterapia de segunda línea: ármaco o combinación de ármacos citostáticos y/o citotóxi-cos que se administran a un paciente con cáncer en estadio avanzado una vez que ha progresadoa una primera línea, independientemente de si previamente ha recibido algún otro tratamientooncológico, como radioterapia, hormonoterapia o inmunoterapia.

•Quimioterapia mantenimiento: quimioterapia administrada tras un tratamiento en primera y/osegunda línea con el n de prolongar una remisión.


IntroduccIón

Por su mecansmo de accón, el manenmeno dela erapa con bevaczumab ras la progresón de la en-ermedad a una prmera línea de qumoerapa (Q)parece una opcón aracva, ya que podría conrbura una mejora en la supervvenca de esos pacenes.

Esen resulados de esudos comparavos noaleaorzados que sugeren que dcha hpóess po-dría ser acerada.

Para conrmar esa crcunsanca se esán llevan-do a cabo dversos esudos ase III, s ben sus resul-ados aún no esán dsponbles.

Hasa que la evdenca sea mayor, el manen-meno de bevaczumab ras la progresón deberíasegur sendo consderado como epermenal, reco-mendándose la nclusón de pacenes en los ensayosclíncos en marcha.


IntroducciónEn los úlmos años, la ncorporacón de los deno-

mnados ármacos bológcos al raameno del cán-cer colorrecal ha supueso una mejora sgncavaen el pronósco de los pacenes con enermedadavanzada. En concreo, la adcón de bevaczumab ala qumoerapa se acompaña de una mejora sgn-cava en la supervvenca de esos pacenes. Ese

beneco se ha comprobado de orma conssenecon dversos regímenes de qumoerapa, ano enprmera como en segunda línea de raameno.

Bevaczumab es un ancuerpo monoclonal huma-nzado que acúa unéndose selecvamene al acorde crecmeno endoelal vascular (VEGF: vascular endohelial growh acor ). De orma muy resumda,

J. C. Cámara Vicario

Bevacizumab más alláde la primera progresión�

¿Aumenta la supervivencia?

30




Capítulo 30� Bevacizumab más allá de la primera progresión� ¿Aumenta la supervivencia? 209

dcho acor acúa sobre los vasos esenes promo- vendo su supervvenca y aumenando la permeab-ldad vascular, esmulando además el crecmenode nuevos vasos sanguíneos. El bloqueo de VEGFen modelos preclíncos se raduce de orma precozen una regresón de la mcrovasculaura preesen-e, normalización de los vasos umorales aberranes

e nhbcón de la ormacón de broes vasculares y neovasos, crcunsancas odas ellas undamenales enel desarrollo y vabldad de las mcromeásass. Es n-eresane desacar que esos eecos avorables rever-en de orma precoz cuando se suspende la nhbcónde VEFG, lo que aboga por manener el raamenoanangogénco hasa la progresón de la enermedad.

Basándonos en el mecansmo de accón de la e-rapa anangogénca y en la evdenca acumuladaen oras paologías como, por ejemplo, el cáncer demama y la nhbcón de HE-2, la hpóess de man-ener el raameno con bevaczumab más allá de unaprmera progresón a una erapa que conenga dchoármaco es sn duda plausble y aracva (Fg. 30-1).

Evidencia disponible

En el momeno acual la evdenca dsponblees lmada y se basa en los resulados de dver-sos esudos ase II y en esudos comparavos noaleaorzados.

En el esudo de Bomarcadores para la rápdadencacón de raameno Ecaca (BE) sencluyeron 1.953 pacenes de roma prospecva en248 cenros de los Esados Undos. Se raaba de unesudo observaconal en el que los pacenes ueron

raados con cualquer qumoerapa (a crero delnvesgador) y bevaczumab. En los 1.445 pacenesen los que se documenó progresón de la enerme-dad se ha realzado un análss de supervvenca glo-

bal en uncón del raameno recbdo después de laprmera progresón. En dcho subesudo, se obser-

varon derencas sgncavas en la supervvenca

global enre los pacenes que no recberon nngúnraameno (n = 253, medana de supervvenca glo-

bal = 3,6 meses), los que recberon qumoerapade segunda línea sn bevaczumab (n = 531, medanade supervvenca global = 9,5 meses) y los que ue-ron raados con qumoerapa y bevaczumab (n =642, medana de supervvenca global = 19,2 meses).Esas derencas suponen una reduccón del resgode muere del 52% a avor de manener bevaczumab(Hazard Raio [H] 0,48; p < 0,001). En el análssmulacoral la connuacón con bevaczumab rasla progresón, juno con oros acores (el nvel en laescala Easern Cooperaive Oncology Group [ECOG],la localzacón del umor prmaro, el empo hasa laprmera progresón y una mejor respuesa obendaen la prmera línea), se correlaconó con la superv-

venca de los pacenes. Cuando se ajusó en el aná-lss la nuenca de esos oros acores pronóscos,el manenmeno de bevaczumab conservó su sg-ncacón (H 0,49; p < 0,001).

En oro esudo prospecvo de dseño smlar(AIES), se han comuncado resulados parecdos,con derencas en la supervvenca global enrelos pacenes que no ueron raados con bevac-zumab ras la prmera progresón (n = 336, meda-na de supervvenca global = 7,5 meses) y los que

Figura 30-1. Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico tras progresión a regímenes de tratamiento queincluyen bevacizumab.

QT primera línea + bevacizumab

Progresión

Tratamiento de soporte QT 2ª línea sin bevacizumab¿Mantener tratamiento

con bevacizumab?

Inclusión en ensayo clínicofase III





connuaron con bevaczumab en la segunda líneade raameno (n = 408, medana de supervvencaglobal = 14,1 meses), con un H 0,52 (p < 0,001) enel análss mulacoral.

En ambos casos la oleranca al raameno con-

nuado con bevaczumab ue buena y úncamenese observó una mayor ncdenca de hperensónareral (24% rene a 19%) enre los pacenesque connuaron con bevaczumab ras la progre-són (probablemene debdo a una eposcón másprolongada al ármaco). Para el reso de los eecosadversos (peroracón gasronesnal, sangrado,proenura, aleracones de la ccarzacón, ec.)no se enconró una mayor ncdenca en compara-cón con los pacenes en los que no se connuó con

bevaczumab.

A pesar de que los resulados de ambos esudosson concordanes es necesaro remarcar que se raade esudos observaconales en los que la decsónde connuar o no con bevaczumab ras la prmeraprogresón no ue aleaora sno a crero del nves-gador, por lo que el resgo de sesgos en la seleccónde los pacenes es muy elevado. Probablemene losnvesgadores prereron connuar con bevaczu-mab en aquellos pacenes que hubesen obendouna respuesa mejor a la prmera línea de raamen-o o presenasen un mejor esado general, menras

que resularía menos probable connuar con dchoraameno en los pacenes con peor esado generalo con enermedades más agresvas o reracaras a laqumoerapa. Ésos y oros poencales sesgos a lahora de selecconar a los pacenes, nherenes a esepo de esudo, podrían por sí solos eplcar las de-rencas observadas en la supervvenca.

Ensayos clínicos en marcha

Para aclarar esa cuesón y raar de demosrar lahpóess del beneco de manener bevaczumabras la progresón se han pueso en marcha dversosesudos aleaorzados en ase III.

El esudo ML 18147 / AIO 0504 es un es-udo ase III mulcénrco en el que se han ncludo820 pacenes con cáncer colorrecal avanzado ra-ados con o sn bevaczumab ras la progresón enuna prmera línea que conenía dcho ármaco. La

nclusón de pacenes comenzó en novembre de2005 y se ha compleado recenemene. Se esperanresulados para nales de 2011.

El grupo Souhwes Oncology Group (SWOG) esárealzando oro esudo ase III (SWOG-S0600) enpacenes que han progresado con una prmera línea

basada en oalplano, comparando la admnsra-cón de rnoecan + ceumab con o sn bevac-zumab. El esudo comenzó en juno de 2007 y esáprevsa la nclusón de 1.260 pacenes. El reclua-meno aún no se ha compleado.

El grupo alano Gruppo Oncologico NordOves (GONO) esá llevando a cabo oro esu-do de smlares caraceríscas (GONO-BEBYP-

ASL607LIOM03) comparando la admnsracónde una segunda línea basada en rnoecan con o sn

bevaczumab en pacenes con progresón ras unaprmera línea con oalplano y bevaczumab. La n-clusón de pacenes comenzó en juno de 2008 y aúnno se han compleado los 262 pacenes prevsos.


El manenmeno de la erapa anangogéncaras la progresón a una prmera línea de qumoera-pa y bevaczumab represena una posble vía de me-

jora en la supervvenca para los pacenes con cáncercolorrecal avanzado. Sn embargo, en el momenoacual, la evdenca dsponble al respeco es lmada

y debe segur sendo consderada epermenal.Desde un puno de vsa prácco, la opcón más

recomendable es nclur a los pacenes en los ensayos clíncos en marcha, sempre que eso sea acble,o ben esperar a que los resulados de dchos esu-dos avalen esa esraega de raameno.

•El mantenimiento de la inhibición de VEGF tras una primera progresión de la enermedad podríaaumentar la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

•Dicha hipótesis se undamenta en los resultados de diversos estudios comparativos que aún nohan sido conrmados en estudios ase III aleatorizados.

•Hasta que dicha conrmación no se haya producido, la opción más recomendable es incluir pa-cientes en los estudios ase III que aún no hayan completado su reclutamiento.

p u n

t o s c l a v e




Capítulo 30� Bevacizumab más allá de la primera progresión� ¿Aumenta la supervivencia? 211


•Baluk P, Hashzume H, McDonald DM. Cellular abnormal-es o blood vessels as arges n cancer. Curr Opn GeneDev 2005;15:102-11.

•Cohn AL, Beka-Saab , Bendell JC e al. Clncal ou-comes n bevaczumab (BV)-reaed paens (ps) whmeasac colorecal cancer (mCC): esuls rom AIESobservaonal cohor sudy (OCS) and conrmaon o BE daa on BV beyond progresson (BBP). J Cln Oncol2010;28:15s (suppl; absr 3596).

•Gerber HP, Ferrara N. Pharmacology and pharmacodynam-cs o bevaczumab as monoherapy or n combnaon whcyooc herapy n preclncal sudes. Cancer es 2005;65:671-80.

•Ganono BJ, Caalano PJ, Meropol NJ e al. Bevaczumabn combnaon wh oalplan, uorouracl, and leucov-

orn (FOLFOX4) or prevously reaed measac colorec-al cancer: esuls rom he Easern Cooperave Oncology Group Sudy E3200. J Cln Oncol 2007;25:1539-44.

•Grohey A, Sugrue M, Purde D e al. Bevaczumab beyondrs progresson s assocaed wh prolonged overall survvaln measac colorecal cancer: resuls rom a large observa-onal cohor sudy (BE). J Cln Oncol 2008;26:5326-34.

•Hedrck E, ozlo M, Hansworh J e al: Saey o bevac-zumab plus chemoherapy as rs-lne reamen o paens wh measác colorrecal cancer: Updaed resuls roma large observaonal regsry n he US (BE). J ClnOncol 2006;24:155s (suppl; absr 3536).

•Hochser HS, Har LL, amanahan e al. Saey andefcacy o oalplan/uoropyrmdne regmens wh or whou bevaczumab as rs-lne reamen o measaccolorecal cancer (mCC): Fnal analyss o he EESudy. J Cln Oncol 2006; 24:148S (suppl; absr 3510).

•Hurwz H, Fehrenbacher L, Novony W e al. Bevaczumabplus rnoecan, uorouracl, and leucovorn or measaccolorecal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-42.

•Ina , Mancuso M, Hashzume H e al. Inhbon o vas-cular endohelal growh acor (VEGF) sgnalng n cancercauses loss o endohelal enesraons, regresson o umor

vessels, and appearance o basemen membrane ghoss. Am J Pahol 2004;165:35-52.

• Jan . Normalzng umor vasculaure wh an-ang-ogenc herapy: a new paradgm or combnaon herapy.Na Med 2001;7:987-9.

•abbnavar FF, Hambleon J, Mass D, Hurwz HI,Bergsland E, Sarkar S. Combned analyss o efcacy: headdon o bevaczumab o uorouracl/leucovorn m-proves survval or paens wh measac colorecal can-cer. J Cln Oncol 2005;23:3706-12.

•opez S, Abbruzzese JL. Hdden Bases n an Obser-

vaonal Sudy o Bevaczumab Beyond Progresson. DOI:10.1200/JCO.2009.21.2084; publshed onlne ahead o prn a www.jco.org on March 2, 2009.

•ozlo M, Hansworh J, Badarnah S e al. Efcacy o bevaczumab plus chemoherapy as rslne reamen o paens wh measac colorrecal cancer: Updaed resulsrom a large observaonal regsry n he US (BE). JCln Oncol 2006;24:155s (suppl; absr 3537).

•ugo HS, Herbs S, Lu G e al. Phase I ral o he oral an-angogeness agen AG-013736 n paens wh advancedsold umors: pharmacoknec and clncal resuls. J ClnOncol 2005; 23:5474-83.

• Vosseler S, Mrancea N, Bohlen P, Mueller MM, FusengNE. Angogeness nhbon by VEGF recepor-2 blockadereduces sromal MMP epresson, normalzes sromal s-sue, and revers ephelal umor phenoype n surace he-eroransplans. Cancer es 2005;65:1294-305.



•Angiogénesis: proceso de ormación de nuevos vasos a través del crecimiento y remodelado de

una red vascular primitiva. En un estado siológico puede producirse en adultos en la cicatrizaciónde las heridas y en la prolieración endometrial del ciclo menstrual y del embarazo. Desde elpunto de vista patológico, se relaciona con el crecimiento tumoral y las metástasis, así como conenermedades no cancerosas como la psoriasis y la artritis reumatoide.

•Resistencia a ármacos: estado de no-susceptibilidad o susceptibilidad disminuida al eecto deuna concentración determinada de un ármaco, que en condiciones normales causa la inhibicióndel crecimiento o la muerte celular.

La resistencia puede clasicarse como intrínseca (primaria) o adquirida (adaptativa o evasiva).La resistencia adquirida es percibida cuando un ármaco que es inicialmente eectivo para un n

terapéutico determinado deja de serlo.

•Pericitos: células perivasculares de soporte que comunican con las células endoteliales mediantecontacto directo y por señalización paracrina. En el contexto siológico son responsables de la es-

tabilización de los vasos sanguíneos maduros, de la maduración de la vasculatura en los procesosde neovascularización, de la supervivencia de las células endoteliales y de la limitación del tránsitocelular a través de la pared vascular. En los tumores son menos abundantes que en los tejidosnormales pero tienen importancia en el mantenimiento de la integridad y en la uncionalidad delos vasos tumorales.


IntroduccIón

La angogéness o ormacón de nuevos vasos des-empeña un papel crucal en el crecmeno umoralasí como en los mecansmos de nvasón y meása-ss. Los nhbdores de la vía del acor de crecmen-o de endoelo vascular (VEGF: vascular endohelial

growh acor ) han demosrado ecaca clínca enceros pos de cáncer, pero no odos los pacenesepermenan beneco y algunos que se bene-can ncalmene desarrollan ressenca durane elraameno.

Los esudos preclíncos ndcan que la ressen-ca a los agenes an-VEGF puede deberse a múl-ples mecansmos de carácer ano nrínseco comoadapavo.


La angogéness es un proceso dnámco regula-do por una sere de acores proangogéncos y an-angogéncos. El denomnado cambo o swich alenopo angogénco se produce cuando los meca-nsmos proangogéncos predomnan o sorean a losmecansmos reguladores negavos, lo que consu-

ye el nco del proceso malgno.Enre los acvadores angogéncos se encuenran

el VEGF, las mealoproenasas de la marz, el acorde crecmeno placenaro (PlGF: placenal growh

acor ), el acor de crecmeno de broblasos(FGF: broblas growh acor ) y el acor de crec-meno de hepaocos (HGF: hepaocye growh ac-or ). Los nhbdores endógenos de la angogéness

J. Sánchez-Rubio Ferrández

¿Existen mecanismos de resistencia

a los ármacos antiangiogénicos?

31




Capítulo 31� ¿Existen mecanismos de resistencia a los ármacos antiangiogénicos? 213

ncluyen las rombospondnas, la endosana, la an-gosana y algunas nerleucnas.

El aumeno en la vascularzacón del umor asícomo en la epresón umoral de acores proango-

géncos se han asocado a esados avanzados de laenermedad y a un peor pronósco.

La amla de recepores del VEGF juega un papeldeermnane en la angogéness umoral (Fg. 31-1).

Figura 31-1. Mecanismos de resistencia a la terapia antiangiogénica.

Terapiaantiangiogénica

Resistencia Ecacia

Adquirida

Intrínseca

Farmacocinética

Vías alternativas

Fibroblastos

Intususcepción

CD11b+GR1+

Coopción

Pericitos

Mimetismo

Estroma

Hipoxia

Fenotipo invasivo

Independenciaangiogénica

p53-

Hormesis





Vía de señalización del actorde crecimiento vascular

El VEGF esmula las células endoelales ques-cenes para su dvsón y la ormacón de nuevos

vasos. La unón de ese lgando a sus recepores,nca una cascada de señalzacón que regula la m-ogéness y la mgracón de las células endoelales,el remodelado de la marz eracelular, el ncre-meno de la permeabldad vascular, el manen-meno y la supervvenca de la nueva vasculaura y la qumoas.

La amla VEGF engloba 6 glcoproeínas es-rucuralmene homólogas denomnadas VEGF-A,

VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E y PlGF. Esoslgandos ejercen sus eecos a ravés de su unón a

recepores especícos cuya dversdad ncremen-a, aún más s cabe, la complejdad del procesoangogénco.

Terapia antiangiogénica

Desde que en la década de los seena se descu- brera el papel de la angogéness en el desarrolloumoral, su ulzacón como dana erapéuca hapermdo el desarrollo de dsnas esraegas deraameno.

Acualmene esán aprobados para su uso: unancuerpo monoclonal drgdo conra el VEGF(bevaczumab) y dos nhbdores de rosncnasa(soraenb y sunnb) drgdos, enre oros, conralos recepores del VEGF y del acor de crecmen-o dervado de plaqueas (PDGF: plaele-derived

growh acor recepor ). Esos ármacos han demos-rado su uldad en dversos pos de umores comoel colorrecal, el de mama, el renal, el cáncer de pul-món no mcrocíco, el carcnoma hepaocelular, el

gasroinesinal sromal umor (GIS) y oros. Pororo lado, oros dos nhbdores de la vía del VEGF,el pegapanb y el ranbzumab, han sdo aprobadospara el raameno de la degeneracón macular aso-cada a la edad.

En los ncos del desarrollo de ese po de era-pa, dada la esabldad genéca de las células en-doelales, la comundad ceníca eorzó sobre laescasa probabldad de aparcón de ressencas de-

bdo al bajo poencal de muacón de dchas células.Desgracadamene, los esudos clíncos desarrolla-dos poserormene han demosrado que los árma-cos nhbdores de la vía del VEGF no consguenrespuesas clíncas duraderas en la mayoría de lospacenes y que, por ano, el enómeno de la ress-enca ambén aeca a ese po de erapa.

Se han propueso derenes mecansmos queeplcan la aparcón de ressenca a la erapa an-angogénca, ano de po adapavo o evasvo (me-cansmos del umor para permr la neovascularza-cón o dsmnur la dependenca de la angogéness

en presenca de esos ármacos) como nrínsecos(condcones preesenes en el umor que mpdenel eeco benecoso de la erapa).

Mecanismos de resistencia adaptativa

En ese po de ressenca, el umor se adapa ala presenca de ármacos anangogéncos medanemecansmos de evasón del bloqueo erapéuco queesos producen. Es, por ano, un mecansmo nd-reco, pues menras que vías alernavas manenen

el raameno umoral, las danas erapéucas delármaco connúan nhbdas.

Sobrerregulación de mecanismosproangiogénicos alternativos

El VEGF y sus recepores esán mplcados en lasprncpales vías de señalzacón que consuyen ladana de los ármacos anangogéncos. Esos me-dcamenos ejercen su acvdad bloqueando cerosacores o recepores especícos, pero nnguno blo-quea de manera global la cascada de señalzacón. De

esa orma, la esmulacón del proceso angogéncopuede connuar por oras vías paralelas a las que es-án nhbdas.

Por lo ano, s sólo se selecconan aquellos aco-res que se epresan en alo grado como objevos dela erapa anangogénca, oras danas mporanespueden pasar nadverdas.

Así, por ejemplo, aunque de la unón de VEGF-A al recepor VGF2 resula la señal angogéncamás ecene, oros membros de la amla VEGFson capaces de la acvacón del recepor. Por loano, cuando un acor o una vía de esmulacónson bloqueados, el reso puede compensar suunconameno.

Por ejemplo, el raameno de umores pancreá-cos p1-ag2 con un anagonsa del recepor

VEGF2 provoca una respuesa umoral ranso-ra seguda de recrecmeno por sobrerregulacóndel acor de crecmeno de broblasos (FGF1 y FGF2), erna A1 y A2, así como angopoyena 1.

De manera smlar, los pacenes con globlasomaraados con an-VEGF no-respondedores pre-senaron nveles ncremenados de acores ango-géncos como el FGF2, el acor dervado de célulasesromales (SDF1: sromal cell-derived acor 1) y decélulas endoelales crculanes.





El uso de cóceles de derenes ármacos anan-gogéncos puede resular una esraega válda paraprevenr la redundanca de la señal angogénca enlas células endoelales asocadas al umor. Así en

enorasplanes de carcnoma de células renales hu-

mano, la combnacón de la erapa an-VEGF conumsana, un nhbdor endógeno de la angogéne-ss, provocó un reraso sgncavo del crecmenoumoral, menras que ambos agenes por separadondujeron una respuesa menor.

Contribución de las células estromalesa la resistencia a las terapias antiactorde crecimiento vascular

El mcroambene umoral posee una complejamezcla de células esromales que ncluye broblasos,

percos, células mesenqumales y hemaopoyécas.Ese un alo grado de evdenca que demuesra

que esas células juegan un papel deermnane enla umorgéness y en la angogéness. La comunca-cón cruzada enre las células umorales y dsnospos de células esromales a ravés de cocnas re-gula el crecmeno umoral.

La hpoa resulane de la regresón vascular n-ducda por los ármacos anangogéncos produceun aumeno de las células dervadas de la médulaósea (CDMO). Esas células proporconan acores

proangogéncos y mealoproenasas de la marz(MMP: mariz mealloproeinase) e ncluso puedenncorporarse drecamene a los nuevos vasos enormacón.

En modelos anmales, las MMP han demosradoconrbur sgncavamene a la carcnogéness y ala angogéness. Sn embargo, los ensayos clíncos connhbdores de las MMP han resulado negavos.

Esudos recenes ndcan que cuando la vía del VEGF se nhbe, algunas células esromales propor-conan acores de crecmeno alernavos que sos-enen la ormacón de nuevos vasos.

Células mieloides CD11+Gr1+

Los umores ressenes a erapas an-VEGF seasocan a un aumeno en las células CD11b+Gr1+

crculanes así como a la nlracón umoral de és-as, que son capaces de promover el crecmeno, lanvasón y la angogéness umoral.

Por oro lado, las células CD11b+Gr1+ asocadas aumores ressenes sobreepresan el acor esmu-lane de colonas de granulocos (G-CSF: granulo-cye colony-simulaing acor ) y Bv8, un acor de cre-cmeno de endoelo vascular. G-CSF promueve laepresón de Bv8 en las células CD11b+Gr1+ , el cualpromueve la angogéness umoral.

Firolastos del estroma

Los broblasos esromales pueden modular larespuesa a los ármacos an-VEGF. Se ha com-probado que los broblasos asocados a umoresressenes a esas erapas son capaces de promover

el crecmeno umoral al nducr la angogénessde manera ndependene de las células cancerosas.Eso puede deberse a la sobreepresón de genesproangogéncos como PDGF-C, Angpl-2 y COX-2.

PDGF-C desempeña derenes papeles en laumorgéness y dependendo del coneo puedecomporarse como un esmulador auocrno delcrecmeno umoral, como un acor angogéncodervado de umor o de broblasos o como qumo-ácco para células esromales.

Así la combnacón de anagonsas del VEGF con

nhbdores de la señal del recepor del PDGF puederesular de uldad en umores ressenes, aunqueesudos recenes sugeren que dcha asocacónpuede conllevar una ocdad nacepable.

Pericitos

Los percos son las células de sopore perendo-elal de la mcrovasculaura y son responsables dela supervvenca de los vasos sanguíneos umorales.

La nhbcón de la señal del VEGF produce unareduccón susancal de la vasculaura umoral, pero

algunos vasos permanecen unconales, en parcular vasos nos y esrechamene cuberos por percos.

Las células endoelales nducen el recluamenode percos para auoproegerse. Ese hecho ha sdoconsaado, por un lado, porque los vasos umoralesque carecen de un adecuado recubrmeno de per-cos son más vulnerables a la nhbcón del VEGF y,por oro lado, porque los percos epresan nveleselevados de VEGF y oros acores que promuevenla supervvenca de las células endoelales.

Debdo a eso, la doble dana erapéuca sobre lascélulas endoelales y los percos se ha propuesocomo una posble esraega de raameno más e-caz. Sn embargo, en esudos preclíncos recenesla ausenca de percos no aumenó la sensbldaddel umor al bloqueo de la vía del VEGF. Además, lapérdda de la coberura de percos puede aecar lanegrdad de la vasculaura y, por ano, permr elpaso de células umorales a la crculacón ssémca,avorecendo las meásass.

Hipoxia

La erapa anangogénca, al drgrse conra lascélulas endoelales, produce hpoa que a su vezaeca a las células umorales. Bajo esas condconesse produce una acumulacón del acor nducble por





hpoa-1 (HIF-1α: hypoxia-inducible acor 1, alphasubuni ) que ransacva cenos de genes, ncluyen-do los de varos acores y recepores angogéncos.Por oro lado la hpoa nhbe la secrecón de ac-ores anangogéncos como la rombospondna-1.

Ese mecansmo compensaoro perme al umorsoslayar el eeco de la erapa y, por oro lado, esosmecansmos compensaoros se han relaconado enesudos preclíncos con un aumeno de la agresv-dad y de la capacdad nvasva umoral.

Aumento de la capacidad invasiva

Se ha demosrado en numerosos esudos que losnhbdores de la vía del VEGF suprmen el crec-meno umoral prmaro y measásco. Sn embar-go, hallazgos en modelos anmales sugeren que en

ceras crcunsancas ese bloqueo puede resular enun enopo nvasvo, así como en una dsemnacónaumenada y en la aparcón de meásass a dsanca.

Así, la admnsracón a raones sanos de nhbdo-res del VEGF, prevamene a la noculacón de célu-las cancerosas, condcona una mayor agresvdad delas ésas y una menor supervvenca.

Una posble eplcacón sería que los umores au-menaran la acvdad de un programa de nvasónpreesene que anerormene no era la uerza m-pulsora del crecmeno umoral, dada la esenca

de la angogéness. Ora posbldad es la acvacónde un programa de crecmeno nvasvo derenedel que aparece esponáneamene durane el desa-rrollo umoral normal.

Los mecansmos subyacenes aún no se conocen coneacud pero podrían esar relaconados con la selec-cón de clones celulares más agresvos por las condco-nes de hpoa, el recluameno de CDMO angocom-peenes y la ulzacón de la vasculaura preesene.

Sn embargo, la eoría del enopo nvasvo no seha consaado en esudos clíncos. ecenemenese han publcado los resulados de un esudo queevaluó el eeco de la adcón de bevaczumab a laqumoerapa en el coneo de la adyuvanca enel cáncer de colon. No se enconraron derencasenre ambos grupos en cuano al número de pacen-es con recurrenca, la supervvenca después de larecaída, n en el número o dsrbucón de los sosmeasáscos. Esos daos, por ano, conradcen eldesarrollo de un enopo más agresvo debdo a laerapa anangogénca.

Mecanismos intrínsecos de resistencia

En los ensayos con bevaczumab, soraenb y sunnb se ha comuncado un número pequeño de

pacenes que no obuveron un beneco clínco nan squera ransoro.

Aunque esa ressenca podría reejar mecans-mos de adapacón rápdos, puede ocurrr que algu-nos umores presenen ressenca preesene por

la presón del mcroambene umoral durane el de-sarrollo premalgno y la progresón.

La ressenca nrínseca probablemene mplquemecansmos celulares y moleculares smlares a losdescros en la ressenca evasva, como la prees-enca de múlples señales proangogéncas redun-danes o nlracón por células CD11b+Gr1+.

Crecimiento tumoral independientede la angiogénesis

El crecmeno umoral ncal no sempre depen-

de de la angogéness sno que esen oros meca-nsmos que pueden asegurar el desarrollo del umor.

Coopción vascular

Ese enómeno consse en el crecmeno de lascélulas umorales en orno a vasos preesenes delejdo normal, obenendo de ellos odos los nuren-es y el oígeno necesaros para la poseror prolera-cón sn necesar la ormacón de nueva vasculaura.

Los umores y las meásass pueden orgnarse comouna masa avascular ncal que ulza la red vascular del

huésped. La regresón poseror de esa vasculaurancal que rrga el cenro del umor puede enendersecomo un mecansmo de deensa del huésped y esá re-gulada por las angopoyenas. Desgracadamene, lascélulas umorales son rescaadas por la angogénessdesarrollada en la perera del umor.

Angiogénesis por intususcepción

El proceso angogénco normal se produce por laaparcón de broes (sprouing angiogenesis) debdo ala proleracón de las células endoelales, su mgra-cón y su maduracón para ormar nuevos vasos.

De manera alernava y en ausenca de VEGF los vasos pueden escndrse (inussuscepive angiogene-sis) en dos nuevos vasos medane la ormacón deun plar ranslumnal. Ese proceso no requere laproleracón endoelal, lo que le conere una e-raordnara rapdez y se ha asocado con un peorpronósco en varos pos de cáncer.

Los ancuerpos an-VEGF pueden nhbr la an-gogéness por broes pero no ese segundo mecans-mo, ya que no depende de la proleracón celular.

Mimetismo vasculogénico

Ese proceso de plascdad vascular ocurre unda-menalmene en umores agresvos en cuyas células





se produce una desderencacón haca el eno-po endoelal y se dsponen ormando esrucurasubulares.

Ese mecansmo, descro por prmera vez en me-lanomas, proporcona a las células umorales una

vía crculaora secundara ndependene de la an-gogéness. Aunque varas moléculas (PI3 cnasa,cadherna-VE, erna A2, ec.) parecen ener un papelunconal, el mecansmo subyacene de ese modode ressenca connúa sn esar ben esablecdo.La angogéness y el mmesmo vasculogénco po-drían no comparr vías de señalzacón, por lo que,a derenca de oras ormas de vascularzacón u-moral, el mmesmo no sería nhbdo por la erapaanangogénca, que podría ncluso nducrla comoun mecansmo de escape umoral para manener su

crecmeno.

Gen p53

Las células umorales decenes en el gen supre-sor p53 presenan una asa dsmnuda de apoposs

bajo condcones de hpoa y, por lo ano, una me-nor dependenca del sumnsro vascular. En mo-delos anmales se ha comprobado que ese po deumores (p53-/-) orece una menor respuesa a la e-rapa anangogénca ya que, aunque esos ármacosacúan sobre las células endoelales que son gené-

camene esables, las aleracones genécas del u-mor pueden reducr su propa dependenca vascular.

Sn embargo, un esudo rerospecvo realzadoen pacenes con cáncer colorrecal measásco noenconró asocacón enre la presenca de muacónen p53 y la supervvenca en los pacenes raadoscon bevaczumab.

Mecanismos armacocinéticos

HormesisLa nauraleza de la relacón doss-respuesa de

un ármaco es en general de carácer sgmodeo.Por ello, los pacenes con cáncer normalmene son

raados con la máma doss olerada para mam-zar la probabldad de erradcar las células umoralescon una ocdad asumble.

Sn embargo, algunos ármacos ancanceríge-nos sguen modelos de hormess en los cuales la

relacón doss-respuesa es básca. Las curvasdoss-respuesa en ese caso pueden ener orma decampana (aparece esmulacón a doss bajas y seperde a doss alas), de “U” (las bajas concenraco-nes del ármaco enen un eeco nhboro que seperde a alas concenracones) o de “J” (eeco n-hboro a baja concenracón y esmulador a alasconcenracones).

Aunque no ese evdenca dsponble de ese e-nómeno en los nhbdores de la vía del VEGF, varasmoléculas relaconadas con la angogéness presen-

an esos pos de curvas (endosana, rombospon-dna, ec.).

El desarrollo de nuevas erapas anangogéncas,así como el esablecmeno de los esquemas óp-mos de raameno, deberán ener en consderacónla mporanca poencal de ese mecansmo de ress-enca armacocnéco.


La comprensón de los mecansmos de ressencaa la erapa anangogénca perme el desarrollo denuevas esraegas de raameno. Así, esen varosármacos en desarrollo drgdos conra danas e-rapéucas derenes a las dsponbles acualmene.Por oro lado, puede esperarse que la combnacónde varos agenes anangogéncos o la ulzacónde ármacos muldana que conrolen dsnos me-cansmos del proceso de ormacón de nuevos vasossean más eecvos para el raameno del cáncer,soslayando los problemas de ressenca

El desarrollo de bomarcadores que perman se-lecconar los pacenes con mayor probabldad de

beneco clínco para una erapa concrea será de val mporanca en el uuro.

•La angiogénesis desempeña un papel primordial en el crecimiento tumoral así como en la invasióny las metástasis.

•Los inhibidores de la vía del VEGF han demostrado ejercer un benecio clínico en varios tipos de

cáncer. Sin embargo, en ocasiones los pacientes progresan tras una respuesta inicial, refejando laexistencia de mecanismos de resistencia evasiva. Por otro lado algunos pacientes no obtienen unbenecio clínico tangible, demostrando la existencia de resistencia intrínseca. p

u n t o s c l a v e






• Allegra CJ, Yohers G, OConnell MJ e al. Phase III ral assess-ng bevaczumab n sages II and III carcnoma o he colon:resuls o NSABP proocol C-08. J Cln Oncol 2010;29:11-6.

•Bachelor T, Sorensen AG, d omaso E e al. AZD2171,a pan-VEGF recepor yrosne knase nhbor, normalzesumor vasculaure and allevaes edema n globlasoma pa-ens. Cancer Cell 2007;11:83-95.

•Bergers G, Hanahan D. Modes o ressance o an-ango-genc herapy. Na ev Cancer 2008;8:592-603.

•Blagosklonny MV. Anangogenc herapy and umor pro-gresson. Cancer Cell 2004;5:13-7.

•Casanovas O, Hckln DJ, Bergers G, Hanahan D. Drugressance by evason o anangogenc argeng o VEGFsgnalng n lae-sage pancreac sle umors. Cancer Cell

2005;8:299-309.•Craword Y, Ferrara N. umor and sromal pahways med-

ang reracorness/ressance o an-angogenc herapes.rends Pharmacol Sc 2009;30:624-30.

•Craword Y, asman I, Yu L e al. PDGF-C medaes heangogenc and umorgenc properes o broblass as-socaed wh umors reracory o an-VEGF reamen.Cancer Cell 2009;15:21-34.

•Ekesdal HP, Sugmoo H, Brrane G e al. Idencaon o amno acds essenal or he anangogenc acvy o um-san and s use n combnaon anumor acvy. ProcNal Acad Sc USA. 2008;105:15040-5.

•Folkman J. umor angogeness: herapeuc mplcaons.N Engl J Med 1971;285:1182-6.

•Hckln DJ, Ells LM. ole o he vascular endohelalgrowh acor pahway n umor growh and angogeness. J Cln Oncol. 2005;23:1011-27.

•Hllen F, Grfoen AW. umour vascularzaon: sprou-ng angogeness and beyond. Cancer Measass ev 2007;26:489-502.

•Ince WL, Jubb AM, Holden SN e al. Assocaon o k-ras, b-ra, and p53 saus wh he reamen eec o bevaczumab. J Nal Cancer Ins 2005;97:981-9.

•erbel S. A cancer herapy ressan o ressance. Naure.1997;390:335-6.

•Loges S, Mazzone M, Hohensnner P, Carmele P. Slencngor uelng measass wh VEGF nhbors: anangogen-ess revsed. Cancer Cell 2009;15:167-70.

•Nsancoglu MH, Besholz C, Genové G. e absence o percyes does no ncrease he sensvy o umor vascu-laure o vascular endohelal growh acor-A blockade.

Cancer es 2010;70:5109-15.•Pàez-bes M, Allen E, Hudock J e al. Anangogenc

herapy elcs malgnan progresson o umors o n-creased local nvason and dsan measass. Cancer Cell2009;15:220-31.

•aza A, Frankln MJ, Dudek AZ. Percyes and vessel mau-raon durng umor angogeness and measass. Am JHemaol 2010;85:593-8.

•eynolds A. Poenal relevance o bell-shaped and u-shaped dose-responses or he herapeuc argeng o an-gogeness n cancer. Dose esponse 2010;8:253-84.

• Yu JL, ak JW, Coomber BL, Hckln DJ, erbel S. Eeco p53 saus on umor response o anangogenc herapy.Scence 2002;295:1526-8.

•La resistencia evasiva incluye múltiples mecanismos interrelacionados. Entre ellos destacan la re-vascularización por sobrerregulación de vías de señalización alternativas, el eecto proangiogénicode las células estromales y el aumento de la capacidad invasiva.

•Los mecanismos de resistencia intrínseca pueden ser similares a los adaptativos pero se caracte-

rizan por ser preexistentes en el tumor. Además, el crecimiento tumoral puede producirse inde-pendientemente del proceso angiogénico habitual a través de la coopción vascular, el mimetismovasculogénico y la angiogénesis por intususcepción.




•Esteatohepatitis: hepatitis caracterizada por esteatosis (acumulación de vacuolas grasas dentro del citoplasma hepatocitario) con infamación lobulillar, balonización de hepatocitos, hialina(Mallory) y brosis pericelular. Cuando la esteatohepatitis no alcohólica (non alcoholic steatohepa-

titis, NASH) es secundaria a quimioterapia se conoce también con las siglas CASH (chemotherapy-

associated statohepatitis). Se ha puesto en relación con el irinotecan.

•Síndrome de obstrucción sinusoidal: desorden vascular que comprende dilatación y conges- tión sinusoidal, brosis perisinusoidal, trombosis y brosis de las venas centrolobulillares y necrosishepatocelular. Cursa clínicamente con hipertensión portal, ascitis, hiperbilirrubinemia e insucien-cia hepática. Se ha puesto en relación con el oxaliplatino.

•Reactive oxygen species (ROS): son moléculas químicamente reactivas que contienen oxígeno.Aumentan en períodos de estrés y podrían dar lugar a daño celular: estrés oxidativo.


IntroduccIón

Uno de los grandes cambos a los que hemos ass-do en los úlmos años es la ncorporacón de lacrugía hepáca como elemeno adconal en el ra-ameno negral del cáncer de colon measásco.

Aunque la crugía hepáca no se ha evaluado nuncade orma prospecva y aleaorzada, varas seres handemosrado de orma conssene supervvencassgncavas a largo plazo ras la reseccón complea,lo que apoya ese abordaje. Se ha pasado de realzarhepaecomías en meásass úncas y meacróncas,a realzar crugías cas herocas en pacenes con hí-gados ncalmene rresecables, ras la admnsra-cón de raamenos de qumoerapa (Q), ahorallamada de conversión. Esa admnsracón de qu-moerapa de manera preva a la crugía es cada vezmás recuene. ambén se dspone de raamenosacladores en casos eremos, como puede ser laradorecuenca y esraegas como la embolzacóno la crugía en dos empos. Lamenablemene, esose ha vso acompañado por la aparcón de nuevascomplcacones, máme ras la adcón a la qu-moerapa de nuevos ármacos, con mecansmos

de accón complejos, que podrían nererr en elproceso peroperaoro. No es posble analzar elmpaco de las erapas bológcas sn consderar elde la qumoerapa, ya que es ecepconal su uso enmonoerapa. En cualquer caso, los daos que se re-

vsan en ese capíulo proceden undamenalmenede seres revsadas rerospecvamene en cenros y en pacenes muy selecconados. Por ano, esas h-póess planeadas deberían someerse a evaluacónen esudos prospecvos e dealmene aleaorzados,con dencones esandarzadas para las complca-cones qurúrgcas.


Complicaciones quirúrgicas

Se ha propueso clascar las complcacones qu-rúrgcas en uncón no de la esanca hospalara snode las consecuencas erapéucas, a saber, que requeraun ngreso en la undad de cudados nensvos (UCI),que aece al ssema nervoso cenral (SNC) o quesupongan un rasorno o una dscapacdad a largo

A. Ruiz Casado, V. M. Castellano Megías y F. Pereira Pérez

Riesgo perioperatoriode bevacizumab, cetuximab

y otros agentes para la hepatectomía

32





plazo. Obvamene, la subjevdad en la valoracónes sempre una lmacón. Eso se enende pereca-mene s pensamos en un absceso nraabdomnal quepuede manejarse con anbócos, drenaje o relapa-roomía, dependendo del hospal y de los recursos

dsponbles (como puede ser la radología nervenco-nsa). ecenemene se ha propueso una nueva cla-scacón de las complcacones qurúrgcas, con el nde ser ulzada en nvesgacón clínca, más senclla,pero adapable en uncón del ensayo (abla 32-1).

Figura 32-1. Valoración del daño hepático tras neoadyuvancia y manejo del riesgo perioperatorio.

APRI: índice AST to platelet ratio index o razón entre AST y plaquetas.

Paciente tratado con QT± biológicos

previamente a lahepatectomía

Si IMC > 25,diabetes o

hiperlipemia

Valorarembolizaciónde la porta

Esperar

Valorar biopsiade 15 mm

Si cambios compatiblescon respuesta

Siesteatohepatitis

Buen pronóstico.Dejar margen de al menos 5

semanas

Si síndromeobstrucción

sinusoidal severo

TC/RM:valorar

esteatosis

Tamaño del bazoRecuento plaquetario

Índice APRI

Valorar criteriosde respuestaradiológica

Si irinotecan Si oxaliplatino Si bevacizumab




Capítulo 32� Riesgo perioperatorio de bevacizumab, cetuximab y otros agentes 221

Aunque las mejoras écncas en crugía hepácahan permdo amplar muchísmo las ndcacones,ncluyendo pacenes con escasa reserva hepáca ocon daño nducdo por qumoerapa, sgue presen-e el resgo de nsucenca hepáca posoperaora

y muere. Las varables que se ulzan para esmarel pronósco de los pacenes operados ncluyen lapresenca de ascs, encealopaía, empo de pro-rombna e hperblrrubnema. Obvamene es-os parámeros evoluconan en uncón del emporanscurrdo desde la crugía –mosrando más ale-

racón los prmeros días– y algunos se ven nerer-dos por evenos del peroperaoro como es el casode la encealopaía por los ármacos, la ascs por laeensón de la lnadenecomía y la hpoalbumne-ma por la hemodlucón y la desnurcón. Aunqueno supone en absoluo una recomendacón den-

va, se ha propueso una regla pronósca ácl de re-cordar que es el crero 50-50 al día 5. Se esma quela asocacón de una acvdad de prorombna del50%, con una blrrubna de 50 µmol/mn (equvalea 3 mg/dL) a los 5 días de la crugía, predce un 100% de morbldad y un 50% de moraldad y oblgaríaa buscar acvamene una perons bacerana, unaneumonía o a descarar romboss poral.

Eecto de la quimioterapia sobre el hígado

Se puede decr que hay dos grandes caegorías dedaño hepáco asocado a la qumoerapa: el híga-do graso no alcohólco y el daño snusodal. El pr-mero con aecacón de los hepaocos y el segundocon daño en el endoelo snusodal (vascular). Laqumoerapa dcula la odacón mocondralconducendo a la produccón de OS, a la epre-són del recepor de Fas lgando y a la nduccón decocnas (Fg. 32-1).

Conceptos previos: esteatosis, esteatohepatitisy síndrome de obstrucción sinusoidal

La epdema de obesdad, la ressenca a la nsulna y el síndrome meabólco han llevado a una prevalen-ca ncremenada de hígado graso no alcohólco, queaeca a 10-24% de la poblacón general y a 58-74%de personas con un índce de masa corporal (IMC)de 30 kg/m2 o más. La eseaosis hepáca, que con-sse en la acumulacón de vacuolas grasas denro delcoplasma, se valora cualavamene por el ama-

ño de las goas (mcroeseaoss y macroeseaoss).Se ve en la omograía compuarzada (C) comoun hígado hpodenso y se dene radológcamen-e como la aenuacón de 40 undades Hounseldo ala de realce de la grasa hepáca. La resonancamagnéca (M) es más eaca en la predccón de laeseaoss, parcularmene en ndvduos con IMCde 30 kg/m2 o más. La cuancacón de la eseaosshepáca en seccones hsológcas es dependenedel observador, no reproducble y no se correlaconacon la esmacón compuarzada (Fg. 32-2).

No se conoce del odo el enómeno de progresónde la eseaoss a la eseaohepaiis no alcohólica y se ha propueso un mecansmo en dos ases. En laprmera ase, una enermedad como la ressenca ala nsulna lleva a un eceso de ácdos grasos en loshepaocos que resula en la odacón de ácdosgrasos en la mocondra y en la produccón de OS.Los hepaocos eseaóscos son más vulnerables ala segunda ase del daño, como sería la ocdad n-ducda por la Q, que conducría a una uura gene-racón de OS y daño dreco a la mocondra. Conla capacdad odava de las mocondras dañada,los ssemas de odacón de ácdos grasos eram-ocondrales se acvan en los mcrosomas y en losperosomas, conducendo a la produccón de más

Tabla 32-1. Clasicación de las complicaciones quirúrgicas (adaptado de Dindo et al.)

Grado ILeve

Complicación media. Requiere sólo procedimientos invasivos menores que pueden hacer-se en la planta, tales como la inserción de catéteres, los catéteres urinarios o las sondasnasogástricas y el drenaje de las heridas infectadas. Cualquier desviación del curso posto-peratorio normal sin necesidad de tratamiento farmacológico o intervención (quirúrgica,

endoscópica o radiológica). Permite el uso de antieméticos, antipiréticos, analgésicos, diu-réticos, electrolitos y sioterapia.

Grado IIModerado

Requiere tratamiento farmacológico con otros fármacos diferentes a los especicados en

el grupo I.Se incluyen transfusiones y nutrición parenteral total.

Grado IIIGrave

Requiere intervención quirúrgica, endoscópica o radiológica.

Grado IV Muerte

Muerte.





OS. La acumulacón de OS en hepaocos ndu-cría la perodacón de los lípdos de la membranacelular o una cascada de cocnas pronamaoras

y la epresón del recepor de muere de Fas lgandocausando la muere celular aricida. La eseaohe-pas no es ácl de dencar medane écncas demagen. La bopsa es el méodo dagnósco den-vo, ya que los méodos de magen no pueden d-erencar eseaoss de eseaohepas (Fg. 32-3).Incluso se propone la bopsa guada por laparosco-

pa. Los hallazgos nespecícos en la laparoscopaque sugeren eseaohepas son: la hepaomegala,la grasa en el lgameno redondo y las depresones

blancas o amarllenas en la superce del hígado.El daño snusodal comprende desde la dlaa-

cón snusodal al síndrome de obsrucción sinusoidal (SOS), ambén conocdo como enermedad veno-oclusva, que puede asocarse a la remodelacón delparénquma en orma de hperplasa nodular rege-nerava. Puede cursar con hperensón poral, as-cs, hperblrrubnema e nsucenca hepáca. Eleveno ncal es el daño a las células del endoelosnusodal, que perme la eravasacón de los er-rocos al espaco subendoelal de Dsse (espacopersnusodal). Las células del endoelo snusodal

y los errocos embolzan en los snusodes y blo-quean la salda venosa, resulando en congesónhepáca y dlaacón snusodal. Frecuenemene seproduce bross persnusodal. Las vénulas cenra-les pequeñas ambén se lesonan y suren cambosbro-obleravos, de ahí el érmno de enermedad

veno-oclusva para esa condcón (Fg. 32-4). El sín-drome de obsruccón snusodal hepáco o ener-medad veno-oclusva se caracerza prncpalmene,por ano, por la lesón y la dlaacón snusodal, labross oclusva de las venas cenrolobulllares y

la necross hepaocelular secundara; esa necrosspuede ser desde muy leve a severa respeando únca-mene a los hepaocos perporales. Los pacenescon enermedad veno-oclusva enen alos nvelesde endoelna 1, de acor de crecmeno endoelal

vascular (VEGF: vascular endohelial growh acor y de acvador 1 del plasmnógeno. La endoelna 1meda la consrccón snusodal y agrava la mpe-

danca al ujo venoso. En roedores, el VEGF con-dcona una crculacón esplácnca hperdnámca ehperensón poral y el acvador 1 del plasmnó-geno es una causa en el desarrollo de la romboss

Figura 32-2. Esteatosis hepática de predominio macro-vacuolar en hígado sin brosis (tricrómico de Masson).

Figura 32-3. Esteatohepatitis: en la imagen puede ob-servarse esteatosis, hepatocitos vegetaloides y balo-

nizados, seudohialina, escaso inltrado inamatorio yun hepatocito apoptótico (hematoxilina-eosina).

Figura 32-4. Síndrome de obstrucción sinusoidal (en-fermedad veno-oclusiva): vena central parcialmenteobliterada y dilatación sinusoidal con congestión, he-

morragia y necrosis hepatocitaria pericentral (hema-toxilina-eosina). En la esquina superior derecha, de-talle que muestra la brosis perisinusoidal (tricrómicro

de Masson).





venosa hepáca. El SOS se descrbó orgnalmeneen Jamaca en bebedores de un po de é y luego sehzo ben conocdo enre los oncólogos por aparecercomo complcacón en los raamenos con alas do-ss de qumoerapa muy ulzadas en los años 90.

Quimioterapia para cáncer de colony hepatotoxicidad

Hay res ármacos coócos con acvdad ndu-dable en el cáncer de colon: el oalplano, el rno-ecan y el 5-uorouraclo (ncluyendo las uorop-rmdnas orales). Ese evdenca radográca deeseaoss en 30-47% de los pacenes raados con5-uorouraclo (5-FU), pero la relacón causal y losmecansmos asocados no esán demosrados (al serla eseaoss una condcón muy prevalene). El 5-FU

se asoca con colapso de la membrana mocondral y una reduccón en el poencal de membrana quepodría dcular la odacón de los ácdos grasos y llevar a la acumulacón de OS denro del hepao-co. El 5-FU ambén se asoca con la generacónde OS por los enzmas mcrosomales del p450.

Además el 5-FU se meabolza a caabolos como lauoro-β alanna, que podría dsmnur la capacdadde los hepaocos para meabolzar susancas comolos ármacos y los lípdos. Por su pare, el oalpla-no se asoca con un mayor resgo de lesones vascu-

lares (síndrome de obsruccón snusodal) menrasque el rnoecan se asoca con resgo de eseaoss y eseaohepas.

En el esudo más largo que se ha publcado sobredaño hepáco asocado a qumoerapa, rnoecanse asocó con el desarrollo de eseaohepas en el12% de pacenes con IMC menor de 25 kg/m2 y enel 25% de pacenes con IMC de 25 kg/m2 o más.Esa asocacón enre rnoecan y eseaohepas seha conrmado en oros esudos, pero ambén se hapueso en duda por algunos auores poserormene.

Sólo se dspone de daos procedenes de revsonesrerospecvas, lo que sempre conlleva muchos ses-gos. No se conocen ben las bases moleculares paraesa asocacón, pero cabe resalar que el rnoecanes un precursor del meabolo lpoílco SN-38 y se

nacva por medo del meabolsmo odavo porlos enzmas mcrosomales del p450. La eseaossno se asocó con mayor morbmoraldad, aunquepodría relaconarse con complcacones neccosas.Pero hay que ener en cuena que, con recuenca,la eseaoss se asoca con dabees y obesdad, quepodrían acuar como elemenos de conusón. Por elconraro, la eseaohepas es una conrandcacónpara una reseccón hepáca mayor por el aumenode moraldad que parece condconar (14,7% renea 1,6%). En caso de que el pacene presene una es-

eaoss o eseaohepas conocda convendría ev-ar el rnoecan y las grandes hepaecomías.

El oalplano causa lesones morológcas queaecan a la mcrovasculaura hepáca. En un esu-do de reerenca publcado en 2004, se descrbóque hasa un 78% de los pacenes raados conoalplano mosraban dlaacón snusodal. Esaasocacón enre el oalplano y el daño snusodalambén se ha conrmado en esudos poserores.El oalplano conduce a la generacón de OS y eso podría conducr a su vez a que las células del en-

doelo snusodal se depleconen de gluaón (Fg.32-5). Los crujanos hepácos saben ben en quéconsse macroscópcamene el hígado azul, un híga-do rable por la conssenca espongorme, que conrecuenca se ve en los pacenes que han recbdooalplano. Se raduce en una mayor necesdad deransusones, pero a derenca de la eseaohepasdel rnoecan, no parece asocarse con mayor mor-aldad. Esa necesdad de ransusones parece ocu-rrr, sobre odo, en aquellos pacenes con cambos

vasculares graves del po de la necross hemorrágca

Figura 32-5. Mecanismo de hepatotoxicidad del oxaliplatino.

Oxaliplatino

Depleción deglutatión

Aumentode ROS

Síndrome deobstrucciónsinusoidal

↑ Activador del plasminógeno↑ Endotelina 1

↑ VEGF





cenrolobular y la hperplasa nodular regenerava.En el caso del SOS de alo grado (abla 32-2) hay mayor sangrado, más asa de ransusones, ascs ensucenca hepáca ras las reseccones mayores.Se sospecha que el SOS podría mejorar con el paso

del empo, pero las lesones snusodales y la bro-ss podrían ncluso empeorar. Aunque hasa ahora sehabía nssdo en que no parecía haber correlacónenre la doss acumulada de oalplano y la presen-ca o severdad del SOS, recenemene se ha comu-ncado que la ncdenca de nsucenca hepácaue 4 veces mayor en el grupo (abla 32-2) que re-cbía raameno más prolongado (en ese caso, másde 9 cclos). En cualquer caso, parece cero que eldaño snusodal puede aparecer con oalplano, n-cluso ras una cora admnsracón de Q. Se con-

sderan acores predsponenes al daño snusodalcon oalplano: la edad, el seo emenno, la AS(asparao amnoranserasa) preoperaora elevada,la presenca de meásass rresecables sncróncas

y el desarrollo de neuroocdad. Un bajo recuen-o plaquearo (< 167.000) y un índce API alo(> 0,36) parecen ndcadores ables para predecr laseverdad del SOS. La eplcacón para eso es quelas plaqueas, además de nervenr en el ya cono-cdo resgo de sangrado, podrían jugar un papel enla regeneracón hepáca a ravés de un mecansmo

medado por seroonna.

Índce API = AS (U/L)/líme superor normal

× 100ecueno plaquearo (109 /L)

Por ora pare, ese una correlacón enre el a-maño del bazo y el grado de daño hepáco snuso-dal, que podría ser un subrogado accesble para valo-rar esa ocdad de orma preoperaora e ncruena.La esplenomegala juscaría la rombopena per-ssene en algunos pacenes que han recbdo oal-plano. Lo que proponen Soubrane e al. es realzaruna bopsa apropada, que supone una muesra deal menos 15 mm (una puncón-aspracón con agujana [PAAF] no servría práccamene para nada)

al ser una enermedad dusa, y en caso de haberdaño snusodal severo se puede esperar hasa quese normalcen los marcadores bológcos o hacer unaembolzacón de la pora ssemácamene.

Que la qumoerapa peroperaora aumena el

número de complcacones posqurúrgcas se cons-dera un hecho nconesable desde que se comun-caron los resulados del esudo de la EOC 40983por Nordlnger (25% rene a 16%, p = 0,04). En eseensayo aleaorzado que comparaba el raamenoperoperaoro con qumoerapa rene a crugíasolo, los pacenes que recberon qumoerapaambén sureron una mayor ncdenca de lesonessnusodales (48% rene a 11% p = 0,03). Para ev-ar el daño hepáco parece en cualquer caso acon-sejable evar una ecesva duracón de la qumoe-

rapa. Salvo la normacón que procede del ensayoanes menconado de la European Organizaion or Research and reamen o Cancer (EOC), el res-o procede de seres rerospecvas y en cada una deellas proponen un líme para un esquema parcular(6-12 cclos). En general, se aconseja que el raa-meno preoperaoro no eceda los 4 meses, ya queparece que el mámo beneco se alcanza despuésde 2-4 meses de raameno y más allá ampoco hay mejoras en érmnos de respuesa.

Frene a la duracón de la qumoerapa esá co-

brando mporanca el nervalo que ranscurre en-re la úlma doss de Q y la crugía. Se ha docu-menado una recuperacón de la reserva unconalhepáca (medda por ndocanna) 2-4 semanasdespués de cesar la qumoerapa. ambén se hadescro una mayor asa de complcacones qurúr-gcas en uncón del empo que ranscurre desde laúlma doss de qumoerapa: 2,6% para nervalosenre 9-12 semanas; 5,5% para 5-8 semanas y 11%cuando sólo ranscurren 4 semanas. En el esudode Soubrane e al. el nervalo coro enre la Q y la crugía ue uno de los acores asocados a leso-nes de alo grado de SOS (el nervalo ue de 5,1 se-manas para las lesones de alo grado y de 10,4 paralas de bajo grado). Un nervalo prolongado enre la

Tabla 32-2. Examen patológico de hígado no tumoral

Dilataciónsinusoidal

0 Ausente 1 Media

(afectación centrolobularque se extiende 1/3de la supercie lobular)

2 Moderada

(afectación centrolobularque se extiende 2/3de la supercie lobular)

3 Severa

(afectación lobularcompleta)

Bajo grado Alto grado

Esteatosis 0 Nada 1 ≤ 30% hepatocitos 2 30-50% hepatocitos 3 > 50% hepatocitos





qumoerapa y la crugía reduce el resgo de hepa-oocdad y complcacones qurúrgcas, por lo ques una bopsa revelara lesones de alo grado debe-ría rerasarse la crugía. Ese nervalo ambén se hapropueso como acor de conusón para eplcar la

varacón en las asas de eseaohepas en las de-renes seres: a mayor nervalo, menor sería la re-cuenca con que se denca eseaohepas en elhígado sano. La duracón del nervalo lógcamenedebe ser equlbrada con el resgo de progresón u-moral en ausenca de raameno. Algunos auoresse areven a proponer un nervalo de 5 semanas paralos esquemas de qumoerapa.

El uuro hígado remanene esandarzado es elcocene enre el uuro hígado remanene y el volu-men oal esmado y es un predcor de la evolucón

qurúrgca. Se precsa un 20% mínmo en caso de hí-gado normal, pero hasa un 30% en caso de hígadoscon daño nducdo por qumoerapa. S el hígadoque va a quedar se consdera nsucene, a veceshay que hacer embolzacón de la pora para nducrhperroa del hígado remanene. La hperroa quese produce es ambén ndcava de la capacdad delhígado para regenerar y una hperroa de menosde 5% predce una mayor morbldad. Los pacenescon daño hepáco secundaro a Q que enen unahperroa nadecuada después de una embolza-

cón eosa, no son canddaos a reseccón mayor.Ora opcón que se puede consderar es la crugíahepáca en dos empos.

Aunque no se ulza habualmene en España,debemos señalar la poencal ocdad sobre el híga-do de los raamenos nraarerales. Se dspone dedaos ras raameno con nusón areral hepáca+ raameno ssémco con oalplano e rnoecan(lo que dcula obvamene la asgnacón de causal-dad). El parénquma hepáco ue normal en el 28%,uvo congesón local en el 6% y eseaoss de leve amoderada en el 67% (por lo que, sorprendenemen-e, no parece que esa orma de admnsracón em-peore mucho la aecacón del hígado no umoral).

Eecto de los tratamientos biológicos

La adcón de los ancuerpos monoclonales beva-czumab (Avasn®) y ceumab (Erbu®) a la qu-moerapa podría ncremenar de orma sgnca-

va la asa de respuesa alcanzada con el raamenode nduccón. Pero es obvo que sus posbles eecossecundaros sobre el hígado han supueso una granpreocupacón, que se va despejando a medda quese adquere eperenca con ellos. De hecho, acual-mene una gran pare de los pacenes que llegan a la

hepaecomía han recbdo prevamene raameno bológco. La evaluacón precoz de la acvdad dela qumoerapa se ha hecho radconalmene va-lorando la respuesa umoral (como dsmnucónsgncava del volumen) a ravés de derenes

creros, sendo los úlmos acepados los llama-dos ECIS (Response Evaluaion Crieria In Solidumors). Dchos creros se han pueso en cuesónpara evaluar la acvdad de algunos ármacos conmecansmo de accón derene. Los nuevos árma-cos enen un mecansmo de accón más cosácoque coóco y no sempre se observan cambos deamaño. Por ora pare, se ha propueso un nuevoobjevo en la evaluacón de la acvdad de los ár-macos: la respuesa complea paológca como me-

jor subrogado para la supervvenca.

Bevacizumab es un ancuerpo monoclonal huma-nzado drgdo rene a VEGF con una vda medarelavamene larga (20 días). Al nco de su uso,se planeó que el bevaczumab admnsrado en elperíodo preoperaoro podría ener consecuencasdeleéreas ras la reseccón hepáca, ya que el VEGFes esencal en el nco de la regeneracón hepácaprecoz ras una hepaecomía parcal, al promover laangogéness, la proleracón de los hepaocos y delas células endoelales snusodales y la prevencóndel daño hepaocaro en el hígado remanene. Se

sabe que en raas, después de hepaecomías de un70%, aumena la epresón de VEGF y la de ácdorbonucleco mensajero (ANm) en los hepaocosperporales. Eso se acompaña de una elevacón delrecepor de VEGF en las células snusodales, lo quesugere que la epresón de VEGF y la secrecón porlos hepaocos es clave para el desarrollo snusodalras la hepaecomía. El VEGF eógeno, esmula laproleracón de los hepaocos y las células endoe-lales snusodales de 2 a 4 días después de la hepa-ecomía parcal. Los enzmas hepácos y los nvelesde blrrubna son más alos en raas raadas conancuerpos an-VEGF polclonales ras la reseccónhepáca, lo que sugere que el VEGF sería un acorclave en la proeccón del daño hepaocaro ras lahepaecomía parcal.

Desde los prmeros ensayos clíncos se conocenalgunos eecos secundaros asocados al uso de be-

vaczumab: la hperensón areral, la peroracóngasronesnal, la hemorraga, la romboss areral

y venosa, la epsas y la proenura, así como elreraso en la ccarzacón de las herdas. Cuando lacrugía se realza durane el raameno con bevac-zumab las complcacones ocurren en un 13% (ren-e a un 3,4% en el conrol). Pero cuando el bevac-zumab se admnsra 28-60 días ras la crugía la asa





de complcacones es sólo del 1,3% (rene a 0,5% enel conrol). Las asas de dehscenca esán en ornoa 2-4% y ocurren normalmene en los prmeros díasdespués de la crugía.

Como hemos señalado, los nuevos ármacos e-

nen un mecansmo de accón más cosáco quecoóco y no sempre se observan con ellos cam-

bos de amaño. Eso llevó a proponer unos cre-ros derenes de evaluacón de la respuesa paraármacos como manb (Glvec®). En el caso dela admnsracón de bevaczumab se ha observadoque nduce algunos cambos morológcos ípcos y reproducbles que coesen con la reduccón umo-ral. No en vano hay que recordar que bevaczumabsempre se admnsra con qumoerapa (a deren-ca de manb). Así, las meásass que enen una

aenuacón heerogénea, un grado varable de capa-cón y bordes mal dendos se ransorman, cuandoresponden, en lesones homogéneas, hpoaenuadas,con bordes muy ben dendos (abla 32-3). Esoscambos raducen la respuesa en la anaomía pao-lógca y se correlaconan con el porcenaje de célu-las umorales resduales y ambén con la respuesacomplea paológca. En un esudo rerospecvodesarrollado por nvesgadores del MD Andersonse propone que una respuesa morológca ópmaa bevaczumab, se raduce en un aumeno de la su-

pervvenca. Al buscar las razones de los cambos ra-dológcos en la anaomía paológca, han vso quela mayor pare de las células umorales resduales se

ven en la perera del umor, en la nerase enre elejdo umoral y el no umoral (que llamaremos deahora en adelane umor-normal inerace , NI) enla magen preoperaora y en las seccones hsoló-gcas. El grosor umoral en la NI meddo como elgrosor mámo de capas nnerrumpdas de célulasumorales ras revsar múlples seccones, propor-cona un méodo reproducble para que los paólo-gos mdan la respuesa al raameno (Fg. 32-6). Elgrosor de la NI se relacona con la respuesa rado-lógca, paológca y la supervvenca lbre de recd-

va. El grosor umoral ue más pequeño (predcor de

mejor respuesa) en pacenes que habían recbdo bevaczumab. En cualquer caso, se raa de revso-nes rerospecvas sujeas a sesgos y que deben ser

valdadas. No se sabe s esos creros podrían seraplcables a oros agenes bológcos.

Ceuximab es un ancuerpo monoclonal drgdoconra el recepor del acor de crecmeno epdér-mco. Van Buren e al. nvesgaron los eecos de losancuerpos anrrecepor del acor de crecmenoepdérmco (an-EGF: ani-epidermal growh ac-or recepor ) después de hepaecomías en raones, y enconraron que, aunque los lgandos de EGF es-án regulados al alza en la regeneracón hepáca, su

bloqueo no mpde ésa por las ruas alernavas quemedan las msmas señales. Con ese ármaco no haesdo ana preocupacón como hubo con bevac-

zumab con respeco a la regeneracón hepáca n alas complcacones ras la crugía. De hecho, ncal-mene se había conemplado como la opcón mássegura en el peroperaoro. No conocemos esudossmlares al de bevaczumab con respeco al mpacodel ármaco en la evaluacón de respuesa.

Figura 32-6. Medición del espesor tumoral en la zona

de interfase entre el tumor y el tejido hepático (TNI). Lalínea señala el espesor máximo de tumor persistente.Debe medirse sólo el espesor máximo de tumor inin-terrumpido (hematoxilina-eosina).

Tabla 32-3. Grupos morfológicos tomográcos en la respuesta a bevacizumab

Grupo morfológico Atenuación global Interfase tumor-hígado Realce del borde periférico

3 Heterogéneo Mal denido Podría estar presente

2 Mixto VariableSi estaba presente inicialmente,parcialmente resuelto

1Homogéneo ehipoatenuado

Nítido, cortanteSi estaba presente inicialmente,completamente resuelto





Experiencia con tratamientos biológicosen hepatectomías

Aunque se va acumulando eperenca en hepa-ecomías ras la admnsracón de raamenos

bológcos, la mayor pare de los esudos no se hanrealzado en ensayos especícos de neoadyuvancan enían prevso el eamen del hígado. Incalmenese había ecludo al bevaczumab del escenaro de laneoadyuvanca por la normacón eórca dspon-

ble, menconada anerormene, sobre el daño para laregeneracón hepáca y por las complcacones des-cras en los prmeros esudos en lo que se reere ala ccarzacón de las herdas y de la dehscenca dela anasomoss. Esas complcacones, que desde lue-go esen, se consderaron como grandes complca-

cones peroperaoras. Fue muy derene el caso deceumab; desde los prmeros esudos que demos-raron una ala asa de respuesa, se propuso comoármaco dóneo para la neoadyuvanca por su eca-ca en los parámeros morológcos que permríaaumenar la resecabldad y por la ausenca de com-plcacones esperadas en la hepaecomía. La descrp-cón y el mejor conocmeno del daño hepáco de laqumoerapa sobre el hígado sano han do paralelosa esa ncorporacón de los raamenos bológcos alescenaro de la neoadyuvanca, por lo que los daos a

ese respeco podríamos decr que son prelmnares.

bevacizuma

La adcón de bevaczumab a la qumoerapapreende, enre oros objevos, obener los msmosresulados en menos empo y así evar los eecossecundaros de aquella. Incalmene hubo muchasprecaucones ya que se sospechaba que podría n-cremenar la morbldad de las hepaecomías. Snembargo, sorprendenemene, no sólo parece nocomplcar la crugía de orma sera s se suspende el

bevaczumab anes del raameno qurúrgco, snoque podría proeger al hígado de algunos eecos da-ñnos de la qumoerapa. Los prmeros daos que seuveron acerca de la segurdad de las hepaecomíasen pacenes con raamenos prevos con anango-géncos ueron los procedenes de ensayos observa-conales como el rs Bevacizumab Expanded Accessrial (rs BEA), esudo observaconal llevadoa cabo uera de EE.UU., en el que ue operado un11,2% de los 1.914 pacenes ncludos sn apareneaumeno de las complcacones descras asocadas a

bevaczumab, s se enía la precaucón de suspenderése prevamene. Esos daos, que se presenaronpor prmera vez en un congreso en 2007, ueron n-esperados ya que se había prevso un aumeno de

las complcacones al que lmara las hepaecomíasras bevaczumab. Desde enonces derenes gruposhan do presenando sus eperencas con anango-géncos, analzadas de orma rerospecva. odosparecen concdr en la segurdad de la hepaecomía

s se deja ranscurrr un período de empo, sobrecuya duracón no hay consenso, desde la úlma do-ss de bevaczumab. ambén ha sdo nesperado elhallazgo de un posble papel proecor de bevaczu-mab para el síndrome de obsruccón snusodal, queparece conrmarse en oros esudos rerospecvos,pero que convendría evaluar en un ensayo ase IIIpara mnmzar los acores de conusón.

El grupo de la Unversdad de Duke analza 96pacenes raados a lo largo de 10 años con qumo-erapa con o sn bevaczumab. Esudan el eeco de

la adcón de bevaczumab en los resulados de lacrugía. No parece que la adcón de bevaczumaba la qumoerapa aumenara la recuenca de lasransusones, n de las complcacones hepácas,de la herda, romboembólcas o de sangrado. Sólola edad y los procedmenos erahepácos pred-

jeron la ransusón de concenrados de hemaíes y las complcacones globales. Las complcaconesueron menores s el empo ranscurrdo enre elraameno y la crugía ue superor a 8 semanas.

Gruenberger e al. realzaron un ensayo ase II en

56 pacenes con meásass hepácas poencalmeneresecables, en un únco cenro (lo que conere nu-merosos sesgos). Pero ese ensayo ene algunas ca-raceríscas que lo hacen muy precado: es el úncoensayo prospecvo con bevaczumab para valorar lasegurdad de la crugía y además se hzo en pacenescon umores resecables. Denó en el dseño del pro-ocolo un nervalo desde la úlma admnsracón de

bevaczumab a la crugía (5 semanas). El raamenoconssó en oalplano, capecabna y bevaczumabcada 14 días durane 3 meses, suspendendo el be-

vaczumab, de manera que en el úlmo cclo sólo seadmnsraba qumoerapa. ras 52 hepaecomías,analzaron los resulados con un 9% de respuesascompleas paológcas. Hubo un 21% de complcaco-nes posoperaoras (en el brazo de qumoerapa delensayo de la EOC la asa de complcacones ue del25%, que puede consderarse smlar), sendo las másrecuenes la bacerema (4%) y la hperblrrubne-ma (4%). En cuano a las complcacones ípcas aso-cadas con bevaczumab, un 2% de dehscencas de laanasomoss, un 2% de ísulas blares y un 2% de per-oracones que requreron renervencón. No se re-gsraron aleracones en la ccarzacón n sangradosmporanes. En el arículo norman especícameneacerca de problemas en la recuperacón de la uncón





hepáca en 1 de 52 pacenes, que ue un pacenecon eseaohepas con reraso no cuancado en larecuperacón. Inerprean que sus daos rearman lasconclusones del BEA, consderando bevaczumabun ármaco seguro en ese coneo. Merece la pena

señalar que en ese ensayo ranscurrían sólo 2 sema-nas enre la úlma doss de qumoerapa y la crugía,lo que eórcamene podría haber conrbudo a esamorbldad. Ese msmo grupo ha publcado recene-mene su sere de casos con conroles hsórcos. Lascomplcacones que requreron nervencón qurúr-gca o radológca ue del 10,8% para los casos y 7,1% para los conroles (p = 0,350). Consderan acoresasocados con una mayor morbldad: la edad másavanzada, la hpoalbumnema, la reseccón de másde 3 segmenos y los procedmenos sncróncos en

colon con requrmeno de anasomoss. Concluyenque el bevaczumab proege del daño snusodal(23,9% sn bevaczumab rene a 1,9% con bevaczu-mab) y que no aumena la asa de respuesa.

A su vez el grupo del Memorial Sloan-Ketering Cancer Cener (MSCC) revsa 32 pacenes ope-rados ras haber recbdo bevaczumab en las 12 se-manas prevas a la hepaecomía y lo compara conun grupo de conroles hsórcos. No dencan unresgo ncremenado de complcacones peropera-oras y proponen un período de 6-8 semanas desde

la úlma doss de bevaczumab hasa la crugía.Sn nnguna duda es el grupo del MD Anderson

de Houson el que más acvdad esá enendo enla nvesgacón de los eecos del bevaczumab en elperíodo peroperaoro. Fue un arículo de bero eal. en 2007 el prmero que sugró que bevaczumabpodría proeger del daño snusodal del oalplano.Poserormene han revsado la segurdad de las he-paecomías, conrmando la ausenca de complca-cones sgncavas y proponendo un nervalo hasael raameno qurúrgco de al menos 7 semanas. Elúlmo arículo publcado por ese grupo nvesga-dor revsa 102 pacenes raados con bevaczumab,llegando a la conclusón de que la admnsracón deun raameno más prolongado (más de 9 cclos) conoalplano, se relacona con mayor daño snusodale ncluso con más resgo de nsucenca hepáca. Sensse en que, aunque bevaczumab proege del dañohepáco paológco, no reduce el resgo de racaso he-páco. Además reuerzan la dea de que las respuesascompleas paológcas no esán en uncón de la du-racón de la qumoerapa, pero sí podrían verse a-

vorecdas por la propa adcón de bevaczumab. Esaeoría proecora del bevaczumab ambén la hanrevndcado oros auores en sus seres rerospecvascomo Pessau e al. y como acabamos de menconar,

ambén el grupo de Gruenberger. Lo cero es que enpacenes raados con alas doss de qumoerapa,un aumeno en las concenracones de VEGF se aso-ca con el desarrollo de enermedad veno-oclusva. Y el grado en que se ncremena el VEGF esá en rela-

cón con la gravedad clínca del SOS. Se ha propuesoque el bloqueo de VEGF por bevaczumab podría ae-nuar el daño snusodal al regular a la baja la produc-cón de marix meallopepidase 9 (MMP-9).

Cetuxima

La sere más larga de hepaecomías ras raa-meno con ceumab es la comuncada por el gru-po del Hospal Paul-Brousse en 2007. Al ser unasere de pacenes preraados no es posble arburlas lesones hepácas úncamene a ceumab: de

27 pacenes a los que se realza la hepaecomía rasraameno con ceumab, cuaro pacenes (15%)presenaron eseaoss y cnco (18,5%) lesones vas-culares en el hígado sano. No se enconraron paro-nes hsopaológcos poencalmene arbubles aceumab. La asa de nsucenca hepáca poso-peraora ransora ue del 8% (de acuerdo con loscreros 50-50 anes menconados).

El ensayo CELIM ue de ase II, aleaorzado, enuna poblacón con meásass hepácas rresecables(con creros objevos y preesablecdos) para valo-

rar la nraesadcacón y la poseror resecabldad.Se comparó el raameno de FOLFOX6 (oalpla-no, leucovorna y 5-uorouraclo) + ceumab ren-e a FOLFII (leucovorna, 5-uorouraclo e rno-ecan) + ceumab, sendo operados los pacenescanddaos a las 4-6 semanas del úlmo raameno.Sólo hubo un caso de nsucenca hepáca, queocurró en el grupo de FOLFOX. En la publcacónno se descrben las caraceríscas anaomopaológ-cas del hígado sano.

Más recenemene, se han comuncado los re-sulados de una sere de 15 pacenes raados conceumab comparado con conroles hsórcos. Conodas las lmacones de un esudo de esas carace-ríscas, ene el méro de ser el únco esudo que haevaluado el hígado sano buscando el mpaco de ce-umab, enconrando el resulado ambén sorpren-dene de que ano el SOS como la bross ueronmás bajos en el grupo raado con ceumab. Esosdaos deberían conrmarse.

Panitumuma

La eperenca clínca con panumumab(Vecb®) en raamenos prevos a las hepaeco-mías es mucho más escasa. Aunque ende a era-polarse la eperenca con ceumab y a acepar los





daos como nercambables, lo cero es que en laanaomía paológca, donde podría haber enóme-nos namaoros, la derene procedenca del pan-umumab (humano) podría ener repercusones no

ben dendas en uno u oro sendo. No se hace nn-

guna mencón al análss paológco del hígado sanoras hepaecomías realzadas ras raameno conpanumumab en los dos ensayos ase III publcadosrecenemene.


Los raamenos peroperaoros son cada vez másrecuenes en el abordaje negral del cáncer colorrec-al con meásass hepácas. Como consejos genera-

les, la qumoerapa con nencón de conversón nodebería durar más de 4 meses y se aconseja que enrela úlma doss de qumoerapa y la crugía pasen almenos 2-4 semanas, que probablemene debe ser de5 semanas en el caso del oalplano. La valoracón delos posbles daños nducdos por el raameno debehacerse anes de la crugía para evar la nsucenca

hepáca en el posoperaoro. La esplenomegala, elrecueno plaquearo y el índce API aleran sobreun posble daño snusodal ras el raameno conoalplano. En ese caso, una bopsa de 15 mm po-dría normar de la presenca de daño snusodal seve-

ro, en cuyo caso el hígado remanene debe ser mayoro hay que esperar su recuperacón, ya que son leso-nes que mejoran con el empo. En el caso de los ra-amenos con rnoecan son predsponenes la obe-sdad y la presenca de eseaoss preva. S la bopsadenca eseaohepas hay que consderar sera-mene la posbldad de embolzar la pora, porquees una condcón que parece aumenar la moraldadperoperaora. En lo que se reere al raameno con

bevaczumab, aunque parece que dsmnuye el resgode lesón snusodal asocado a oalplano, no ev-

a la nsucenca hepáca, que a su vez parece másrecuene con los raamenos prolongados. No hay acuerdo sobre el nervalo que debe ranscurrr desdela úlma doss de bevaczumab. Se ha eplorado deorma prospecva el período de 5 semanas, pero lamayor pare de los auores enden a ser conservado-res y a recomendar 6-8 semanas.

•La esteatosis es recuente en obesos y pacientes tratados con quimioterapia. Por sí sola, no au-menta la morbilidad.

•La esteatohepatitis es más frecuente en pacientes tratados con irinotecan y aumenta la mortalidad posto-

peratoria. Sólo se puede diagnosticar por biopsia (siendo recomendable un tamaño de al menos 15 mm).

•El síndrome de obstrucción sinusoidal es más recuente con oxaliplatino y no parece aumentar lamortalidad, aunque sí la insuciencia hepática. Se puede sospechar en pacientes con un aumentodel bazo mayor del 50% y también en pacientes con bajo recuento de plaquetas e índice APRI alto.

•Algunos autores aconsejan dejar un intervalo de 5 semanas desde el último ciclo de oxaliplatino,ya que la gravedad de las lesiones sinusoidales disminuye con el paso del tiempo.

•La adición de bevacizumab a oxaliplatino podría disminuir el riesgo de desarrollar síndrome de

obstrucción sinusoidal.•La evaluación radiológica de la respuesta a agentes biológicos podría ser dierente a la utilizada

para evaluar la respuesta alcanzada con los tratamientos de quimioterapia (RECIST) y podríapredecir las respuestas completas patológicas.

•No parece que la adición de bevacizumab a la quimioterapia incremente el riesgo de complicacio-nes si se deja transcurrir un intervalo apropiado, que aún no está perectamente denido.



• Adam , Aloa , Lev F e al. Hepac resecon aer rescueceumab reamen or colorecal lver measases prev-ously reracory o convenonal sysemc herapy. J ClnOncol 2007;25: 4593-602.

•Chun YS, Vauhey JN, Boonsrkamcha P e al. Assocaono compued omography morphologc crera wh paho-

logc response and survval n paens wh pahologc re-sponse and survval n paens reaed wh bevaczumabor colorecal lver measases. JAMA 2009;302:2338-44.

•DAngelca M, ornpra P, Gonen M e al. Lack o evdenceor ncreased operave morbdy aer hepaecomy wh





peroperave use o bevaczumab: a mached case-conrolsudy. Ann Surg Oncol 2007;14:759-65.

•Gruenberger B, amandl D, Schueller J e al. Bevaczumab,capecabne and oalplan as neoadjuvan herapy or pa-ens wh poenally curable measac colorecal cancer. J Cln Oncol 2008;26:1830-5.

•emeny NE, Melendez FDH, Capanu M e al. Conversono resecably usng hepac arery nuson plus sys-emc chemoherapy or he reamen o unresecablelver measases rom colorecal carcnoma. J Cln Oncol2009;27:3465-71.

•sh Y, Zorz D, Conreras CM e al. Eended preopera-ve chemoherapy does no mprove pahologc responseand ncreases posoperave lver nsufcency aler hepacresecon or colorecal lver measases. Ann Surg Oncol2010;17:2870-6.

•Maru DM, opez S, Boonsrkamcha P e al. umor hck-

ness a he umor-normal nerace: a novel pahologc nd-caor o chemoherapy response n hepac colorecal me-asases. Am J Surg Pahol 2010;34:1287-94.

•Nordlnger B, Sorbye H, Glmelus B e al. Peroperavechemoherapy wh FOLFOX4 and surgery versus surgery alone or resecable lver measases rom colorecal cancer(EOC Inergroup ral 40983): a randomsed conrolledral. Lance 2008;371:1007-16.

•Overman MJ, Maru DM, Charnsangavej C e al. Oalplan-medaed ncrease n spleen sze as a bomarker or he

developmen o hepac snusodal njury. J Cln Oncol2010;28:2549-55.

•Pessau P, Panaro F, Casned S e al. argeed molecularherapes (ceumab and bevaczumab) do no nduce ad-donal hepaoocy: prelmnary resuls o a case-conrolsudy. Eur J Surg Oncol 2010;36:575-82.

•eddy S, Morse MA, Hurwz HI e al. Addon o beva-czumab o rnoecan and oalplan based preoperavechemoherapy regmens does no ncrease morbdy a-er resecon o colorecal lver measases. J Am Coll Surg2008;206:96-106.

•ubba-Brand I, Audard V, Saroret P e al. Severe hepacsnusodal obsrucon assocaed wh oalplan-basedchemoherapy n paens wh measac colorrecal can-cer. Ann Oncol 2004;15:460-6.

•Soubrane O, Brouque A, Zalnsk S e al. Predcng hghgrade lesons o snusodal obsrucon syndrome relaed

o oalplan-based chemoherapy or colorecal lver me-asases. Correlaon wh hepaecomy oucome. Ann Surg2010;251:454-60.

• Vauhey JN; Pawlk M, bero D e al. Chemoherapy regmen predcs seaohepas and an ncrease n 90-day moraly aer surgery or hepac colorecal measases. JCln Oncol 2006;24:2065-72.

• Whe , Schwarz LH, Muñoz JA e al. Assessng he op-mal duraon o chemoherapy n paens wh colorecallver measases. J Surg Oncol 2008;97:601-4.



Hepatocarcinoma

Diagnóstico

33� Ecograía con contraste en el diagnóstico y seguimiento de lesiones hepáticas � � 234

Clasicación

34� Valor del sistema TNM en el pronóstico del hepatocarcinoma � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 245


35� Ampliación de los criterios de trasplante hepático en pacientes

con hepatocarcinoma avanzado � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 254

Quimioterapia

36� Nuevos ensayos de soraenib en adyuvancia para pacientescon hepatocarcinoma y alto riesgo de recaída � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 264

37� Utilidad de la alaetoproteína en la predicción de supervivencia y respuestaen pacientes con hepatocarcinoma que reciben tratamiento sistémico � � � � � � � � � � � � 270

Manejo de comorbilidades38� Reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes que reciben

tratamiento oncológico: prevalencia y toma de decisiones � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 275

Sección IV

IntroduccIón

El carcnoma hepaocelular (CHC) es la neoplasa prmara de hígado más recuene y la prncpal causade muere en los pacenes aecados de crross hepáca. Su ncdenca se ha ncremenado mundalmenedebdo a la mayor supervvenca de los enermos crrócos y a la epdema del vrus de la hepas C (VHC)enre las décadas de 1960 y 1980. Hasa hace pocos años su dagnósco se realzaba en ases avanzadas, loque mpedía la aplcacón de un raameno curavo. Sn embargo, en la úlma década, los avances en lasécncas de magen y la nclusón de los pacenes con un resgo elevado en un programa de segumeno han



232 Sección IV� Hepatocarcinoma� Introducción

permdo el dagnosco en un esado más ncal, en el que es posble la aplcacón de erapas con nencóncurava. Por oro lado, el desarrollo de nuevas écncas como los raamenos percuáneos o el rasplanehan mejorado el pronósco suando a día de hoy la supervvenca a los 5 años enre el 40 y el 70%.

Para prevenr el CHC se deben evar los acores de resgo medane la vacunacón conra el vrus de la he-pas B (VHB) y los programas de salud drgdos a evar el alcoholsmo, el síndrome meabólco (obesdad

undamenalmene) y a mejorar las condcones socoeconómcas que dsmnuyan la neccón por VHC.Los programas de crbado del CHC enen especal nerés para dagnoscar el CHC en ases precoces y

así poder aplcar raamenos con nencón curava. El segumeno en pacenes de resgo consse en larealzacón de una ecograía abdomnal y la deermnacón de los valores sércos de alaeoproeína (AFP).En derenes esudos se ha demosrado que el programa de crbado cada 6 meses aumena la supervvencaen los sujeos bajo vglanca, y es cose-eecvo, sobre odo cuando la ecograía abdomnal es realzada cada6 meses. Así, menras que en las décadas de los 80 y 90 sólo se dagnoscaban un 5-10% de los pacenesen ases precoces, en el momeno acual el dagnósco precoz se realza en los países desarrollados en un30-40% de los casos y se espera que esa cra aumene hasa el 60% en la próma década. Por ano, hay un consenso generalzado en recomendar un programa de crbado peródco a los pacenes crrócos que

vayan a raarse en el caso de ser dagnoscados de CHC.

En los pacenes con CHC el pronósco no sólo esa condconado por la eensón umoral (ssema deesadcacón NM), sno que es undamenal consderar ambén la reserva unconal hepáca, ya queel grado de aleracón de la uncón hepáca va a condconar por sí msma las opcones erapéucas y lasupervvenca. En la úlma década han aparecdo múlples ssemas de esadcacón muldmensonalesque enen en cuena la eensón umoral y la uncón hepáca. En el momeno acual ese consenso enulzar el modelo propueso por el Hospal Clínco de Barcelona (BCLC: Barcelona-Clinic Liver Cancer ) yaque es el que mejor clasca a los pacenes desde el puno de vsa pronósco e ndcacón del raameno.

Desde 1960 los raamenos con nencón curava son la hepaecomía y el rasplane hepáco, habén-dose añaddo recenemene la ablacón con radorecuenca; ambén esen oras opcones erapéucas deecaca menor o palavas como la alcoholzacón percuánea (PEI: percuaneous eanol injecion), la croe-rapa, la qumoembolzacón ransareral (ACE: ransarerial chemoembolizaion) y la radoembolzacón

con eseras de ro. La seleccón del esquema de raameno dependerá de muchos acores como la reservahepáca unconal, el grado de evolucón de la crross, la edad del pacene o el número, el amaño y la loca-lzacón umoral. Solamene el 30% de los pacenes con CHC serán canddaos ano a la reseccón hepácacomo al rasplane como opcón erapéuca curava. Los creros de seleccón esán muy condconadospor la caresía de órganos, que oblga a lmar las ndcacones para el rasplane hacendo que muchos gru-pos consderen la crugía como la prmera opcón, y reservando el rasplane para aquellos pacenes querecdven o que en el esudo anaomopaológco poshepaecomía presenen creros de mal pronósco(mulnodulardad o saeloss, dsplasa de alo grado del parénquma hepáco no umoral, mcronvasón

vascular).El canddao “deal” para la reseccón hepáca es el pacene en esado A de Chld, sn cerca n hperen-

són poral, que ene un umor únco < 5 cm y localzado en un segmeno hepáco perérco. En ese grupomnoraro de pacenes con CHC cabe esperar una supervvenca e nervalo lbre de enermedad smlaresa los obendos con el rasplane, y algunos auores han propueso ese procedmeno como raamenoesándar en esas suacones.

La prncpal desvenaja de la reseccón qurúrgca es la ala asa de recurrenca, que supera el 70% a los 5años. La presenca de nvasón mcrovascular, el amaño umoral, el grado de derencacón y la esencade lesones saéles son los mejores predcores de recurrenca. Se han esudado derenes esraegas deprevencón y raameno de las recurrencas, con malos resulados. Los esudos de prevencón usando éc-ncas de qumoembolzacón, qumoerapa adyuvane, radacón con I131 , dsnos pos de nmunoerapacon nerleucna 2, nererón y raameno con renodes no han dado resulados sasacoros, en mejorade la supervvenca y dsmnucón de las recurrencas, que puedan ser reproducdos en dsnas seres porlo que, de momeno, no puede recomendarse nnguna esraega en ese sendo. El desarrollo de ensayosclíncos conrolados con nuevas erapas como el soraenb y oros raamenos drgdos quzás puedan darrespuesa a esa suacón en el uuro.

En pacenes con hepaocarcnoma en esado avanzado (esado C, según la clascacón BCLC) se handesarrollado dsnas esraegas de raamenos ssémcos como la hormonoerapa y/o la qumoerapa,



Sección IV� Hepatocarcinoma� Introducción 233

sn demosrar eeco anumoral n beneco en la supervvenca. El únco ármaco aprobado por las agen-cas reguladoras (FDA: Food and Drug Adminisraion y EMEA: European Medicines Agency) es el soraenb,un nhbdor mulcnasa de admnsracón por vía oral, que nhbe drecamene varas rosnacnasas(VEGF2, PDGF, c-) y oras serín-reonín cnasas (BRF y p38) y ha demosrado beneco en lasupervvenca rene a placebo, por lo que acualmene es el raameno esándar.

Los pacenes con umores muy eensos con o sn deeroro de la uncón hepáca (Chld C) enen unasupervvenca a coro plazo muy reducda. En ellos nngún esudo ha demosrado mejoría sgncava dela supervvenca a pesar de los raamenos desarrollados, por lo que se debe ndcar un abordaje palavo.

Enre los emas que se van a abordar por el nerés que desperan se encuenran:• Ecograía con conrase en el dagnósco y segumeno de lesones hepácas.• Valor del ssema NM en el pronósco del hepaocarcnoma.• Amplacón de los creros de rasplane hepáco en pacenes con hepaocarcnoma avanzado.• Nuevos ensayos de soraenb en adyuvanca para pacenes con hepaocarcnoma y alo resgo de recaída.• Uldad de la alaeoproeína en la predccón de supervvenca y respuesa en pacenes con hepaocarc-

noma que recben raameno ssémco.• eacvacón del vrus de la hepas B en pacenes que recben raameno oncológco: prevalenca y

oma de decsones.

Mauro Javier OruezábalMoreno



•Ecograía con contraste o CEUS (contrast-enhanced ultrasonography): la ecograía con con-

traste supone una herramienta añadida a la ultrasonograía convencional que nos permite llegar de orma más precoz al diagnóstico con una alta abilidad.

La ecograía dúplex Doppler aporta inormación valiosa sobre la vascularización, ya que permiteconrmar la permeabilidad vascular, la dirección y la velocidad del fujo y en ocasiones ayuda enla caracterización de lesiones ocales. Sin embargo, tiene varias limitaciones, principalmente la de-

tección de fujo lento o el fujo de estructuras vasculares en situación prounda así como la impo-sibilidad de detectar adecuadamente la microvascularización tumoral o parenquimatosa. Cuandouna ecograía no permite un diagnóstico concluyente suele ser necesaria la realización de otras

técnicas de imagen, como la tomograía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM), obien realizar una punción biopsia o aspirativa para llegar a obtener un diagnóstico denitivo. Tanto

en la TC como en la RM, la administración de contrastes intravenosos permite evaluar caracterís- ticas de la macrovascularización y de la microvascularización de los órganos y posibles tumores; esundamental la valoración del tipo de captación para llegar al diagnóstico nal.

La aparición de los contrastes ecográcos constituidos por microburbujas de gas estabilizadas conotras sustancias ha supuesto una revolución en el diagnóstico ecográco de muchas enermedades

•SonoVue ® (hexauoruro de azure): medio de contraste ecográco cuyas microburbujas contienen hexafuoruro sulúrico estabilizadas con suractantes (ácido palmítico, osolipidos y polieti-lenglicol), con un diámetro medio de 2,5 mm. Se elimina el 100% del producto por vía pulmonar a los 15 minutos de su administración. No contiene componentes derivados del plasma humano.Es el contraste de segunda generación más empleado en la actualidad por su elevada estabilidad.

•Fases vasculares en la CEUS: inicio y duración de cada una de las ases de la exploración hepática tras la inyección del contraste (Tabla 33-1).

Tabla 33-1. Fases vasculares en CEUS

Tiempo de visualización postinyección en segundos

Fase Comienzo Final

Arterial 10-20 25-35

Portal 30-45 120

Tardía > 120 Hasta la desaparición de las burbujas: 240-360


B. de Cuenca Morón

Ecograía con contrasteen el diagnóstico y seguimiento

de lesiones hepáticas

33



Capítulo 33� Ecograía con contraste en el diagnóstico y seguimiento de lesiones hepáticas 235

•Lesión ocupante de espacio (LOE): masa, única o múltiple, de consistencia sólida, líquida o mixtaque asienta en un órgano y es visualizada por alguna técnica de imagen (ecograía, tomograíacomputarizada, resonancia magnética, arteriograía, etc.) antes de su tipicación histológica.

•Técnica de ecograía con contraste: en primer lugar hay que realizar una ecograía convencionaly exploración Doppler para determinar la morología, la vascularización y la anatomía de la zona ola lesión a analizar. En este momento hay que tener planeado cómo se debe explorar la lesión, elcorte más adecuado y cómo debe el paciente colaborar con los movimientos respiratorios parala visualización óptima posterior. Si es preciso, modicar la postura del enermo. Posteriormentehay que poner en marcha el programa especíco de contrastes en el ecógrao. El índice mecánicodebe ser generalmente inerior a 0,2. Siempre que sea posible es preerible la exploración simultá-nea de la imagen ecográca undamental y la de contrastes, dado que acilita mucho la localización,sobre todo en lesiones pequeñas, ya que hasta que comienza a aparecer el contraste el campo

tiene muy pocas estructuras de reerencia, y poder visualizar la lesión hasta que llegue el contraste hace mucho más ácil el mantener la zona de interés dentro del campo de exploración. Los

equipos actuales tienden a tener esta posibilidad en casi todos sus modelos, si bien la imagen quellamamos undamental generalmente es de menor calidad a la usada de orma regular por el ecó-grao. Si existen varias lesiones, debe seleccionarse la que se va a explorar en la ase arterial. Unavez que el ecograsta está preparado, con el campo a explorar en pantalla, se inyecta SonoVue ® i.v. La dosis recomendada es de 2,5 ml. Se administra en bolo y el calibre de la vía no debe ser inerior a 20 G. Es muy útil y casi obligada la grabación del estudio para su posterior revisión, yaque existen imágenes de interés que solo aparecen unos segundos.

Es necesaria la exploración continua durante los primeros 60-90 segundos para valorar las asesarterial y portal. Para el estudio de la ase tardía se pueden hacer cortes intermitentes hasta ladesaparición del contraste. El estudio completo durará unos 5 minutos. Para la detección de me-

tástasis hipovasculares no sería imprescindible la exploración en las ases arterial y portal.En los casos en los que es preciso repetir el estudio, es conveniente esperar a que se elimine

totalmente el contraste (unos 15 minutos) y antes de administrar la nueva dosis es recomendableescanear todo el hígado con un índice mecánico alto, para eliminar todas las microburbujas. Antesde iniciar la nueva exploración no debe verse contraste en la pantalla.

El uso de la ecograía con contraste está contraindicado en pacientes con cardiopatía isquémicaaguda y en algunos casos de enermedad cardiopulmonar grave. No está aprobado para su usoen niños ni en mujeres embarazadas ya que, por el momento, no hay estudios que establezcan suseguridad y ecacia. Las limitaciones de la CEUS son las mismas que para la ultrasonograía con-vencional: la obesidad, el gas intestinal, una mala ventana acústica, los arteactos o las condiciones

clínicas que diculten la obtención de un escaneo óptimo con la CEUS.


IntroduccIón

La ulrasonograía con conrases ha supues-o un gran avance para la evaluacón de las le-sones ocales hepácas por su ala renabldaden cuano a la sensbldad, la especcdad y laprecsón dagnósca, además de ser una écncano nvasva y con muy buena oleranca. La apa-rcón de los conrases de segunda generacón(SonoVue®) juno con los equpos que se ulzanacualmene en la ecograía con conrase para la

caracerzacón de las LOE hepácas le coneren varas venajas a ésa:• Eploracón en empo real que perme vsualzar

el parón de realce de vascularzacón de la lesóndesde muy precoz a muy ardío.

• enen muy pocos eecos adversos y esca-sas reaccones de hpersensbldad y no sonneroócos.

• No se elmnan por vía renal y se pueden ulzaren pacenes con aleracón de la uncón renal.

• Se pueden ulzar nyeccones múlples y, porano, reper la eploracón.



236 Sección IV� Hepatocarcinoma� Diagnóstico

Figura 33-1. Algoritmo diagnóstico propuesto por la European Federation of Societies for Ultrasound inMedicine and Biology (EFSUMB) para la caracterización de las lesiones focales hepáticas en hígado no cirrótico(A) y en hígado cirrótico (B) (Modicados por Claudon).

CHC: carcinoma hepatocelular; ND: nódulo displásico; NR: nódulo de regeneración.

Fase tardía:Realce sostenido

Sí: Benigno No: Maligno

Fase arterial:Realce

ecogénicoDifuso

centrífugo

Fase arterial:Patrón

nodular perifé-

rico centrípeto

progresivo

Fase arterial:Hiper/

isoecogénicoDifuso

centrípeto

Fase arterial:Isoecogénico


en anilloperiférico


hiperecogéni-co en “cesta”

o difuso

Fase arterial:Hipoecogénico

Patrón variable

Hiperplasianodular focal

Hemangioma AdenomaCambio

graso focalMetástasis

Carcinomahepatocelular

Colangiocarcinoma

A

Fase arterial:

Realce hiperecogénico

Sí No

Fase portal/tardía:Pérdida de

ecogenicidad

Fase portal/tardía:Isoecogénico

Fase portal/tardía:Hipoecogénico

Fase portal/tardía:Lavado con

hipoecogenicidadpronunciada

Fase portal/tardía:Patrón periférico

nodular conllenado centrípeto

CHCIndeterminado/

NR vs. ND vs. CHCatípico

Indeterminado/ áltamente

sospechoso CHC

CHCMetástasis

ColangiocarcinomaHemangioma

B





Características generales

Cuando se encuenra una lesón neresa saber s

es bengna o malgna y, en segundo lugar, su nau-raleza. En el esudo con la CEUS la ase ardía nosdará mayor normacón en cuano a la bengndad omalgndad, menras que la ase areral y poral nosla dará sobre la nauraleza de la lesón (Fg. 33-1 ).

Así, las lesones malgnas son hpoecogéncas en laase ardía, menras que las bengnas son hpereco-géncas o soecogéncas en esa ase, sn embargo, elesudo de las ases areral y poral mejora la sens-

bldad y la eacud en pacenes con hepaopaíacrónca.

El 98% de las lesones que muesran un realce ho-mogéneo en la ase ardía son bengnas (abla 33-2).Por el conraro, las que son hpoecogéncas en esaase son malgnas en el 93% de los casos. El que lalesón aparezca como hpocapane en ases ardíasene para el dagnósco de lesón malgna una sens-

bldad de 85-98%, una especcdad de 88-92%, un valor predcvo posvo de 92-93%, un valor predc-vo negavo de 77-98% y una eacud de 86-95%.

El realce en ase areral puede enconrarse en le-sones bengnas y malgnas, s ben un realce duso

de la lesón en ases precoces es ndcavo de malg-ndad, con una sensbldad del 33%, una especc-dad del 98%, un valor predcvo posvo del 95% y un valor predcvo negavo del 59%.

Lesiones ocupantes de espacio benignasy pseudolesiones

Hemangioma

El hemangoma es el umor bengno más recuen-e en el hígado, la magen ecográca ípca es una le-són generalmene menor de 3 cm, redondeada, h-perecogénca, homogénea, aunque no es nrecueneen los angomas aípcos. En esos casos es en donde

juega un papel mporane la CEUS.Con la CEUS en ase areral y poral precoz se pro-

duce una capacón perérca rregular, a modo denódulos rregulares, desde el anllo perérco haca elcenro de la lesón, segudo por el llenado progresvo

y cenrípeo en ases poserores. En los hemango-mas aípcos de gran amaño el llenado puede ser n-compleo por la presenca de degeneracón o bross.

La CEUS para el dagnósco del hemangoma,cuando se da el parón ípco ene una especcdaddel 97% y una sensbldad del 96%.

Hiperplasia nodular ocal

La hperplasa nodular ocal (HNF) no es una ver-dadera neoplasa, sno una lesón hperplásca queno se malgnza.

La HNF, como es una lesón hpervascular, en los

esudos con CEUS en ase areral aparece como unrealce homogéneo, s ben en 50-70% de los casos n-calmene se observa la ípca magen en «esrella»o en «rados de rueda» con llenado cenríugo de lalesón en pocos segundos. La magen en «esrella» esmuy sugesva de HNF pero depende del amaño, apa-recendo en el 95% de las lesones mayores de 3 cm,pero sólo en el 17% de las lesones menores de 2 cm. Elárea brosa cenral (mal llamada ccarz) aparece enun 30% de los casos. Esa área brosa suele ser hpo-capane en ase areral e soecogénca o dscreamen-

e hpercapane respeco al parenquma crcundaneen las ases poral y ardía (debdo a la elmnacónmas lena del conrase a nvel del ejdo momaosoque la orma). Ocasonalmene se pueden ver peque-ños vasos arerales denro de la ccarz en ase areral(Fg. 33-2). La CEUS se ha mosrado más sensbleque la C o la M para deecar la magen en «radosde rueda» o la ccarz cenral en la HNF.

Adenoma

Es un umor bengno poco recuene del que

esen pocas publcacones acerca de su compora-meno en CEUS.

El esudo con CEUS reeja la nauraleza hpervas-cular del adenoma mosrando un parón de realce ho-mogéneo en la ase areral, pero en las ases poseroresel comporameno es más varable; a menudo los ade-nomas son soecogéncos, hpoecogéncos o nclusomuesran un parón heerogéneo con realce perérco.

Fase arterial

HNF

Angioma

Fase portal Fase tardía

Figura 33-2. Esquema del comportamiento de las le-siones focales hepáticas benignas más importantes:hiperplasia nodular focal (HNF) y angioma.




A derenca de la HNF los adenomas presenanun realce homogéneo en ase areral, pero el llena-do es cenrípeo y no cenríugo y no presenan lamagen en «rados de rueda» o «esrella». De o-das maneras, el adenoma es una lesón que por suscaraceríscas es de dícl dagnósco, requrendocon recuenca el esudo hsológco e ncluso lareseccón.

Cambio graso ocal

Las lesones grasas ocales pueden planear dudas enocasones en pacenes oncológcos. En la CEUS esaslesones muesran un comporameno smlar al resodel parénquma en odas las ases y son soecogéncascon el parénquma crcundane, por lo que la lesónsuele desaparecer ras la admnsracón del conrase.

Tabla 33-2. Características principales del comportamiento con la CEUS de los tumores hepáticos benignos

(modicado de Claudon)

Tumor Fase arterial Fase portal Fase tardía

Hemangioma

Característicastípicas Realce periférico-nodular,centro hipoecogénico Llenado parcial/completocentrípeto Realce completo

Característicasadicionales

Lesión pequeña: realcerápido y completocentrípetoRealce en anillo

Áreas sin realce(anecoicas)

Hiperplasia nodular focal

Característicastípicas

Realce hipoecogénico,completo, precoz

Lesión ecogénlca Lesión isoecogénicao hiperecogénica

Características

adicionales

Imagen en «radios de

rueda», relleno centrífugo Arteria nutriente

La cicatriz central

aparece hipoecogénica

La cicatriz central

aparece hipoecogénica

Hígado graso focal


Realce similar alparénquima circundante

Realce similaral parénquima circundante


Nódulo regeneración


Realce similar alparénquima circundante



Otrascaracterísticas

Hipoecogénico

Quiste simple


Sin realce:permanece anecoico



Adenoma

Caractensticastípicas

Realce hiperecogénico,completo


Realce similaral parénqulma circundante


Sin áreas de realce Realce ecogénico Áreas sin realce

Áreas sin realce(anecoicas)

Absceso


Realce en anillo,no realce central

Realce en anillo,no realce central

Hipoecogénico,no realce central


Septos ecogénicosSegmentos de hígadorealzados

Anillo hiper/isoecogénico

Septos ecogénicos

Segmentos de hígado realzados




Absceso

En CEUS muesra realce del conrase en un anlloperérco rodeando el área neror necróca, que se

vsualza hpoecogénca con ausenca de capacón.Los abques ambén pueden realzarse y mosrar un

aspeco en «panal de abeja» ( areras a lo largo delos márgenes y denro de los sepos nernos que pro-ducen el realce denso y perssene de los sepos, y au-senca de vasos denro de las zonas lqudas o necró-cas que son generalmene redondeadas, no realzadasen nnguna ase). En las zonas perércas a la lesónpuede haber áreas de parénquma con hpervascu-larzacón en ase areral y zonas hpovasculares enase poral que son consecuenca de los cambos vas-culares secundaros al proceso namaoro en unazona de parénquma más o menos eensa. La CEUS

ene buena correlacón con los sgnos descros enC y M. A veces, sobre odo en pacenes con an-ecedenes de neoplasas, puede surgr el dagnós-co derencal con meásass hpovasculares, pero sederencan del parón en panal, muy especco delabsceso, por los bordes más rregulares que presenael absceso y en que las meásass, aunque muy débl,sempre presenan algún vaso cenral.

Lesiones quísticas

ara vez se ulzan los conrases para conrmar el

dagnósco de lesón quísca. Su dagnósco se rea-lza con ecograía convenconal. En CEUS aparecencomo lesones no realzadas, con el conrase en nngu-na ase, demosrando la ausenca de vascularzacón.

Nódulo de regeneración

El dagnósco derencal enre el nódulo de rege-neracón y el hepaoma de pequeño amaño ben d-erencado es muy dícl e mporane. El nódulo deregeneracón se compora en CEUS como el resodel parénquma crcundane, sn embargo, los nódu-los con dsplasa de alo grado a veces muesran unrealce areral que a veces es dícl de derencar delos CHC de pequeño amaño e hpovasculares.

Lesiones ocupantes de espaciohepáticas malignas

Metástasis hepáticas

El parón de las meásass en CEUS va a depen-der de su vascularzacón y ésa, a su vez, esá rela-conada con el amaño, y el comporameno boló-gco del umor prmaro. Con mucha recuenca nosenconramos una vascularzacón rregular, lo quecondcona varos parones en ase areral:

• Ausenca de capacón en un gran número de casos(meásass hpovasculares), es el más recuene.

• Anllo perérco hperecogénco de grosor varable(por la presenca de vasos alrededor de la lesón).

• Moeado o capacón heerogénea.• Ecogénco de orma más o menos dusa en las

meásass hpervasculares (neuroendocrnos,mama, hperneroma).

Pero lo más caracerísco de las meásass es que enases ardías ano las lesones hpovasculares comolas hpervasculares, en ase areral se hacen hpoeco-géncas (Fg. 33-3).

Es posble descubrr durane el esudo con con-rases nódulos measáscos no deecados preva-mene medane ecograía convenconal, por ano,la CEUS es más sensble que la ecograía conven-

conal en la deeccón de meásass, deecando unmayor número y lesones más pequeñas, a la vez quemejora la ndez. Dado que la eploracón en la aseporal y snusodal dura más de 3 mnuos, suele darempo a eamnar odo el parénquma hepáco en

busca de nódulos. En varos esudos, en pacenescon una eploracón ecográca adecuada, la CEUSpresenó una eacud smlar a la C con conrase.En el momeno acual algunos auores consderan laCEUS y la C como écncas complemenaras dadoque la CEUS deeca meásass en un 13,8% de ca-

sos en los que la C no lo hace, y la C en un 8,2%en los que la CEUS no las deeca.

El esudo nraoperaoro del hígado con conrasesde segunda generacón en las meásass de carcnomacolorrecal perme la deeccón de lesones no descu-

beras prevamene, ncluso con ecograía nraope-raora, convréndose posblemene en una herra-mena ndspensable en la crugía de las meásass.

Fase arterial

Metástasis

Carcinomahepatocelular

Fase portal Fase tardía

Figura 33-3. Esquema del comportamiento de las le-siones focales hepáticas más importantes: metástasisy carcinoma hepatocelular.




Carcinoma hepatocelular

El carcnoma hepaocelular es el umor prmaromás recuene del hígado, con una ncdenca cre-cene, represenando el 5% de odos los cánceresen el mundo, sendo el seo más recuene, y acual-

mene es la prmera causa de muere de los pacenescrrócos.

En el proceso de carcnogéness del CHC se pro-duce un progresvo ncremeno de la vascularzacónareral y un descenso de la vascularzacón poral.La neoangogéness (ormacón de nuevos vasosanormales arerales) da lugar a una caraceríscaundamenal del CHC que es la hpervascularzacónareral. Por ano, la demosracón de la hpervas-cularzacón areral es la clave del dagnósco delCHC. Sn embargo, hay que ener en cuena ambén

que un pequeño porcenaje de CHC no esá hper- vascularzado. Por oro lado, se orman ísulas are-rovenosas nraumorales que condconan un ráp-do lavado del conrase en las écncas de magen, porla ala velocdad de la sangre denro del umor. Esascaraceríscas son las que van ser aprovechadas porlas écncas de magen dnámcas como es la CEUS.

En pacenes con alo resgo de desarrollar CHC,la ulrasonograía es la écnca más adecuada de se-gumeno y debe ser empleada cada ses meses. La

Asocacón Amercana para el Esudo del Hígado

(AASLD: American Associaion or he Sudy o Liver Diseases) y la Asocacón Europea para el Esudo delHígado (EASL: European Associaion or he Sudy o he Liver ) recomendan su realzacón y han esablec-do unas guías para el manejo del CHC. El dagnóscoes posble con écncas de magen dnámcas, sn sermprescndble la bopsa en pacenes con crross.Las écncas dnámcas de esudo son la C, la M y la CEUS. Cuando se deeca un nódulo enre 1-2 cm

y su aparenca es ípca (hpervascularzacón areral y lavado poseror) en dos de esas écncas, debe serraada como un CHC; en casos no ípcos o no con-cdenes es precso el esudo hsológco. En nódulosmayores de 2 cm, una écnca de magen dnámcacon hallazgos ípcos hace nnecesara la bopsa. Losnódulos menores de 1 cm deben ser segudos rmes-ralmene con ecograía. Por ano, la CEUS juega unpapel muy mporane en el manejo del CHC. Snembargo, en un porcenaje de casos es necesaro el es-udo hsológco, dado que no es posble el dagnós-co con méodos no nvasvos. Esos creros, aunque

valdados en umores de menos de 2 cm, son menossensbles. Así, la CEUS ha demosrado una ala unaala sensbldad, del 97%, en los umores mayores de3 cm y en los CHC de 2-3 cm del 92%, pero dsm-nuye hasa 67-65% en las lesones menores de 1 cm.

En ulrasonograía convenconal, el CHC, aunquese sospeche por la magen y por el coneo clínco,no muesra unas caraceríscas lo sucenemenedendas que perman realzar un dagnósco consegurdad. Sobre odo los CHC de pequeño amaño,

a veces muy dícles de derencar de nódulos de re-generacón o sobre odo de los nódulos dspláscos.La ecograía Doppler, aunque puede ncremenar laeacud de la ulrasonograía en la caracerzacónde los CHC, sn embargo, no es capaz de deecarpequeños vasos o ujos muy lenos denro de la m-crovasculaura del umor, además de los problemasde areacos de movmeno, sobre odo en el lóbulohepáco zquerdo, y la escasa sensbldad para laslesones suadas en prounddad o de pequeño a-maño. La CEUS es una écnca superor a la eplora-

cón Doppler para deecar la hpervascularzacón,ano por su sencllez como por la normacón quenos orece de las derenes ases vasculares.

En CEUS, el parón caracerísco del CHC es unaLOE hpervascularzada, claramene hperecogéncaen la ase areral con lavado poseror, aparecendohpoecogénca en la ase ardía.

El CHC en el 75-97% de los casos se deeca hpe-recogénco en la ase areral, con un claro realce encomparacón con el hígado crcundane. Ese realcepuede ser homogéneo o heerogéneo dependendo

de las caraceríscas hsológcas de la lesón, lasáreas de dsna derencacón umoral, la degene-racón grasa, la necross o los abques y los shuns nraumorales. Por ano, las caraceríscas del pa-rón en ase areral van a depender del amaño dela lesón y del grado de derencacón del umor,aunque a ese respeco no odos los rabajos obe-nen los msmos resulados. La ausenca de hpervas-cularzacón areral sólo suele ocurrr en los benderencados, que son generalmene más pequeños,posblemene porque enen un ujo más parecdo aldel parénquma que es predomnanemene poral.

La perusón areral con CEUS muesra una bue-na concordanca con la C. En algunos esudos laecograía con CEUS deeca un 10% más de lesoneshpervascularzadas arerales que la C, aunque snderencas esadíscamene sgncavas. Por an-o, se puede decr que la CEUS es al menos smlar ala C en deecar hpervascularzacón en el CHC. . ecenes esudos que cuancan la candad deconrase ponen de maneso su nensdad con la

vascularzacón del CHC.En pacenes crrócos, la deeccón con SonoVue®

de nódulos de 1-2 cm con hpervascularzacón ar-eral debe ser valorada de orma dsna a comose hace con oras écncas y debe ser consderado




alamene sospechoso de CHC. Así, un receneesudo muesra que la sola deeccón de hpervas-cularzacón areral presena una sensbldad del78%, una especcdad del 87% y un valor predcvoposvo del 92% para CHC.

Durane la ase poral se produce un lavado delconrase y la mayoría de los CHC se van hacendomenos ecogéncos hasa aparecer recuenemenehpoecogéncos en la ase ardía, s ben el compor-ameno no es an consane como en la ase areral(Fg. 33-4 A-C). La hpogencdad no es an marcadacomo en el caso de las meásass. Por ano, hay queener presene que, aunque lo ípco es que se haganhpoecogéncos, un porcenaje mporane de casospuede ser soecogénco en las ases poral y ardía.Es más probable que los umores ben derencados

permanezcan en la ase ardía soecogéncos que lospoco derencados, que son generalmene hpoeco-géncos; porque el lavado es más leno y enenmenos ísulas arerovenosas, a veces el lavado se

puede producr en 3 o 4 mnuos o no producrse. Encualquer caso, el manenmeno del realce de unalesón en ase poral o ardía no debe consderarsedagnósco de bengndad en pacenes con resgode CHC, aunque generalmene son CHC ben de-

rencados. El lavado ardío se correlacona con bue-na derencacón, pero la hpervascularcón arerales ndependene de la derencacón.

En la abla 33-3 se muesra la sensbldad de laCEUS en el dagnósco de CHC según los dsnosrabajos en los que se apreca un realce areral com-pleo o en mosaco segudo de un deeco de realceen la ase poral.

La CEUS, como se ha vso, es una écnca muy úl en el dagnósco del CHC pero no para su de-eccón, eso es debdo a que la eploracón de odo

el parénquma hepáco se realza en muy poco em-po y no ese empo sucene para una eplora-cón adecuada, por ello no esá ndcada su ulza-cón como méodo de vglanca en pacenes conresgo de CHC.

Sí ha demosrado ser una écnca muy úl en el es-udo de la romboss poral. Así, esudos recenesmuesran que el CEUS es superor a la ulrasonogra-ía convenconal y al Doppler color en la deeccón

y caracerzacón de la romboss bengna y malgnade la vena pora y de las venas hepácas. Ese hecho

es undamenal ya que camba el pronósco y la es-racacón de los pacenes con CHC. Los rombosmalgnos muesran las caraceríscas propas delCHC, mosrando realce en la ase areral.

El CHC debe ser derencado undamenalmenedel nódulo de regeneracón y sobre odo del nódulodsplásco. Habualmene no muesra realce en la aseareral, y en la ase poral y ardía muesra una cap-acón smlar al parénquma crcundane. Más dudas

Figura 33-4. A . Carcinoma hepatocelular. Fase arte-rial. LOE de gran tamaño, que a los pocos segundosde inyectar el contraste presenta una captación difusaheterogénea (mitad derecha de la imagen).

Figura 33-4. B. Carcinoma hepatocelular. Fase por-tal. La tumoración hipervascularizada de la Fig. 33-4.A se hace isoecogénica con el parénquima, siendoprácticamente imperceptible.

Figura 33-4. C. Carcinoma hepatocelular. Fase tardía.La lesión se ha lavado y aparece como hipoecogénicaa los 2 minutos de la administración del contraste.




Tabla 33-3. Sensibilidad de la CEUS en el diagnóstico de CHC

Sensibilidad Especicidad VPP VPN Exactitud

Hipervascularizacion completa o mosaicoHipovascularizacion portal

92% 86,7% 90,9%

CHC < 2 cm• Hipervascularización 98%• Lavado 90,7%

79,6-91% 87-92,7% 90,7% 83,6% 86,5-89%

VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.

surgen con los nódulos dspláscos de alo grado, quepueden presenar hpercapacón en la ase areralal gual que los CHC pequeños y ben derencados

(carcinoma hepaocelular precoz). En esos casos, s seenen dudas razonables, se debe realzar una puncónaspracón con aguja na para realzar el dagnóscoanaomopaológco lo más precozmene posble.

Colangiocarcinoma intrahepático

El colangocarcnoma nrahepáco es un umormalgno prmvo del hígado, orgnaro del epe-lo de los conducos blares, que hsológcamenecorresponde a un adenocarcnoma glandular conabundane escleross y macroscópcamene ene

aparenca de una masa únca o de múlples masasconuenes, aunque ambén puede presenarse deorma dusa, sn embargo, esa úlma orma de pre-senacón es mucho menos recuene. Puede llegar asuponer 5-15 % de los umores prmaros hepácosmalgnos.

El colangocarcnoma aparece en el esudo conCEUS hperecogénco en la ase areral en más del70% de los casos, en ocasones con anlllo peré-rco hperecogénco. En las ases poral o ardía eshpoecogénco en el 96% de los casos respeco al pa-rénquma crcundane.

Esen dscrepancas con el comporameno deese umor en la C con conrase, sólo el 30% sonhpervasculares en la ase areral y en la ase ardíael 76% son hperdensos porque el esroma brosoreene conrase. Ese hecho puede ayudar en eldagnósco derencal que generalmene se plan-ea con meásass y con CHC. ambén puedenser úles la ala de anecedenes de hepaopaía y la ausenca de daos ecográcos de crross. Ademása veces, en el colangocarcnoma pueden aprecar-se canalículos blares nrahepácos dlaados.Sn embargo, en muchas ocasones es necesaro elesudo hsológco para llegar a un dagnósco decereza.

Valoración de respuesta a tratamientos ablativos

La valoracón de la respuesa al raameno abla-

vo del CHC (nyeccón percuánea de alcohol y radorecuenca, undamenalmene) con conrasesecográcos de segunda generacón ha converdo ala ecograía en una écnca especalmene úl en esasuacón. El hallazgo ecográco undamenal conCEUS que sugere la complea ablacón del umor esla desaparcón de cualquer zona de capacón areralpreva del conrase en el neror de la lesón (es decr,la ausenca de cualquer ncremeno parcal o oal dela ecogencdad en ella). S esen áreas de umor va-

bles, ésas se ponen de maneso por la presenca de

conrase durane la ase areral. Lo msmo ocurre encaso de recdva ras un raameno eecvo.

Dversos esudos han comparado la ecaca de laCEUS de segunda generacón respeco a las oras dosécncas radológcas en esa ndcacón, especalmen-e la C, consderada como el gold sandard , compro-

bando que los resulados alcanzados son smlares,con una eacud del 95%. Además, la ecograía conconrases de segunda generacón presena una serede venajas respeco a las écncas radológcas:• La aplcacón del raameno y la evaluacón de

su ecaca puede ser realzada por el msmo proe-sonal ulzando el msmo equpo, lo que aglza y smplca el proceso.

• Se pueden comparar las mágenes preraameno y posraameno, lo cual acla que pueda com-plearse la erapa en caso de comprobarse la es-enca de áreas vables de umor, así como servrde guía para precsar la correca dreccón de laaguja haca esas áreas donde no se ha consegudola necross umoral.

• Se puede reper, s es necesaro, por el amplo perl desegurdad que posee. Además, el empleo de la ecogra-ía con conrase propca una reduccón de los coses,pueso que perme reducr el número de sesones ne-cesaras para alcanzar una respuesa complea.




La realzacón de la CEUS ras la ablacón para valorar s ésa ha sdo eecva, aunque con una bajasensbldad, 27-40%, ene una ala especcdad y algunos auores, aplcándola, han reducdo el porcen-aje de necross ncomplea. Oros auores recomen-

dan realzar la prmera evaluacón con CEUS para ver la respuesa erapéuca con radorecuenca aldía sguene del procedmeno erapéuco. Un mesdespués de nalzado el raameno se hará sempreun conrol con CEUS, posponendo la C o la M alos 3 meses para deecar la recurrenca margnal queperme, no solo la valoracón de la respuesa al raa-meno, sno el esudo del reso del parénquma y, deesa manera, deecar nuevos ocos de CHC.

La CEUS ene una sensbldad del 91% y unaespeccdad del 97% para la evaluacón del umor

resdual después de la ablacón y una buena concor-danca con la C y la M.


La ecograía con conrase de segunda generacón(heauoruro de azure) ha supueso un avance m-

porane en el esudo de las lesones ocupanes deespaco hepácas, por ser una écnca ácl, rápda,realzable a la cabecera del pacene, no óca, apl-cable en cualquer pacene ncluso con nsucencarenal y cose-eecva.

Perme una deallada normacón de la vascula-rzacón de las LOE hepácas, medane la eplo-racón del parón dnámco vascular de las lesonesen odas las ases hepácas: areral, poral y ardía.Mejora la vsualzacón de la vascularzacón umo-ral medane el empleo del Doppler y dsmnuye la

varabldad nerobservador. Eso perme la de-rencacón enre lesones bengnas y malgnas, así,las lesones malgnas son hpoecogéncas en la aseardía, menras que las bengnas son hperecogén-cas o soecogéncas en esa ase. Su precsón dag-

nósca para deecar y caracerzar lesones ocaleses smlar y en ocasones superor a la de la C y laM. Además, la vsón en empo real de la CEUSeva la pérdda de normacón, capacdad que noposeen la C o la M.

ambén se ulza con ecelenes resuladospara la evaluacón de la respuesa a los raamenosablavos.

•La aparición de los medios de contraste ecográcos ha hecho que en la actualidad el estudiohepático con ecograía sea comparable a los estudios con la TC y la RM en su rendimiento. Elrealce del parénquima muestra su microvasculatura mejorando la detección de lesiones y su ca-racterización; pero el contraste también se emplea para ver los vasos más grandes, especialmentesi hay duda acerca de la permeabilidad de éstos, ya que aumenta la calidad y la duración de la señalDoppler y mejora la relación señal-ruido.

•Existen ya varios estudios multicéntricos con un número elevado de pacientes que han refejadoel alto rendimiento diagnóstico de la ecograía con contraste en la caracterización de lesionesocales hepáticas.

•La ase tardía de la visualización de imágenes tras la inyección de contraste dará mayor inorma-

ción en cuanto a la benignidad y malignidad de la lesión, mientras que las ases arterial y portaldarán inormación sobre la naturaleza de la lesión.

•La ecograía con contraste es una técnica de imagen dinámica que permite junto con la TC y laRM el diagnóstico de un carcinoma hepatocelular sin ser imprescindible la biopsia en pacientescon cirrosis. Cuando se detecta un nódulo entre 1-2 cm y su apariencia es típica (hipervasculari-zación arterial y lavado posterior) en dos de estas técnicas, debe ser tratada como un carcinomahepatocelular. En casos no típicos o no coincidentes es preciso el estudio histológico.

p

u n t o s c l a v e


• Albrech , Hohmann J, Oldenburg A, Skrok J, Wol J.

Deecon and characerzaon o lver measass. Eur

adol 2004;14(supl 8):s25-s33.

•Barolota V, Mdr M, Quaa E e al. Lver haemangomas

undeermned a grey-scale ulrasound: conras-enhance-men paterns wh SonoVue and pulse nverson US. Euradol 2005;15:685-93.

•Barolota V, abb A, Mdr M, De Mara M.Hepaocellular cancer response o radorequency umor




ablaon: conras-enhanced ulrasound. Abdom Imagng2008;33:501-11.

•BarolotaV, abb A, Mdr M, Lagalla . Focal LverLesons: conras- enhanced ulrasound. Abdom Imagng2009;34:193-209.

•Bru J, Sherman M. Managemen o hepaocellular carc-noma. Hepaology 2005;42:1208-36.

•Caalano O, Sandomenco F, aso MM, San A. Low mechancal nde conras-enhanced sonographc nd-ngs o pyogenc hepac abscesses. AJ Am J oengenol2004;182:447-50.

•Claudon M, Cosgrove D, Albrech e al. Gudelnes andgood pracce recommendaons or Conras EnhancedUlrasound (CEUS) Updae 2008. Ulraschall Med2008;29:28-44.

•Dng H, Wang W, Huang B e al. Imagng o ocal lver le-sons. Low-mechancal-nde real-me ulrasonography

wh Sonovue. J Ulrasound Med. 2005;24:285-97.•Dorono M, Faccol N, Zambon G e al. Focal lver lesons

n crrhoss: value o conras-enhanced ulrasonography compared wh Doppler ulrasound and ala-eoproenlevels. adol Med 2008;113:978-91.

•DOnoro M, Vecchao F, Cansan V e al. Inrahepacperpheral cholangocarcnoma (IPCC): comparson be-ween peruson ulrasound and C magng. adol Med2008;113:76-86.

•Hohmann J, Albrech , Homann CW, Wol J.Ulrasonograc deecon o ocal lver lesons: ncreasedsensbly and speccy wh mcrobubble conras agens.Eur adol 2003;46:147-159.

• Jang HJ, m , Burns PN, Wlson S. Enhancemen pa-erns o hepaocellular carcnoma a conras-enhancedUS: comparson wh hsologc derenaon. adology 2007;244:898-906.

•m , Jang HJ, Burns PN, Murphy-Lavallee J, WlsonS. Focal nodular hyperplasa and hepac adenoma: d-erenaon wh low-mechancal-nde conras-enhancedsonography. AJ. 2008;190:58-66.

•Lencon , Pscagla F, Bolond L. Conras-enhancedulrasound n he dagnoss o hepaocellular carcnoma. J

Hepaol. 2008;48:848-857.•Lu G, Xu H, Lu, Xe XY e al. Enhancemen patern o hepa-

ocellular carcnoma: comparson o real-me conras-enhanced ulrasound and conras-enhanced compuedomography. Clncal Imagng 2006;30:315-21.

•Llove JM, Bru J. Novel advancemens n he manage-men o hepaocellular carcnoma n 2008. J Hepaol2008;48(suppl1):s20-s37.

•Lu MD, Yu XL, L AH e al. Comparson o conras en-hanced ulrasound and conras enhanced C or MI nmonorng percuaneous hermal ablaon procedure n pa-ens wh hepaocellular carcnoma: a mul-cener sudy n Chna. Ulrasound Med Bol 2007;33:1736-49.

•Pscagla F, Bolond L. Ialan Socey or Ulrasoundn Medcne and Bology (SIUMB) Sudy Group onUlrasound Conras Agens. e saey o Sonovue n ab-domnal applcaons: rerospecve analyss o 23188 nves-gaons. Ulrasound Med Bol 2006 Sep;32:1369-75.

•Pscagla F, Corrad F, Mancn M e al. eal me con-ras enhanced ulrasonography n he deecon o helver measases rom gasronesnal cancer. BMC Cancer2007;7:171.

•Quaa E, Callda F, Beroloto M e al. Characerzaono ocal lver lesons wh conras-specc US modes anda sulur heauorde-lled mcrobubble conras agen:dagnosc perormance and condence. adology 2004;232:420-30.

•cc P, Cansan V, D`Onoro M e al. Behavor o hepa-ocellular adenoma on rela-me low-mechancal nde con-ras- enhanced ulrasonography wh a second generaonconras agen. J Ulrasound Med 2008;27:1719-26.

•rllaud H, Bruel JM, Valete PJ e al. Characerzaon o ocal lver lesons wh SonoVue®- enhanced sonography:

Inernaonal mulcener-sudy n compararson o C anMI. World J Gasroenerol 2009;15:3748-56.

•Ungermann L, Elas P, Zzka J, yska P, lzo L. Focal nodu-lar hyperplasa: spoke-wheel areral patern and oher sgnson dynamc conras-enhanced ulrasonography. Eur Jadol. 2007;63:290-4.

• von Herbay A, Vog C, Wllers , Häussnger D. eal-memagng wh he sonographc conras agen SonoVue.Derenaon beween benng and malgnan hepac le-sons. J Ulrasound Med 2004;23:1557-68.

• Wang Z, ang J, An L e al. Conras-enhanced ulrasonog-

raphy or assessmen o umor vasculary n hepaocellularcarcnoma. J Ulrasound Med 2007;26:757-62.

• Yen YH, Wang JH, Lu SN e al. Conras-enhanced ulra-sonographc spoke-wheel sng n hepac ocal nodular hy-perplasa. Eur J adol. 2006;60:439-44.



•Hepatocarcinoma: constituye la neoplasia maligna hepática primaria más común en adultos. Es elsexto cáncer más recuente en el mundo y causa más de 600.000 muertes al año, siendo ademásla tercera causa de deunción relacionada con el cáncer y la principal causa de allecimiento enlos pacientes con cirrosis en los países occidentales. Aecta de orma casi exclusiva a los enermoscon cirrosis hepática, la cual se considera por tanto una enermedad preneoplásica, con una in-cidencia que varía entre 3 y 5% anual, por año de seguimiento. Su incidencia y mortalidad se haincrementado en los últimos años en Europa y en Estados Unidos, mientras que las de las otrascomplicaciones relacionadas con la cirrosis han disminuido, debido a la elevada prevalencia dela hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C y otras causas de enermedad hepática crónicacomo la esteatohepatitis no alcohólica y la enólica. La cirrosis pues es el actor de riesgo másimportante para el desarrollo de esta neoplasia, y la población que la padece debe ser incluida enprogramas de vigilancia para el diagnóstico en estadios tempranos de esta patología.

•Hepatocarcinoma fbrolamelar: es una variedad histológica poco recuente del carcinoma he-patocelular con características clínicas y patológicas propias. El tumor se presenta predominan-

temente en adolescentes y en adultos jóvenes, la incidencia entre hombres y mujeres es igual, y usualmente no hay antecedentes de cirrosis o exposición al virus de la hepatitis B. El hepatocar-cinoma brolamelar debe distinguirse particularmente de la hiperplasia nodular ocal, porque losdos se ven en adultos jóvenes sin historia de cirrosis y porque ambos tienen un área de cicatrizcentral como un sello de distinción. Ésta es particularmente importante porque el primero re-quiere la resección para su curación y la segunda sólo de observación.

•Estadifcación: es una herramienta que proporciona un lenguaje común a la hora de describir elcáncer. El sistema más extendido es el denominado TNM, que se actualiza periódicamente por el

Comité Conjunto Americano del Cáncer, en inglés American Joint Committee on Cancer (AJCC),y se basa en tres criterios: el tumor primario (T), la aectación de los ganglios lináticos (N) y ladiseminación a distancia (M). Los resultados se combinan para determinar el estadio del cáncer.

d e f I n I c

I o n e s

IntroduccIón

El carcnoma hepaocelular (CHC) o hepaocar-cnoma es un umor agresvo que en la mayoría delos casos se desarrolla en el seno de hepaopaíascróncas evoluconadas y crross hepáca. A pesarde los avances aconecdos en los úlmos años enlas pruebas de magen para su deeccón y raa-meno, odavía se sgue dagnoscando en eapasavanzadas de la enermedad en un alo porcenaje

de pacenes, con supervvencas medas bajas a me-do plazo. La necesdad de modelos pronóscos y de ssemas de esadcacón para la caegorzacóncorreca de esos pacenes es clara; sn embargo,presena ceras caraceríscas especales que hacenque su desarrollo sea muy complejo. Por un lado,el pronósco del CHC vene deermnado no sólopor el propo umor, sno ambén por el grado dedsuncón hepáca, que en muchas ocasones con-dcona la evolucón de la enermedad, presenando

B. Peñas García

Valor del sistema TNMen el pronóstico

del hepatocarcinoma

34



246 Sección IV� Hepatocarcinoma� Clasicación

además una gran heerogenedad, reejo de la pre-senca de derenes acores de resgo y epdemo-lógcos. Así msmo, sólo el 20% de los pacenesserán subsdaros de raameno qurúrgco, porlo que los ssemas cláscos basados en los hallaz-

gos hsológcos no pueden ser amplamene apl-cados. De las dsnas clascacones desarrolladas

hasa el momeno (Okuda, CLIP, CUPI, JIS, NM y BCLC, enre oras), acualmene no ese con-senso sobre cuál es la más dónea para la esadca-cón y la esmacón pronósca de esos pacenes,dado que algunas de ellas presenan seras lma-

cones predcvas y nnguna ha sdo valdada deorma global.

Diagnóstico de CHC(1 o 2 pruebas de imagen con contraste [TC/RM] en nódulos

> 1 cm compatibles* y/o biopsia)

Estadicar al paciente según grado

de disfunción hepáticay estadio tumoral

CHC potencialmenteresecable

CHC irresecable

Valorar gradode disfunción hepática

¿Candidato atrasplante hepático?

Child-Pugh B

No HTP oChild-Pugh A

No** Sí

Tamaño y nº denódulos

Único < 5 cm o< 3 nódulos < 3 cm

CHCmultinodular

Tratamientospercutáneos

TACETratamientosintomático

Resecciónquirúrgica

Considerartratamientos puentehasta el trasplante(RF, etanolización

o TACE)

Afectaciónhepática

Metástasisextrahepáticas

Figura 34-1. Algoritmo diagnóstico-terapéutico del carcinoma hepatocelular.

CHC: carcinoma hepatocelular; HTP: hipertensión portal; RF: radiofrecuencia; RM: resonancia magnética; TACE

(transarterial chemoemblization): quimioembolización transarterial; TC: tomografía computarizada.* Realce en fase arterial y lavado rápido del contraste en la fase portal y tardía.

** No candidato al trasplante por exceder los Criterios de Milán y/o por la presencia de enfermedades concomi-tantes que lo contraindiquen.



Capítulo 34� Valor del sistema TNM en el pronóstico del hepatocarcinoma 247


En los úlmos 20 años se ha producdo un gran pro-greso en el dagnósco del CHC; se han dencadogrupos de alo resgo sobre los que los programas de

vglanca deben ser más ehausvos y el número depacenes dagnoscados en esados más empranosde la enermedad se ha ncremenado (a pesar de locual, hasa un 70% lo son en ases avanzadas con unasupervvenca meda baja). Las dsnas herramen-as erapéucas de las que dsponemos (el rasplanehepáco, la reseccón qurúrgca, las erapas ablavaspercuáneas, la qumoembolzacón ransareral, losnuevos agenes como el soraenb) son aplcadas enuncón de las caraceríscas clncopaológcas de lospacenes y del grado de dsuncón hepáca, a pesar

de lo cual, el manejo ópmo de esos enermos oda- vía resula conroverdo. Es por ello que la necesdadde desarrollar modelos que puedan esablecer el pro-nósco y esracar correcamene a esos pacenesha aumenado, para así poder selecconar de maneramás precsa el raameno más dóneo.

Los ssemas de esadcacón, por ano, deben serherramenas úles, que proporconen normacónpara esmar el pronósco de la enermedad, selecco-nar el raameno más adecuado para cada pacene,poder evaluar el resulado de las derenes erapas

aplcadas y permr comparar la normacón enre losderenes grupos de rabajo sn ambgüedad (Fg. 34-1). En oncología, el pronósco de los umores sóldos,depende en general del esado del msmo al dagnós-co, y oros acores como la hsología y la edad delpacene son margnalmene consderados. Sn em-

bargo, el CHC consuye una neoplasa parcular, yaque en la mayoría de los casos asena sobre un hígadocrróco, por lo que su evolucón no sólo dependedel umor sno ambén de la gravedad de la paologíahepáca subyacene, sendo ésa y sus complcaconesla que esablece en gran medda la aplcabldad y laeecvdad de los derenes raamenos dsponbles

y, en muchos casos, la evolucón de la enermedad. Espor ello que en el CHC no sólo se necesan ssemasde esadcacón que consderen la eensón umo-ral, sno verdaderos modelos pronóscos que enganen cuena odas aquellas varables que puedan nuren la supervvenca de esos pacenes. Por al movo,los ssemas pronóscos undmensonales que enenen cuena de orma ndvdual cada una de esas pa-ologías, como la Escala de Chld-Pugh, el Model or

End sage Liver Disease (MELD) o la clascacón deumor, ganglos y meásass (NM), carecen de laprecsón necesara para predecr la supervvenca delos pacenes con CHC.

Se han descro múlples acores pronóscos re-laconados con el CHC y con el grado de dsuncónhepaocelular como mporanes conrbudores a laevolucón nal de la enermedad (abla 34-1) , loscuales deben ser endos en cuena a la hora de de-

sarrollar un modelo pronósco, conrbuyendo a lagran complejdad en la elaboracón de los msmos.

Así, según la Asocacón Amercana para el Esudode las Enermedades Hepácas (AASLD: American

Associaion or he Sudy o Liver Diseases), esos mo-delos deben consderar varables como el esado u-moral al dagnósco, el grado de dsuncón hepáca

y el esado ísco general del pacene, menras quela Asocacón Europea para el Esudo del Hígado(EASL: European Associaion or he Sudy o he

Liver ) ambén esma necesaro valorar la ecaca

del raameno, ya que la supervvenca en esadosncales se puede ver modcada por ése.

Los dsnos ssemas de esadcacón delCHC de que dsponemos, presenan mporaneslmacones en la clascacón de los pacenes, noesendo nnguno amplamene valdado y quese adope globalmene. Además, no son sucene-mene precsos porque conenen varables que pro-porconan una normacón pronosca débl, esán

basadas en daos recogdos undamenalmene en elmomeno del dagnósco, que no enen en cuena

la evolucón poseror, y sobre esudos la mayoríade ellos rerospecvos con poblacones a menudono ben dendas.

Tabla 34-1. Principales factores pronósticosen el hepatocarcinoma

Relacionados con el tumor

• Número y tamaño de los nódulos

• Presencia/ausencia de invasión macrovascular

• Presencia/ausencia de extensión extrahepática

Relacionados con la función hepática

• Clasicación de Child-Pugh

• Bilirrubina sérica

• Albúmina sérica

• Presencia/ausencia de hipertensión portal

Relacionados con el estado físico

• Presencia de síntomas• Clasicación ECOG*

* ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group




Hasa el momeno, esen al menos ocho ssemasde esadcacón, con parámeros derenes, reejo dela heerogenedad meodológca empleada para su de-sarrollo y de las dsnas poblacones empleadas parasu dencón. Algunos de ellos han sdo valdados en

derenes cohores de pacenes, menras que orosnecesan valdacón eerna. Aunque el presene ca-píulo raa de la uldad del ssema de esadcacónNM, es necesara una breve descrpcón de los prn-cpales modelos pronóscos para enender el coneoacual y la dculad que enconramos a la hora de se-lecconar el más adecuado para la correca caegorza-cón de los pacenes en el ámbo clínco habual.

Sistema de estadicación Okuda

Fue el prmer modelo desarrollado que combnabala uncón hepáca (ncluyendo parámeros comolos nveles sércos de albúmna y blrrubna y la pre-senca ascs) y el amaño umoral (abla 34-2) , perono valora parámeros mporanes como s el umores unocal, mulocal o duso, o la presenca de n-

vasón vascular, de meásass ganglonares o a dsan-ca. Dado que la mayoría de los pacenes clascadosde acuerdo con ese ssema no serían canddaos a

reseccones qurúrgcas, se raa de un modelo pura-mene clínco. En un esudo la supervvenca ue de8,3; 2 y 0,7 meses en pacenes no raados con esa-dos de Okuda I, II y III respecvamene. Esa clas-cacón, amplamene ulzada en las pasadas déca-

das, es ncapaz de dsngur enre esados empranos(que se podrían benecar de raamenos más rad-cales y nensvos) y avanzados de la enermedad.Cuando además se ha comparado con oros modelospronóscos desarrollados más recenemene se hademosrado su baja capacdad predcva.

Clasicación rancesa

Esa clascacón combna cnco varables (escalade valoracón unconal de arnosky, blrrubna sé-

rca, osaasa alcalna sérca, nveles de alaeopro-eína y romboss poral) (abla 34-2) que clascana los pacenes en res derenes esados, con unasupervvenca esmada a los 2 años de 72, 34 y 7%respecvamene, reejo de que la poblacón ncludamayoraramene presenaba esados avanzados dela enermedad. Comparado con oros modelos, hademosrado ener una capacdad pronósca lma-da en los pacenes en esados empranos del CHC.

Tabla 34-2. Variables pronósticas de los sistemas de estadicación para el CHC Variables

Estadio tumoral Función hepatica Estado funcional* Estadios

Okuda 50% del hígado afecto Bilirrubina Albúmina Ascitis

- 1, 2, 3

Francesa Invasion portal Alfafetoproteína

BilirrubinaFosfatasa alcalina

Karnosfky 1, 2, 3

CLIP Invasión portal< / > 50% hígado afecto

Alfafetoproteína

Child-Pugh - 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6

BCLC Invasión portalMetástasisMorfologíaOkuda

Child-PughHipertensión portalBilirrubina

ECOG* A, B, C, D

CUPI TNM Alfafetoproteína

AscitisBilirrubinaFosfatasa alcalina

Síntomas 1, 2, 3

TNM MorfologíaInvasion vascular

Metástasis

Fibrosis - I, II, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb

JIS TNM Child-Pugh - 0, 1, 2, 3, 4, 5

* Estado funcional medido según la clasicación del ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group )




Sistema Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)

Ese modelo ncluye cuaro varables que, comb-nadas, dan lugar a 7 esados dsnos, con una me-

da de supervvenca de 36, 22, 9, 7 y 3 meses paralas caegorías 0, 1, 2, 3 y de 4 a 6, respecvamene(abla 34-2). Basado en un esudo rerospecvo,poserormene ue valdado por los msmos auores

y oros grupos y ha sdo comparado con el ssemade esadcacón de Okuda, con las versones nca-les de la clascacón NM y con la clascacón un-conal de Chld-Pugh, mosrándose superor a ésosa la hora de predecr la supervvenca.

Escala Chinese University Prognostic Index (CUPI)Basándose en una cohore de más de 900 pa-

cenes, combna el ssema NM convenconalcon oros acores relaconados con la enermedadhepáca y el umor, y dvde a los pacenes en rescaegorías derenes (abla 34-2). En derenesesudos realzados en Asa ha demosrado poseermayor capacdad de predecr la supervvenca queel ssema Okuda y CLIP, pero su poder dscrm-navo en esados empranos de la enermedad es

cuesonable.

Clasicación Japanese Integrated Staging (JIS)

Asoca la clascacón NM (pero con una cla-scacón derene) con el Chld-Pugh, mos-rándose superor a oros modelos en su capacdadpredcva (abla 34-2). Sólo empleado en Japón,necesa esudos que evalúen su valdez en los paí-ses occdenales.

Sistema de estadicación Barcelona-Clinic

Liver Cancer (BCLC)Esá basado en los resulados obendos en el seno

de numerosos esudos de cohores y esudos con-rolados y aleaorzados realzados por el grupo deBarcelona, y ue elaborado con el objevo de de-nr el pronósco y la aplcabldad de derenes es-raegas erapéucas en pacenes con enermedadpoencalmene curable, ya que los modelos desa-rrollados anerormene sólo proporconaban nor-macón úl en esados avanzados del CHC. Ulza

varables relaconadas con el esado umoral, el gra-do de dsuncón hepáca, el grado de unconaldad

ísca y con los sínomas consuconales, denen-do cuaro grupos de resgo descros medane elempleo de un algormo (Fgura 34-2). El Esadio 0 denría un CHC muy emprano, sendo esos pa-cenes los canddaos deales para ser somedos a

una reseccón qurúrgca. En el Esadio A esaríanncludos aquellos con un CHC emprano, asno-mácos, canddaos a erapas radcales (reseccón,rasplane hepáco o raamenos percuáneos); enel Esadio B , esarían los CHC nermedos que se

benecarían de qumoembolzacón; en el EsadioC , los CHC avanzados que puderan recbr nue-

vos agenes como el soraenb u oros en el seno deensayos clíncos y en el Esadio D , los CHC en aseermnal, que precsarían sólo raamenos para elconrol snomáco. La supervvenca esmada de

esos subgrupos de pacenes a los 3 años sería de 75,50 y 10% para los esados empranos, nermedos y avanzados respecvamene.

Esa clascacón parece proveer una normacónúl para guarnos en la eleccón del raameno másadecuado, pudendo selecconar a pacenes en esa-dos muy ncales de la enermedad que se podrían

benecar de erapas nensvas con nencón cura-va. Además, recenemene ha sdo valdado comoel mejor ssema pronósco rene a oros (Okuda,CLIP, JIS, AJCC-NM y UNOS-NM), proporco-

nando una normacón más precsa sobre odo en elsubgrupo de pacenes con CHC en esados empra-nos. Esa clascacón ha sdo valdada eernamene

y ha sdo rerendada por la AASLD y la EASL.

Clasicación TNM

El AJCC desarrolló el ssema umor, ganglos y meásass (NM) para la esracacón de los pa-cenes con CHC, con el n de predecr su superv-

venca ras la reseccón hepáca. El ssema NMconvenconal, el cual conenía úncamene varablesrelavas al esado umoral (número y localzacónde los ganglos lnácos, amaño del mayor y pre-senca de nvasón vascular o de órganos vecnos),ue prncpalmene esudado en el ámbo qurúrg-co y mosró un escaso poder predcvo pronóscoen pacenes ano somedos a reseccón qurúrgcacomo a rasplane hepáco, sendo además nnece-saramene complejo.

En el año 2002, basándose en una sere rerospec-va de 557 pacenes que ueron somedos a resec-cón hepáca, la clascacón ue revsada, recono-cendo como acores mporanes relaconados conla supervvenca: el número de umores y su amaño,la presenca y la eensón de la nvasón vascular y el




grado de bross hepáca y/o crross; smplcandode 10 complejas subcaegorías de la de la edcónaneror a sólo 3. A pesar de esa revsón, la clasca-cón de la connuaba con allos a la hora de prede-cr el pronósco de los CHC localmene avanzados.Las asas de supervvenca a los 5 años con esa nuevaclascacón NM son del 55% en el esado I, del37% en el II y del 16% en el III, demosrando esasépma edcón, además, ener un poder predc-

vo superor a la aneror y sendo valdada como el

ssema más precso para la esracacón pronóscade los pacenes somedos a rasplane hepáco. Snembargo, en recenes esudos parece ener un poderpredcvo neror de supervvenca al ssema BCLCen pacenes somedos a hepaecomía parcal. Asímsmo, en pacenes con crross hepáca ese sse-ma se ha mosrado neror a oros en los que se eva-lúa de manera más complea el grado de dsuncónhepáca como el Okuda, el CLIP y el BCLC paraesmar la supervvenca de esos enermos.

Figura 34-2. Clasicación BCLC. El estado funcional está medido según la clasicación delEastern Cooperative

Oncology Group (ECOG).

CHC

Estadio 0

Estado funcional 0,Child-Pugh A

Estadio muy temprano (0)Tumor único < 2 cm.

Carcinoma in situ

Estadio temprano (A)Tumor único

o 3 nódulos < 3 cmEstado funcional 0

Estadio avanzado (C)Invasión portal,

N1, M1Estado funcional 1 - 2

Estadio intermedio (B)Tumor multinodular.

Estado funcional 0

Estadio A-C

Okuda 1-2, Estado funcional 0-2,Child-Pugh A-B

Estadio D

Okuda3, Estado funcional > 2,Child-PughC

Estadio terminal (D)

Único

Presión portal/Bilirrubina

Normal

Enfermedadesasociadas

Invasión portal, N1, M1

3 nódulos = 3 cm

Aumentada

No Sí

ResecciónTrasplantehepático

Radiofrecuencia/ Etanolización

QuimioembolizaciónNuevosagentes

Tratamientos curativos (30%)

Supervivencia a 5 años 50-70%

Tratamientos paliativos (50%)

Supervivencia a 3 años 20-40%

Tratamiento sintomático (20%)

Supervivencia a 1 año 10-20%




Esa sépma edcón del NM, por ano, parecemejorar la esracacón de los umores suscep-

bles de reseccón qurúrgca, pero su aplcabldad s-gue sendo conroverda en pacenes no operables.

Además, aunque la mejoría en las écncas de magen

perme la esadcacón sn ulzar méodos nvasvos de manera cada vez más precsa, su ulzacónprequrúrgca es, en ocasones, compleja dado que

depende de dealles que sólo la evaluacón hsopa-ológca de la peza resecada puede aporar.

Ese ssema ha sdo recenemene revaluado(abla 34-3) y somedo a una reclascacón, sen-do los prncpales cambos realzados:• El nuevo ssema sólo ncluye al CHC, sendo los

umores de la vía blar nrahepáca esracadosa pare.

Tabla 34-3. Clasicación TNM según el AJCC. 7ª edición, 2010

Tumor primario (T)

Tx No se puede evaluar el tumor primario

T0 No evidencia de tumor primario

T1 Tumor solitario sin invasión vascular

T2 Tumor solitario con invasión vascular o múltiples tumores ninguno de ellos mayor de 5 cm

T3a Múltiples tumores mayores de 5 cm

T3bTumor único o múltiples de cualquier tamaño que invaden la rama principal de la vena portao la vena hepática

T4Tumor(es) con invasión directa de órganos adyacentes como la vesícula biliar o con perforacióna peritoneo visceral

Nódulos linfáticos regionales (N)


N0 No existen metástasis ganglionares

N1 Metástasis ganglionares


M0 No metástasis a distancia


Escala de brosis* (F)

F0 Escala de brosis 0-4 (no brosis o brosis moderada)

F1 Escala de brosis 5-6 (brosis grave o cirrosis)

Grupos pronósticos

Estadio I T1 N0 M0

Estadio II T2 N0 M0

Estadio IIIa T3a N0 M0

Estadio IIIb T3b N0 M0

Estadio IIIc T4 N0 M0

Estadio IVa Cualquier T N1 M0

Estadio IVb Cualquier T Cualquier N M1

cTNM es la clasicación clínica y pTNM incluye la histológica.

* La escala de brosis se basa en la Escala de Ishak para valorar la brosis hepática.




• La caegoría 3 se dvde para reejar el deren-e pronósco enre los pacenes con múlplesumores, cualquera de los cuales > 5 cm (3a,esado IIIA) rene a los umores de cualqueramaño que engloban la vena pora prncpal o la

vena hepáca (3b, esado IIIB).• Un umor 4 (con nvasón dreca de los órganos

adyacenes o peroracón vsceral a peroneo)consuye un esado IIIC de la enermedad.

• La aecacón de los ganglos subréncos no seconsdera meásass a dsanca, pero sí la aeca-cón ganglonar regonal (N+, esado IVA).

Además, se vuelve a nclur el grado de bross he-páca como un acor pronósco sgncavo, perosn ener en cuena el grado de dsuncón hepácaen la esadcacón nal del umor, por lo que se sue-

le emplear combnado con oros modelos que sí loconemplan. Esa nueva reclascacón, no obsane,requere de esudos que la valden, sn olvdar quesu uso sgue sendo lmado por los msmos mo-

vos que la aneror (connúa basándose en hallazgosanaomopaológcos y el grado de unconaldad he-páca sgue sn ser consderado).


El desarrollo de ssemas de esadcacón cons-uye un proceso dnámco debdo a la mejoríaconsane en el conocmeno de los acores bo-lógcos, genécos y moleculares mplcados en lacarcnogéness del CHC, que oblga a una revsónconsane de los msmos. Las caraceríscas pro-pas de esa enermedad, que hacen que ano elumor como la enermedad hepáca subyacenedesempeñen un papel pronósco undamen-al en la evolucón de esos enermos, y el hechode que el mpaco del raameno ambén debeser consderado cuando esmamos la epeca-

va val de esos pacenes, conrbuyen a que la

elaboracón de modelos pronóscos precsos seamuy dculosa.

Como hemos comenado, los ssemas undmen-sonales, que sólo enen en cuena por separado elumor o el grado de dsuncón hepáca, han sdo

superados por oros modelos que nenan negrarlos dos aspecos de la enermedad. Sn embargo, noese consenso acerca de cuál de las clascaconesde que dsponemos acualmene predce mejor lasupervvenca de los pacenes con CHC. En ge-neral, aquellos que ncluyen hallazgos hsopao-lógcos, como la nueva clascacón AJCC-NM,parecen ser mejores esmadores del pronósco delos pacenes somedos a reseccón qurúrgca o arasplane hepáco (s ben esen algunos esudosdscordanes publcados recenemene) que los

puramene clíncos, sn embargo, carecen de poderpredcvo sucene en aquellos pacenes no some-dos a crugía; así msmo, al no consderar el gradode dsuncón hepáca, presenan seras lmaco-nes en algunos ndvduos, mosrándose nerores assemas como el Okuda, el CLIP o el BCLC en lospacenes con crross avanzada. Denro de los sse-mas que consderan el grado de dsuncón hepáca,el BCLC se ha mosrado superor a los demás, sen-do rerendado por las prncpales asocacones dehepaólogos (AASLD y EASL).

Por ello, una posble apromacón prácca desdeel puno de vsa de los modelos pronóscos seríaemplear aquellos que ncluyen sólo varables clíncaspara una esadcacón ncal de los pacenes (y aala de nuevos esudos que lo conrmen de maneraunversal, en nuesro medo se recomendaría el em-pleo del BCLC), ulzando ambén el AJCC-NMen aquellos pacenes somedos a crugía para obe-ner una normacón más precsa.

Son necesaras, no obsane, la mejora y la va-ldacón global de los ssemas acualmene desa-rrollados para un manejo más compleo de esospacenes.

•El pronóstico del CHC viene determinado no sólo por el propio tumor, sino también por el gradode disunción hepática, que en muchas ocasiones condiciona la evolución de la enermedad. Por ello, los sistemas de estadicación óptimos en el hepatocarcinoma deben considerar la extensión

tumoral y todas aquellas variables que puedan infuir en la supervivencia de estos pacientes.

•La séptima edición del TNM tiene una limitada aplicabilidad en pacientes no operables, ya quedepende de la evaluación histopatológica de la pieza resecada.

•El sistema de estadicación BCLC, ha sido validado como el mejor sistema pronóstico rente aotros (Okuda, CLIP, JIS, AJCC-TNM y UNOS-TNM), proporcionando una inormación más preci-sa, sobre todo en el subgrupo de pacientes con CHC en estadios tempranos.






•Bosch FX, bes J, Díaz M, Cléres . Prmary lver can-cer: worldwde ncdence and rends. Gasroenerology 2004;127(5 Suppl): S5-S16.

•

Bru J, Llove JM. Prognosc predcon and rea-men sraegy n hepaocellular carcnoma. Hepaology 2002;35:519-24.

•Bru J, Sherman M, Amercan Assocaon or he Sudy o Lver Dseases. Managemen o hepaocellular carcnoma:an updae. Hepaology 2011;53:1020-2.

•Bru J, Sherman M, Llove JM e al. Clncal managemeno Hepaocellular carcnoma developmen. Conclusonso he Barcelona-2000 EASL conerence. J Hepaol2001;35:421-30.

•Cabrera , Nelson . evew arcle: he managemeno hepaocellular carcnoma. Almen Pharmacol er

2010:31:461-76.•Chevre S, rnche JC, Maheu D, ached AA, Beaugrand

M, Chasang C. A new prognosc classcaon or predc-ng survval n paens wh hepaocellular carcnoma. JHepaol 1999;31:133-41.

•Cllo U, Bassanello M, Vale A e al. e crcal ssue o hepaocellular carcnoma prognosc classcaon: whch she bes ool avalable? J Hepaol 2004;40:124-31.

•Cllo U, Vale A, Grgoleto F e al. Prospecve valda-on o he Barcelona Clnc Lver Cancer sagng sysem. JHepaol 2006;44:723-31.

•

Danele B, Perrone F. Sagng or lver cancer. Cln Lver Ds2005;9:213-23.

•Farna F, nald M, Gann S, Naccarao . How should pa-ens wh hepaocellular carcnoma be saged? Valdaono a new sagng sysem. Cancer 2000;89:2266-73.

•Flemng I. AJCC/NM Cancer sagng, presen and uure. J Cln Oncol 2001;77:233-6.

•Georgades CS, Lap E, Frangaks C e al. Prognosc accu-racy o 12 lver sagng sysems n paens wh unresecablehepaocellular carcnoma reaed wh ransareral chem-oembolzaon. J Vasc Inerv adol 2006;17:1619-24.

•udo M, Chung H, Osak Y. Prognosc sagng sysemor hepaocellular carcnoma (CLIP score): s value andlmaons, and a proposal or a new sagng sysem, he Japan Inegraed Sagng Score (JIS score). J Gasroenerol2003;38:207-15.

•Le HJ, Chau GY, Lu WY e al. Prognosc value and clncalrelevance o he 6h edcon 2002 Amercan Jon Comteon Cancer sagng sysem n paens wh resecable hepao-cellular carcnoma. J Am Coll Surg 2006;203:426-35.

•Leung W, ang AM, Zee B e al. Consrucon o heChnese Unversy Prognosc Inde or hepaocellular car-cnoma and comparson wh he NM sagng sysem, he

Okuda sagng sysem, and he Cancer o he Lver IalanProgram sagng sysem: a sudy based on 926 paens.Cancer 2002;94:1760-9.

•Levy I, Sherman M. Sagng o hepaocellular carc-noma: assessmen o he CLIP, Okuda and Chld-Pugh

sagng sysems n a cohor o 257 paens n orono. Gu2002;50:881-5.

•L B, Yuan Y, Chen G, He L e al. Applcaon o umor-node-measass sagng 2002 verson n locally advancedhepaocellular carcnoma: s predcve o surgcal ou-come? BMC Cancer 2010;10:1-9.

•Llove JM, Borroughs A, Bru J. Hepaocellular carcnoma.Lance 2003;362:1907-17.

•Llove JM, Bru C, Bru J. Prognoss o hepaocellular car-cnoma: he BCLC sagng classcaon. Semn Lver Ds1999;19:329-38.

•Llove JM, Bru J, Fuser J e al. Lver ransplanaon orreamen o small hepaocellular carcnoma: he NMclasscaon does no have prognosc power. Hepaology 1998;27:1572-7.

•Lu W, Dong J, Huang Z, Guo D, Lu Y, Sh S. Comparsono our curren sagng sysems or Chnese paens wh

hepaocellular carcnoma undergong curave resecon:Okuda, CLIP, NM and CUPI. J Gasroenerol Hepaol2008;23:1874-8.

•Marrero JA, Fonana J, Barra A e al. Prognoss o hepa-ocellular carcnoma: comparson o 7 sagng sysems n an Amercan cohor. Hepaology 2005;41:707-16.

•Pons F, Varela M, LLove JM. Sagng sysems n hepaocel-lular carcnoma. HPB (Oord) 2005;7:35-41.

•Prospecve valdaon o he CLIP score: a new prognoscsysem or paens wh crrhoss and hepaocellular car-cnoma. e Cancer o he Lver Ialan Program (CLIP)Invesgaors. Hepaology 2000;31:840-5.

•abe C, Lenz M, Schmz V e al. An ndependen evalu-aon o modern prognosc scores n a cenral Europeancohor o 120 paens wh hepaocellular carcnoma. Eur J Gasroenerol Hepaol 2003;15:1305-15.

•omas MB, Jae D, Cho MM e al. Hepaocellular carc-noma: consensus recommendaons o he Naonal CancerInsue Clncal rals Plannng Meeng. J Cln Oncol2010;28:3994-4005.

•omas MB, Jae D, Cho MM e al. Hepaocellular carc-noma: consensus recommendaons o he Naonal CancerInsue Clncal rals Plannng Meeng. J Cln Oncol

2010;28:3994-4005.•Ueno S, anabe G, Sako e al. Dscrmnaon value o

he new wesern prognosc sysem (CLIP score) or hepa-ocellular carcnoma n 662 Japanese paens. Hepaology 2001;34:529-34.

• Vauhey J, Lauwers G, Esnaola N e al. Smpled sagng orhepaocellular carcnoma. J Cln Oncol 2002;20:1527-36.

• Vauhey J, bero D, Abdalla E e al. Oucomes o lverransplanaon n 490 paens wh hepaocellular carcno-ma: valdaon o a unorm sagng aer surgcal reamen. J Am Coll Surg 2007;204:1016-27.

•

Xu LB, Wang J, Lu C e al. Sagng sysems or predcngsurvval o paens wh hepaocellular carcnoma aer sur-gery. World J Gasroenerol 2010;16:5257-62.

• Yan P, Yan LN. Sagng o hepaocellular carcnoma.Hepaoblary Pancrea Ds In 2003;4:491-5.



• Criterios de Milán: conjunto de criterios descritos en 1996 que identican el grupo de pa-cientes con carcinoma hepatocelular (CHC) que alcanzan supervivencias del 70% a los 5 años

con trasplante hepático ortotópico (THO). Incluyen: CHC único ≤ 5 cm, o 3 nódulos o menosde tres todos ellos menores de 3 cm. Se consideran el estándar de uso (criterios convencionales).

•Criterios Universidad de San Francisco: criterios expandidos para THO de pacientes con CHCcon los siguientes límites: tumor único ≤ 6,5 cm o ≤ 3 nódulos con una lesión mayor ≤ 4,5 cm ocon un diámetro tumoral total ≤ 8 cm.

• Metroticket: modelo que establece una predicción de la supervivencia y de la recurrencia en lospacientes trasplantados por CHC en unción del número y del tamaño de los tumores así comopor la presencia o ausencia de invasión vascular.

• Model for End Stage Liver Disease (MELD): modelo matemático de predicción de superviven-cia en pacientes con enermedad hepática, basado en valores de laboratorio habituales (bilirru-

bina, INR [International Normalized Ratio] y creatinina). Sus valores oscilan entre 6 y 40; a menor puntuación, mejor pronóstico. Es empleado para establecer las prioridades de los pacientes enlista de espera para THO.


IntroduccIón

El rasplane hepáco oroópco y la reseccónqurúrgca represenan las dos opcones erapéucascon nencón curava en el manejo de pacenes loscon carcnoma hepaocelular. Desde 1996 la nclu-són de enermos con CHC para el HO esa ba-sada en los llamados creros de Mlán con los quese obenen cras de supervvenca del 70% a los 5años. En esos qunce años los resulados orgnaleshan sdo amplamene reproducdos, valdándose deorma generalzada hasa converrse en el esándarde acuacón. El ncremeno consane en la preva-lenca del CHC ha generado una gran presón sobrelos grupos de rasplane, aclando la aparcón decreros epanddos basados en daos morológcosque raan de deecar subgrupos de pacenes, conlesones más allá de los creros de Mlán, en los quese puedan obener resulados de supervvenca y re-currenca smlares (Unversdad de San Francsco,

Meroicke , ec.). En el uuro, la dencacón de

marcadores moleculares permrá ndcar el HOsolo en aquellos pacenes con CHC que presenenun pronósco avorable. Menras ano, las esrae-gas de opmzacón del raameno del CHC (lacrugía, los ssemas de prorzacón, el aumenodel número de donanes, el raameno de umoresen lsa acva o las écncas de regresón umoral odownsaging ) se posulan como la mejor opcón paralograr un raameno negral de esa paología.


El carcnoma hepaocelular es el quno umoren prevalenca en el mundo y el cuaro en cuanoa número de mueres se reere, solo superado porel cáncer colorrecal, el pulmonar y el de mama.La ncdenca anual se ha mulplcado por cuaroen los úlmos cuarena años debdo prncpalmen-e a la presenca de los vrus de las hepas C y B,al consumo de alcohol y a oros acores de resgo

A. Colon Rodríguez, A. Matilla Peña,G. Clemente Ricote y J.M. Tellado Rodríguez

Ampliación de los criteriosde trasplante hepático en pacientes

con hepatocarcinoma avanzado

35



Capítulo 35� Ampliación de los criterios de trasplante hepático en hepatocarcinoma avanzado 255

como la hemocromaoss y la eseaohepas no al-cohólca. La presenacón común es en adulos concrross, aunque ambén puede aparecer de ormaprmara en nños y en jóvenes sn hepaopaía. Suncdenca anual en pacenes con crross esá cra-

da enre 3-10%, ncremenándose el resgo propor-conalmene a medda que aumena el deeroro dela uncón hepáca. La supervvenca meda sn ra-ameno no supera los ses meses.

Desde 1960 los raamenos con nencón cu-rava conrasados son la reseccón qurúrgca y el HO, añadéndose poserormene las ecncasablavas (radorecuenca, alcoholzacón, mcroon-das). Esen ambén oras opcones erapéucas nocuravas como la qumoembolzacón ransareral(ACE: ransarerial chemoemblizaion) y la radoe-

mbolzacón con eseras de ro-90 (AE-Y90).En la úlma década, con un mejor conocmeno dela bología del CHC, se ha poddo desarrollar qu-moerapa bológca drgda a desrur derenes

vías clave en su desarrollo oncogénco (soraenb) y que pueden ener un eeco dreco en la supervvenca global y en el nervalo lbre de umor enpacenes selecconados. Con ese abanco de opco-nes erapéucas, un equpo de eperos muldsc-

plnaro (hepaólogos, crujanos, oncólogos, paó-logos, radólogos) elabora esraegas mulmodalesen el seno de comés y consulas de ala resolucónpara orecer la opcón erapéuca más ecaz a cadapacene. La seleccón del esquema de raamenodependerá de muchos acores, como la reserva he-páca unconal, el grado de evolucón de la crross,la edad, o el número, amaño y localzacón umoral.

Desde 1996 en la mayoría de los cenros de ras-plane el proceso de seleccón de pacenes con CHCesá basado en la dcoomía sí/no a los conocdos

creros de Mlán (lesón únca ≤ 5 cm, o res o me-nos de res lesones de ≤ 3 cm). La aplcacón de es-os creros de seleccón juno con el desarrollo deécncas de conrol de progresón umoral en lsa ha

Figura 35-1. Algoritmo resumen de las indicaciones de trasplante hepático ortotópico (THO) en carcinomahepatocelular (CHC).

MELD: Model for End Liver Disease; RF: radiofrecuencia; UCSF: Universidad de California San Francisco.

THO por CHC

Estrategias de optimizaciónterapéutica en CHC

Criterios de Milán(convencionales)

Criterios expandidos Nuevos criterios

1 CHC < 5 CM≤ 3 CHC ≤ 3 cm

1 CHC < 6,5 CM≤ 3 CHC mayor ≤ 4,5 cm

o diámetro total ≤ 8 cm

“Up to seven”7: suma total del tamaño (cm)

y número de CHC

Mapa genéticoDesequilibrio alelos

UCSF Otros Metroticket

Resección/RF↑ númerodonantes

Sistema priorizaciónMELD

Control progresióntumoral en lista

Regresión tumoralo downstaging

Identicación

marcadoresmoleculares



256 Sección IV� Hepatocarcinoma� Tratamiento quirúrgico

permdo que, en la acualdad, el rasplane hepá-co de pacenes con CHC sea un procedmeno es-ándar y alcance cras de supervvenca globales porencma del 70% a los 5 años. Con poserordad hansdo múlples los esudos que han nenado amplar

las ndcacones para poder rasplanar pacenes conCHC, obenendo cras de supervvenca e nerva-los lbres de enermedad smlares a los creros deMlán. En ese capíulo se analzan ano los crerosconvenconales (creros de Mlán) como los raba-

jos más relevanes en los que se emplean crerosepanddos y la base de posbles modelos uuros.Se revsan además las derenes esraegas para op-mzar el raameno del CHC (reseccón qurúrgca,procedmenos ablavos), las opcones de conrolumoral en lsa de espera y la posble aplcacón de

écncas para lograr una reduccón de esado (downs-aging ), odas ellas esencales para poder asumr unaamplacón en los creros de seleccón (Fg. 35-1).

Criterios de Milán (convencionales)

La nclusón de pacenes con CHC ue muy con-roverda al comenzo de los programas de HO.Incalmene an solo eran ecludos los pacenescon umores en el seno de una nsucenca hepá-ca avanzada (Chld B-C) que mosraran romboss

poral y meásass erahepácas. Los resulados enla década de los 80 resularon poco alenadores deb-do a la ala de un crero homogéneo de nclusón,que hacía que la recdva precoz y la supervvencalmada uesen la norma. Paralelamene, algunasobservacones llamaron la aencón sobre la super-

vvenca en pacenes con CHC ncdenal no adver-do anes del rasplane, pero deecado durane elesudo paológco del eplane (generalmene nó-dulos úncos menores de 5 cm), que era smlar a lospacenes rasplanados por enermedad no umoral,reconsderándose enonces al rasplane como unraameno oncológco con nencón curava. En1996, Vncenzo Mazzaerro ( Isiuo Nazionale per lo Sudio e Cura dei umori , Hospal de Mlán) pu-

blcó un rabajo que correlaconaba la supervvencaposrasplane con el amaño y número de CHC. Así,aquellos pacenes rasplanados por nsucencahepáca avanzada con CHC úncos ≤ 5 cm, o ≤ 3nódulos odos ellos ≤ 3 cm mosraban a los 4 añosuna supervvenca e nervalo lbre de enermedadde 75% y 83%, respecvamene. Esos creros deseleccón aún se hacían más robusos al analzar y crbar con sumo dealle los eplanes hepácos,elmnando de la muesra de esudo aquellos pa-cenes que en el análss anaomopaológco no

cumplían los creros menconados (10 pacenes).En el grupo nal que cumplía los creros, ano enla seleccón preoperaora como en el análss anaó-mopaológco (n = 35) las cras de supervvenca enervalo lbre de enermedad a los 4 años ueron de

85% y 92%, respecvamene, rene a 50% y 59% enel grupo (n = 10) que no los cumplía esrcamene.

Esos creros morológcos de seleccón de can-ddaos con CHC a HO basados en el número y en el amaño umoral se conocen como Creros deMlán o creros convenconales. Han sdo adm-dos por los equpos de rasplane a parr de unareunón en la que se esableceron como resuladosmínmos supervvencas del 70% a los 5 años, coníndces de recdva neror al 15%. Poserormeneesos daos han sdo reproducdos en dversas seres

ncorporándose a la clascacón NM y al ssemade esadcacón y raameno del BCLC ( BarcelonaClinic Liver Cancer ) (abla 35-1, Fg. 35-2).

Ampliación de los criterios de Milán

El consane aumeno de la prevalenca del CHCsgue ejercendo presón sobre los cenros de ras-plane para erapolar dcha eperenca a oraspoblacones subsdaras de benecarse de un ra-ameno con nencón curava. Ese hecho hace

que vayan aparecendo nuevos creros epanddos basados en daos morológcos o índces elaboradosa parr de nomogramas más o menos complejos quehan elaborado grupos de eperos (Unversdad deSan Francsco, Meroicke ). El modelo de valdacónsgue sendo smlar al esablecdo por Mazzaerrohace 15 años, conssene en comparar daos de ma-gen prerasplane con el esudo anaomopaológcode los eplanes y esablecer cras de supervvencae nervalos lbres de enermedad.

Criterios de la Universidad de San FranciscoEn 2001 Yao e al., de la Unversdad de San

Francsco, publcaron los resulados de HO en70 pacenes con CHC con creros de seleccónmás allá de los de Mlán. El subgrupo de pacenescon umor únco ≤ 6,5 cm o ≤ 3 nódulos con unalesón mayor ≤ 4,5 cm o con un dámero umoraloal ≤ 8 cm presenaban cras de supervvenca alaño y a los 5 años de 90% y 75,2%, respecvamene,rene al 50% de supervvenca al año para pacen-es con lesones de mayor amaño. Poserormeneesos creros ueron valdados en una cohore de168 pacenes en los que se obuvo un nervalo l-

bre de enermedad y una supervvenca a los 5 añosde 91% y 81%, respecvamene. Ese rabajo esá




basado en el esudo anaomopaológco de los hí-gados eplanados y compara la subpoblacón concreros de Mlán con los creros de la UCSF y conumores de mayor amaño. Los pacenes denro delos creros de Mlán enían un nervalo lbre de

enermedad a los 5 años del 90% rene al 94% delgrupo de la UCSF. Para los pacenes con umores

de mayor amaño, el nervalo lbre de enermedadue sgncavamene neror (60%). En ese esu-do, cras de alaeoproeína > 1.000 ng/mL ueronel prncpal acor predcvo de recurrenca. A pesarde los resulados alenadores de la UCSF esos cr-

eros epanddos no han logrado susur de ormamayorara a los creros convenconales de Mlán.

Tabla 35-1. Clasicación TNM según el American Joint Committee on Cancer (AJCC. 7ª edición, 2010)

Tumor primario (T)

Tx No se puede evaluar el tumor primario

T0 No evidencia de tumor primario

T1 Tumor solitario sin invasión vascular

T2 Tumor solitario con invasión vascular o múltiples tumores ninguno de ellos mayor de 5 cm

T3a Múltiples tumores mayores de 5 cm

T3bTumor único o múltiples de cualquier tamaño que invaden la rama principal de la vena portao la vena hepática

T4Tumor(es) con invasión directa de órganos adyacentes como la vesícula biliar o con perforacióna peritoneo visceral

Nódulos linfáticos regionales (N)


N0 No existen metástasis ganglionares

N1 Metástasis ganglionares


M0 No metástasis a distancia


Escala de brosis* (F)

F0 Escala de brosis 0-4 (no brosis o brosis moderada)

F1 Escala de brosis 5-6 (brosis grave o cirrosis)

Grupos pronósticos

Estadio I T1 N0 M0

Estadio II T2 N0 M0

Estadio IIIa T3a N0 M0

Estadio IIIb T3b N0 M0

Estadio IIIc T4 N0 M0

Estadio IVa Cualquier T N1 M0

Estadio IVb Cualquier T Cualquier N M1

cTNM es la clasicación clínica y pTNM incluye la histológica.

* La escala de brosis se basa en la Escala de Ishak para valorar la brosis hepática.




Modelo predictivo ( Metroticket)

Han sdo varos los nenos de esablecer unméodo predcvo pronósco capaz de deecarlos acores de resgo de recdva posrasplane. Enla mayoría de los casos esos acores esán en re-lacón con daos morológcos relaconados con elnúmero, el amaño y la localzacón umoral (lobu-lar o blobular), la presenca o ausenca de nvasón

vascular mcro o macroscópca, o la coesencade saeloss umoral. De orma recene se ha pro-pueso ras un esudo mulcénrco un modelo

basado en una cohore hsórca de pacenes conCHC somedos a rasplane hepáco con esudoanaomopaológco poseror de las pezas de he-paecomía. Se analzaron 1.556 pacenes, de loscuales 1.112 ueron rasplanados ecedendo los

Figura 35-2. Algoritmo terapéutico para hepatocarcinoma. Barcelona Clinic Liver Cancer . Bruix J, Sherman M.Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update. Hepatology 2011;53:1020-2.

CHC

Fase muy inicial (A)Único < 2 cm

carcinoma in situ

Fase inicial (A)Único o 3 nódulos < 3 cm;

Estado funcional 0

Fase intermedia (B)Multinodular;

Estado funcional 0

Fase avanzada (C)Invasión portal; N1; M1;

Estado funcional 1-2

Faseterminal (D)

Estadio 0Estado funcional 0; Child A;Okuda 1

Estadio DOkuda 3; Estado funcional > 2;Child C

Estadio A-COkuda 1-2; Estado funcional 0-2;Child A-B

Normal

Tratamiento con intención curativaEnsayos clínicos

aleatorizadosTratamiento sintomático

Resección Trasplante SorafenibRadiofrecuenciaalcoholización

Quimioembolización

Sí No

Presión portal/Bilirrubina

Único 3 nódulos < 3 cm

Enfermedadesasociadas

Aumentada




creros de Mlán. El modelo orece una predccónmaemáca de supervvenca ndvdualzada enuncón del número y del amaño umoral, así comola presenca o ausenca de nvasón mcrovascularen el esudo paológco (acceso dreco onlne a

ravés de la web: htp://www.hcc-ol-merocke.org/calculaor/nde.php). De orma general, esa-

blece la regla del up o seven (hasa see), en la queel 7 hace reerenca a la suma del amaño umoral(en cenímeros) y el número de CHC esenes.Es necesaro además reejar la presenca o ausencade nvasón mcrovascular. Ese rabajo dencares caegorías pronóscas poencales: una pobla-cón que se encuenra esrcamene denro de laregla up o seven con deermnacón preva de la au-senca de nvasón mcrovascular, en la que se obe-

nen resulados smlares a los pacenes convenco-nales (que cumplen creros de Mlán); un gruponermedo en el que se obendrían supervvencasglobales de 50-65% a los 5 años, en los que es ne-cesaro deermnar acores pronóscos asocadospara dencar el subgrupo con opcones más avo-rables; y por úlmo el grupo de pacenes en los quela supervvenca a los 5 años es neror al 50% en elque, en opnón del grupo de eperos que dseñanel modelo, debería evarse el rasplane.

Otras propuestas de criterios expandidosmorológicos

Herrero e al., de la Unversdad de Pamplona, co-muncaron los resulados de 47 pacenes rasplan-ados por CHC con los sguenes creros: umorúnco de ≤ 6 cm o 2-3 lesones cada una ≤ 5 cm. Elobjevo más neresane de ese rabajo ue compa-rar los resulados de los pacenes somedos a HOpor CHC con los creros menconados con orogrupo de pacenes de caraceríscas smlares perocuya ndcacón de HO no era el CHC. Los resul-ados demosraron que el nervalo lbre de enerme-dad y la supervvenca a los 5 años ue de 70% y 79%,respecvamene, no enconrando derencas de su-pervvenca en la comparava con los 107 pacenesrasplanados por causas derenes a CHC. Los ac-ores de mal pronósco deecados en el análss mo-noacoral ueron la presenca de enermedad vralcausal de crross, el CHC blobular, la nvasón m-crovascular y el esado IV de la clascacón NM.En el análss mulacoral el esado IV ue el úncoacor ndependene asocado a la moraldad y a larecurrenca.

oayae e al., del Moun Sna de New York, apl-caron un proocolo de qumoerapa ssémca condoorubcna y ACE a 80 pacenes con uno o más

CHC mayores de 5 cm anes de HO. El 46% de lospacenes ueron ecludos por progresón umoral;en el reso, la supervvenca a los 5 años ue sgn-cavamene superor para los pacenes con umoresenre 5 y 7 cm (55%) que para aquellos con umores

> 7 cm (34%). El nervalo lbre de enermedad uedel 48% (con una medana de 49 meses). Esos au-ores concluyen que, a pesar de los resulados espe-ranzadores, se encuenran lejos del 83% de nervalolbre de enermedad comuncado por el grupo deMlán, descarando el empleo de donanes cadavé-rcos para pacenes con umores de más de 5 cm;sn embargo, para la subpoblacón de enermos conumores enre 5 y 7 cm planean la posbldad deoerar hígados de donane vvo, permendo acce-der a un HO nmedao y evando de esa orma

la necesdad de raameno umoral y del posblecrecmeno en lsa de espera.

neeman e al., de Edmonon (Canadá), co-muncaron una sere consecuva de 19 pacenesdenro de los creros de Mlán y 21 pacenes másallá de ésos con CHC úncos < 7,5 cm o múlpleslesones < 5 cm, empleando como régmen nmuno-supresor el nhbdor mammalian arge o riamycin (mO), srolmus. La supervvenca a los 4 añosue del 87,4% para los pacenes denro de los cr-eros de Mlán y 82,9% para los que presenaban

creros epanddos. Sn embargo, con poseror-dad a ese esudo, el raameno nmunosupresorde pacenes rasplanados por CHC ue dscudopor la Food and Drug Adminisraion (FDA) al co-muncarse en un ensayo clínco un ncremeno enla ncdenca de romboss areral precoz asocadaa un mayor porcenaje de perdda del njero y demuere. Un esudo recene analza la supervvencapor nencón de raar, comparando srolmus renea acrolmus en un grupo de pacenes rasplanadoscon CHC más allá de los creros de Mlán, en elque comuncan un mayor nervalo lbre de ener-medad en los pacenes que recberon srolmus.En el análss mulacoral el esado de Chld y elrégmen nmunosupresor ueron los úncos acorespronóscos en relacón con la recurrenca. Seránnecesaros más esudos con nuevas moléculas queasocen menor índce de complcacones que srol-mus, para esablecer la valdez de esa promeedora

vía de nmunosupresón en pacenes con umoresque ecedan los creros de Mlán.

Búsqueda de nuevos criterios de selecciónLos creros morológcos enen como acor

lmane la capacdad de resolucón y de dagnós-co de las écncas de magen preoperaoras para




deecar pequeños umores (menores de 1 cm), asícomo la dencacón de dsplasa hepaocara.De ese modo, la nraesadcacón es una preocu-pacón crecene para los oponenes a epandr loscreros de seleccón debdo a que se puede alcan-

zar hasa un 31% de alsos negavos en el dagnós-co de CHC, ncluso con el empleo de resonancamagnéca con conrases órgano-éspeccos. Unaalernava para evar ese problema es buscar nue-

vos marcadores bológcos, como el perl genéco,que derencen umores sncróncos con poencalde epansón mulocal (por ejemplo, desequl-

bro enre alelos), ya sea por bopsa, en las célulascrculanes umorales o en el esudo de marcadoresssémcos. En esa línea de rabajo, un esudo re-cene sobre 70 pacenes (35 con creros de Mlán

y 35 con creros epanddos) denca marca-dores moleculares en relacón con la recurrencaumoral posrasplane. El desequlbro enre losmcrosaéles 9/18 se correlacona con un mayoríndce de recurrenca. En ese esudo, la nvasónmacrovascular y un desequlbro > 0,27 ueron losúncos acores predcvos de mal pronósco. Elgrupo de pacenes con creros epanddos y undesequlbro enre mcrosaéles > 0,27 presen-aron una probabldad de recurrenca a los 5 añosdel 85% rene al 10% cuando el desequlbro era

< 0,27. El descubrmeno de nuevos marcadoresmoleculares permrá la dencacón del subgru-po de pacenes con CHC canddaos a HO quemás beneco obendrá de ese procedmeno, enérmnos de supervvenca.

A pesar de odo lo epueso, nnguno de los mo-delos epanddos propuesos ha logrado mejorar losresulados obendos con los creros convenco-nales. En ese escenaro, la preguna undamenal arealzar es s con ese po de creros se puede lograruna supervvenca posrasplane razonable, comopara juscar el uso de njeros con la consecuenepenalzacón para el reso de pacenes. A día de hoy,a la espera de la aparcón de marcadores molecula-res especícos, la únca manera de poder rasplan-ar a pacenes con umores más allá de los crerosde Mlán, conservando cras de supervvenca del70% a los 5 años, es poencando las esraegas deesablecmeno de prordades en la lsa de espera y opmzando el empleo ano de las écncas de con-rol umoral como de reduccón del esado (downs-aging ). Además, es necesaro buscar alernavas alrasplane en enermos selecconados medane elempleo de procedmenos con nencón curava(crugía, radorecuenca) que perman desconges-onar las lsas de espera de los pacenes con CHC.

Estrategias de optimización de tratamiento enpacientes con hepatocarcinoma

Acualmene y menras no esan nuevos cre-ros homologados, la esraega más smple para con-rolar a los pacenes con CHC poencales candda-

os a HO es evar la progresón umoral medaneprogramas de reseccón qurúrgca en pacenes se-lecconados, écncas ablavas, ACE, AE-Y90,el empleo de ármacos bológcos, ec. Debdo a lamporane caresía de órganos procedenes de ca-dáver el 25% de los pacenes con CHC en lsa deHO alcanza un empo de espera de un año pararecbr un njero, eso oblga a mplemenar algu-nas drecrces para evar la eclusón por progre-són umoral ales como: 1) la reseccón qurúrgca

y las écncas ablavas en pacenes Chld A como

raamenos con nencón curava en alernava al HO, 2) el aumeno del número de órganosdsponbles para HO, 3) el empleo de ssemas deprorzacón en la gesón de las lsas de espera parapacenes con CHC, 4) el conrol de la progresónumoral en lsa medane programas mulmodalesde raameno oncológco (crugía, radorecuenca,alcoholzacón percuánea, ACE, raamenos bo-lógcos, ec.) y 5) la reduccón del esado umoral(downsaging ) para permr un rescae de pacenespara HO.

Resección quirúrgica y técnicas alativasen pacientes seleccionados

El ncremeno en la prevalenca del CHC undoa la ala de órganos hace que muchos grupos con-sderen la crugía como la prmera opcón erapéu-ca en pacenes selecconados (Chld A y umoresúncos), reservando el rasplane para los casos derecdva, deeroro de la uncón hepáca o cuandoen el esudo anaomopaológco poshepaecomíaaparecen creros de mal pronósco (mulnodula-rdad, nódulos saéles, dsplasa de alo grado enel parénquma hepáco no umoral o mcronvasón

vascular). El canddao ideal para la reseccón hepá-ca es el pacene en esado A de Chld, sn cercan hperensón poral, con buena reserva hepácaunconal, que ene un umor únco < 5 cm, loca-lzado en un segmeno hepáco perérco. En esascrcunsancas se obenen supervvencas smlaresa las logradas con el rasplane (70% a los 5 años),por lo que la crugía puede consderarse como el ra-ameno esándar ncal en esos casos. Además, lareseccón qurúrgca ene como venajas prncpa-les el oerar de orma nmedaa un raameno connencón curava, evando la progresón umoralde los pacenes en lsa de espera para HO juno




con la obencón de normacón pronósca en elesudo anaomopaológco de la peza qurúrgca.Su prncpal desvenaja es la recdva poseror, quepuede alcanzar hasa el 65% a los 5 años. En esoscasos el pacene puede ser rescaado para HO sn

que eso suponga un aumeno de la morbldad nuna reduccón de la supervvenca global. La den-cacón preva del subgrupo de enermos con aco-res avorables perme equparar los resulados de lacrugía con los del HO, y su eleccón como esán-dar de raameno logra una descarga en la presóncrecene que sobre las lsas de espera ejercen lospacenes con CHC. El avance ecnológco eper-menado en los úlmos años ha permdo, enreoros, conrolar las necesdades ransusonales, ds-mnur los empos de squema calene así como

la realzacón de reseccones anaómcas asocadascon un menor índce de recurrenca y una mayorsupervvenca global. Conjunamene, el empleossemáco de méodos capaces de medr la reservaunconal hepáca (aclarameno del colorane val

verde de ndocanna) y la realzacón de cálculosde volumen preoperaoros basados en pruebas demagen permen deecar el grupo de enermos conmínmo resgo de presenar nsucenca hepácaras la reseccón. odo eso, undo a un mejor ma-nejo peroperaoro de los pacenes con deeroro

de la uncón hepáca ha logrado reducr de ormadrásca la morbmoraldad asocada a la crugíaen pacenes con crross, hacendo de ese proce-dmeno el esándar de raameno para enermosChld A y umores úncos.

Ora opcón erapéuca con nencón curavaes el empleo de écncas ablavas (radorecuenca,alcoholzacón percuánea, mcroondas) con las quese obenen resulados de supervvenca smlares ala reseccón en el caso de umores de menos de 3 cm,aunque la probabldad de recdva sea mayor. Esosprocedmenos pueden ser empleados como raa-meno ncal en pacenes con umores úncos <3 cm, de localzacón cenral, en los que la crugía nosea posble por nadecuada reserva hepáca unco-nal, oblgando a un segumeno esrco poserorque perma rescaar al pacene para HO en casode recdva umoral.

Aumento del número de injertos trasplantales

El desarrollo de creros epanddos debe venrundo nevablemene a un ncremeno en el re-cluameno de órganos. S díclmene podemossuperar las cras de supervvenca obendas con loscreros convenconales, resula complejo juscarun mayor recluameno de pacenes sn aumenar

el número de donacones. En ese sendo podemoshablar del uso de: 1) donanes margnales (de edadavanzada, con cero grado de eseaoss o con lapresenca concomane de vrus de hepas C y B),s ben es oblgado resalar que el empleo de esos

órganos no esá eeno de problemas, asocándoseun mayor resgo de maluncón prmara, de com-plcacones blares ardías o de recdvas precocesen el njero de la enermedad vral, 2) rasplanesde hígado pedárcos (en colaboracón con gruposde rasplane pedárco), 3) rasplanes domnó enpacenes con amlodoss amlar, 4) donane vvo

y 5) donanes a corazón parado.

Empleo del sistema de priorización MELD

El MELD es un modelo maemáco de predc-

cón de la supervvenca de una persona con ener-medad hepáca basado en valores de laboraorohabuales (blrrubna, IN y creanna). Es másobjevo y más precso que la clascacón de Chld-Pugh. Sus valores osclan enre 6 y 40; a menor pun-uacón, mejor pronósco. Es empleado desde 2002en Esados Undos para esablecer la prordad deorden de rasplane en la lsa de espera (pacenescon punuacón mayor enen prordad para recbrun órgano). Debdo a que de orma general los pa-cenes con CHC suelen presenar una uncón he-

páca conservada, se generó la necesdad de adap-ar el ssema MELD ncal para que los pacenescon CHC puderan comper en gualdad de cond-cones con los pacenes con deeroro de la uncónhepáca. Incalmene a los pacenes con CHC enesados ncales y, por ano, con umores peque-ños, se les asgnaba de orma arbrara una punua-cón ecesva, como resulado de aquella políca seprodujo una drásca reduccón de la moraldad enlsa de pacenes con CHC e epensas lógcamenede los enermos con deeroro de la uncón hepá-ca. Acualmene los pacenes con CHC en esadosncales recben de nco 22 punos con punua-cón adconal por cada res meses de esanca en lalsa de espera. Con ese ssema se ha consegudoque la asa de eclusón a los res meses sea smlaren pacenes con o sn CHC.

Control de progresión tumoral en lista

La asa de eclusón de lsa acva (dropou ) porprogresón umoral se súa enre 12-40% anual se-gún las derenes seres. Una vez que el pacene conCHC ha sdo ncludo en la lsa de HO se puedeplanear la posbldad de realzar raameno delumor para conrolar la posble progresón debdo aque el 50% de las lesones ncremenan su amaño




en los sguenes ses meses. La realzacón de ACEo de écncas ablavas percuáneas (radorecuencao alcoholzacón percuánea), que asocan bajas a-sas de complcacones, son los procedmenos másempleados. En el caso de la ACE no se ha logrado

demosrar que su uso se asoce con un ncremenoen la supervvenca global después del HO n conuna reduccón del dropou en lsa, s ben ampo-co ncremena la morbldad posoperaora ras elrasplane. Suele emplearse en el caso de umoresúncos mayores de 3 cm o en mulcenrcdad. Elempleo de radorecuenca se demuesra ecaz enel conrol del CHC denro de los creros de Mláncuando las cras de alaeoproeína son elevadas (>200 ng/mL), prncpalmene en lesones úncas <3 cm, reducendo la eclusón de la lsa de espera

por progresón umoral. A pesar de no esr esu-dos aleaorzados que mdan la ecaca de las era-pas neoadyuvanes prevas al HO, la mayoría delos grupos realzan esraegas de conrol de la pro-gresón umoral cuando el empo esmado desdela nclusón hasa la realzacón del HO supera losses meses.

Estrategias de downstaging A pesar de los avances en el conocmeno de

la bología umoral del CHC, queda un largo re-

corrdo para poder dencar la subpoblacón depacenes con umores de buen pronósco en losque se puedan amplar los creros de seleccón snpenalzar las cras de supervvenca. El uso de raa-menos como ACE, AE-Y90 o procedmenosablavos como la radorecuenca o la alcoholza-cón percuánea en ocasones logra una reduccóndel amaño umoral, permendo nclur para HOpacenes que prevamene no eran canddaos. Elrabajo de Majno e al. demosró reduccón del a-maño umoral con ACE en umores de > 3 cm, aso-cando mejores cras de supervvenca ras el HO.

Oros auores demuesran que la combnacón dederenes raamenos (ACE, radorecuenca,alcoholzacón percuánea, reseccón) obene ma-

yor índce de reduccón del amaño umoral (70%)que la ACE sola (40%). El empleo de AE-Y90

proporcona una alernava neresane al uso deACE convenconal. En un rabajo recene sobre86 pacenes, comparando las dos écncas, la asade reduccón de esado ue superor para el gru-po de AE-Y90 (61%) rene al grupo de ACE(37%). De cualquer orma, en aquellos pacenesen los que se logre una reduccón del amaño u-moral por cualquera de las ormas dsponbles, lanclusón en la lsa de espera es razonable sempreque rascurra un empo de evolucón sucene queasegure que ese un correco conrol de la acv-

dad umoral.


A pesar de la proleracón de esudos que preen-den descubrr nuevos creros epanddos alerna-

vos para selecconar pacenes con CHC en los pro-gramas de rasplane hepáco, los creros de Mlánconnúan sendo la norma aplcada por la mayoríade los grupos y con ellos se obenen las mejores c-

ras de supervvenca.Cualquera de los nuevos modelos propuesos

podrá demosrar su uldad s logra deecar lasubpoblacón de pacenes que más puedan bene-carse del rasplane en érmnos de supervvencaglobal. En el uuro nmedao, la deeccón de lahuella molecular de cada subpo de CHC al vezapore normacón pronósca que perma selec-conar pacenes de acuerdo con la bología nauraldel CHC, ndependene de las caraceríscas mor-ológcas del umor (número, amaño, nvasón vas-cular, ec.).

•Los criterios de Milán son los utilizados por la mayoría de los grupos en la selección de los pa-cientes con hepatocarcinoma candidatos a trasplante hepático ortotópico (THO), y han sidoincorporados a la clasicación TNM y al sistema de estadicación y tratamiento del BCLC.

•El empleo de la resección quirúrgica o de técnicas ablativas en pacientes seleccionados (Child A, tumores únicos < 5 cm) es un abordaje contrastable con intención curativa, que permite reducir la presión ejercida sobre las listas de espera de THO.

•El sistema de priorización MELD, con puntos suplementarios para pacientes con CHC, se revelacomo la orma más equitativa para el repar to de órganos sin penalizar, pero tampoco sin bene-ciar a los pacientes con CHC siempre que se encuentren dentro de los criterios de Milán.

p

u n t o s c l a v e





•Belgh J, Cores A, Abdalla E e al. esecon pror o lv-er ransplanaon or hepaocellular carcnoma.. Ann Surg2003;238:885-93.

•Bru J, Sherman M, Pracce Gudelnes Commtee Amercan

Assocaon or he Sudy o Lver Dseases. Managemen o hepaocellular carcnoma. Hepaology 2005;42:1208-36.

•Cha CH, uo L, Fong Y e al. esecon o hepaocellularcarcnoma n paens oherwse elgble or ransplanaon. Ann Surg 2003;238:315-23.

•Cherqu D, Lauren A, Mocelln N e al. Lver resecon orransplanable hepaocellular carcnoma: long-erm survval and role o secondary lver ransplanaon. Ann Surg2009;250:738-46.

•Cho MA. Surgcal managemen o hepaocellular car-cnoma: resecon and ablaon. J Vasc Inerv adol2002;13:S197-203.

•Forner A, Hesshemer AJ, Isabel eal M, Bru J. reameno hepaocellular carcnoma.. Cr ev Oncol Hemaol2006;60:89-98.

•Hasegawa , okudo N, Imamura H e al. Prognosc m-pac o anaomc resecon or hepaocellular carcnoma.. Ann Surg 2005;242:252-9.

•Hasegawa , Makuuch M, akayama e al. Surgcal re-secon vs. percuaneous ablaon or hepaocellular car-cnoma: a prelmnary repor o he Japanese naonwdesurvey. J Hepaol 2008;49:589-94.

•neeman NM, Oberholzer J, Al Sagher M e al. Srolmus-

based mmunosuppresson or lver ransplanaon n hepresence o eended crera or hepaocellular carcnoma.Lver ranspl 2004;10:1301-11.

•Lee P, ee S, Busutl . Is downsagng pror o lver rans-planaon mporan n hepaocellular carcnoma? Am Jransplan 2009;9:1703-4.

•Lesurel M, Müllhaup B, Pesalozz BC, Pammater ,Claven PA. ransareral chemoembolzaon as a brdgeo lver ransplanaon or hepaocellular carcnoma: anevdence-based analyss. Am J ransplan 2006;6:2644-50.

•Lewandowsk J, ulk LM, az A e al. A comparave

analyss o ransareral downsagng or hepaocellular car-cnoma: chemoembolzaon versus radoembolzaon. Am J ransplan 2009;9:1920-8.

•Lbbrech L, Belen D, Verslype C e al. Focal lesons n cr-rhoc eplan lvers: pahologcal evaluaon and accuracy

o preransplanaon magng eamnaons. Lver ranspl2002;8:749-61.

•Llove JM, Mas X, Apone JJ e al. Cos eecveness o adjuvan herapy or hepaocellular carcnoma durng he wang ls or lver ransplanaon. Gu 2002;50:123-8.

•Llove JM, cc S, Mazzaerro V e al. Soraenb n advancedhepaocellular carcnoma. N Engl J Med 2008;359:378-90.

•Macarn L, Mlllo P, Cascavlla A e al. M characersa-on o dysplasc nodules and hepaocarcnoma n he cr-rhoc lver wh hepaospecc superparamagnec conrasagens: pahologcal correlaon n eplaned lvers. adolMed 2009;114:1267-82.

•Mazzaerro V, Batson C, Perrone S e al. adorequency ablaon o small hepaocellular carcnoma n crrhoc pa-ens awang lver ransplanaon: a prospecve sudy. Ann Surg 2004;240:900-9.

•Mazzaerro V, Llove JM, Mcel e al. Predcng survvalaer lver ransplanaon n paens wh hepaocellular

carcnoma beyond he Mlan crera: a rerospecve, e-ploraory analyss. Lance Oncol 2009;10:35-43.

•Ne GW, Monalbano M, Slapak-Green G e al. A rero-specve revew o srolmus (apamune) herapy n or-hoopc lver ransplan recpens dagnosed wh chroncrejecon. Lver ranspl 2003;9:477-83.

•egmbeau JM, anmanesh , Farges O, Dondero F,Sauvane A, Belgh J. Een o lver resecon nuenceshe oucome n paens wh crrhoss and small hepaocel-lular carcnoma. Surgery 2002;131:311-7.

•Schwarz M, Dvorchk I, oayae S e al. Lver ransplana-

on or hepaocellular carcnoma: eenson o ndcaons based on molecular markers. J Hepaol 2008;49:581-8.

• Yamashk N, aesh , Yoshda H e al. Ablaon herapy n conanng eenson o hepaocellular carcnoma: asmulave analyss o dropou rom he wang ls or lverransplanaon. Lver ranspl 2005;11:508-14.

• Yao FY. Lver ransplanaon or hepaocellular carcnoma: beyond he Mlan crera. Am J ransplan 2008;8:1982-9.

• Yao FY, Xao L, Bass NM, erlan , Ascher NL, obers JP.Lver ransplanaon or hepaocellular carcnoma: valda-on o he UCSF-epanded crera based on preoperave

magng. Am J ransplan 2007;7:2587-96.•Zhou J, Wang Z, Wu Z-Q e al. Srolmus-based mmuno-

suppresson herapy n lver ransplanaon or paens wh hepaocellular carcnoma eceedng he Mlan crera.ransplan Proc 2008;40:3548-53.

•Las técnicas de control de progresión tumoral en lista en pacientes con criterios convencionaleso expandidos son una alternativa siempre que el riesgo asociado a su empleo sea controlado y el

tiempo estimado de recibir un injerto sea superior a los seis meses.

•Las estrategias de downstaging permiten en ocasiones rescatar pacientes para THO obligando

siempre a que trascurra un tiempo de evolución suciente que asegure que existe un correctocontrol de la actividad tumoral. p

u n

t o s c l a v e



Para pacientes con hepatocarcinoma limitado al hígado, pero no susceptibles de resección hepática

o de trasplante, se pueden considerar los tratamientos locales como la ablación, la quimioemboli-zación transarterial y la radioterapia. Aunque no son curativos, producen destrucción tumoral pre-servando el parénquima hepático sano, y pueden servir de tratamiento intermedio para una técnicaquirúrgica posterior más denitiva.

•Técnicas de ablación: tratamiento para el paciente con hepatocarcinoma en estadios iniciales, don-de la cirugía no es posible y el trasplante hepático está contraindicado por comorbilidad asociada.También se puede aplicar para evitar la progresión tumoral durante el tiempo de espera de tras-plante hepático. Se puede realizar mediante la instilación de sustancias químicas (como el alcoholen la PEI: percutaneous etanol injection) o la modicación de la temperatura intratumoral con unelectrodo directamente insertado en la lesión (ablación por radiorecuencia y crioablación). Estas

técnicas se pueden realizar percutáneamente, mediante laparoscopia o con cirugía abierta.•Quimioembolización transarterial o TACE (transarterial chemoembolization): consiste en

la cateterización selectiva de la arteria hepática para inyectar un agente de quimioterapia vehi-culizado (generalmente en lipiodol) con la posterior oclusión del fujo arterial mediante distin-

tas sustancias embolizantes, provocando hipoxia celular en las áreas dependientes de la arteriaocluida. Es el tratamiento de elección para pacientes con carcinoma hepatocelular en estadiosintermedios. Se desconoce cuál es el mejor agente quimioterápico o embolizante, ya que hasta laecha ningún estudio ha comparado adecuadamente las dierentes opciones.

•Soraenib: inhibidor multicinasa de administración oral que bloquea dierentes vías de señaliza-ción asociadas a la hepatocarcinogénesis, principalmene la vía Ra/MEK/ERK a través de la inhibi-

ción de Ra cinasa y de distintas tirosincinasas (VEGF2 [vascular endothelial growth factor 2], PDGFR [platelet-derived growth factor receptor ], c-kit), de modo que disminuye la angiogénesis, aumenta laapoptosis y enlentece la prolieración celular.

d e f I n I c

I o n e s

IntroduccIón

El hepaocarcnoma es el umor malgno hepácomás recuene en adulos y la ercera causa de muerepor cáncer en el mundo.

Más del 70% de los casos presenan enermedadavanzada al dagnósco, sendo canddaos a dver-sas opcones palavas. El únco ármaco hasa laecha que ha demosrado un ncremeno en la super-

vvenca es el soraenb.

La mayoría de los pacenes presenan aleracón dela uncón hepáca y crross, complcando el manejode la enermedad y la nclusón en ensayos clíncos, porlo que se buscan erapas ecaces a la vez que seguras.

La crugía es el únco raameno poencalmen-e curavo para el carcnoma hepaocelular. En pa-cenes cudadosamene selecconados, la reseccónqurúrgca, el rasplane hepáco o la radoablacónpueden alcanzar asas de supervvenca a los 5 añosde enre 60% y 70%, y se deben consderar como la

L. Rodríguez Lajusticia y C. Bueno Muiño

Nuevos ensayos de soraeniben adyuvancia para pacientes

con hepatocarcinomay alto riesgo de recaída

36



Capítulo 36� Nuevos ensayos de soraenib en adyuvancia para hepatocarcinoma 265

prmera opcón erapéuca, sempre que sea posble. En esados nermedos, la únca esraega queha demosrado aumeno de la supervvenca es laqumoembolzacón ransareral, con una medanade supervvenca de unos 20 meses.

A pesar de la esrca seleccón de canddaos paralos raamenos qurúrgcos y locorregonales, laasa de recdva puede llegar al 70% a los 5 años. A ravés de esudos moleculares, se han deermnadodos pos de recaídas. Enre 60%-70% son meása-ss nrahepácas no deecadas en la crugía, y susprncpales acores de resgo son la reseccón noanaómca del umor, la nvasón mcrovascular y laelevacón mporane de la alaeoproeína sércaal dagnósco. Suelen aparecer en los prmeros dosaños, en orma de enermedad mulocal. Enre

30% y 40% resanes son umores de novo , de apar-cón más ardía, y se relaconan con un alo grado dehepas y de umores avanzados prevos.

Por odo eso, se esán evaluando dsnos raa-menos adyuvanes para prevenr recurrencas y se-gundos umores, aunque en el momeno acual noson el raameno esándar.


Soraenib y hepatocarcinomaEl hepaocarcnoma es un umor qumorressen-

e, con baja asa de respuesa a derenes agenes, y hasa la aparcón del soraenb no había evdencaclara de un aumeno de la supervvenca con el raa-meno ssémco.

La crugía es el únco raameno poencalmenecuravo, pero ano la reseccón como el rasplan-e enen una ala asa de recaídas. Un meaanálssde la Cochrane recene no demosró un claro be-neco del raameno adyuvane o neoadyuvane,aunque los esudos ncludos eran de pequeño a-maño muesral y con raamenos basados en qu-

moerapa (undamenalmene doorubcna) onmunoerapa.

El esudo SHAP ase III, doble cego, evaluó apacenes con hepaocarcnoma avanzado y uncónhepáca conservada que ueron randomzados a re-cbr soraenb 400 mg/12h (doss esándar) renea placebo, hasa la progresón radológca o clínca

Figura 36-1. Ensayos en marcha de sorafenib asociado a otras estrategias como la resección quirúrgica, laablación local o la quimioembolización arterial.

GIDEON: Global investigation of therapeutic decisions in hepatocellular carcinoma and of its treatment with sora-

fenib; PEI ( percutaneous etanol injection ): etanolización percutánea; RFA ( radiofrecuency ablation ): ablación porradiofrecuencia; SEARCH: Sorafenib and Erlotinib, a Ranfomized Trial Protocol for the Treatment of patients with

hepatocellular carcinoma; SPACE : Sorafenib or placebo in combination with TACE in hepatocellular carcinoma;STORM: Sorafenib as adjuvant Treatment in the prevention of recurrence of hepatocellular carcinoma.

Diagnóstico de hepatocarcinoma

Estadiomuy temprano

Estadiotemprano

Estadiointermedio

Estadioavanzado

Estadioterminal

Resección Trasplante PEI/RFA TACE Sorafenib Sintomático

STORM SPACE SEARCH

GIDEON



266 Sección IV� Hepatocarcinoma� Quimioterapia

o hasa la ocdad nacepable. El esudo se cerróprecozmene debdo a un aumeno sgncavo enla supervvenca global (10,7 rene a 7,9 meses) asícomo la lbre de progresón (5,5 rene a 2,8 meses)en el brazo epermenal en un análss nermedo.

Un esudo poseror en poblacón asáca obuvoconclusones smlares.

Dados los resulados del soraenb en esadosavanzados, se esá analzando acualmene su papelcomo raameno complemenaro a las meddaslocorregonales en un neno de mejorar la superv-

venca lbre de progresón y la supervvenca global(Fg. 36-1).

Soraenib y cirugía

Como se ha descro anerormene, la crugía esel únco raameno poencalmene curavo en elhepaocarcnoma, y se ha de ener en cuena la reser-

va unconal hepáca del pacene al consderar esaopcón. En pacenes con una únca lesón menor de5 cm o hasa res lesones menores de 3 cm, sn nva-són vascular o erahepáca, se han alcanzado asasde supervvenca a 5 los años de hasa el 70%.

El rasplane hepáco es una de las mejores opco-nes erapéucas, con obencón de supervvencas alargo plazo en pacenes con hepaocarcnoma. Sn

embargo, debdo al número crecene de pacenesque requeren rasplane y a la escasez de órganosdsponbles, el empo de espera para el msmo seprolonga, y algunos de los canddaos son nalmen-e rechazados debdo a la progresón umoral (hasael 25% s la espera es de 12 meses).

El esudo NC00844168, compleado y pen-dene de resulados, es un esudo ase I que evalúala segurdad y la ocdad de soraenb en 6 cclosde 28 días como raameno adyuvane en pacen-es somedos a rasplane hepáco con alo resgode recurrenca, o con ala sospecha (alaeoproeína> 500 ng/mL) e ncluso conrmacón radológca(C [omograía compuarzada] o M [resonancamagnéca]) de recaída umoral. Consdera comoumores de alo resgo de recdva aquellos que en elhígado eplanado presenan umor blobular, nva-són macrovascular o mulocaldad (s es un umor

ben derencado, debe ener los res acores).Oro esudo ase I es el ensayo no aleaorzado

NC00997022, en recluameno acvo, que evalúael papel del soraenb ras el rasplane hepáco enlos pacenes con hepaocarcnoma de alo resgo,con dsuncón hepáca Chld-Pugh A o B compen-sada. El objevo prncpal es la máma doss olera-da (con escalada de doss progresva desde 200 mg/

día a 400 mg/12 h) y como objevo secundaro lasupervvenca lbre de enermedad.

Algo derene es el esudo NC00846131, aseI, aleaorzado y abero, con recluameno acvo,que nena demosrar la ecaca y la segurdad de

la admnsracón de Iro-90 asocado o no a sorae-nb prevamene al rasplane hepáco. El Iro-90 seadmnsra a modo de eseras radacvas denro delumor a ravés de la arera hepáca para ayudar a lospacenes a llegar al rasplane sn progresón umo-ral. Ese esudo analzará s la combnacón de unraameno local (radoembolzacón con Iro-90)

y uno ssémco (soraenb) es superor a la monoe-rapa con Iro-90.

En cuano a los esudos de soraenb y crugía,desaca el esudo SOM (NC00692770), que

ya ha compleado el recluameno. Es un ensayo aseIII aleaorzado, doble cego, conrolado con place-

bo, que evalúa el papel del soraenb adyuvane rasla reseccón qurúrgca o la ablacón local (por rado-recuenca o por nyeccón de eanol) en pacenescon esado Chld-Pugh A y B ≤ 7, sn ascs y conrespuesa complea (ausenca de umor resdual enpruebas de magen y conrmacón anaomopaoló-gca de la reseccón complea del umor). El objevoprncpal es la supervvenca lbre de recaída, y losobjevos secundaros son la supervvenca global,

la caldad de vda y la evaluacón de bomarcadores.El esudo ase II del grupo GECO (NC

01182272), con recluameno acvo, admnsraa pacenes con hepaocarcnoma resecable Chld-Pugh < 7, soraenb a doss convenconales durane28 días y reseccón hepáca una semana después. Sepreende evaluar undamenalmene la acvdad delsoraenb neoadyuvane en la respuesa anumo-ral dreca y sobre la angogéness, y en un segundoplano se preenden esudar bomarcadores de sen-sbldad y/o ressenca al ármaco, ano en sangrecomo en el umor.

Soraenib y radiorecuencia

La radorecuenca se basa en la nsercón de unaaguja denro del ejdo umoral para ncremenar laemperaura local y elmnar las células malgnas. Enesudos anmales, la admnsracón de soraenbpreva a la radorecuenca dsmnuye la densdadmcrovascular del umor, nducendo zonas más am-plas de necross.

Ese un ensayo ase II emporalmene suspen-ddo (NC00813293) donde pacenes con he-paocarcnomas enre 3,5 cm y 7 cm, en cualqueresado, recbían soraenb o placebo durane 9 días




(con M hepáca preva al raameno y en el día9), poseror bopsa umoral y radorecuenca de lalesón en el día 10. Se permía reper el raamenolocal de radorecuenca para poder abarcar el umorpor compleo. Como objevo prncpal, se nenaba

evaluar s el soraenb ncremenaba la eecvdad dela radorecuenca, y como secundaros evaluar loscambos umorales ras soraenb en busca de aco-res predcvos de respuesa.

Soraenib y TACE

La ACE admnsra qumoerapa drecamen-e en las areras de las que se nure el umor y lasembolza, provocando hpoa en las lesones y enel ejdo hepáco crcundane. Esa squema ras

ACE nduce, por oro lado, la produccón de aco-res de crecmeno proangogéncos, como el acorde crecmeno endoelal (VEGF: vascular endohe-lial growh acor ) crculane, con un mayor resgo deprogresón umoral, especalmene en relacón conla aparcón de meásass a dsanca.

Esudos recenes han demosrado una correla-cón sgncava enre los nveles de VEGF crculan-es anes y después de la ACE y la evolucón umo-ral, ncluyendo el amaño de las lesones, la nvasón

vascular y las meásass. Esos hallazgos son la base

para la evaluacón del raameno adyuvane conanangogéncos como el soraenb durane o ras laACE en pacenes selecconados. Es el campo denvesgacón acualmene más acvo después de laenermedad avanzada, y se epone a connuacón.

El esudo ACE-2 (NC01324076) es un ensayoase III aleaorzado, doble cego, con recluamenoacvo, que analza el papel de ACE con doorub-cna asocada a soraenb o a placebo, en pacenescon hepaocarcnoma no resecable no canddaosa rasplane, esado Chld-Pugh A ≤ 6. El objevoprncpal es la supervvenca lbre de progresón, y los objevos secundaros son la supervvenca glo-

bal, la asa de respuesa, la ocdad, el conrol de laenermedad y la caldad de vda.

El esudo NC00494299 es un esudo japonésase III compleado, de dseño smlar, aunque no es-pecca el ármaco empleado para la qumoembolza-cón y los creros de nclusón no son an resrcvos.

Oro esudo ase III del grupo Easern CooperaiveOncology Group (ECOG), el NC01004978, conrecluameno acvo, doble cego, en pacenes conhepaocarcnoma rresecable con o sn nvasón vas-cular, compara la qumoembolzacón y el soraenbrespeco a la qumoembolzacón sola. Los pacenescomenzan raameno oral con soraenb o placebo a

doss esándar durane dos semanas y, en ausenca deprogresón umoral o ocdad nacepable, se proce-de a la qumoembolzacón, que puede realzarse cada4 semanas hasa en 4 ocasones. Se perme la ulza-cón de doorubcna, csplano o momcna C. El

objevo prncpal es la supervenca lbre de progre-són, y los objevos secundaros son la supervvencaglobal, los derenes parones de progresón umoral(erahepácos o nrahepácos y su nuenca en lasupervvenca global), el papel de la respuesa umorala los 4 y 8 meses para predecr las supervvencas lbrede progresón y global, y la ocdad. Los pacenesque pueden nclurse son aquellos con hepaocarc-noma lmado al hígado, con aecacón de < 50% deése, con nvasón poral prncpal s son pacenes conhepas B o C, y esados Chld-Pug A o B7 sn ascs.

Soraenib y radioterapia

La radoerapa puede alcanzar respuesas umo-rales enre el 50 y el 70%, pero no ha consegudo de-mosrar un aumeno de la supervvenca lbre de en-ermedad o global debdo a la ausenca de esudosase III. Ane esos resulados, se esán desarrollan-do esraegas de combnacón con soraenb paramejorarlos, dado que los agenes anangogéncospodrían hacer que los umores ueran más sensbles

al raameno radoerápco al nducr cambos en la vascularzacón umoral.

El esudo abero RD 0901 (NC01005875),raa de evaluar la segurdad y la olerabldad del ra-ameno secuencal con radoerapa esereoáca y soraenb en pacenes con hepaocarcnoma rrese-cable (mámo 3 lesones, con dámero menor de4 cm cada una) Chld-Pugh A. Secundaramene,se nenará caracerzar el grado de aleracón en lanecross y en la permeabldad vascular medane re-sonanca magnéca dnámca.

El esudo SHEP (NC00892658) es un ase Ien hepaocarcnoma rresecable Chld-Pugh A, quenena deermnar la máma doss olerable de so-raenb y radoerapa, así como la ocdad ardía,la supervvenca global, el empo hasa la progre-són y la evaluacón de bomarcadores. Los pacen-es recben soraenb durane 1 semana, segudo deradoerapa y soraenb 14 días. Poserormene, seadmnsra soraenb hasa la progresón durane unempo mámo de 12 meses.

Otros estudios con soraenib en marcha

ecenemene, un esudo ase II doble cegoevaluó la ecaca de doorubcna 60 mg/m2 cada




21 días hasa un mámo de 360 mg/m2 (hasa450 mg/m2 s había beneco y la ocdad era o-lerable) en combnacón con placebo o con sorae-nb hasa la progresón en prmera línea en pacen-es con hepaocarcnoma avanzado Chld-Pugh A.

El empo hasa la progresón (objevo prncpal)ue esadíscamene superor en el brazo de sora-enb (6,4 rene a 2,8 meses), aunque no alcanzóla derenca para la que ue plancado el esudo.ambén hubo beneco en la supervvenca global(13,7 rene a 6,5 meses).

El esudo aleaorzado ase III del grupo CALGB(NC01015833), compara soraenb solo o encombnacón con doorubcna (mámo 6 cclos dedoorubcna, y manenendo soraenb hasa la pro-gresón). Se preende evaluar la supervvenca global

en prmer lugar, así como la ocdad y la supervvenca lbre de progresón.

El esudo SEACH (NC00901901) es unensayo ase III, aleaorzado, doble cego y con-rolado con placebo, donde los pacenes concarcnoma hepaocelular no resecable (local-mene avanzado o measásco) con adecuadauncón hepáca (sólo Chld Pugh A), son alea-orzados en prmera línea a recbr soraenb oral400 mg/12 h en combnacón con erlonb oral150 mg/12 h o placebo. Los pacenes pueden

haber recbdo raameno local prevo (salvo es-eras de Iro-90 o raameno ssémco). El ob-

jevo prncpal es deermnar s la supervvencaglobal aumena con la combnacón de ármacospor la nhbcón conjuna de las v ías EGF, VEGF

y as/a/ME. Como objevos secundaros seanalzarán la segurdad, el empo hasa la progre-són radológca umoral, la asa de conrol de laenermedad y la caldad de vda. Ha nalzado suase de recluameno.

En un esudo ase II, en pacenes con hepao-carcnoma avanzado, sunnb obuvo en prme-ra línea una asa de esabldad de la enermedaddel 40% y una supervvenca lbre de progresónde 1,5 meses y global de 9,3 meses, con escasaocdad grado 3 y 4. Basándose en ese esudo,se desarrolló el ensayo ase III (NC00699374)aleaorzado, doble cego, en pacenes Chld-Pugh

A, comparando soraenb a doss esándar rene asunnb 37,5 mg daro. El objevo prncpal erala supervvenca global y los secundaros eran lasupervvenca lbre de progresón y la segurdad.El esudo ue cerrado premauramene debdo a laala asa de eecos adversos graves en el brazo desunnb.

El esudo GIDEON (NC00984282) es un en-sayo mulcénrco, no aleaorzado, prospecvo, depacenes con carcnoma hepaocelular no resecableraados con soraenb. El objevo undamenal esevaluar la segurdad y la ecaca del ármaco en los

pacenes raados en condcones reales de la prác-ca clínca. Los objevos secundaros son la asade respuesa radológca (según creros Response

Evaluaion Crieria In Solid umors [ECIS]), laduracón de la erapa, los méodos de evaluacón,el dagnósco y el segumeno del pacene y lasenermedades concomanes de los pacenes raa-dos, con su nuenca en el raameno y el resula-do del msmo.

Hay muchos más esudos en pacenes con en-ermedad avanzada y soraenb, en combnacón

con qumoerapa, raamenos andana ya auo-rzados para oros umores, y nuevas moléculas quepueden consularse en www.clncalrals.gov.


Acualmene, la mayoría de los cambos en el d-seño de ensayos clíncos para el desarrollo de nuevaserapas se basan en la opmzacón de los méodosde magen para valorar la acvdad de los ármacos y

la nvesgacón raslaconal.El Naional Cancer Insiue recenemene publcó

una sere de recomendacones para la plancacónde prómos esudos en uncón de las necesdadesacuales en el manejo del hepaocarcnoma.

En el caso de los raamenos regonales las pro-rdades son:• Estudios sobre terapias combinadas, incluidos TACE

más ablación y TACE más tratamiento sistémico.• Idencacón de la poblacón adecuada para d-

chos raamenos.• Esudos de comparacón enre las dsnas écn-

cas (ACE, radoyodo, ec.).• Denr el papel de la ACE en el rasplane hepáco.En el caso de raamenos locales (ablacón y crugía):• Evaluar el beneco del raameno adyuvane ss-

émco ras la reseccón o la ablacón.• Esudos comparavos enre crugía y ablacón.En el caso de rasplane hepáco:• Dsmnur el amaño umoral prevamene y bús-

queda de bomarcadores predcores de respuesa.• raamenos adyuvanes con soraenb y búsque-

da de acores moleculares y pronóscos de aloresgo para dencar a los pacenes que se bene-cen del msmo.





• Abou-Ala G, Johnson P, no JJ e al. Doorubcnplus soraenb versus doorubcn alone n paens whadvanced hepaocellular carcnoma. A randomzed ral. JAMA 2010;304:2154-60.

•Bru J, Sherman M. Managemen o hepaocellu-lar carcnoma. AASLD pracce gudelne. Hepaology 2005;42:1208-36.

•Cheng AL, ang Y, Chen Z e al. Efcacy and saey o

soraenb n paens n he Asa-Pacc regon wh advancedhepaocellular carcnoma: a phase III randomsed, double blnd, placebo conrolled ral. Lance Oncol 2009;10:25-34.

•Consular en www.clncalrals.gov.

•Duour JF, Hoppe H, Hem MH e al. Connuous admns-raon o soraenb n combnaon wh ransareral chem-oembolzaon n paens wh hepaocellular carcnoma:resuls o a phase I sudy. Oncologs 2010;15:1198-204.

•Hakmé A, Hnes-Perala A, Pedd H e al. Combnaon o ra-dorequency ablaon wh anangogenc herapy or umorablaon efcacy: sudy n mce. adology 2007;244:464-70.

•

Imamura H, Masuyama Y, anaka E e al. sk acorsconrung o early and lae phase nrahepac recurrenceo hepaocellular carcnoma aer hepaecomy. J Hepaol2003;38:200-7.

•oeberle D, Monemurro M, Samaras P e al. ConnuousSunnb reamen n Paens wh Advanced HepaocellularCarcnoma: A Swss Group or Clncal Cancer esearch

•El desarrollo del hepatocarcinoma está infuenciado por multitud de vías de señalización molecu-lar, dicultando el diseño de estrategias terapéuticas centradas en una sola de ellas. Soraenib, uninhibidor multicinasa de administración oral, ha sido el primer y único ármaco activo aprobadopara la enermedad avanzada, basándose en un aumento inerior a 3 meses en las supervivencias

global y libre de progresión respecto al placebo. Debido al benecio limitado en los valores ab-solutos, se están investigando nuevas terapias moleculares y la combinación de dierentes trata-mientos antidiana para mejorar la respuesta clínica con una toxicidad aceptable, dado que en elcontexto de estos pacientes, se ha de tener en cuenta no sólo el tumor, sino también la disunciónhepática subyacente que determina de manera importante el pronóstico de la enermedad.

•Paralelamente, estas mismas estrategias asociadas a otras técnicas como la resección quirúrgica,la ablación local o la quimioembolización arterial podrían disminuir la tasa de recidiva tumoralen pacientes con estadios iniciales de la enermedad, aunque en el momento actual sólo puedanemplearse dentro del contexto de ensayos clínicos y no en la práctica asistencial habitual.


(SA) and Swss Assocaon or he Sudy o heLver (SASL) Mulcener Phase II ral (SA 77/06).Oncologs 2010;15:285-92.

•Llove JM, Bu J. Sysemac revew o randomzed ralsor unresecable hepaocellular carcnoma: chemoembol-zaon mproves survval. Hepaology 2003;37:429-42.

• llove JM, Fuser J, Bru J. Inenon-o-rea analyss o surgcal reamen or early hepaocellular carcnoma: resec-on versus ransplanaon. Hepaology. 1999;30:1434-40.

•Llove JM, Fuser J, Bru J. Inenon-o-rea analysso surgcal reamen or early hepaocellular carcnoma:

revew o he randomzed clncal rals. Lance Oncol2002;3:593603.

•Ng IO, Guan XY, Poon , Fan S, Lee JM. Deermnaono he molecular relaonshp beween mulple umournodules n hepaocellular carcnoma derenaes mul-cenrc orgn rom nrahepac measass. J Pahol 2003;199:345-53.

•ouger P, Mry E, Barbare JC, aeb J. Hepaocellularcarcnoma: an updae. Semn Oncol 2007;34(2 Suppl1):12-20.

•Samuel M, Chow PH, Chan Shh-Yen E, Machn D, Soo

C. Neoadjuvan and adjuvan herapy or surgcal resec-on o hepaocellular carcnoma. Cochrane Daabase o Sys ev 2009;(1): CD001199.

•omas MB, Jae D, Cho MM e al. Hepaocellular carc-noma: consensus recommendaons o he Naonal CancerInsue Clncal rals Plannng Meeng. J Cln Oncol2010;28:3994-4005.



•Carcinoma hepatocelular (CHC): es la neoplasia maligna hepática primaria más recuente, repre-sentando el 80-90% de las neoplasias primarias del hígado y cerca del 5% de todas las neoplasiasmalignas. El CHC aparece en más del 90% de los casos sobre una cirrosis hepática. Se estima quela prevalencia de CHC en pacientes con cirrosis hepática compensada es de un 5%, alcanza un15% en los ingresados por hemorragia por varices esoágicas y hasta un 20% de los que presentanuna peritonitis bacteriana espontanea. Su incidencia se esta incrementando en todo el mundo y este incremento está íntimamente asociado con el de la inección por el virus de la hepatitis C.De hecho el 80% de los casos de CHC en nuestro medio están relacionados con el virus C y sólo un 9% con el virus de la hepatitis B. Esta alta incidencia ha justicado la búsqueda sistemáticadel CHC en los pacientes con cirrosis hepática y también en todos los casos de hepatitis crónicaviral. Este seguimiento o cribaje se realiza mediante ecograía semestral y determinación de la ala-etoproteína aunque este marcador tumoral ha mostrado una menor sensibilidad y especicidad.

•Alaetoproteína: glicoproteína que se produce habitualmente durante la gestación por el tejidohepático etal y el saco embrionario, y que se eleva de orma signicativa en los pacientes concarcinoma hepatocelular.

•Criterios de respuesta RECIST: los criterios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST),se emplean para la evaluación de la respuesta al tratamiento en tumores sólidos. Son criteriosinternacionalmente aceptados, usados para valorar la respuesta al tratamiento, por tanto, compro-bar si una terapia unciona y denir si el paciente con cáncer está respondiendo adecuadamente

al tratamiento.El origen de unos criterios para valorar la respuesta al tratamiento se remonta al año 1979 cuan-do nacen los criterios de respuesta de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se basaron enque la reducción del tamaño tumoral tenía una relación directa con el eecto del tratamiento y adoptaron la imagen como herramienta para la medición de lesiones.

En enero de 2009 se publicó la versión 1.1 de los criterios RECIST que incorporó las siguientesmodicaciones: reduce el número máximo de lesiones diana de 10 a 5 en total (y de 5 a 2 por órgano), incorpora como lesión medible las adenopatías patológicas (eje corto > de 15 mm) y aclara el manejo de lesiones óseas y quísticas.

En la actualidad, con los continuos avances en las terapias anticancerosas (dierentes mecanismos

de acción) y en las técnicas de imagen (imagen uncional) se ha puesto en evidencia la necesidadde crear criterios con un nuevo enoque hacia como evaluar la respuesta del tumor más quecómo medir el tumor.


N. Rodríguez Salas y C. Pangua Méndez

Utilidad de la alaetoproteína en lapredicción de supervivencia y respuesta

en pacientes con hepatocarcinomaque reciben tratamiento sistémico

37



Capítulo 37� Utilidad de la alaetoproteína en la predicción de supervivencia y respuesta 271

IntroduccIón

El carcnoma hepaocelular (CHC) o hepaocar-cnoma supone el 5% de las neoplasas, con una n-cdenca crecene ano en los países en desarrollo

como en aquellos suados en áreas endémcas dehepaopaías vrales. Un porcenaje mporane deesos pacenes no es subsdaro en el momeno deldagnósco de raamenos curavos y han de so-meerse a raamenos ssémcos palavos.

La adecuada clascacón de los pacenes no sóloes undamenal para el correco abordaje erapéucodel pacene sno que además debe ayudar a orenaren el pronósco y en la supervvenca.

La evaluacón de la respuesa a los raamen-os aplcados a los pacenes con CHC es un ema

conroverdo hoy en día. Los ssemas cláscos ra-dológcos de evaluacón de la respuesa no semprereejan ésa o la vabldad umoral real; ese hecho,se pone de maneso con el acual uso de erapasconra danas bológcas, como soraenb.

Hay que replanear no sólo la orma de dseñarlos esudos clíncos, sno ambén elaborar dsnas

ormas de evaluar la respuesa bológca de la ener-medad oncológca en aras de una mejor aproma-cón erapéuca y pronósca de los pacenes conCHC.


Aquellos pacenes con enermedad avanzadaque se someen a raameno ssémco para CHC(ben sea qumoerapa ssémca, nmunoerapa,qumonmunoerapa, menos recuenemene hor-monoerapa, o ben los acuales raamenos ssé-mcos esándares como son las erapas con agenesconra danas bológcas, ec.) deben ser evaluadosmedane el ssema de magen radológco habual

con los creros ECIS de la OMS. Ese ssemaclasca a los pacenes en res grupos en uncónde la respuesa obenda: respuesa parcal, esabl-zacón o progresón de la enermedad. En el CHCla respuesa complea radológca a un raamenossémco es ecepconal, por lo que no se descrbeen el algormo (Fg. 37-1).

Figura 37-1. Utilidad de la alfafetoproteína en la predicción de la supervivencia y respuesta en pacientes conhepatocarcinoma que reciben tratamiento sistémico.

Tratamiento sistémico

Evaluación radiológica

Evaluación alfafetoproteína

Respuesta parcial Enfermedad estable Progresión

> Supervivencia global < Supervivencia global

Respuesta No respuesta




En uncón de la respuesa, se debe omar la dec-són de connuar el raameno o no. Aquellos pa-cenes con respuesa parcal lo connuarán y se re-planeará el raameno en los casos con progresón,

valorando no obsane el beneco clínco obendo.

La medcón dnámca de los nveles de alaeo-proeína anes y durane el raameno ssémcodebe ayudar a esa oma de decsones; en algunoscasos de progresón la respuesa serológca de ala-eoproeína puede predecr beneco clínco y, so-

bre odo, mayor supervvenca. Ese dao es de es-pecal relevanca en el gran grupo de pacenes conuna enermedad radológcamene esable; s sonalaeoproeína respondedores deben connuar elraameno, sempre que la oleranca lo perma.


Introducción A lo largo de las úlmas décadas han sdo dseñados

dversos ssemas de esadcacón, valoracón pro-

nósca y de respuesa a los raamenos en pacenescon hepaocarcnoma. Ésos ncluyen el NM del

American Join Commitee on Cancer (AJCC), el Okuda,el Cancer o he Liver Ialian Program (CLIP), el ChineseUniversiy Prognosic Index (CUPI) y el Barcelona Clinic

Liver Cancer (BCLC). Esas clasicaciones se han elaborado en dsnos subgrupos de pacenes y preen-den esablecer, en aras de una adecuada apromacónerapéuca, res esados: precoz, nermedo y avanza-do, que se resumen en la Fgura 37-2.

Figura 37-2. Algoritmo diagnóstico-terapéutico del hepatocarcinoma.

ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ): escala del ECOG; PEI ( percutaneous etanol injection ): etanoliza-ción percutánea; QET: quimioembolización tumoral; RFA ( radiofrecuency ablation ): ablación por radiofrecuencia.

Hepatocarcinoma

ESTADIO 0ECOG 0 + Child-Plugh A

ESTADIOS A-CECOG 0-2 y Child-Pugh A-B

ESTADIO DECOG > 2 o Child-Pugh C

Estadio muy precoz (0)Nódulo único < 2 cmCarcinoma in sltu

Estadio precoz (A)Nódulo único o3 nódulos < 3 cmECOG 0

Estadio intermedio (B) MultinodularECOG 0

Estadioterminal (D)

Estadio avanzado (C )Invasión portalN1, M1ECOG 1-2

Resecciónquirúrgica

Trasplantehepático

RFA/PEI QET Sorafenib

Nódulo único 2 nódulos ≤ 2 cm

Presión portalBilirrubina

Normal Aumentada Comorbilidad

Tratamientos curativos (30%)Supervivencia 5 años: 40-70%

Tratamientos paliativos (50%)Supervivencia 3 años: I0-40%

Tratamientosintomático (20%)

Supervivencia < 3 meses

No Sí



Capítulo 37� Utilidad de la alaetoproteína en la predicción de supervivencia y respuesta 273

En cualquer caso los pacenes con CHC son ungrupo heerogéneo con susancales derencas desupervvenca en relacón con acores adconalesno sempre reejados en los ssemas de clascacóndescros y usados en la clínca dara.

Alaetoproteína

La alaeoproeína es una glcoproeína que seproduce habualmene durane la gesacón por elejdo hepáco eal y el saco embronaro. La con-cenracón sérca de esa proeína se ve ncremena-da durane el embarazo, en pacenes con umores deorgen gonadal, hepaopaías cróncas y hepaopaías

vrales. Se eleva de orma sgncava en pacenescon carcnoma hepaocelular.

El ascenso de los nveles de alaeoproeína en pa-cenes con crross suele ndcar la esenca de unCHC subyacene; se acepa que valores > 500 μg/L(el valor normal es de 10 a 20 μ/L) son dagnóscosde CHC en pacenes con resgo. La deermnacónde alaeoproeína debe realzarse de orma seradaen pacenes con resgo de CHC.

La sensbldad, la especcdad y los valores pre-dcvos de la deermnacón sérca de alaeoproeí-na en el coneo del dagnósco son varables segúnla poblacón esudada: esenca de hepaopaía

crónca y po de ésa, esenca de hepaopaía vralB o C, amaño umoral, eensón local, regonal ossémca. En una revsón ssemáca de la lerauramédca se han reporado valores de sensbldad del40 al 65% y especcdad del 80 al 94%.

Evaluación pronóstica de la supervivencia

Esen evdencas que muesran que la supervven-ca de los pacenes con CHC no qurúrgco puede serpredcha por dversas caraceríscas clíncas depen-denes del pacene y oras caraceríscas dependen-es del umor. Así Yao e al. han propueso un índcepronosco (ALCPS: Advanced Liver Cancer PrognosicSysem) para aquellos pacenes no suscepbles de ra-amenos locorregonales, de orma que separa los ca-sos en res grupos pronóscos con derenes asas desupervvenca a res meses. Los acores pronóscosdependenes del pacene son: la presenca de ascs,el dolor abdomnal, la pérdda de peso y el esado dela hepaopaía subyacene (medda medane la clas-cacón de Chld-Pugh), así como valores analícos deosaasa alcalna, blrrubna oal y urea. Los acoresdependenes del umor son: la presenca de rombossporal, el amaño del umor, la presenca de meásasspulmonares y el valor de la alaeoproeína sérca.

Esen oros acores que pueden nur en la su-pervvenca de los pacenes con CHC: el número y la localzacón de las meásass, el po hsológco y de nuevo los valores de alaeoproeína sérca.

Alaetoproteína y supervivencia

El valor de la alaeoproeína en el momeno deldagnósco se correlacona con el amaño umoral

y con la eensón de la enermedad. Los valores dealaeoproeína enden a elevarse sgncavamenecuando el amaño umoral ecede los 3 cm y se elevanmás con la progresón ecográca de la enermedad.

Ese una clara relacón enre el valor de alaeo-proeína y la supervvenca; se ha demosrado que seraa de un acor pronósco ndependene en varos

rabajos. En el esudo de Masumoo la supervven-ca de pacenes con nveles sércos de alaeoproeí-na mayores de 10.000 ng/mL ue sgncavamenemenor que la de aquellos con valores menores de 200ng/mL. Además, los nveles elevados se correlacona-ron con subpos hsológcos más agresvos (pobre-mene derencados). En oro rabajo, valores de ala-eoproeína por encma de 1.000 ng/mL mplcaronun mal pronósco de supervvenca en pacenes so-medos a raamenos qurúrgcos curavos a priori.

No ese nngún esudo prospecvo que analce un

ssema de clascacón pronósco en aquellos pacen-es somedos a raameno ssémco con agenes con-ra danas bológcas que pueda predecr s el pacene

va a benecarse o no, en érmnos de supervvenca.

Evaluación de respuesta

Al gual que en oras enermedades oncológcasla evaluacón de la respuesa en el CHC somedoa raameno ssémco ha sdo evaluada ulzandolos ssemas convenconales radológcos ECISde la OMS. Sn embargo, no sempre ese ssemareeja la respuesa real de la neoplasa al raamenoen érmnos de vabldad bológca del umor. No esnrecuene observar que pacenes sn una sgnca-va respuesa radológca ven reducda la vabldadneoplásca como respuesa paológca parcal o com-plea cuando la lesón es resecada.

Alaetoproteína y respuestaa tratamiento sistémico

Los valores sércos de alaeoproeína meddosde manera serada pueden ser un adecuado endpoin subrogado para la dencacón de pacenes quese benecan de raameno ssémco, ano s el




raameno es la qumoerapa como s es la nmu-noerapa o el agene conra una dana bológca. Eldescenso de los valores de alaeoproeína se corre-lacona con la presenca de respuesa radológca,con la respuesa bológca y con la supervvenca.

ecenemene se ha publcado un rabajo que eva-lúa de orma prospecva el valor de ese marcadorsérco con objeo de predecr la respuesa radológca

y la supervvenca de 188 pacenes con CHC avan-zado que se someeron a raameno con qumoe-rapa ssémca. En un ensayo en ase III los auoresdemuesran una clara correlacón enre el descensode los nveles de alaeoproeína y el po de respuesaradológca (parcal, esabldad o progresón), y esa-

blece en aquellos pacenes con enermedad radológ-camene esable dos grupos con derencas sgnca-

vas de supervvenca en uncón de la respuesa o node la alaeoproeína (10,3 meses rene a 8,2 meses).ecomenda una medcón dnámca de la alaeopro-

eína sérca y demuesra que en general aquellos pa-cenes en los que se objeva un descenso de al menosel 20% del valor prevo de alaeoproeína enen casel doble de supervvenca global, ndependenemenedel po de respuesa radológca. Es además un valor

subrogado del beneco clínco que los pacenes hanobendo con el raameno ssémco aplcado.

Como ya se ha comenado prevamene, el bene-co clínco de los nuevos raamenos conra unadana bológca puede esar nraesmado con el usode la evaluacón de la respuesa sólo por la magenradológca. De hecho, puede que cas la mad de lospacenes en los que se documena esabldad rado-lógca sean respondedores en érmnos bológcos(en pare meddos medane la deermnacón de al-aeoproeína). De hecho, el esudo pvoal de sora-

enb demosró que la supervvenca de los pacenesraados con ése no esaba claramene relaconadacon la respuesa radológca objeva.

•La medición seriada y dinámica de la alaetoproteína en pacientes con CHC que se someten a tratamiento sistémico y posiblemente también en aquellos candidatos a tratamientos curativoso locorregionales, tiene un enorme valor pronóstico independiente de la supervivencia y del be-necio clínico global. Esta determinación debe incluirse de orma sistemática en la práctica clínicaasí como en los ensayos clínicos de las nuevas terapias contra dianas biológicas como objetivosubrogado de respuesta biológica del CHC a dichos tratamientos. p

u n t o s c l a v e


•Cabbbo G, Enea M, Atanaso M, Bru J, Cra A, CammàC. A mea-analyss o survval raes o unreaed paensn randomzed clncal rals o hepaocellular carcnoma.Hepaology 2010; 51:1274-83.

•Chan SL, Mo F, Johnson PJ e al. New uly o an oldmarker: seral alpha-eoproen measuremen n predcngradologc response and survval o paens wh hepaocel-

lular carcnoma undergong sysemc chemoherapy. J ClnOncol 2009;27:446-52.

•El-Serag H, Marrero J, udolph L, eddy . Dagnoss andreamen o Hepaocellular Carcnoma Gasroenerology 2008;134:17521763.

•Gupa S, Ben S, ohlwes J. es characerscs o alpha-e-oproen or deecng hepaocellular carcnoma n paens wh hepas C. A sysemac revew and crcal analyss. Ann Inern Med 2003;139:46-50.

•Hanazak , ajkawa S, ode N, Adach W, Amano J.Prognosc acors aer hepac resecon or hepaocellular

carcnoma wh hepas C vral necon: unvarae andmulvarae analyss. Am J Gasroenerol 2001;96:1243-50.

•Llove J, Bru J. Novel advancemens n he managemen o hepaocellular carcnoma n 2008. J Hepaol 2008;48(Suppl1):S2037.

•Llove JM, cc S, Mazzaerro V e al. andomzed phaseIII ral o soraenb versus placebo npaens wh advanced hepaocellular carcnoma (HCC). J Cln Oncol25:1s, 2007(suppl; absr LBA1).

•Sherman M. e resurrecon o alphaeoproen. J Hepaol2010; 52:939-940.

•angkjvanch P, Anukulkarnkusol N, Suwangool P e al.Clncal characerscs and prognoss o hepaocellular car-cnoma: analyss based on serum alpha-eoproen levels. J

Cln Gasroenerol 2000;31:302-8.•erasse P, Arbuck S, Esenhauer E e al. New gudelnes

o evaluae he response o reamen n sold umors.European Organzaon or esearch and reamen o Cancer, Naonal Cancer Insue o he Uned Saes,Naonal Cancer Insue o Canada. J Nal Cancer Ins2000;92:205-16.

• Vora S, Zheng H, Sadler Z, Fluchs CS, Zhu AX. Serumalpha-eoproen response as a surrogae or clncal ou-come n paens recevng sysemc herapy or advancedhepaocellular carcnoma. Oncologs 2009;14:717-25.

•

Yau , Yao J, Chan P, Ng , Fan S, Poon . A new prognosc score sysem n paens wh advanced hepao-cellular carcnoma no amenable o locoregonal herapy:mplcaon or paen selecon n sysemc herapy rals.Cancer 2008; 113:2742-51.



•Virus B oculto: ase de la inección crónica de la hepatitis B con antígeno de supercie de lahepatitis B (HBsAg) no detectable pero con ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de lahepatitis B (VHB) presente en la sangre o en el tejido hepático mediante técnicas de amplicacióngenómica de alta sensibilidad.

•Lamivudina: análogo de nucleósidos con eecto antivírico rente al virus B y al virus de la inmu-nodeciencia humana (VIH). Su eecto rente al virus B se basa en la inhibición de su enzima ADNpolimerasa inhibiendo la replicación vírica. Sin embargo, pueden aparecer cepas mutantes del virusB que son resistentes a la lamivudina. El porcentaje de cepas mutantes aumenta con la duracióndel tratamiento (14% en el primer año, 65% a los 5 años).

•Rituximab: anticuerpo monoclonal quimérico (murino y humano) contra el antígeno CD20 quese expresa en la supercie de los linocitos B. Este ármaco depleciona la población linocitaria B y el nivel de anticuerpos, disminuyendo la respuesta inmune. Se utiliza en el tratamiento de ciertos

linomas (linoma no hodgkiniano de células B) y en el tratamiento de la ar tritis reumatoide y dellupus eritematoso sistémico.


IntroduccIón

La reacvacón del VHB se debe a un aumenode la replcacón del vrus B en pacenes porado-res nacvos o con neccones de VHB pasadas. Lareacvacón puede producrse esponáneamene ode manera secundara al raameno del cáncer conqumoerapa. Un 50% de los poradores nacvosdel vrus B y enre 5-10% de los pacenes con hepa-s B pasadas pueden reacvarse durane el curso deun raameno con qumoerapa. Dversos aco-res relaconados con el vrus, el huésped y el po deraameno (grado de nmunosupresón) se asocancon la reacvacón del vrus B. Ésa puede cursar demanera asnomáca pero en algunos casos pue-de causar hepas agudas, ncluso graves. El mejorraameno es la prevencón, por lo que a odos lospacenes que vayan a someerse a cualquer raa-meno de qumoerapa se les debe realzar un crba-do del VHB medane una serología. El raamenoprolácco anvírco ha demosrado ser ecaz en lospacenes poradores nacvos y en algunos pacenes

con neccones pasadas del vrus de la hepas B so-medos a ceros raamenos nmunosupresores.


La reacvacón vírca se produce por una alera-cón en la relacón enre el ssema nmunaro delhuésped y el vrus. Esa aleracón se puede avore-cer por ceros raamenos de qumoerapa queaecan el ssema nmunaro del pacene. Desde elpuno de vsa prácco, la neccón más mporanees la reacvacón por vrus B, ya que puede rerasarel raameno o provocar una hepas aguda gravee ncluso la muere.

La reacvacón de vrus B se caracerza ncal-mene por la aparcón o el aumeno de la carga vírcaen sangre (mayor o gual a 1 log), la reaparcón delanígeno e de la hepas B (HBeAg) en pacenesporadores nacvos de vrus B (HBsAg posvo y an-HBe posvo con carga vírca ndeecable) y lareaparcón del HBsAg en los pacenes con hepas

B. Álvarez Suárez, J. de la Revilla Negro y J. L. Calleja Panero

Reactivación del virus de la hepatitis Ben pacientes que recibentratamiento oncológico:

prevalencia y toma de decisiones

38



276 Sección IV� Hepatocarcinoma� Manejo de comorbilidades

B pasadas (HBsAg negavo, an anígeno core de lahepas B [an-HBc] posvo con o sn an-HBs).Ese úlmo enómeno vrológco se denomna sero-conversón. Esas reacvacones pueden ser asno-mácas, aunque en ocasones pueden dervar en unahepas clínca, denda como una elevacón de laalanna amnoranserasa (AL) por encma de 3 ve-ces su valor basal juno con la aparcón de cerca(blrrubna oal > 30 μmol/L) y oros sínomas dehepas aguda.

Del 20% al 30% de los poradores nacvos pue-den epermenar reacvacones esponáneas re-laconadas con el propo vrus. Como se ha dchoprevamene, las reacvacones ambén se puedenproducr por aleracones en el ssema nmunarodel huésped provocadas por suacones de nmuno-supresón secundaras a raamenos qumoeráp-cos en las enermedades oncológcas, a raamenosnmunosupresores en pacenes con rasplanes deórganos sóldos y médula ósea y a raamenos bo-lógcos en enermedades de base nmunológca.

Por oro lado, la prevalenca del vrus B en el mun-do es ala, se esma que enre 350 y 400 mllones depersonas son poradoras de HBsAg. Esa prevalen-ca no es homogénea sno que los países del sudes-e asáco y Árca presenan la mayor prevalenca(mayor de un 8%) y el nore de Europa y Amércala menor (neror al 2%). España se engloba denrode los países con endemsmo nermedo, que puedeaumenar con el ncremeno de la nmgracón. Esondca que la poblacón suscepble es numerosa, loque oblga a opmzar las meddas de prevencón.

Epidemiología y actores asociados

La reacvacón por el vrus B se ha descro en pa-cenes somedos a raameno con qumoerapapara umores sóldos (hepaocarcnoma, umoresnasoaríngeos, cáncer de mama), umores hemaoló-gcos (leucemas y lnomas) y rasplane de médulaósea. Por su acvdad nmunosupresora cualqueragene qumoerápco podría ser suscepble de

Figura 38-1. Algoritmo diagnóstico - terapéutico de la reactivación de VHB en pacientes que reciben tratamien-to oncológico.

* Valorar tratamiento preventivo: tratamiento con anticuerpos monoclonales o trasplante de médula ósea conanti-HBs < 100 UI/mL.

Paciente que va a recibir tratamiento con quimioterapia

Solicitar serología para virus B (HBsAg, Anti-HBc, Anti-HBs) y transaminasas

HBsAg - Anti-HBc - Anti-HBs -

HBsAg +

HBsAg - Anti-HBc +

Anti-HBs ±

ADN de virus B ADN de virus B

> 2.000 UI/mL < 2.000 UI/mL Positivo Indetectable

VacunarTratamiento

convencionalTratamientopreventivo

Tratamientopreventivo

Monitorizar ALTy ADN de virus B*



Capítulo 38� Reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes que reciben el tratamiento oncológico 277

avorecer la reacvacón. En la abla 38-1 se deallanlos ármacos que se han asocado a la reacvacón.

Sn embargo, la reacvacón del vrus B no se pro-duce en odos los pacenes necados por el VHB.El resgo de reacvacón va a depender del perl

serológco del huésped, del po de enermedad on-cológca y de la nensdad de la nmunosupresónnducda por el po de raameno empleado.

La reacvacón del vrus B en pacenes porado-res nacvos de VHB somedos a raameno conqumoerapa es de apromadamene un 50%. Lospacenes con una carga vírca basal mayor de 104 co-pas/mL, poradores de HBeAg o AL basal eleva-da son más suscepbles de reacvacón así como elseo masculno y perenecer a una ranja de edadmás joven.

El resgo de reacvacón en pacenes con hepa-s B pasadas que esán somedos a un raamenoqumoerápco es menor, en concreo, enre 5-10%.No ser porador del an-HBs o ener íulos bajos deancuerpos (menor de 100 UI/mL), la presenca deunos nveles de ADN del VHB deecables en sangre

y el seo masculno se han relaconado con mayorresgo de reacvacón.

Los pacenes con lnoma y los somedos a un ras-plane de médula ósea parecen ener más predsposcóna surr reacvacones del VHB ras la qumoerapa en

comparacón con oro po de cáncer. Ese hecho puederelaconarse con el uso de un régmen polqumoerá-pco más nmunosupresor que esaría avorecdo en elcaso del lnoma con un cero eeco nmunosupresornrínseco, que podría avorecer la serorreversón de pa-cenes an-HBc y an-HBs posvos.

Se ha demosrado que ceros raamenos asocanmás resgo de nducr una reacvacón. En un esu-do publcado por Cheng e al. (2003) se aleaorzóa los pacenes con lnoma no hodgknano y HBsAgposvo a recbr raameno qumoerápco (ep-rubcna, ccloosamda, eopósdo) asocado o no acorcodes. Ese segundo grupo uvo una mayor n-cdenca de reacvacón del vrus B (un 73% rene aun 38%) y de hepas (44% rene a un 13%).

El grado de nmunosupresón alcanzado ambén sencluye enre los acores de resgo. Ese es el caso deancuerpos monoclonales como el rumab o el ale-muzumab. Son muchos los esudos que relaconan elrumab asocado o no a corcodes con un aumenode la reacvacón en ese grupo de pacenes. En el es-udo de Hu e al., el 12% de los pacenes raados conrumab reacvaron el vrus B rene al 1% del resode pacenes. Oros esudos más recenes han apo-

yado esa observacón; un 25% de los pacenes conlnoma y an-HBc posvo raados con rumab

asocado a ccloosmamda, doorubcna, vncrsna y prednsona (CHOP: cyclophosphamide, hydroxydau-norubicin, vincrisine [oncovin], and prednisone) presen-aron reacvacón del vrus B rene a nngún pacenede los que se raaron eclusvamene con CHOP.

Tratamiento de la reactivación del virus B

ras el dagnósco de la reacvacón del vrus B,la prmera medda a omar debería ser la suspensóndel raameno qumoerápco para resablecer elssema nmunaro (Fg. 38-1). Sn embargo, esaaccón puede dervar en una dsmnucón de la e-caca del raameno con un aumeno de la moral-dad. Anes de omar esa decsón se deben consde-rar odos los resgos y benecos.

Tabla 38-1. Agentes quimioterápicos asociadosa la reactivación del virus B

Agentes alquilantes

Análogos de la mostazanitrogenada Ciclofosfamida

Antimetabolitos

Análogos del ácido fólico Metotrexato

Análogos de las purinasMercaptopurinaTioguanina

Análogos de las pirimidinasFluorouraciloGemcitabina

Alcaloides de plantas y otros productos naturales

Alcaloides de la vincay análogos

VinblastinaVincristina

Derivados de la podolotoxina Etopósido

Taxanos Docetaxel

Antibióticos citotóxicos y sustancias relacionadas

Actinomicinas Dactinomicina

Antraciclinas y sustancias

relacionadas

Doxorubicina

Epirubicina

Otros antibióticos citotóxicosBleomicinaMitomicina

Otros agentes antineoplásicos

Metilhidrazinas Procarbazina

Anticuerpos monoclonalesRituximab

Alemtuzumab




La sguene medda a omar es la nsauracón delraameno anvírco. La mayoría de los esudospublcados han ulzado la lamvudna por ser elármaco dsponble desde hace años. Sn embargo, lalamvudna presena una ala asa de ressencas, lo

que la relega a un segundo plano erapéuco.Los ármacos de prmera eleccón para el raamen-

o de la reacvacón del vrus B deben ser los msmosque los empleados para el raameno de la hepascrónca. Se deben admnsrar de nco aquellos ár-macos con una mayor poenca anvírca y con unamenor asa de ressencas a largo plazo. Hoy en díalos dos ármacos que cumplen esos requsos y quedeberían ser ulzados son el enoovr y el enecavr.Esos ármacos deben manenerse de orma ndendahasa que se alcancen los objevos vrológcos y sero-

lógcos esablecdos por las prncpales guías de con-senso para el manejo de la hepas B. Acualmeneesen dos casos publcados de reacvacón del vrusB raados con enecavr como prmera línea, con e-celenes resulados clíncos y vrológcos. ambén seha publcado recenemene un caso de reacvacónde hepas B raada con elbvudna con éo.

S nos basamos en esudos publcados con lamvudna, las asas de moraldad asocada al vrus B,a pesar de emplear la lamvudna como raameno,se súan enre un 13% y un 80%. Esa moraldad

an elevada pone de maneso la mporanca de es-raegas de prevencón de la reacvacón como unamedda para reducr las complcacones y la moral-dad asocadas a la reacvacón.

Prevención de la reactivacióndel virus de la hepatitis B

Portadores inactivos (HBsAg positivos)

Se han desarrollado múlples esudos rerospec-vos y prospecvos, con y sn conroles, demos-rando que la admnsracón de análogos de nu-cleósdos, en concreo de lamvudna, es ecaz paraprevenr la reacvacón vírca. an solo res de esosesudos enen un dseño prospecvo y conrolado.

En el prmer esudo prospecvo aleaorzado publcado, 30 pacenes con lnoma y HBsAg ueronaleaorzados a recbr lamvudna 100 mg al día desdeuna semana anes del nco del raameno hasa 6 se-manas después, o a recbr ese raameno cuando hu-

bera evdenca de reacvacón. Las dsnas líneas deraameno ueron ccloosamda, eprubcna, vn-crsna y prednsona (CEOP: cyclophosphamide, epi-rubicin, vincrisine [Oncovin], and prednisone); adram-cna, bleomcna, vnblasna y dacarbazna (ABVD);

ccloosamda, vncrsna, procarbazna y prednsona(COPP: c yclophosphamide, vincrisine [ oncovin], pro-carbazine and prednisolone) y CHOP. El 53% de lospacenes que no recbó raameno prolácco su-ró reacvacón del vrus B, el 46% de los pacenes

desarrolló hepas y un 7% suró una hepas agudagrave y allecó, rene a nnguno de los pacenes en elgrupo al que se pauó lamvudna prevenva.

En oro esudo smlar, 51 pacenes dagnosca-dos de lnoma no hodgknano ueron aleaorzadosa recbr raameno prolácco con lamvudna,100 mg al día desde el comenzo del raameno conqumoerapa (CHOP) hasa dos meses después denalzarlo o a recbr lamvudna sola s se dagnos-caba durane el segumeno una hepas B porreacvacón. Un 7,7% de los pacenes en el grupo de

prolas y un 48% de los pacenes sn raamenoprevenvo presenaron hepas por reacvacón del

vrus B. ras suspender la lamvudna en el grupo deprolas, 5 pacenes desarrollaron reacvacón por

vrus B y dos de ellos alleceron por hepas aguda.En el úlmo esudo se aleaorzaron 73 pacenes

con VHB y hepaocarcnoma que ban a ser some-dos a qumoembolzacón a recbr lamvudna100 mg/día desde el nco del raameno de qu-moembolzacón o a no recbr el raameno pre-

venvo. La reacvacón se produjo en un 2,8% de

los pacenes somedos a raameno proláccorene a un 29,7% de los pacenes que no ueronasgnados a lamvudna.

La evdenca ceníca avorable al empleo de la-mvudna como prevencón de la reacvacón por el

vrus B ha sdo apoyada por la publcacón de dosmeaanálss en los que se ncluyen 14 y 21 esudosen cada uno. Ambos meaanálss conrman unadsmnucón de la asa de hepas por reacvacóndel vrus B, una dsmnucón de la moraldad porcualquer causa y especícamene de la moraldadrelaconada con el vrus B en el grupo de pacenescon raameno prolácco.

A pesar de las publcacones sobre la evdenca de laecaca de la lamvudna para la prolas de la reac-vacón, no esen esudos especícamene dseña-dos para deermnar la duracón de ese raamenoprevenvo. Las guías recomendan ncar la prolasdesde 1 semana anes de la qumoerapa hasa 6-12meses después de haber nalzado el raameno. Sepodría valorar la prolongacón de la prolas más alláde 1 año en suacones especales, como ras el uso deancuerpos monoclonales o un rasplane de médulaósea, ya que la nmunosupresón nducda puede seran mporane que el enómeno de recuperacón n-munológca puede ser muy ardío.



Capítulo 38� Reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes que reciben el tratamiento oncológico 279

especo al ármaco anvírco de eleccón, la ma- yoría de los esudos han empleado lamvudna. Snembargo, se han descro epsodos de reacvacónhasa en un 9,6% de los pacenes poradores nac-

vos raados con lamvudna de manera prevenva,

algunas de ellas relaconadas con muacones geno-ípcas demosradas rene a lamvudna. El resgo deallo de la lamvudna se ha relaconado con la carga

vírca basal, sendo sgncavamene superor para vremas mayores de 20.000 UI/mL. La aparcón denuevos análogos nucleosídcos y nucleoídcos máspoenes y con menos ressencas hace esperableque ésos se ncorporen a las meddas de prevencónde la reacvacón.

Basándose en esas evdencas, las prncpalesasocacones cenícas de hepaología recomen-

dan que odos los pacenes poradores de HBsAgposvo que vayan a ser raados con qumoerapadeben recbr prolas con lamvudna, s el raa-meno ene una duracón esmada de 12 meses y lacarga vírca basal es ndeecable. S, por el conraro,se esma que el raameno va a ener una duracónmayor de 12 meses o la vrema basal es elevada (>2.000 UI/mL) se recomenda enecavr o enoovr.Durane el raameno se aconseja monorzar lascras de AL cada 4 semanas y de ADN cada 3 me-ses o s se produce una elevacón de AL. S la vre-

ma se ncremena 1 log por encma del valor basalse debe consderar la posbldad de desarrollo deressencas y modcar el raameno anvírco se-gún lo esablecdo en las guías de consenso. Debdoal resgo de reacvacones ardías ras la suspensóndel raameno prolácco se debe connuar la mo-norzacón analíca hasa un año después de nal-zar el raameno.

Hepatitis B pasada(anti-HBc positivos con o sin anti-HBs)

Se han publcado 5 esudos en los que se ha eva-luado la evolucón de pacenes con an-HBc y an-HBs posvos o negavos raados con qumoera-pa. En los esudos observaconales prospecvos elresgo de reacvacón en ese grupo de pacenes esenre 5-10%. Como se ha epueso prevamene, losacores relaconados con la reacvacón ueron elrumab, el ADN preraameno deecable, rec-

br más de una línea de raameno qumoerápco y ener íulos de an-HBs menores de 100 UI/mL.Los pacenes somedos a rasplane de médula óseapresenan una asa de reacvacón mayor debdo a lamayor nensdad del raameno nmunosupresor,de orma que hasa un 50% de los pacenes con an-HBc posvos pueden surr reacvacones.

Basándose en esa normacón, las recomenda-cones de prolas en los pacenes HBsAg nega-

vo y an-HBc posvo que van a recbr raamenoqumoerápco y/o nmunosupresor se basan en lamonorzacón de la AL y la carga vírca del vrus B

durane el raameno, ncando el empleo de aná-logos de nucleósdos/análogos de nucleódos s deproduce una elevacón de la vrema. Los pacenesque se van a someer a un rasplane de médula óseao que van a recbr una nmunosupresón nensva(ancuerpos monoclonales) deben ncar raa-meno prolácco con lamvudna desde el nco.


La reacvacón del VHB puede ener dos conse-cuencas mporanes en los pacenes en raamen-o con qumoerapa. Por un lado, el resgo de desa-rrollar una hepas aguda, en algunos casos grave,con la consguene morbmoraldad asocada. Lamoraldad dreca por reacvacón del vrus B serelacona undamenalmene con el allo hepácoagudo hasa un año después de suspenddo el raa-meno. En el meaanálss de az e al., en el que sencluyen 21 esudos, se repora que enre 24-100%de los pacenes que reacvan el vrus B desarrollan

hepas aguda y enre 0-50% de la moraldad en es-os pacenes esaba relaconada con el VHB.

La ora consecuenca de la reacvacón del VHBse relacona con la necesdad de rerasar o nclusosuspender la qumoerapa, con el mpaco clínconegavo que puede suponer en la supervvencaoal. En ese msmo meaanálss a 10-19% de lospacenes se les nerrumpó el raameno.

Para nenar evar esos evenos clíncos desavorables, la recomendacón acual según asocacóneuropea de hígado y los úlmos documenos de con-senso es realzar un crbado serológco del VHB a o-dos los pacenes que van a someerse a raamenosde qumoerapa y realzar raameno proláccoen los casos ndcados.

Sn embargo, a pesar de la evdenca dsponble enese campo, el crbado del vrus B en esa poblacónde resgo no es una prácca unversalmene esable-cda. En una encuesa realzada a 265 oncólogos es-adoundenses, un 20% de ésos nunca realzaba laserología para VHB y el 30% sólo la solcaba s elpacene presenaba alguna aleracón de las prue-

bas de la uncón hepáca; además, s el pacene eraporador de VHB, hasa un 15% de los especalsasno pauaba raameno prolácco n remía al en-ermo al hepaólogo.





•Barclay S, Pol S, Mulmer D, Benhamou Y e al. Erraum o‘e managmen o chronc hepas B n he mmunocom-promsed paen: recommendaons rom a sngle opcmeeng. J Cln Vrol 2008;42:104-15.

•Borenan P, Colsen P, Coso D e al. Clncal and vrolog-cal acors assocaed wh hepas B vrus reacvaon nHBsAg negave and an-HBc anbodes-posve paens

undergong chemoherapy and/or auologous sem rans-planaon or cancer. J Vral Hepa 2010;17:807-15.

•Cheng AL, Hsung CA, Su IJ e al. Serod-ree chemo-herapy decreases rsk o hepas B vrus (HBV) reac-vaon n HBV-carrers wh lymphoma. Hepaology 2003;37:1320-8.

•Colson P, Borenan P, Cose D, Chebannon C, amale C,Gérolam . Enecavr as a rs lne reamen or HBV re-acvaon ollowng polychemoherapy or lymphoma. Br JHemaol 2008;143:148-50.

•European Assocaon o he sudy o he lver. EASL

Clncal Pracce Gudelnes: managemen o chronc hepa-s B. J Hepaol 2009;50:227-42.

•hoonagle J. eacvaon o Hepas B. Hepaology 2009;49(5 Suppl):S156-65.

•Hsu C, Hsung CA, Su IJ e al. A revs o prophlacclamvudna or chemoherapy-assocaed hepas B reac-vaon n non-Hodgkn´s lymphoma: a randomzed ral.Hepaology 2008;47:844-53.

•Hu C, Cheung WW, Zhang H e al. necs and sk o De Novo Hepas B necon n HBsAg-negave paensundergong cyooc chemoherapy. Gasroenerology

2006;131:59-68.• Jang JW, Cho JY, Bae SH e al. A randomnzed con-

rolled sudy o preempve lamvudna n paens re-cevng ransareral chemo-lpodlzaon. Hepaology 2006;43:233-40.

•az L, Fraser A, Gaer-Gvl A, Lebovc L, ur-aspa. Lamvudna prevens reacvaon o hepas B andreduce moraly n mmunosuppressed paens: sys-emac revew and mea-analyss. J Vral Hepas 2008;15:89-102.

•Lau G, Yu H, Fong D e al. Early s superor o deerredpreempve lamvudna herapy or hepas B paensundergong chemoherapy. Gasroenerology 2003;125:1742-9.

•Lok AS, McMahon BJ. Chronc Hepas B: upodae 2009.Hepaology 2009;50:661-2.

•Loomba , owley A, Wesley e al. Sysemac revew: heeec o prevenve lamvudna on hepas B reacvaondurng chemoherapy. Ann Inern Med 2008;148:519-28.

•Monner A, Ngro L, Charenza A e al. elbvudne use na paen aeced by occul hepas B vrus and B-cell non-Hodgkn lymphoma. Leuk Lymphoma 2010;51:554-7.

•Sánchez MJ, Bu M, Homs M, Palacos A, odríguez-FríasF, Eseban . Successul use o enecavr or a severe a caseo reacvaon o hepas B vrus ollowng polychemoher-

apy conanng rumab. J Hepaol 2009;51:1091-6.•ran T, akosk MO, Marn P, Poordad F. Screenng or

hepas B n chemoherapy paens: Surrey o curren on-cology pracces. Almen Pharmacol er 2010;31:240-6.

• Yeo W, Chan P, Zhong S e al. Frequency o hepas B vrus reacvaon n cancer paens undergong cyo-oc chemoherapy: a prospecve sudy o 626 paens wh Idencaon o rsk acors. J Med Vrol 2000;62:299-307.

• Yeo W, Chan C, Leung NW e al. Hepas B vrus reacvaon n lymphoma paens wh pror resolved hepas B

undergong ancancer herapy wh or whou rumab. JCln Oncol 2009;27:605-11.

• Yeo W, Johnson PJ. Dagnoss, prevenon and managemeno hepas B vrus reacvaon durng ancancer herapy.Hepaology 2006;43:209-20.

•El riesgo de reactivación del virus B en pacientes portadores inactivos o con hepatitis B pasadasque se someten a tratamiento inmunosupresor es alto. Esto puede provocar un aumento de lamorbimortalidad de los pacientes. Por ello, la serología para virus B se debe realizar a todos lospacientes que vayan a recibir tratamiento con quimioterapia.

•Si el paciente tiene una serología negativa, es susceptible de inectarse y se deberá vacunar.

•Si el paciente tiene HBsAg positivo se valorará la indicación de tratamiento (según la carga víricay las ciras de ALT) y, si existe, iniciarlo antes de administrar la quimioterapia.

•Si se conrma que el paciente es un portador inactivo se deberá administrar la prolaxis desdeuna semana antes hasta 6-12 meses después de nalizar la quimioterapia.

•Si el paciente presenta anti-HBc positivo con o sin anti-HBs se debe realizar prolaxis si el ADN delVHB es detectable en sangre o si el paciente va a someterse a un trasplante de médula ósea o a unrégimen quimioterápico intensamente inmunosupresor. En caso contrario, se deben monitorizar las

transaminasas y el ADN, iniciando tratamiento antivírico si se produce una elevación de la viremia.




colangiocarcinoma y cáncer de páncreaS

ColangioCarCinoma

39� Quimioterapia sistémica en el cáncer de vías biliares avanzado � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 283CánCer de pánCreas

Estadios iniciales

40� Identicación de pacientes con adenocarcinoma ductal pancreáticocon resección curativa que puedan beneciarse de la quimioterapiao la quimiorradioterapia adyuvante � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 291

Tipos histológicos especiales

41� Manejo de los tumores neuroendocrinos pancreáticos � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � 302

Sección V

IntroduccIón

El cáncer de páncreas es uno de los umores más leales. La asa de moraldad es cas gual a la de ncden-ca en odos los países, lo que denoa evdenes lmacones erapéucas y un mal pronósco.

Su eología sgue sendo desconocda aunque se ha descro su asocacón a varos acores genécos,enre los que desacan la pancreas heredara y el síndrome de Peuz-Jeghers, y ambenales, sobre odo elabaco. La dabees mellus y la ressenca a la nsulna se han asocado a ese po de cáncer, dagnoscán-dose en la mayor pare de los pacenes en los 2 años prevos al desarrollo del umor y sn evdenca de ane-cedenes amlares de esa enermedad. Por ello, se sugere que los sujeos con dabees de recene aparcónsn anecedenes amlares, undamenalmene en aquellos de edad superor a los 50 años, sean somedos apruebas de magen para el dagnósco precoz del cáncer de páncreas.

El 90% de esos umores son adenocarcnomas que surgen del epelo de los conducos ecreores delpáncreas. De ellos, el 70% se localzan en la cabeza. El 10% resane corresponde a umores de las glándulasendocrnas, sarcomas y lnomas.

La esadcacón del cáncer de páncreas se basa en el ssema umor-node-measasis (NM) del American Join Commitee on Cancer (AJCC) que nrodujo uno de los mayores cambos en la sépma revsón, dondese denen los umores 3 como aquellos que se eenden más allá del páncreas pero sn aecar a la areramesenérca o al ronco celíaco, menras que los umores 4 son los que presenan nvasón de esas esruc-uras vasculares.

A pesar de que esa clascacón NM es la más ulzada para esablecer la eensón umoral y los cre-ros de resecabldad del umor, los enermos se dvden, a eecos práccos, en res grupos:• umor resecable: umores lmados al páncreas y aquellos con eensón a los órganos adyacenes (como

duodeno, conduco blar, ejdo reroperoneal, ec.) o a los ganglos lnácos regonales (plórcos,pancreaoduodenales, adyacenes a la arera hepáca común, adyacenes al cuerpo pancreáco, o a los



282 Sección V� Colangiocarcinoma y cáncer de páncreas� Introducción

ganglos del hlo esplénco), pero sn aecacón de los grandes vasos (ronco celíaco, arera hepáca,arera mesenérca superor, vena pora y/o vena mesenérca superor).

• umor localmene avanzado poencalmene resecable: umores con aecacón de la vena pora y de la vena mesenérca superor de carácer no obsrucvo.

• umor rresecable (umor localmene avanzando rresecable y enermedad dsemnada): eensón del

umor a los grandes vasos arerales (ronco celíaco, arera hepáca y arera mesenérca superor), nva-són con carácer obsrucvo de la vena mesenérca superor y de la vena pora; enermedad dsemnada(meásass hepácas, pulmonares, ec.).

Acualmene, el únco raameno poencalmene curavo es la crugía. Sn embargo, más del 80% de los pa-cenes no son curables medane raameno qurúrgco cuando se dagnoscan. Además, la crugía del cáncerde páncreas se acompaña de una elevada morbldad y moraldad, aunque ésa úlma ha descenddo de maneramporane en los úlmos años. En esos momenos la medana de supervvenca de los pacenes con cáncer depáncreas con reseccón es de 15-19 meses, con un 20% de supervvenes a los 5 años en condcones ópmas.

El cáncer de páncreas localmene avanzado sgue enendo un pésmo pronósco a medo plazo. La seleccóncudadosa de los pacenes que llegan a laparoomía es un puno crucal. Dcha seleccón debe hacerse anodesde el puno de vsa clínco como de la esadcacón. Las bajas asas de resecabldad del carcnoma de

páncreas y los malos resulados a largo plazo de la pancreaoduodenecomía han llevado a la nvesgacón deraamenos como la radoerapa y qumoerapa preoperaoras, eclusvas o combnadas con raamenosposqurúrgcos, para nenar dencar qué pacenes enen poca probabldad de benecarse de la crugía, encuáles se mejora la resecabldad y en cuáles aumena la supervvenca a largo plazo. odavía no se ha dendo elraameno neoadyuvane deal, sn embargo, la únca conclusón que podemos sacar de los esudos publca-dos es que parece que no hay grandes derencas sea cuál sea el raameno que se ulce y que los resulados dela supervvenca sguen sendo desalenadores ncluso para los pacenes con reseccón ras la neoadyuvanca.

En aquellos pacenes con enermedad dsemnada los órganos habualmene aecados son el hígado, elperoneo, los pulmones y, con menor recuenca, los huesos. El raameno más ndcado es la qumoerapa

y se ha basado durane muchos años en el empleo de ármacos en monoerapa, con una asa de respuesaobjeva baja. El raameno con gemcabna, a pesar de orecer unos resulados modesos en cuano a la asa

de respuesas (5-10%), el conrol de los sínomas, la asa de conrol de la enermedad (40%), la supervvencalbre de progresón (medana de 3 meses) y la supervvenca global (medana de 5,5 meses), connúa sendo elraameno esándar como queda reejado en la mayoría de las guías y proocolos oncológcos. Desde su apro-

bacón en 1997, el progreso en el raameno del cáncer de páncreas ha sdo muy modeso. Muchos cosácos y ármacos de dana molecular han sdo probados en ensayos ase III aleaorzados, ben solos o en combnacóncon gemcabna. De odos ellos, úncamene dos combnacones con gemcabna han demosrado superor-dad en supervvenca rene a dcho ármaco en monoerapa: el erlonb y la capecabna. De hecho, la ún-ca combnacón aprobada ano por la Food and Drug Adminisraion (FDA) como por la European Medicines

Agency (EMEA) para el raameno de la enermedad avanzada es gemcabna y erlonb. Acualmene se esán llevado a cabo oros muchos ensayos ase I/II que nenan probar la acvdad de

nuevos ármacos y esquemas erapéucos que puedan aporar un beneco superor al de la gemcabna.Sn embargo, a pesar de algunos resulados alenadores, debemos ser muy cauelosos a la hora de nerprearlos resulados, ya que, en muchas ocasones, los resulados promeedores de esos ensayos no se han poddorasladar a los ensayos ase III. Del msmo modo, se esán ensayando nuevas combnacones con ármacos yaconocdos, así como de ésos con nuevas moléculas.

La baja ncdenca de esa neoplasa y los resulados desalenadores de la mayor pare de los esudos, nodebe ser óbce para connuar con la línea nvesgadora acual e ncluso poencarla, para poder orecer a lospacenes que padecen esa enermedad leal, nuevos esquemas erapéucos más ecaces. Muchas de esasconroversas y perspecvas de uuro relaconadas con las neoplasas pancreácas y de vías blares soncomenadas en los prómos capíulos:• Qumoerapa ssémca en el cáncer de vías blares avanzado.• Idencacón de pacenes con adenocarcnoma ducal pancreáco con reseccón curava que puedan

benecarse de la qumoerapa o la qumorradoerapa adyuvane.• Manejo de los umores neuroendocrnos pancreácos.




B. García Paredes

Quimioterapia sistémicaen el cáncer de vías biliares avanzado

39

•Carcinomas de vías biliares: son tumores malignos originados en los conductos biliares in-

trahepáticos y extrahepáticos y en la vesícula biliar. Tradicionalmente se dividían en tumores dela vesícula biliar, de los conductos biliares extrahepáticos y de la ampolla de Vater, mientras quelos de los conductos intrahepáticos se incluían dentro de los tumores primarios hepáticos. Enla clasicación actual se distinguen tres grupos, considerados entidades independientes dada sudierente epidemiología, etiología y tratamiento: los colangiocarcinomas, el cáncer de vesícula biliar y los tumores de la ampolla de Vater.

•Colangiocarcinomas: son tumores malignos originados del epitelio de los conductos biliares.Dependiendo de su localización anatómica se dividen en intrahepáticos (5-15%), perihiliares(60-70%) y extrahepáticos o distales (25%). Los colangiocarcinomas intrahepáticos derivan de pe-queños conductos biliares (también denominados colangiocarcinomas periéricos) o de grandes

conductos intrahepáticos (situados proximalmente a la biurcación de los conductos hepáticosderecho e izquierdo), y habitualmente se presentan como masas hepáticas. Los tumores hiliares o

tumores de klatsin aectan a la confuencia de los conductos hepáticos derecho e izquierdo, y seclasican de acuerdo con el patrón de aectación de los conductos hepáticos en cuatro grupos(clasicación de Bismuth-Corlette). Los colangiocarcinomas distales o extrahepáticos son aquellosque aectan la vía biliar distal a la unión de los conductos hepáticos derecho e izquierdo, es decir,al conducto hepático común y al colédoco (que se orma de su unión con el conducto cístico).

•Quimioterapia: en sentido amplio, el término quimioterapia hace reerencia al tratamiento de lasenermedades por medio de productos químicos. Comúnmente se emplea para designar el trata-miento del cáncer por medio de ármacos, denominados citostáticos o citotóxicos, que intereren

con determinadas unciones celulares. Se clasican en varios grupos según su mecanismo de ac-ción o su estructura química (antimetabolitos, alquilantes, antibióticos antitumorales, platinos, etc.).


IntroduccIón

Enre un 50% y un 90% de los pacenes con colan-gocarcnoma son dagnoscados en esados avan-zados, cuando la enermedad es rresecable. En esoscasos no ene ndcacón la crugía de reduccón demasa umoral, ya que no apora benecos en la su-pervvenca. Por ano, para la mayoría de los pacen-es con colangocarcnomas la qumoerapa ssé-mca palava será el raameno de eleccón. Dadoel mal pronósco de esos pacenes, habualmene

cuancado en meses, y el rápdo deeroro que seproduce durane el curso naural de la enermedad,los objevos del raameno en esa ase deben serel alvo de los sínomas y la mejoría de la caldad de

vda. Sn embargo, hasa la echa no se ha esablec-do un régmen de raameno esándar. Los agenesmás acvos son: el 5-uorouraclo (5-FU), la gem-cabna, el csplano, el oalplano y el doceael.

Además, gracas al avance en los conocmenos de la bología molecular de esos umores, se esán llevan-do a cabo esudos con ármacos de dana molecular.



284 Sección V� Colangiocarcinoma


Los carcnomas de las vías blares son umoresmalgnos nrecuenes, pero no ecepconales, cuyopronósco ha sdo radconalmene omnoso acoro plazo. La supervvenca a los 5 años de los pa-cenes con colangocarcnoma oscla enre el 10 y el40%. La crugía proporcona la únca posbldad decuracón. Sn embargo, enre el 50 y el 90% de los pa-cenes con colangocarcnomas son dagnoscadosen esados avanzados, cuando el umor es rreseca-

ble. Eso es debdo a dos movos: su carácer clín-camene slencoso hasa las ases avanzadas de la

nvasón umoral, y su eensa nvasón local en áreasde dícl abordaje qurúrgco, como el hlo hepá-co y la zona pancreacoduodenal. Por ano, para lamayoría de los pacenes con colangocarcnoma laqumoerapa ssémca palava será el raamenode eleccón. Sn embargo, hasa la echa no se ha es-ablecdo un régmen de raameno esándar. Esode debe a que la mayoría de los esudos son reros-pecvos o ase II no aleaorzados, con escaso nú-mero de pacenes, e ncluyen una mscelánea, anode esados de enermedad (umores localmeneavanzados rresecables y measácos), como deumores (colangocarcnomas, umores de vesícula

Figura 39-1. Algoritmo diagnóstico-terapéutico de los tumores de vías biliares.

Cáncer de vías biliares

Cáncer de vesícula biliar ColangiocarcinomasTumores de la ampolla de vater

(“Ampulomas”)

IntrahepáticosHiliares

(Tumores de Klatskin)Extrahepáticos

LocalizadosLocalmenteavanzados

Recurrenteso metastásicos

Quimioterapiasistémica

Fluoropirimidinas

Gemcitabina

Oxaliplatino Docetaxel

Fármacos de dianamolecular

Ensayos clínicos

aleatorizados



Capítulo 39� Quimioterapia sistémica en el cáncer de vías biliares avanzado 285

blar, ampulomas e ncluso neoplasas pancreácas y hepácas), que, a pesar de ener una localzacónanaómca próma, poseen una hsora naural y una respuesa a la qumoerapa varable. Algunosesudos han sugerdo una peor supervvenca para

aquellos pacenes con carcnomas de vesícula y concolangocarcnomas nrahepácos, en comparacóncon los colangocarcnomas erahepácos. Los u-mores de la vía blar erahepáca y los umoresampulares generalmene se dagnoscan en eapasmás ncales, pueso que la cerca secundara ala obsruccón de la vía blar por el umor suele serun sínoma precoz. Por el conraro, los colango-carcnomas nrahepácos se dagnoscan en asesavanzadas del desarrollo umoral, dada la ausencade sínomas.

Esa heerogenedad, ano en localzacones u-morales como en esados, ambén ene mporan-es mplcacones a la hora de analzar los resuladosde los esudos con dsnos esquemas erapéucos.Por ejemplo, en un ensayo ase II con capecabna

y gemcabna, la medana de supervvenca para lospacenes con cáncer de vesícula ue de 6,6 meses,menras que para aquellos con colangocarcnomaue de 19 meses. En oro esudo con capecabna

y oalplano, la asa de respuesas ue del 0% paralos umores nrahepácos y del 27% para el reso de

localzacones. Una sere coreana con 213 pacenescon umores avanzados de la vía blar que recbe-ron raameno con qumoerapa de prmera línea,evaluó la mporanca pronósca de ésos y orosacores. En el análss mulacoral, los predcoressgncavos de supervvenca ueron: la esencade enermedad measásca (y, denro de esa, lapresenca de meásass hepácas), el colangocarc-noma nrahepáco, el esado general del pacene y los nveles elevados de osaasa alcalna. Ulzandoesas varables los auores desarrollaron un índcepronósco que esracaba a los pacenes en bajo,nermedo y alo resgo, con dsna medana de su-pervvenca global (11,5, 7,3 y 3,6 meses, respecva-mene) y supervvenca a un año (48%, 26% y 4%,respecvamene).

Hace 14 años un grupo sueco demosró el be-neco de la qumoerapa respeco al mejor ra-ameno de sopore en un ensayo que aleaorzó a90 pacenes con cáncer de páncreas o de vía blaravanzados a recbr raameno de sopore junocon qumoerapa con 5-FU, ácdo olínco y eo-pósdo (o el msmo esquema sn eopósdo en lospacenes ancanos con mal esado general) renea raameno de sopore. El objevo del esudoue deecar cualquer mejoría en la candad y en la

caldad de vda. Se objevó un ncremeno en la ca-ldad de vda durane al menos cuaro meses sgn-cavamene mayor en el grupo de la qumoeraparene al de raameno de sopore (36% rene a10%; p < 0,01), así como en la medana de superv-

venca (6,5 rene a 2,5 meses; p < 0,01). Sn embar-go, el subgrupo de pacenes con umores de la vía

blar ue demasado pequeño (37 pacenes) paraenconrar un beneco sgncavo en la superv-

venca (6,5 rene a 2,5 meses; p < 0,1), aunque noen la caldad de vda (33% rene a 5%; p < 0,01). En cuano a la ocdad del raameno, ue sgn-cavamene más ala en la rama de la qumoerapacon los res ármacos (en la que no llevó eopósdoue baja), con ocdades grado 3-4 en el 41% de lospacenes (superor en los mayores de 60 años). No

se regsró nnguna muere óca.Desde 1985 se han publcado más de 120 ensa-

yos, ncluyendo cerca de 3.000 pacenes, de qu-moerapa en cáncer de la vía blar avanzado. En2007 se publcó una revsón ssemáca de 104esudos llevados a cabo enre 1999 y 2006 (la ma-

yoría ase II no aleaorzados, ecepo res de ellos,con un solo ensayo ase III), con 1.368 pacenes,que ncluía dsnos esquemas de raameno parael cáncer de las vías blares avanzado. Concluyóque los regímenes que conenían gemcabna y cs-

plano orecían los mejores resulados en cuano ala asa de respuesa y al conrol de la enermedad,comparado con esquemas sn gemcabna o cspla-no, ano en pacenes con colangocarcnomascomo en aquellos con umores de la vesícula blar.Sn embargo, esos resulados no se raducían en un

beneco en érmnos de empo a la progresón y de supervvenca global.

No obsane, a pesar del esuerzo llevado a cabopor algunos auores, no es posble comparar los ds-nos esudos enre sí debdo a los sesgos de selec-cón (Fg 39-1).

Regímenes basados en fuoropirimidinas

Las asas de respuesa con 5-uorouracilo (5-FU)en bolo, ben en monoerapa o en combnacón conoros ármacos (meoreae, momcna, doorub-cna) osclan enre el 0 y el 34%, con una medanade supervvenca cora, habualmene menor de 6meses (abla 39-1).

Con los esquemas con 5-FU en nusón o aso-cado a nmunomoduladores como la leucovorna(LV) las asas de respuesa son en general más alas(32%), pero sn un claro mpaco en la supervvenca(6 meses).




Tabla 39-1. Estudios con distintos esquemas de quimioterapia

Estudio N Esquema terapéuticoTasa derespuesta (%)

Tiempo aprogresión(meses)

SG(meses)

Choi et al.(2000)

28 5-FU bolo (375 mg/m2

/día) +leucovorina (25 mg/m2 /día) días 1-5(cada 3 o 4 semanas)

32% - 6 meses

Ducreux et al.(1998)

255-FU i.c. (1g/m2 /día) días 1-5 +

cisplatino 100 mg/m2 día 224% - -

Ellis et al. (1995)

32

5-FU i.c. (200 mg/m2 /día) continuo+ epirubicina (50 mg/m2 ) día 1 +

cisplatino (60 mg/m2 ) día 1 (ciclosde 21 días)(Régimen ECF)

40% - -

Patt et al.

(1996)35

5-FU i.c. (750 mg/m2 /día) días 1-5+ interferón α2b s.c. (5 MU/m2 días1,3,5) (ciclos de 14 días)

34% 9,5 meses -

Patt et al.(2001)

41

cisplatino (80 mg/m2 ) +

doxorubicina (40 mg/m2 ) + 5-FU

i.c. (500 mg/m2 /día) días 1-3 +

interferón α2b s.c. (5 MU/m2 día 1-4)(Régimen PIAF)

21%35% vesículabiliar10% colangio-carcinoma

-

18 mesescarcinoma devesícula biliar.14 mesescolangio-carcinoma

Hong et al.(2007)

32cisplatino (60 mg/m2 ) días 1 +

capecitabina (1.250 mg/m2 /12 h)días 1 a 14 (ciclos de 21 días)

40,6% 3,5 meses 12,4 meses

Kim et al.(2003)

42cisplatino (60 mg/m2 ) días 1 +


21,4% 3,7 meses 9,1 meses

Park et al.(2006)

43

cisplatino (60 mg/m2 ) días 1 +

epirubicina (50 mg/m2 ) día 1 +


40% - 8 meses

Knox et al.(2005)

45gemcitabina (1.000 mg/m2 ) días 1 y8 + capecitabina (650 mg/m2 /12 h)días 1 a 14 (ciclos de 21 días)

31%(42% EE)

7 meses 14 meses

Cho et al.(2005)44

gemcitabina (1.000 mg/m2 ) días 1 y8 + capecitabina (650 mg/m2 /12 h)días 1 a 14 (ciclos de 21 días)

32%(34% EE)

6 meses 14 meses

Riechelmann et al. (2007)

75gemcitabina (1.000 mg/m2 ) días 1 y8 + capecitabina (650 mg/m2 /12 h)días 1 a 14 (ciclos de 21 días)

29% 6,2 meses 12,7 meses

André et al.(2004)

56gemcitabina (1000 mg/m2 ) día 1+ oxaliplatino (100 mg/m2 ) día 2(ciclos de 14 días)

36% (A)22% (B)

5,7 meses (A)3,9 meses (B)

15,4 meses(A)7,6 meses (B)

Nehls et al.(2008)

65capecitabina (1.000 mg/m2 /12 h)días 1 a 14 + oxaliplatino (130 mg/

m2

) día 1 (ciclos de 21 días)

27% Grupo 10% Grupo 2

-

16,8 mesesGrupo 15,2 meses

Grupo 2

ECF: epirubicina, cisplatino y 5-FU; EE: estabilizaciones; i.c.: infusión continua; PIAF ( platinol or cisplatin, interferon,

adriamycin and 5-fuorouracil ): cisplatino + interferón + doxorubicina + 5-FU; s.c.: subcutánea; SG: supervivencia

global; N: tamaño muestral.




La combnacón con cisplaino ha obendo asasde respuesa enre 10-40%, con medanas de super-

vvenca global levemene mayores que las obendascon 5-FU en monoerapa. La adcón de eprubc-na a ese régmen (esquema eprubcna, csplano y

uorouraclo [ECF]) ambén ha demosrado eca-ca en el raameno de los umores de la vía blaravanzados, obenendo una asa de respuesa del 40%en un esudo ase II, y algo menor (19%) en el aseIII poseror que comparó ese esquema con eopó-sdo, 5-FU/LV, y que se comenará poserormene.

La admnsracón de 5-FU en nusón con-nua juno con inererón α2b reporó una asa derespuesa del 34%, con una medana de empo ala progresón de 9,5 meses. La adcón de oros ár-macos a ese esquema (régmen plainol or cisplain,

inereron, adriamycin or doxorubicin y 5-uorouracil[PIAF]: csplano + nererón + doorubcna +5-FU) ha aporado un ncremeno en la ocdad,sn mpaco en los resulados.

Sn embargo, las combnacones de 5-FU conoros cosácos como axanos , eopósido , esrepo-zocina e irinoecan no han demosrado superordadrene al 5-FU en monoerapa.

Además de con 5-FU, ambén se han llevado acabo esudos con oras uoroprmdnas como ca-pecabna, uracilo-egaur (UF) y S-1.

Por razones desconocdas, la capeciabina en mo-noerapa parece mosrar menos acvdad en loscolangocarcnomas que en los umores de vesícula

blar. Dos ensayos ase II han esudado su comb-nacón con el csplano, enconrando mejores resul-ados en los umores de la vesícula blar, ano en laasa de respuesa (40% rene a 21%) como en la me-dana de supervvenca (12,4 rene a 9,1 meses) res-peco a los colangocarcnomas. En un esudo aseII con esquema ECF en el que se susuyó el 5-FUpor la capecabna, aunque la asa de respuesa uedel 40%, la medana de supervvenca no superó los8 meses, con una ocdad mporane (26% de neu-ropena grado 3-4 y 19% de mucoss grado 3-4).

Varos esudos ase II con UF y S-1 , la mayoríade los cuales han sdo llevados a cabo en Japón, hanenconrado resulados smlares a los comuncadoscon 5-FU y capecabna.

Regímenes basados en gemcitabina

Globalmene, la asa de respuesas con gemciabi-na en monoerapa en el raameno de los umoresde la vía blar measácos, oscla enre el 8% y el36%, con una medana de supervvenca de 6,3 a 16meses (abla 39-1).

En cuano a los regímenes de combnacón conoros ármacos, a pesar de que no se han llevado acabo ensayos aleaorzados, la combnacón con5-FU y leucovorina no ha demosrado ener más ac-vdad que la gemcabna en monoerapa. Sn em-

bargo, la combnacón con capeciabina ha demos-rado ser ecaz en el raameno de los umores de

vías blares avanzados. Dos esudos ase II con unesquema smlar, que ncluyeron 44 y 45 pacenesrespecvamene, comuncaron una asa de respuesade 31% y 32%, con una medana de supervvencade 14 meses. Un ercer esudo que ncluyó 75 pa-cenes demosró una ecaca smlar, con una asade respuesa del 29% y una medana de supervven-ca de 12,7 meses. El beneco de ese esquema escomparable al obendo con las combnacones de

gemcabna con csplano y oalplano.ecenemene se ha publcado un ensayo ase

III aleaorzado que ha demosrado superordad dela combnacón con cisplaino rene a gemcabnasola, que se comenará poserormene.

La acvdad del irinoecan , ano en monoerapacomo en combnacón con gemcabna, es lmada

y con una asa de neuropena sgncava, en dosesudos ase II.

Regímenes basados en oxaliplatinoLa combnacón de oxaliplaino y gemciabina (es-

quema GEMOX), ha demosrado ser acvo y benolerado en varos esudos ase II. Un esudo delgrupo GECO ncluyó 56 pacenes a los que cla-scó en dos grupos (A y B) según su esado general(A: PS = 0-2; B: PS > 2), los nveles de blrrubna(A: < 2,5 veces el líme superor de la normaldad; B> 2,5 veces) y en qué línea de raameno recberonel esquema GEMOX (A: prmera línea; B: segunda oposerores líneas). ano la asa de respuesa comola supervvenca global ue superor en los pacenesncludos en el grupo A, con buena oleranca, nclu-so en los pacenes del grupo B (abla 39-1).

La combnacón con capeciabina ha sdo esu-dada en un ensayo ase II en el que ncluyeron 65pacenes que ueron esracados según la localza-cón del umor en dos grupos: colangocarcnomaserahepácos y umores de vesícula blar (grupo1) rene a colangocarcnomas nrahepácos (gru-po 2). ano la asa de respuesa como la superv-

venca global ueron superores en el prmer grupo,con resulados malos para el segundo.

Ambos esquemas de raameno son ben olera-dos, sendo los prncpales evenos adversos la o-cdad hemaológca y la neuropaía perérca.




Docetaxel

Un esudo con 25 pacenes demosró la acv-dad del doceaxel en monoerapa (100 mg/m2) enumores de la vía blar rresecables o measáscos,

con una asa de respuesas del 20% (2 respuesacomplea y 3 respuesa parcal) y una supervvencaglobal de 8 meses, aunque a cosa de una ocdadelevada (asa de neuropena grado 3-4 del 56%).Sn embargo, un norme prelmnar no ha demos-rado acvdad de la combnacón de doceael congemcabna.

Fármacos de diana molecular

Al gual que ha suceddo con oros umores, se

han llevado a cabo esudos sobre la bología de losumores de la vía blar. El proceso de la carcnogé-ness de esos umores ncluye la ransormacón delas células normales del epelo blar, pasando poraleracones dspláscas, a células neopláscas. Se handescro varas anomalías ano en genes supresoresde umores (p16, p27, p53) como en oncogenes(E, as, c-neu). Así msmo, se han dencadomuacones en el recepor del acor de crecmen-o epdérmco (EGF: epidermal growh acor re-cepor ) en un subgrupo de umores de la vía blar

(13,6-15%).Basándose en esos hallazgos se han llevado a cabo

dos esudos ase II: uno con erlonb, un nhbdordel EGF, y oro con lapanb, un nhbdor delHE-2/neu , que han demosrado poca o nula ac-vdad (8% y 0% de respuesas, respecvamene)en adenocarcnomas de las vías blares avanzados.Sn embargo, un pequeño esudo con 9 pacenescon umores ressenes a gemcabna y oalpla-no (GEMOX), ha sugerdo la posbldad de que elraameno con ceumab pudera reverr dcharessenca.

ambén se han deecado nveles elevadosdel acor de crecmeno del endoelo vascular(VEGF: vascular endohelial growh acor ) en loscarcnomas de las vías blares, en correlacón conlos esados avanzados de la enermedad, así comocon un peor pronósco. Un esudo mulcénrcoase II ha esado la combnacón de bevaczumab(un ancuerpo conra el VEGF), en combnacóncon oalplano y gemcabna. En los prmeros 24pacenes analzados, se han observado 7 respues-as parcales y 6 esablzacones. Por el conraro,un esudo ase II en 31 pacenes con soraenb(un nhbdor mulcnasa), no obuvo resuladospromeedores.

Por úlmo, se han publcado recenemene losresulados de un esudo ase II que ha ncludo 53pacenes con umores de la vía blar avanzados, alos que se ha admnsrado erlonb daro y bevac-zumab quncenal, obenéndose una asa de respues-

a del 12%, con 51% de esablzacones, y una me-dana de supervvenca de 9,9 meses, con eceleneoleranca (sólo cuaro pacenes uveron ocdadgrado 4).

Estudios aleatorizados

Hasa la echa, se han llevado a cabo cuaro ensayos clíncos aleaorzados, dos esudos ase II y dosase III.• El prmero de los esudos ase II comparó la o-

leranca y la ecaca de momcna C más gem-cabna rene a momcna C más capecabna,en 51 pacenes con umores avanzados de la vía

blar. La rama con capecabna ue superor en laasa de respuesa (31% rene a 20%), el empo ala progresón (5,3 meses rene a 4,2 meses) y lasupervvenca global (9,3 meses rene a 6,7 me-ses) rene a la rama con gemcabna.

• El segundo esudo ase II llevado a cabo por la European Organizaion or Research and reamen o Cancer (EOC) comparó alas doss de 5-FU

rene a csplano, 5-FU y leucovorna en 58 pa-cenes con umores localmene avanzados o me-asácos de la vía blar. El raameno comb-nado obuvo una mayor asa de respuesas (19%rene a 7%) rene a la rama de 5-FU a alas doss,así como una endenca no sgncava a una ma-

yor supervvenca (8 rene a 5 meses). Sn embar-go, la asa de esablzacones ue smlar en ambasramas de raameno, y la ocdad ue sgnca-

vamene mayor en la rama con csplano (neuro-pena grado 3-4 y ocdad gasronesnal).

• El ercer esudo, un ensayo ase III que comparóel esquema ECF rene a eopósdo, 5-FU y leu-covorna (FELV) no uvo sucene poenca paraenconrar derencas en la supervvenca globalenre las dos ramas de raameno, debdo al es-caso recluameno de pacenes (54 de los 119planeados). La medana de supervvenca globalue de 9,02 meses para el esquema ECF y de 12,03meses para el FELV (p = 0,2059). La asa de res-puesas objevas ue, así msmo, smlar en ambasramas de raameno: ECF, 19,2% rene a FELV,15%. La ocdad no hemaológca ue gual paralos dos esquemas, sn embargo, la ncdenca deneuropena grado 3-4 ue superor en la rama deFELV (53,8% rene a 29,5%; p = 0,02).




• El úlmo de los esudos aleaorzados, un ensayoase III publcado en marzo de 2010, ha aporadoalgo de luz sobre cual podría ser el raameno es-ándar en prmera línea del cáncer de la vía blaravanzado. Basándose en la observacón de la es-

enca de un eeco snérgco de la combnacón decsplano y gemcabna en varos esudos in vivo e in viro , se llevó a cabo un esudo ase II (ABC-01) que demosró el beneco de la combnacónde csplano y gemcabna sobre la gemcabnasola en la asa de respuesa (27,8% rene a 22,6%),el empo a la progresón (8 rene a 4 meses) y lasupervvenca lbre de progresón (57,1% renea 45,5%). El esudo mulcénrco ase III alea-orzado ABC-02 ue llevado a cabo como unaprolongacón del esudo ase II ABC-01. Incluyó

410 pacenes procedenes de 37 cenros del enoUndo, con derenes pos de umores blares lo-calmene avanzados (25%) o measáscos: colan-gocarcnomas nrahepácos y erahepácos (n= 242), umores de vesícula blar (n = 148) y dela ampolla de Vaer (n = 20). Los pacenes ueronaleaorzados a recbr csplano (25 mg/m2) se-gudo de gemcabna (1.000 mg/m2) los días 1 y 8 de cada 21 días, rene a gemcabna (1.000 mg/m2) los días 1, 8 y 15 de cada 28. Incalmene la du-racón planeada del raameno ue de 12 semanas.

En caso de que los pacenes no presenasen pro-gresón de la enermedad de acuerdo con los cr-eros Response Evaluaion Crieria In Solid umors (ECIS), el raameno se prolongaba hasa24 semanas, nalzando en ese momeno o benprevamene en caso de progresón, de ocdadnacepable o por decsón del pacene o del on-cólogo. De un oal de 410 pacenes, 204 recbe-ron csplano y gemcabna y 206 gemcabna enmonoerapa, esando ben equlbrados los grupospor acores pronóscos. ras una medana de se-gumeno de 8,2 meses, la medana de supervven-ca ue de 11,7 meses (9,5-14,3 meses) en el grupode polqumoerapa y de 8,1 meses (7,1-8,7) (p< 0,0001) en el grupo de gemcabna. Del msmomodo, la supervvenca lbre de progresón ue su-peror en el grupo de csplano y gemcabna (8meses: 6,6-8,6 meses) rene al de gemcabna (5meses: 4-5,9 meses). La duracón del raamenoue mayor en el grupo de erapa combnada: 21rene a 14 semanas, respecvamene (p = 0,03),reejo de la menor asa de progresón de la ener-medad en dcho grupo (26 rene a 49 pacenes,respecvamene), al gual que la proporcón de pa-cenes que connuaron con el raameno ras lasprmeras 12 semanas (63% rene a 52%; p = 0,02).

En cuano a la asa de conrol de la enermedad(respuesas compleas, parcales y esablzaco-nes), ue del 81,4% en los pacenes con csplano

y gemcabna rene al 71,8% en los que recberongemcabna (p = 0,049). No se deecaron de-

rencas en la asa de respuesas al esracar porlocalzacón umoral. Del msmo modo, los eecossecundaros ueron smlares en ambas ramas deraameno, a ecepcón de mayores asas de neu-ropena grado 3-4 en la rama de raameno com-

bnado (25% rene a 17%) y de mayor deerorode la uncón hepáca en la rama con gemcabnaen monoerapa (27% rene a 17%), esendouna muere óca secundara a allo renal en larama con csplano. Los auores concluyeron quela rama de raameno combnado debería ser con-

sderada el raameno esándar en prmera líneadel cáncer de la vía blar avanzado.Una posble lmacón del esudo es la heeroge-

nedad de los umores ncludos, ya que, como ya seha comenado, la localzacón umoral es un acorpronósco mporane. Sn embargo, los análsspor subgrupos han conrmado los msmos resula-dos para odas las localzacones umorales, lo quesupone un mporane progreso en el manejo de lospacenes con colangocarcnoma.

Por ora pare, el esquema de csplano-gemca-

bna no ha sdo drecamene comparado en ensayosase III con oros esquemas de raameno comocombnacones con capecabna, oalplano ernoecan.


El raameno con qumoerapa palava en losumores de la vía blar avanzados ha demosradoener un beneco, aunque modeso, ano en la cal-dad de vda como en la supervvenca global.

Los pacenes con buen esado general se bene-can de esquemas de combnacón basados en gem-cabna, plano (csplano u oalplano) y 5-FU/ácdo olínco (o capecabna). Con esos regímenesse alcanzan asas de respuesa de 20-30% con meda-nas de supervvenca de 8-12 meses. Por el conraro,en aquellos pacenes con deeroro mporane delesado general (grado 2-3 de la escala del EasernCooperaive Oncology Group [ECOG]), daño hepá-co o complcacones neccosas secundaras a la ce-rca obsrucva no resuela (medane dervacón dela vía blar), el beneco de la qumoerapa es pe-queño, sendo necesaro selecconar adecuadamene alos pacenes que van a recbr raameno coóco.





• Andre , ourngand C, osmorduc O e al. Gemcabnecombned wh oalplan (GEMOX) n advanced blary rac adenocarcnoma: A GECO sudy. Ann Oncol2004;15:1339-43.

•Cho, CW, Cho, I, Seo, JH e al. Eecs o 5-uorouracland leucovorn n he reamen o pancreac-blary racadenocarcnomas. Am J Cln Oncol 2000;23:425-8.

•Cho JY, Pak YH, Chang YS e al. Capecabne combned wh gemcabne (CapGem) as rs-lne reamen n pa-ens wh advanced/measac blary rac carcnoma.Cancer 2005;104:2753-8.

•Clark JW, Meyerhard JA, Sahan DV e al. Phase II sudy o gemcabne, oalplan n combnaon wh bevac-zumab (GEMOX-B) n paens wh unresecable or mea-sac blary rac and gallbladder cancers. J Cln Oncol2007;25(suppl 18S):Absrac 4625.

•Ducreu M, ouger P, Fand A e al. Eecve reamen o advanced blary rac carcnoma usng 5-uorouracl con-

nuous nuson wh csplan. Ann Oncol 1998;9:653-6.•Eckel F, Schmd M. Chemoherapy n advanced blary

rac carcnoma: a pooled analyss o clncal rals. Br JCancer 2007;96:896-902.

•Ells PA, Norman A, Hll A e al. Eprubcn, csplan andnusonal 5-uorouracl (5-FU) (ECF) n hepaoblary u-mours. Eur J Cancer 1995;31A:1594-8.

•Hong YS, Lee J, Lee SC e al. Phase II sudy o capecabneand csplan n prevously unreaed advanced blary raccancer. Cancer Chemoher Pharmacol 2007;60:321-8.

•m W, Chang HM, ang HJ e al. Phase II sudy o capecabne plus csplan as rs-lne chemoherapy n advanced blary cancer. Ann Oncol 2003;14:1115-20.

•no JJ, Hedley D, Oza A e al. Combnng gemcabneand capecabne n paens wh advanced blary cancer:a phase II ral. J Cln Oncol 2005;23:2332-8.

•Lubner SJ, Mahoney M, olesar JL e al. epor o a mul-cener phase II ral esng a combnaon o bweekly bev-aczumab and daly erlonb n paens wh unresecable blary cancer: a phase II Consorum sudy. J Cln Oncol2010 Jul 20;28(21):3491-7.

•Nehls O, Oetle H, Harmann J e al. Capecabne plusoalplan as rs-lne reamen n paens wh advanced blary sysem adenocarcnoma: a prospecve mulcenrephase II ral. Br J Cancer 2008;98:309-15.

•Park I, Lee JL, yu MH e al. Prognosc acors and predc-ve model n paens wh advanced blary rac adenocar-cnoma recevng rs-lne pallave chemoherapy. Cancer2009;115:4148-55.

•Park SH, Park YH, Lee JN e al. Phase II sudy o eprubcn,csplan, and capecabne or advanced blary rac adeno-carcnoma. Cancer 2006;106:361-5.

•Pat YZ, Hassan MM, Lozano D e al. Phase II ral o cs-plan, nereron alpha-2b, doorubcn, and 5-uorouraclor blary rac cancer. Cln Cancer es 2001;7:3375-80.

•Pat YZ, Jones DV Jr, Hoque A e al. Phase II ral o nra-

venous ourouracl and subcuaneous nereron ala-2b or blary rac cancer. J Cln Oncol 1996;14:2311-5.

•Paule B, Herelle MO, age E e al. Ceumab plus gemcab-ne-oalplan (GEMOX) n paens wh reracory advancednrahepac cholangocarcnomas. Oncology 2007;72:105-10.

•echelmann P, ownsley CA, Chn SN, Pond G, no JJ. Epanded phase II ral o gemcabne and capecabneor advanced blary cancer. Cancer 2007;110:1307-12.

• Valle J, Wasan H, Palmer DH e al. Csplan plus gemc-abne versus gemcabne or blary rac cancer. N Engl JMed 2010;362:1273-81.

•

Valle JW, Wasan H, Johnson P e al. Gemcabne alone orn combnaon wh csplan n paens wh advanced ormeasac cholangocarcnomas or oher blary rac u-mours: a mulcenre randomsed Phase II sudy he U ABC-01 Sudy. Br J Cancer 2009;101:621-7.

•La heterogeneidad de los carcinomas de la vía biliar avanzados, tanto en su curso clínico como ensu localización, condiciona los resultados obtenidos con el tratamiento quimioterápico. Por ello,es undamental tener en cuenta estos hechos a la hora de planicar ensayos clínicos, así como deevaluar los resultados de los mismos, debiendo incluir mayor número de pacientes y realizar una

adecuada estraticación según actores pronósticos.•Hasta la echa no existe ningún esquema de quimioterapia que pueda ser considerado estándar

en el tratamiento de primera línea de los colangiocarcinomas, dado que existe un número muy limitado de estudios ase III aleatorizados (la mayoría de los datos proceden de estudios ase II y de series retrospectivas), con un número reducido de pacientes e incluyen un grupo muy hete-rogéneo de tumores.

•Los buenos resultados del estudio ABC-02 implican que la combinación de cisplatino y gemcitabi-na podría ser considerada como el estándar de tratamiento médico de primera línea en el cáncer de las vías biliares avanzado, a alta de estudios aleatorizados que comparen este esquema conotros regímenes de tratamiento.




A. Ruiz Casado, V. M. Castellano Megías y F. Pereira Pérez

Identifcación de pacientes con adenocarcinoma

ductal pancreático con resección curativaque puedan benefciarse de la quimioterapia

o la quimiorradioterapia adyuvante

40

•Tratamiento adyuvante: es el tratamiento administrado tras la cirugía en ausencia de evidenciade enermedad residual, con intención de mejorar el pronóstico.

•Aectación microscópica de márgenes: denido como R1. Presencia de células tumorales amenos de 1 mm del borde quirúrgico de resección.

•Técnica de corte axial: técnica de evaluación exhaustiva del espécimen de anatomía patológica,que resultaría en un mayor porcentaje de aectación de los márgenes.


IntroduccIón

El raameno adyuvane del cáncer de páncreas vene marcado por el mal pronósco de la ener-medad, ncluso en los esados precoces, lo que de-ermna que odo pacene operado sea canddaoa raameno complemenaro. Debe revsarse elpapel pronósco de la aecacón de los márgenes,que podría dencarse mejor con proocolos pa-ológcos esandarzados. El raameno adyuvanecon qumoerapa (gemcabna o 5-uorouraclo[5-FU]) ha demosrado de orma conssene au-menar la supervvenca ras la crugía. Sn embargo,el raameno con qumorradoerapa (Q) hagenerado resulados conroverdos y su papel, s loene, aún no esá ben esablecdo. El esado clín-co precso, la seleccón apropada de los pacenespara crugía, la dseccón qurúrgca meculosa y eleamen paológco ehausvo permen la valora-cón adecuada y probablemene modulen el resgode recdva. Los uuros ensayos deben garanzar lacenralzacón de la nerpreacón de las mágenes,la esandarzacón de la anaomía paológca y en elcaso de los raamenos de radoerapa, el corres-pondene conrol de caldad. Es mprescndble n-corporar nuevos raamenos y nuevos marcadorespredcvos para mejorar los resulados.


El adenocarcnoma de páncreas es uno de los u-mores más agresvos, con un gran poencal para ladsemnacón precoz y una relava baja sensbldada la radoerapa y a la qumoerapa. Aunque suncdenca no es ala (8-10 casos por 100.000 ha-

banes/año), consuye la cuara causa de muer-e relaconada con cáncer al esar el coecenemuere/ncdenca prómo al 0,98. Acualmene lamoraldad posoperaora ha dsmnudo, como lohan hecho el número de ransusones requerdas

y la hospalzacón ras la crugía. De hecho, esádemosrado que cada vez se operan más pacenes,pero ambén que cada vez es más recuene el usode raamenos adyuvanes a la crugía.

Principios generalesdel tratamiento adyuvante

El raameno adyuvane consse en la admns-racón de qumoerapa o radoerapa en pacenesque enen un elevado resgo de recdva umoral rasla reseccón de orma poencalmene denva delumor prmaro. Los creros para ndcar la adyu-

vanca deren según los derenes umores pero,en general, hay que consderar la eensón local del



292 Sección V� Cáncer de páncreas� Estadios iniciales

umor prmaro, la presenca de ganglos lnácosposvos y ceras caraceríscas bológcas o mole-culares de las células. En el cáncer de páncreas, ve-

remos más adelane que ncluso los esados I enenun elevado resgo de recdva, por lo que odos los es-ados son canddaos a adyuvanca. La mporancadel raameno adyuvane derva del hecho de quealgunos cánceres de hecho, la mayoría no son cu-rables una vez que recaen. En oros umores, la vena-

ja eórca de raar pacenes con poca carga umorales nqueane, ya que algunos pacenes se curan sólocon el raameno qurúrgco. No es ése el caso delcáncer de páncreas, en que la asa de recdvas es anala y la de curacones an baja, que la decsón de ad-mnsrar raameno a odos, es poco complcada.Los prncpos del raameno adyuvane son:• Debe esr una qumoerapa eecva.• odo umor conocdo debe haber sdo erpado

qurúrgcamene.• La qumoerapa debe ncarse lo anes posble

ras la crugía.• La qumoerapa debe admnsrarse a las má-

mas doss oleradas.• La qumoerapa debe admnsrarse durane un

período de empo lmado.• Sempre que sea posble la qumoerapa debe ser

nermene para mnmzar la nmunosupresón.El uso de la qumoerapa cuando la carga umo-

ral es mínma eva los problemas que ocurren con el

aumeno de volumen, al dsmnur la raccón de cre-cmeno: dsmnuye el apore vascular y aparecen lahpoa, la heerogenedad umoral y la posbldad

de desarrollar ressenca a los ármacos. Hay basan-e evdenca bológca con respeco al hecho de quelos umores son más sensbles durane los esadosmás precoces. Esa mayor sensbldad se arbuye ala ala raccón de crecmeno y cclos celulares máscoros, de manera, que una msma doss de ármacoejerce un mayor eeco de lo que conseguría en unumor más grande aunque permanecera quescene.

La seleccón de la qumoerapa que se ulza enel escenaro de la adyuvanca se basa en la asa de res-puesas observadas para pacenes con el msmo u-mor en esados avanzados. La seleccón de pacen-es se basa en la asa de recdva esperada, en uncónde los acores pronóscos. La evdenca de ecacase consgue comparando con un grupo conrol queno recbe raameno ras la crugía y no se permepara demosrar esa ecaca la comparacón con gru-pos hsórcos. Los objevos de los ensayos clíncosen adyuvanca deben ser la supervvenca lbre derecdva o la supervvenca global, ya que obvamen-e no se pueden ulzar las asas de respuesa al noesr umor evaluable. No hay orma de deermnars el raameno adyuvane es benecoso para unpacene de manera ndvdual y s la ocdad o losgasos en que se ha ncurrdo han merecdo la pena(Fg. 40-1).

Figura 40-1. Algoritmo de decisión del tratamiento adyuvante tras la cirugía del cáncer de páncreas.

R0: resección completa microscópica; R1: resección completa macroscópica, afectación microscópica de bordes;R2: resección incompleta macroscópica; AP: anatomía patológica.

Si contraindicaciónpara gemcitabina

5-Fluorouracilo

Adenocarcinoma de páncreasEstudio de extensión negativo

Cirugía no R2 (R0/R1)

Valorar técnica AP de corte axial

Valorar inclusión en ensayo clínico

Gemcitabina

Si R1

Valorar quimiorradioterapia



Capítulo 40� Identicación de pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático 293

Selección de pacientes

Cirugía del cáncer de páncreas y complicaciones

La crugía pancreáca sgue sendo una operacónécncamene compleja que requere eperenca y

buen juco clínco. Y no debemos olvdar que ras lacrugía, la recdva es más la regla que la ecepcón.Los cenros que realcen pancreaecomías no debe-rían ener más del 5% de moraldad n una asa decomplcacones mayores de más del 40%. Sn embar-go, recenemene la críca desde los secores queconrolan la economía de la salud esá yendo másallá y se ha propueso como objevo a evaluar paraesas crugías complejas la supervvenca a 5-10 años,cuando en los mejores cenros del mundo esa super-

vvenca esá sólo en orno a 10-20% a 5 los años.

S hubera que selecconar a los mejores canddaosanes de la crugía, endríamos problemas, ya que lamayor pare de acores pronóscos se conocen conel espécmen resecado. Pero algunos auores se hanarevdo a sugerr que los umores de más de 3 cm,con clínca de más de 40 días, grado paológco 3-4

y anígeno carbohdrao 19.9 (Ca 19.9 [carbohydraeanigen 19.9]) de más de 200 U/ml, enen sucen-e mal pronósco como para no orecerles crugía.Evdenemene eso es una propuesa eórca, dícls no mposble de manener en la prácca clínca.

En el ensayo ACOSOG Z5031, se ha esudado laala de normacón en los proocolos qurúrgcosacerca de la écnca ulzada para la dseccón de laarera mesenérca superor y de su marcado, de larelacón del umor prmaro con la vena mesenércasuperor y de la ausenca de enermedad macroscó-pca, enconrando para odos ellos decencas no-ables en la documenacón. Hay que recordar queuna écnca qurúrgca subópma podría conrbura aumenar las recdvas. La esanca hospalara rasla pancreaecomía se súa en orno a 12-23 días,

dependendo de la gravedad de la operacón y de lascomplcacones. Las complcacones precoces de lacrugía del cáncer de páncreas, cuya recuenca esáen orno al 23%, son causa de prolongacón de lahospalzacón y esán asocadas a moraldad. Las

neccones ocurren en un 17%, la dehscenca en un12% y la ísula, que es una de las complcaconesmás dscuda (más recuene en la pancreaecomíadsal, dónde se consdera un problema sn resol-

ver), ocurre en un 9% de los casos y rplca la es-anca hospalara posoperaora (lo que ene unarepercusón obva en la posbldad de admnsraradyuvanca).

Factores pronósticosdel cáncer de páncreas resecado

Parece que hay algunos acores que no nuyenen el pronósco como son la edad, el seo y la lo-calzacón del umor. Y hay oros con probable m-paco, pero no denvo, que son la raza, el esaussocoeconómco, los nveles de Ca19.9, la proeínaC reacva y la rombocoss.

El ssema más reconocdo para valorar el pronós-co del cáncer de páncreas es la clascacón NM.

Acualmene y desde enero del año 2010, esá vgen-e la sépma edcón, que no ene cambos desdela aneror para esa paología. Clasca los umores

en uncón del amaño, de la nvasón vascular, de laaecacón ganglonar y de la presenca de meása-ss. La clascacón NM ene valor para las dec-sones erapéucas, ya que los 4 (aecacón del ejecelíaco o de la arera mesenérca superor) seríanumores rresecables y ene ambén valor pronós-co (como se puede ver en la abla 40-1). El gradoumoral ha sdo revndcado por algunos auorescomo un acor pronósco con más peso que y, snembargo, no se ha ulzado como acor para esra-car en nngún ensayo de adyuvanca.

TABLA 40-1. Supervivencia en cáncer de páncreas según TNM

ESTADIO Supervivencia 5 años (%) Mediana de SG (meses)

Estadio IA 31,4 24,1

Estadio IB 27,2 20,6

Estadio IIA 15,7 15,4

Estadio IIB 7,7 12,7

Estadio III 6,8 10,6

Estadio IV 2,8 4,5

SG: supervivencia global.




En el grupo de los pacenes con umores rese-cables, derenes grupos (Johns Hopkns, MD

Anderson o Memoral SCC) han evaluado susseres bajo la esadcacón NM de la 6ª edcón

y han propueso mejoras. Nnguna de las revsones

o nomogramas propuesos ha demosrado mejor valdez pronósca que el NM. Pero hay algunosaspecos que no esán ncludos en el NM y queconvene revsar. El prmero, sería la ciología perio-neal posiiva , que curosamene no conrandca lacrugía del cáncer de páncreas, aunque desde luegole conere peor pronósco. Sn embargo, segura-mene el aspeco más neresane en ese momenoes el que se reere a la aecación de los márgenes deresección. Convene recordar que las revsones re-rospecvas no permen la evaluacón de los már-

genes (n del número de ganglos recuperado). Esuna normacón que sólo se obene en el momenode la reseccón y en el laboraoro de anaomía pa-ológca. En lo que respeca a la aecacón de losmárgenes, se usa una nomenclaura conusa, no esáesandarzada la écnca de dseccón y ese unagran varacón en la écnca de muesreo de la pe-za. Por eso, los daos sobre la asa de aecacón, asícomo su sgncado en érmnos de recdva local y de supervvenca, varían amplamene. La valoracónde la enermedad resdual en cáncer se hace con el

sujo . Se consdera 0 la reseccón macroscópcacomplea con márgenes qurúrgcos negavos, 1la reseccón macroscópca complea con márgenesqurúrgcos posvos y 2 la reseccón macroscó-pca ncomplea. La asa de aecacón mcroscóp-ca de márgenes varía amplamene en la lerauraceníca. Un meaanálss ha señalado que nclusoen ensayos clíncos aleaorzados en los que se pre-supone un mayor nvel de esandarzacón, la asade 1 varó del 0 al 83%. Menras que la evaluacónde los márgenes de ranseccón del conduco blarcomún, el esómago y/o el duodeno es pare esa-

blecda de la prácca ssemáca, ese mucha másconroversa con el margen crcunerencal. Cabe re-conocer denro de ese úlmo un margen aneror,uno medal y oro poseror. El margen poserores, según dversos esudos, el más recuenemeneaecado, y su aecacón se consdera un acor nde-pendene de mal pronósco después de resecconespresunamene curavas. Ese margen es denomna-do mpropamene por algunos auores margen re-roperoneal, habda cuena de que oda la cabezapancreáca es reroperoneal. El margen anerorno es un verdadero margen en ano que no repre-sena una superce corada por el crujano y, qu-zás por ello, algunos proocolos no lo ncluyen en su

esudo. Sn embargo, la aecacón de esa superceaneror por el umor ambén puede nur en la re-cdva umoral, por lo que se sugere más apropadasu nclusón como pare del margen crcunerencal.El margen medal se súa enre los márgenes ane-

ror y poseror, presena un surco o henddura y porsu superce dscurren la vena mesenérca superor

y la arera mesenérca superor. En esa localzacónla ermnología se hace más conusa. Por ejemplo,se han empleado los érmnos de margen medal omargen del surco para reerrse al margen de la venamesenérca superor, rene al uso de los érmnosde margen uncnado o margen vascular para reerr-se al margen de la arera mesenérca superor. Eseúlmo margen es, según algunos esudos, el quecon más recuenca se vería aecado. Curosamene,

la aecacón de los márgenes que se ha consdera-do radconalmene un acor pronósco negavo,no ue sgncava para la supervvenca en el me-aanálss menconado anerormene. Hasa ahora,la aecacón de márgenes se había vnculado a lacaldad de la crugía, pero más recenemene se hancorporado el papel del paólogo como elemenalpara la eacud de la evaluacón del margen. Se hademosrado que la asa de 1 aumena en 30-60%después de aplcar un proocolo esandarzado rgu-roso por su pare. Por lo que ese la convccón de

que la aecacón del margen podría esar nraes-mada s la evaluacón por pare del paólogo no esmuy meculosa. ecenemene, algunos auoreseuropeos, especalmene del eno Undo, han pro-pueso la denomnada écnca de core aal comoméodo a segur en el esudo anaomopaológco delas pezas de duodenopancreaecomía ceálca. Se

basa en el esudo de la peza medane cores aa-les consecuvos perpendculares al eje longudnaldel duodeno. Esos cores se eecúan sobre la pezaínegra, es decr, sn realzar la clásca aperura long-udnal de la ampolla n de los conducos prncpalespancreáco y blar, y preva dencacón medanenado con derenes colores del margen aneror,medal y poseror, que conguran el margen crcun-erencal (Fg. 40-2). Esos cores aales permenel eamen eenso de la lesón y las relacones ana-ómcas con esrucuras clave, así como un alo ren-dmeno ganglonar por encma del recomendadode 15 ganglos (el NM recomenda 12). Ésa es laécnca que se ha usado en una sere de esudos quenorman de una asa de 1 del 75% o mayor. Orosacores que seguramene han conrbudo a la ma-

yor asa de 1 en los esudos medane la écncade core aal son la nclusón para el eamen m-croscópco de un muesreo más amplo del margen




crcunerencal, y el haber dendo 1 como la pre-senca de umor a 1 mm o menos del margen, en lu-gar de resrngrlo al conaco mcroscópco drecodel umor con el margen (es decr, 1 = 0 mm). Ladsanca de segurdad de 1 mm se ha asumdo dela eperenca con el cáncer de reco. Sn embargo,dado que habualmene el carcnoma de páncreasmuesra un parón de crecmeno más nlravoque el del cáncer de reco, es posble que esa ds-anca de segurdad de 1 mm sea demosrada en unuuro como nsucene en el esudo anaomopa-ológco del cáncer de páncreas. Los esudos que se

basan en auopsas ndcan que las recdvas localesdel cáncer de páncreas esán en orno a 75-85%, queparece concdr con la asa de 1 de esos esudosque analzan de orma ehausva la peza qurúrgca.En esos msmos rabajos sí hay una venaja pronós-ca para los 0, que serían sólo un 15-30%. S esosdaos nalmene se valdaran, el prmer paso debería

ser conrmar que, en eeco, el 1 consderado rasla evaluacón ehausva manene un mpaco pro-nósco. S la cra de los márgenes aecos es an ala

y no parece que una mejor écnca qurúrgca pude-ra mejorarlo, la acud nmedaa debería ser aplcar

raamenos neoadyuvanes para dsmnur esa asade 1.

El NM recomenda que se norme sobre la aec-acón del:• Conduco hepáco común.• Cuello de páncreas.• Margen de la arera mesenérca superor.• Oros márgenes de pares blandas (por ejemplo,

el pancreáco poseror), esómago y duodeno.Las drecrces que recomenda el Colego

Amercano de Paólogos para el eamen AP se pue-

den enconrar en la págna web: htp://www.cap.org/apps/cap.poral?_npb=rue&cnvwrPl_aconOverrde=%2Fporles%2FconenVewer%2Fshow&_wndowLabel=cnvwrPl&cnvwrPl%7BaconForm.coneneerence%7D=commtees%2Fcancer%2Fcancer_proocols%2Fproocols_nde.hml&_sae=mamzed&_pageLabel=cnvwr.

Selección de tratamiento

Se esma que de los nuevos casos de cáncer de

páncreas, sólo 10-20% serán resecables y, por ano,canddaos a raameno adyuvane. La medana dela supervvenca global ras la pancreaecomía snadyuvanca en una sere recene (que ncluye pa-cenes enre 1997-2002) esá en orno a 12 meses.Un 84% de los pacenes operados recdvan a los 5meses y la mayor pare de ésos mueren en los dezmeses ras la crugía. Incluso la mayoría de pacenescon esado IA va a recaer.

Hay algunas peculardades en los creros de n-clusón de los ensayos de adyuvanca de cáncer depáncreas: no hay nngún pacene que se consderecon un bajo resgo sucene como para no recbrla

y la demora permda para ncar el raameno esecepconalmene prolongada en algunos ensayos.Un puno débl en la mayor pare de los ensayos que

vamos a revsar es la ausenca de esandarzacón enel radodagnósco, la anaomía paológca y en laradoerapa. La recuenca de márgenes posvos

va del 14% en el CONO-001 al 33% en el OG9704 (y eso, obvamene, sn aplcar la écnca delcore aal). ambén se consdera nadecuado elconrol de caldad en cas odos los esudos que hanncludo radoerapa. Además, la mayor pare de losensayos de adyuvanca no han ncludo una esad-cacón preoperaora y posoperaora apropada

Figura 40-2. Duoenopancreatectomía cefálica: visióndesde la cara anterior. La línea verde señala el eje longi-tudinal del duodeno; las líneas negras indican los cortesaxiales por los que se lonchearía la pieza, perpendicu-lares al eje longitudinal duodenal: la línea azul delimi-

ta el área del margen anterior; la línea roja delimita elárea del margen medial observable desde esta visión;el margen posterior no se objetiva desde este ánguloy aparece señalado con la echa. (Fotografía original:

cortesía del Dr. F. Colina. Dpto. Anatomía Patológica.Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid).




usando omograía compuarzada (C) de aladencón.

La hsora de la adyuvanca del cáncer de pán-creas (abla 40-2) esá marcada por derencaspráccas a ambos lados del Alánco. En EE.UU. se

ha asumdo un beneco de la Q dervado de unensayo anguo (véase Gasro-Inesinal Sudy Group [GISG]) y muy crcado meodológcamene, queacualmene no se acepa en Europa a consecuencade los resulados de un segundo ensayo muy com-plejo en su dseño y ampoco eeno de múlplescrícas ( European Sudy Group or Pancreaic Cancer [ESPAC1]). En los úlmos años se ha asenado elpapel de la qumoerapa adyuvane como esándarde raameno ras la publcacón de varos ensa-

yos clíncos aleaorzados. Pero el papel de la Q

en la adyuvanca no esá cerrado de orma denva (y menos aún en EE.UU.). Las drecrces de la Naional Comprehensive Cener Nework ncluyencomo posbldades erapéucas: la gemcabna, el5-FU, la capecabna o la gemcabna seguda dequmorradoerapa con 5-FU.

Hemos decddo no analzar los ensayos desa-rrollados en Japón ya que los creros de nclusóneran derenes, se había admnsrado con recuen-ca radoerapa () nraoperaora y, nalmene,los resulados con qumoerapa (Q) en la po-

blacón orenal no son erapolables a la nuesra.Úncamene, menconaremos que se han llevadoa cabo 3 ensayos aleaorzados (akada, osuge y Ueno e al.) con derenes resulados.

Quimiorradioterapia

Cuaro ensayos aleaorzados han evaluado laQ como raameno adyuvane a la crugía:GISG, European Organisaion or Research andreamen o Cancer (EOC), ESPAC1 y RadiaionTerapy Oncology Group (OG-9704). En 1985 sepublcaron los resulados del ensayo del GISG, quencluyó un oal de 43 pacenes evaluables a lo largode 8 años (lo que supone un recluameno eraor-dnaramene bajo de an sólo 5 pacenes al año, loque aumena de orma muy sgncava el sesgode seleccón). Sn duda es el ensayo de su amañocon mayor repercusón en la hsora de la oncolo-gía. Los pacenes ueron aleaorzados a Q con5-FU rene a observacón. La radoerapa se adm-nsró en dos cclos de dos semanas, separados por2 semanas hasa alcanzar una doss oal de 40 Gy,un régmen acualmene obsoleo pero que se haulzado en oros ensayos poserores. El 5-FU en

bolo se añadó en los 3 prmeros días de cada cclode radoerapa y poserormene de orma semanal

durane 2 años o hasa la recdva. Ese úlmo aspec-o es mporane por el papel que pudera ener enlos resulados la qumoerapa de manenmeno.Se dencó un beneco en la supervvenca (20rene a 11 meses; p = 0,003). El ensayo se cerró de

orma premaura por el bajo recluameno y por lasderencas en la supervvenca sn alcanzar los 100pacenes ncalmene prevsos. El ensayo no conócon el conrol de caldad de la radoerapa admns-rada. El segundo ensayo, publcado en 1999, ue elde la EOC que realzó un esudo equvalene enel que comparó el raameno con Q (ambéncon 5-FU) rene a conrol, con un número muchomayor de pacenes (207) y que no conrmó la su-puesa venaja de la Q en érmnos de superv-

venca. Los pacenes recberon un racconameno

de smlar al aneror. El 5-FU se admnsró ennusón connua a un rmo de 25 mg/kg/día conuna doss máma dara de 1.500 mg. Se ulzó unconrol de caldad sobre la radoerapa admnsrada

y no se admnsró qumoerapa de manenmeno.En un análss pos-hoc , se enconró que para pacen-es con umores en la cabeza del páncreas hubo unaendenca a avor de la supervvenca (17,1 renea 12,6 meses; p = 0,099), pero que no se manuvoen el análss a los 10 años. El ensayo ESPAC, cuyosprmeros daos se publcaron en 2001, no sólo no re-

solvó la conroversa sno que añadó la posbldadde que la Q uera deleérea. ras la crugía connencón radcal y esracacón en uncón de 0/1 los pacenes ueron aleaorzados en 4 grupos deacuerdo con un dseño acoral 22 (observacón,qumoerapa adyuvane, Q adyuvane y Qadyuvane seguda de qumoerapa) con el n desacar conclusones de Q rene a No Q y Qrene a No Q. En los pacenes aleaorzados aQ la medana de supervvenca ue de 13,9 me-ses, y ue mejor, de 16,9 meses, para los aleaorza-dos a observacón, lo que sugró un posble papeldeleéreo de la radoerapa. Esos resulados sondícles de eplcar y los auores los juscaron porel reraso en el nco del raameno (un reraso me-dano de 61 días rene a 46 días en el grupo de laQ). Es esencal consderar el hecho de que la doss

y el racconameno de la que se admnsró enesos 3 ensayos no son los que ahora consderamoscomo esándar. La radoerapa admnsrada acual-mene consse en 50,4 Gy, admnsrada en 28 díassn nerrupcón.

Poserormene, se han publcado los resuladosdel ensayo noreamercano OG-9704 que com-paró 2 esquemas de qumoerapa denro de un ré-gmen secuencal de qumoerapa segudo de Q




y luego 3 meses de Q. En ese ensayo sí se aplcóuna moderna, pero lo que se evaluaba era la qu-moerapa (5-FU rene a gemcabna), ya que la era gual en ambos brazos, combnada con 5-FU,con lo que ampoco resuelve el dlema de la Q ren-

e a la Q en adyuvanca. No hubo derencas enla supervvenca global. Aunque se ncorporó una

valoracón cenral paológca y el conrol de caldadde los raamenos de , hay que desacar la ele-

vada aecacón de los márgenes, que alcanzó a 1/3pare de los pacenes y la ausenca de normacónal respeco en el 25% de ellos. En un análss prees-ablecdo por subgrupos se demosró un aumenoen la supervvenca enre los pacenes con umoreslocalzados en la cabeza del páncreas, en los pacen-es raados con gemcabna. Los deensores de la

Q nssen en la endenca esadísca observadacon gemcabna (supervvenca a los 3 años del 31%rene al 22%; p = 0,09) y los deracores en la ausen-ca de sgncacón.

Algunos esudos rerospecvos (Clínca Mayo y Johns Hopkns) y meaanálss han nenado ponerluz en esa cuesón. Las seres rerospecvas nor-eamercanas ssemácamene apoyan su esándar(Q) pero son ben conocdos los sesgos de esepo de análss. Un meaanálss de ensayos en adyu-

vanca publcado en 2005, concluyó que aunque la

Q no enía mpaco en la supervvenca, podríaser úl en pacenes con márgenes posvos. En esesendo, convene recordar que hay que ser cuda-doso con la aplcacón de daos de seres anguasa los nuevos méodos de evaluacón de las pezas,

ya que una mejor esadcacón puede conducr alenómeno de Wll ogers (según el cuál una mejoresadcacón conlleva a una mejor supervvenca enodos los grupos). Es decr, que no deberíamos apl-car esas conclusones a los pacenes evaluados conla écnca de core aal.

Menras que en EE.UU. se acepa la venaja enla supervvenca del pequeño ensayo del GISGcomo argumeno para proponer la Q como es-ándar, en Europa el esándar es la qumoerapa.ecenemene, un ensayo ase II aleaorzado de-sarrollado por la EOC ha evaluado el raamen-o secuencal de gemcabna segudo de Q congemcabna (como radosensblzane), rene alraameno con gemcabna sola en pacenes 0.Se enconró una dsmnucón en las recdvas localesen el brazo de la Q. Los auores concluyen que esun esquema acble, ben olerado y no deleéreo y proponen su evaluacón en un ensayo ase III, conlo que parece que Europa no cerra las pueras a laQ en adyuvanca.

QuimioterapiaCuando se publcó en 2005 el meaanálss de ra-

amenos adyuvanes anes menconado, sólo habíadaos de res ensayos evaluando la qumoerapaadyuvane: un ensayo noruego (con adramcna, m-

omcna C y 5-FU [AMF]), un ensayo japonés conuna elevadísma asa de márgenes posvos (con m-omcna C, 5-FU y un 5-FU oral de manenmenodudosamene ecaz) y de nuevo el ESPAC1. En esecaso, el meaanálss sí concluyó que había un bene-co para la Q adyuvane (probablemene por elpeso del ESPAC1). En el ensayo ESPAC1, los pacen-es aleaorzados a qumoerapa recbían 6 cclos de5-FU-olínco (días 1-5/4 semanas). Para ésos la su-pervvenca medana ue de 21,6 meses rene a 16,9meses para los aleaorzados a observacón.

Poserormene, se han publcado los ensayos con más relevanca a ese respeco. El ensayoCONO-001 (realzado en Alemana y Ausra),que comparó gemcabna rene a crugía sola, ueun ensayo muy pragmáco sn esándares qurúrg-cos n hsológcos. Eso, que podría consderarseuna lmacón, probablemene es una venaja enese caso, ya que le conere una gran valdez eerna.No se raó de una poblacón ecesvamene selec-conada y los resulados podrían aplcarse de ormageneralzada. El objevo prmaro ue la supervven-

ca lbre de enermedad y los resulados a largo plazohan sdo avorables no sólo para ésa sno ambénpara supervvenca global. En el brazo epermenalse consguó una supervvenca lbre de enermedadde 13,4 meses (rene a 6,9), una supervvenca glo-

bal de 22,8 meses (rene a 20,2) y una asa de su-pervvenca del 21% a los 5 años (rene a 9%). Enel análss por subgrupos, el beneco ue especal-mene llamavo para el de mal pronósco: 1, N+ y 3-4. Pero cabe desacar que para 1 y 2 la super-

vvenca lbre de progresón ue 48,2 meses (rene a10,0 meses) y para N0 de 24,8 meses (rene a 10,4meses), resalando el hecho de que los pacenescon supueso mejor pronósco parecen benecarseambén del raameno adyuvane. El raamenocon gemcabna se oleró muy ben, con muy pocasocdades grado 3-4. La caldad de vda ue smlarenre ambos grupos.

El ensayo ESPAC3 ue la propuesa lógca del gruporas el ESPAC1 y el CONO-001, un ensayo aleao-rzado ase III nernaconal que ha comparado gem-cabna rene a 5-FU, los brazos con mejores resul-ados de los ensayos anerores. No hubo derencasen la supervvenca lbre de progresón n en la super-

vvenca global (la supervvenca medana para pa-cenes en el brazo de 5-FU ue de 23,0 meses rene a




23,6 meses en el brazo de gemcabna, y para la supervvenca lbre de progresón ue de 14,1 meses renea 14,3 meses). La prncpal derenca, pues, la marcóel peor perl de ocdad para el brazo de 5-FU, conmás ocdad grado 3-4 en orma de mucoss (10%)

y darrea (13%). ras la publcacón de ese ensayo, elgrupo ESPAC ha realzado un meaanálss con los da-os de los pacenes raados con 5-FU (en el ESPAC1

y el ESPAC3). La supervvenca medana ue de23,2 meses con 5-FU-olínco rene a 16,8 meses concrugía sola. La reduccón del resgo de muere con5-FU-olínco ue del 30% (H [hazard raio]: 0,7).

Quimioinmunoterapia

En la reunón de la American Sociey o ClinicalOncology (ASCO) del año 2010, se presenaron los

resulados de un ensayo ase III aleaorzado (clo- pidogrel versus aspirin in paiens a risk o ischaemicevens [CapI]), odavía no publcado (por eso nose ha ncludo en la abla 40-2) y con resulados ne-gavos. El brazo conrol conssó en 5-FU y el bra-zo epermenal en csplano con nereron ala deorma concurrene con radoerapa (qumonmu-norradoerapa). El brazo epermenal dsmnuyóla asa de recdvas locales de 55,6% a 29,3% (p =0,014). No hubo derenca esadíscamene sg-ncava en la supervvenca global, pero hay que

desacar que las supervvencas reporadas son lasmayores jamás alcanzadas en un ase III (32,1 y 28,5meses). Las prncpales crícas que se han hecho aese esudo se reeren a la ala de esracacón y a las dudas que susca la gran derenca en la oc-dad en ese ensayo respeco a la observada en el en-sayo ase II ( American College o Surgeons OncologyGroup [ACOSOG Z05031]).

Ensayos en marcha

ESPAC4Ese ensayo es la consecuenca naural del ESPAC3.

El dseño de ese ensayo es un esudo ase III aleao-rzado de 6 cclos de gemcabna rene a gemcab-nacapecabna. En los creros de nclusón de eseensayo se perme el nco de la adyuvanca en las 14semanas sguenes a la crugía, lo que supone uno delos períodos más prolongados nunca permdos enun ensayo de adyuvanca. Se ha calculado el amañode la muesra en 1.080 pacenes. El ensayo esá ac-ualmene abero para recluameno.

RTOG 0848

Es un ensayo aleaorzado de gemcabna con er-lonb (arceva®) un nhbdor oral de rosncnasa

aprobado en el cáncer de páncreas measásco ren-e a gemcabna sn erlonb segudo por el msmorégmen con qumorradoerapa con capecabna(Xeloda®) o 5-FU rene a un brazo sn qumorra-doerapa, en pacenes con adenocarcnoma de la

cabeza del páncreas. En ese caso el nervalo reco-mendado desde la crugía al nco del raameno esde 21-56 días (hasa 9 semanas). La muesra calcula-da es de 950 pacenes.

CONkO 005

Invesga la adcón de erlonb (arceva®) a gem-cabna en pacenes con reseccón umoral 0. Elesudo esá calculado para un objevo de superv-

venca lbre de enermedad.

JSAP 03En Japón ( Japan Sociey o Applied Physics [JSAP])

se esá evaluando el uso de S1, ármaco que de mo-meno no se comercalzará en Europa.

Otras posibilidades a explorar

El ensayo Prioriizaion o Disease Genes (PODIGE4)/ACCOD, que evaluó ácdo olínco, uoroura-clo, rnoecan y oalplano (FOLFIINOX) enun esquema bsemanal rene a gemcabna en cán-cer de páncreas measáco, ha generado los resula-

dos de venaja en la supervvenca más robusos enla polqumoerapa rene a la gemcabna. Se ob-servó una supervvenca global de 11,1 rene a 6,8meses (H: 0,57; p < 0,001). Según los prncposde la Q adyuvane ése sería un esquema a ulzar.Habría que demosrar qué es un régmen acbleen el posoperaoro, ya que la nurcón lmada y la malabsorcón propas de ese posoperaoro po-drían lmar el uso de ese esquema.

SeguimientoLa uldad del segumeno radca en la deeccón

precoz de la recdva. Dado el modeso beneco deodas las ormas de raameno acual, es dudosoque la deeccón más precoz de la recdva, ya seamedane pruebas de magen o la deermnacón demarcadores umorales, mejore el pronósco de es-os pacenes.

La European Sociey or Medical Oncology permeque el segumeno pueda lmarse a la hsora y ala eploracón ísca debdo a la escasa eecvdadde los raamenos de rescae. La guía de la NaionalComprehensive Cancer Nework (NCCN), por elconraro, recomenda dsponer de una C basal y el Ca19.9 anes de ncar el raameno y realzar un




segumeno cada 3-6 meses durane 2 años y luegoanualmene con C y Ca19.9. El grado de consen-so sobre esa paua es lógcamene bajo porque nohay daos dsponbles que apoyen que el raamen-o de la recdva dagnoscada por C suponga un

beneco claro para el pacene. Se esá valorando elmpaco de la omograía por emsón de posrones(PE: posiron emission omography) y PE-C. Ladeermnacón peródca de Ca19.9 puede ayudara la deeccón precoz de recdvas pero de nuevo elmpaco clínco es ncero.


Aunque la esadcacón NM perme esmar el

pronósco de los pacenes, no hay nngún esado

que realmene pueda consderarse de buen pronós-co y curado con la crugía. ampoco dsponemos deraamenos lo sucenemene ecaces como paraconormarnos con los resulados acuales, por lo quedealmene odo pacene en esa suacón sería can-

ddao a ser ncludo en un ensayo clínco. De manerapragmáca, debemos reconocer que en nuesro me-do no enemos acceso a esos ensayos que se esándesarrollando sobre odo en Cenroeuropa. Así pues,odo pacene operado y con una suacón unconaladecuada, debería consderarse canddao a raa-meno adyuvane con qumoerapa. El raamenopropueso sería gemcabna, ya que no ese un esce-naro realsa en el que ésa no pueda ser admnsra-da y sí el 5-FU. En el caso de que el paólogo normede una reseccón 1 se puede valorar la posbldad

de raameno adyuvane con qumorradoerapa.

•Se debe orecer tratamiento adyuvante a todos los pacientes a quienes se haga resección delcáncer de páncreas.

•El examen anatomopatológico minucioso de la pieza de resección y no sólo la técnica quirúrgicaempleada determinan la proporción de resecciones R1.

•Los datos publicados apoyan el uso de quimioterapia adyuvante. Se puede administrar gemcita-bina o 5-FU pero el perl de toxicidad avorece a gemcitabina, por lo que éste es el tratamientode elección.

•Puede valorarse la administración asistencial de la adyuvancia con quimiorradioterapia (QRT) enpacientes con resecciones quirúrgicas R1. Se desconoce el impacto de la QRT para los R1 diag-nosticados tras estudiar la pieza con la técnica de corte axial.

•La neoadyuvancia sería una propuesta lógica en una enermedad que no puede alcanzar más que15-20% de resecciones quirúrgicas R0 reales, pero no se debe evaluar uera de un ensayo.

•La quimiorradioterapia debe explorarse en ensayos bien diseñados y con controles de calidadapropiados. No se ha comparado la quimioterapia adyuvante rente a la QRT moderna.



•Bakkevold E, Arnesjo B, ambesad B. Adjuvan comb-naon chemoherapy (AMF) ollowng radcal resecon o carcnoma o he pancreas and paplla o Vaer resuls o aconrolled, prospecve, randomsed mulcenre sudy. Eur J Cancer 1993;29A:698-703.

•Blmora Y, Benrem DJ, o CY e al. Valdaon o he 6hedon AJCC pancreac cancer sagng sysem: repor romhe Naonal Cancer Daabase. Cancer. 2007;110:738-44.

•Buturn G, Socken D, Wene M e al. Inuence o resec-

on margns and reamen on survval n paens wh pan-creac cancer. Arch Surg. 2008.143:75-83.•Hernandez JM, Moron CA, Al-Saad S e al. e naural

hsory o reseced pancreac cancer whou adjuvanchemoherapy. Am Surg 2010;76:480-5.

•alser MH. Ellemberg SS. Pancreac cancer. Adjuvancombned radaon and chemoherapy ollowng curaveresecon. Arch Surg 1985;120:899-903.

•az MHG, Merchan NB, Brower S e al. Sandardzaon o surgcal and pahologc varables s needed n mulcener r-als o adjuvan herapy or pancreac cancer: resuls rom he ACOSOG Z5031 ral. Ann Surg Oncol 2011;18:337-44.

•lnkenbjl JH, Jeekel J, Sahmoud e al. Adjuvan rado-herapy and 5-uorouracl aer curave resecon o cancero he pancreas and perampullary regon: phase III ralo he EOC Gasronesnal rac Cancer Cooperave

Group. Ann Surg 1999;230:776-784.•Neopolemos JP, Socken DD, Bass C e al. Adjuvan chem-

oherapy wh uorouracl plus olnc acd vs gemcabneollowng pancreac cancer resecon: a randomzed con-rolled ral. JAMA 2010;304:1073-81.




•Neopolemos JP, Socken DD, Fress H e al. A randomzedral o chemoradoherapy and chemoherapy aer resec-on o pancreac cancer. N Eng J Cancer 2004;350:1200-10.

•Neopolemos JP, Socken DD, udur Smh C e al. Adjuvan 5-uorouracl and olnc acd vs observaon orpancreac cancer: compose daa rom he ESPAC-1 and

-3(vI) rals. Br J Cancer 2009;100:246-50.•Oetle H, Pos S, Neuhaus P e al. Adjuvan chemoherapy

wh gemcabne vs observaon n paens undergong cu-rave-nen resecon o pancreac cancer: a randomzedconrolled ral. JAMA 2007;297:267-77.

•egne WF, Wner K, Abrams R e al. Fluorouracl vs gem-cabne chemoherapy beore and aer uorouracl-based

chemoradaon ollowng resecon o pancreac adenocar-cnoma: a randomzed conrolled ral. JAMA 2008; 299:1019-26.

•Socken DD, Büchler MW, Dervens C e al. Mea-analysso randomsed adjuvan herapy rals or pancreac cancer.Br J Cancer 2005;92:1372-81.

• Van Laehem JL, Hammel P, Morne F e al. Adjuvangemcabne alone versus gemcabne based chemorado-herapy aer curave resecon or pancreac cancer: a ran-domzed EOC-40013-22012/FFCD-9203/GECO phase II sudy. J Cln Oncol 2010;28:4450-6.

• Verbeke CS. esecon margns and 1 raes n pancreaccancer. Are we here ye? Hsopahology 2008;52:787-96.



D. Malon Giménez y C. Perezagua Marín

Manejo de los tumores

neuroendocrinos pancreáticos

41

•Somatostatina: es un péptido con un mecanismo dual, con acción citotóxica y citostática e inhi-

bición de la liberación endocrina en tumores uncionantes. Los dos análogos utilizados en la clínicaactualmente son la octreotida y la lanreotida.

•5-hidroxiindolaminoacético (5-HIAA): aminas biológicas derivadas del metabolismo del tr iptó-ano junto con la serotonina, con potencial para inducción del síndrome carcinoide.

•Cromogranina A: orma parte de la amilia de las glucoproteínas ácidas solubles en agua y estápresente en los gránulos densos de las células neuroendocrinas. Precursora de péptidos biológi-camente activos. Su distribución en tejidos neuroendocrinos la convierte en el marcador tumoralmás sensible.

•Neoplasia endocrina múltiple (MEN: multiple endocrine neoplasia): existen dos ormas:

- MEN1: Tumores de páncreas y duodeno, hiperplasia paratiroidea y adenomas de hipósis anterior (otros:carcinoides bronquiales, tumores tímicos, neoplasias adrenocorticales y lipomas subcutáneos entre otros).

- MEN2: Carcinoma medular de tiroides, eocromocitoma, hiperplasia de paratiroides (solo en 2A), neuro-mas o gangliomiomatosis, entre otras aecciones.

•Angiogénesis: proceso siológico que consiste en la ormación de vasos sanguíneos nuevos apartir de los vasos preexistentes. Los tumores inducen el crecimiento de vasos sanguíneos (an-giogénesis) por medio de la secreción de varios actores de crecimiento, por ejemplo, el actor de crecimiento endotelial vascular (VEGF: vascular endothelial growth factor ). Esta vía puede tener especial relevancia en en los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP).

• Mammalian target of rapamycin (mTOR): es una proteína con unción serín-treonín cinasa,

que interviene en el crecimiento, la prolieración, la motilidad, la síntesis proteínica, la transcripcióny la supervivencia celular. Pertenece a la amilia que, con los nuevos conocimientos en biologíamolecular, está mostrando gran implicación en la génesis tumoral: la amilia de las osatidilinositol3-cinasas.


IntroduccIón

Los NEP consuyen un conjuno de neoplasaspoco recuenes (1-2% de los umores pancreácos)que ncluyen derenes varedades procedenes delos dsnos pos celulares de los sloes pancreá-cos. Su mayor ncdenca se encuenra en personasenre 30 y 60 años, sn claro predomno de seo.Pueden ser unconanes y no unconanes, con

caraceríscas clíncas parculares secundaras a lasecrecón endocrna especíca o al eeco masa queejercen según su localzacón local o measásca.

Aunque apromadamene un 90% de los NEP nounconanes y un 10% de los unconanes puedenener un comporameno malgno, en general, sonumores con alas asas de curacón con las ecno-logías médcas dsponbles en la acualdad, que sedesarrollarán a lo largo de ese capíulo.



Capítulo 41� Manejo de los tumores neuroendocrinos pancreáticos 303

Figura 41-1a. Manejo de los tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados.5-FU: 5-uorouracilo; 5-HIAA: 5-hidroxi-indol-aminoacético; Adria: adriamicina; ASS: análogos somatostatina;

CDDP-VP16: cisplatino-etopósido; CgA: cromogranina A; IFN: interferón; STZ: estreptozotocina; QT: quimiote-rapia; TNEP: tumores neuroendocrinos pancreáticos.

Diagnóstico clínico-radiológicoTC, RM, octreoscan, ecoendoscopia

CgA, polipéptido pancreático, 5-HIAA orina

Funcionantes Síndromes especícos (Tabla 41-1), clínica local

No funcionantes Asintomáticos, síntomas locales

Resecable

Resecable

Cirugía oncológica radical

Actitudexpectante

ASS

Hepática

Marginalmenteresecable

Cirugía +

Técnica ablativa

Operable:

Cirugía 1º y metástasisNo operable:Técnicas ablativas

< 10 metástasis y < 4 cm:

QuimioembolizaciónTécnica ablativa

Quiescente Enfermedad metastásica

Hepática/Extrahepática

Cirugía citorreductoraTécnicas paliativas hepáticas: si síntomas locales o sistémicos pormetástasis hepáticas

1ª Sunitinib2ª Everolimus3ª ASS y/o IFN4ª Quimioterapia:• Baja actividad proliferativa (Ki67 < 5%): QT basada en STZ• Alta actividad proliferativa /Ki67 > 10%)*: CDDP-VP16

*(si Ki 67 > 15% véase manejo TNEP mal diferenciado)5ª Radionúclidos6ª Técnicas palitivas hepáticas7ª Cirugía citoreductora

Asintomático, baja carga tumoral,enfermedad estable:puede plantearse observaciónestrecha / ASS

No resecable

No resecable

Funcionantes u octreoscan positivo: + ASS y tratamiento especíco



304 Sección V� Cáncer de páncreas� Tipos histológicos especiales

Figura 41-1b. Manejo de los tumores neuroendocrinos pancreáticos mal diferenciados.

QT: CDP-VP16; RT: radioterapia.

Estadicación clínico-radiológica y patológica

Enfermedad local Enfermedad metastásicaEnfermedad localmente avanzada

Cirugía radicalQT/RT Adyuvante

QTRTQT/RT

Tabla 41-1. Tumores neuroendocrinos pancreáticos funcionantes

Tipo ClínicaTécnicas de diagnósticoespecícas

Tratamientosintomático

Insulinoma20-30%

Triada de Whipple: Síntomasde hipoglucemia, glucosaplasmática ≤ 40 mg/dl,

alivio de síntomas conadministración de glucosa

Insulina, proinsulina,prueba estimulación con calcio,prueba ayuno.Cateterismo selectivo con

perfusión de calcio (casosexcepcionales).

Soporte nutricional ASSDiazóxido,

corticoides

Gastrinoma15-20%

Úlceras pépticas múltipleso recidivantes, RGE grave,diarreas crónicas

Hipergastrinemia

Soporte nutricional ASS Anticoagulaciónproláctica

Vipoma

2-4%

Síndrome de Verner-Morrison(cólera pancreática):diarrea, hipopotasemia,hipocloremia, dolor

abdominal, fushing, DM,alteraciones cardiológicassecundarias a alteracionesiónicas, insuciencia renal

VIP plasmático en ayunas< 900 pg/ml.Cosecreción: neurotensina,metionina, histidina.

Hipopotasemia,hipomagnesemia, hipofosfatemiae hipercalcemia.

Alcalosis metabólica.

Soporte nutricional

ASS

Somatostatinoma0-1%

DM, diarrea-esteatorrea,colelitiasis, hipoclorhidria,disminución de peso, dolorabdominal

Somatostatina < 160 pg/ml.Cosecreción: insulina,calcitonina, gastrina, VIP, ACTH,prostaglandinas, sustancia P,glucagón.Casos excepcionales (pruebade provocación con calcio y

pentagastrina).Hipoclorhidria, anemia.

Soporte nutricional ASS

ASS: análogos somatostatina; DM: diabetes mellitus; RGE: reujo gastroesofágico.




La crugía es el únco raameno curavo y am- bén puede ener un mporane papel palavo enla enermedad measásca. Oros raamenos ssé-mcos son la qumoerapa, los análogos de la soma-osana, el nererón, los radonúcldos y las nuevas

moléculas drgdas conra danas celulares especí-cas. Juno con esos raamenos oncológcos, cadaumor unconane, con sus parculardades, deberárecbr un raameno de sopore especíco.

Los pacenes con síndrome de neoplasa endocr-na múlple po 1 (auosómco domnane) enenumores pancreácos de células de los sloes en un85% de los casos, así como hperpararodsmo en el90% y umores puaros en el 65%.


Tumores neuroendocrinos pancreáticosbien dierenciados

Enermedad localizada

La reseccón qurúrgca radcal del umor prmaroes el únco raameno curavo. En los casos en losque dcha reseccón no puede ser radcal, la crugíapuede ener un papel palavo decsvo ayudando alconrol de los sínomas debdos a la secrecón hor-

monal y el eeco masa local, e ncluso a prolongar lasupervvenca. En NEP unconanes, la crugía de-penderá del amaño, la localzacón y el poencal ma-lgno, pudendo r desde écncas más radcales (porejemplo, la duodenopancreaecomía de Whpple) areseccones parcales (por ejemplo, la reseccón ds-al del páncreas) o ncluso enucleacón umoral (porejemplo, en los nsulnomas bengnos). La crugíaoncológca se deberá complear con lnadenecomías se sospecha malgndad. Los umores no unco-nanes suelen presenarse con volúmenes umorales

mayores y requeren crugía pancreáca mayor conlnadenecomía regonal en odos los casos.

Como se reería en la nroduccón, no se debe olvdar la admnsracón de análogos de somaosanapara el raameno snomáco en el preoperaoro de

los unconanes, para evar crss carcnodes y orossíndromes dervados de la manpulacón qurúrgca,así como oros raamenos especícos palavosdependendo del po umoral (por ejemplo, los nh-

bdores de la bomba de proones en los gasrnomas,para conrol de secrecón ácda; o el dazódo en losnsulnomas para el raameno de las hpoglucemas).

Con la evdenca ceníca dsponble en la acua-ldad no esá ndcado el raameno adyuvane rasuna crugía oncológca radcal (Fg. 41-1a ).

Enermedad avanzada o irresecableTratamiento local

Metástasis hepáticas

El hígado es el lugar de dsemnacón más recuen-e en ese po de umores. Los NEP con meásasshepácas son subsdaros de la valoracón de raa-menos radcales o correducores, alcanzando unmejor conrol snomáco e ncluso benecos en lasupervvenca.

ResecciónEnre los pacenes con meásass hepácas sn

dsemnacón a oros órganos, apromadamene 10-20% son canddaos a una reseccón qurúrgca com-plea. Ésa esaría ndcada s no ese aecacón d-usa blobular o compromso de la uncón hepáca,sempre y cuando el pacene cumpla creros de re-secabldad (abla 41-2). Aunque no esen esudosaleaorzados, se ha observado en seres rerospecvasun mejor conrol snomáco y una mejora de caldadde vda, así como un aumeno de la supervvenca

Tabla 41-2. Criterios de resecabilidad de metástasis hepáticas

Tumor completamente extirpableDos segmentos adyacentes con adecuado ujo portal y arterial, adecuado drenaje suprahepático y biliar

Criterios absolutosde irresecabilidad

Afectación extensa hepática:• > 6 segmentos• < 30% volumen hepático residual• 3 venas suprahepáticas• adenopatías positivas del tronco celíaco (si no se pueden extirpar)Insuciencia hepática: cirrosis grado B-C Child

Criterios relativosde irresecabilidad

Afectación de 2 venas suprahepáticas Afectación vena cava inferiorContacto con el pedículo portal contralateral

Adenopatías positivas del tronco celíaco extirpables




en reseccones compleas, a pesar de ener asas derecurrenca mayores del 80%. Además del mpacoen la supervvenca, oras cuesones como el mejormomeno para realzar la measasecomía permane-cen en conroversa al no esr evdenca de esudos

prospecvos aleaorzados. El umor prmaro debehaber sdo resecado o ser resecable, y en los casos deaecacón erahepáca no eensa la reseccón pue-de conrbur ambén al mejor conrol snomáco(reseccón < 90% enermedad measásca).

Trasplante hepático ortotópicoEsa écnca se debe consderar úncamene de

orma epermenal en el momeno acual. No es-e eperenca sucene al respeco, pero debdo alleno crecmeno de esos umores ese esa po-

sbldad a derenca de oros pos de umores. Unesudo mulcénrco demosró una supervvencaglobal a los 5 años del 69% en pacenes con umorescarcnodes measáscos. Sn embargo, la mayoríade los pacenes rasplanados suren recdva y es-e una ala morbmoraldad (abla 41-3).

Embolización arterial hepáticaSe consdera como écnca palava en pacenes con

meásass hepácas no canddaos a crugía. Las asasde respuesa (beneco clínco, respuesa radológca,

dsmnucón de la secrecón hormonal) con esa éc-nca se encuenran en orno al 50%, con una duracónenre 4 y 24 meses en seres rerospecvas. La adcónde qumoerapa nraareral parece suponer un bene-co para el raameno de NEP a derenca de orospos. Debdo a la ocdad poencalmene grave deesa écnca (nsucenca hepáca y renal, complca-cones neccosas, ec.) se debe selecconar de ormacudadosa el perl de pacene subsdaro de la msma.

Radiofrecuencia y crioablación

Aplcable úncamene a lesones pequeñas. Laevdenca esene comprende pequeñas seres decasos que no eceden los 40 pacenes, por lo que supapel esá por denr.

RadioembolizaciónEse poca eperenca al respeco. Se raa de la

ulzacón de mcroeseras con sóopos radoac- vos (por ejemplo, ro-90) aplcadas a ravés de laarera hepáca. El sopore arrojado por la evdenca

dsponble alcanza respuesas objevas de hasa el64%, sendo la asena el prncpal eeco secundaro.Ese raameno debe consderarse en meásassrresecables con enermedad hepáca domnane y con epecava de vda de al menos 3 meses.

RadioterapiaEse po de umores se consdera radorressene.

Esa écnca ene uncón palava, y debe conem-plarse en meásass óseas o cerebrales.

Tratamiento sistémico Análogos de la somatostatina

La somaosana es un pépdo con un mecansmodual: accón coóca y cosáca, e nhbcón dela lberacón endocrna en umores unconanes. Losdos análogos ulzados acualmene en la práccaclínca son la ocreoda y la lanreoda, con ecacasmlar, aunque los umores ncalmene ressenes aun análogo pueden responder poserormene a oro.En el conjuno de esudos publcados de pacenesque han sdo raados con ocreoda y lanreoda,

la asa medana de conrol snomáco es del 73,2%(nervalo 50-100%); en el caso de la ocreoda deaccón prolongada la medana es de 74,2% (nervalo61,9-92,8%), y de 67,5% (nervalo 40-100%) en elcaso de la lanreoda de accón prolongada. La lanreo-da conrola sínomas como la darrea y los soocosen más del 27% de los pacenes con umores neu-roendocrnos gasroeneropancreácos reracaroso ressenes a ocreoda. Los acores relaconadoscon una buena respuesa snomáca a los raamen-os con ASS son: el po de umor (mejor en glucago-nomas, VIPomas y carcnodes; peor en gasrnomase nsulnomas), la localzacón del umor (mejor enlocalzacones nesnales), el bajo índce prolera-vo y la ausenca de meásass erahepácas. Loseecos secundaros más recuenes relaconados conel raameno con ASS son: el dolor/enrojecmenoen el puno de nyeccón, los sínomas gasrones-nales (darrea, dolor abdomnal, náuseas), las alera-cones de los nveles glucema y la lass blar.

Los resulados posvos de la erapa con ocreo-de LA ueron epuesos en el grupo de esudoPOMID. En ese ensayo, 85 parcpanes con unnuevo dagnósco de umor carcnode del nesnomedo se dvderon de orma aleaora para recbr yasea 30 mg nramusculares mensuales de ocreode

Tabla 41-3. Criterios de Milán:Trasplante hepático en TNEP bien diferenciados

Metástasis irresecables de TNEP bien diferenciado

Drenaje por vía portal

Volumen de la metástasis < 50% volumen hepático total

Enfermedad estable pretrasplante (6 meses)

Ausencia de enfermedad extrahepática

Edad < 55 años




LA o ben placebo. La medana del empo ranscu-rrdo hasa la progresón umoral ue de 14,3 mesesenre quenes recberon ocreode en comparacóncon 6 meses en el grupo placebo, lo que sugere que elármaco podría desempeñar un papel en la reduccón

del eeco proleravo del NE. No se observaronderencas en la supervvenca global. Dada la evolu-cón varable y a veces ndolene de los enermos conumores carcnodes, no se ha dendo el momenoópmo para ncar el raameno con un análogo dela somaosana en sujeos asnomácos.

QuimioterapiaLa mayoría de los esudos esenes son seres re-

rospecvas con creros de nclusón no ben con-rolados, que no aporan la evdenca necesara para

dsponer en la acualdad de un esquema esándar.La nclusón de esos pacenes en esudos clíncossempre debe ser una opcón a valorar.

El raameno qumoerápco con agenes úncoscomo el 5-FU, la esrepozoocna, la doorubcna,el eopósdo o la dacarbacna han consegudo asasde respuesas modesas en umores carcnodes. Laerapa de combnacón no ha demosrado supe-rordad y se asoca a un aumeno sgncavo de laocdad.

Varos esudos parecen sugerr una mayor qu-mosensbldad de los umores neuroendocrnospancreácos respeco a los carconodes. Se epo-nen ablas con los prncpales esquemas y resuladosen NEP (ablas 41-4, 41-5 y 41-6).

InterferónEl nererón α es una coquna con acvdad n-

munorreguladora, anvral y anumoral. Su nd-cacón prncpal en monoerapa o en combnacóncon ASS (dscrea mayor acvdad con dcha com-

bnacón) sería en segunda línea en el NEP de bajaproleracón (67 < 5%) con síndrome asocadoras el allo de los análogos. A pesar de que su eca-ca en esudos no conrolados es smlar a la de los

ASS (asas de respuesa snomáca enre 40-60%,

boquímcas enre 30-60% y radológcas enre 10-15%), su perl de ocdad desavorable (aga cró-nca, asena, ebre, síndrome pseudogrpal, náusea,ocdad hepáca y rodea, depresón, leucopena)lo ha relegado a ármaco de segunda eleccón.

RadionúclidosEl raameno con radonúcldos esá ndca-

do en NEP ben derencados con posvdaden la gammagraía con ocreoda. Consse en la

Tabla 41-4. Combinaciones con estreptozotocina

Régimen N TR (%) SG (meses) Referencia

+ doxorubicina 36 69 26,4Moertel C 1992

+ 5-FU 33 45 16,8

+ doxorubicina + 5-FU(retrospectivo)

84 39 37 Kouvaraki M; 2004

5-FU: 5-uorouracilo; SG: supervivencia global; TR: tasa de respuesta; N: tamaño muestral

Tabla 41-5. Combinaciones con temozolamida

Régimen N TR % SG (meses) Referencia

+ talidomida 11 45 ND (a los 26 meses seguimiento, 4 progresiones) Kulke M; 2006

+ capecitabina 17 71 ND Strosberg JR; 2008

ND: no documentado; SG: supervivencia global; TR: tasa de respuesta; N: tamaño muestral

Tabla 41.6. Combinaciones con dacarbacina

Régimen N TR % SG (meses) Referencia

dacarbacina 50 34 19,3 Ramanathan R; 2001

+ 5-FU + epirubicina 30 30 ND Bajetta E; 1998

ND: no documentado; SG: supervivencia global; TR: tasa de respuesta; N: tamaño muestral




admnsracón ssémca de un radoármaco undo aanálogos de somaosana (Y90-DOA-ocreódo,

Y90- DOA OC, Lu 177-DOA-ocreoae). Lasasas de respuesa son de 20-25% de reduccón sg-ncava del umor, con respuesas boquímcas y

clíncas de 40-50%. Se raa de una écnca aún nodsponble en España.

En esudos uncénrcos se ha normado que laerapa con análogos de la somaosana marcadoscon radonucledos en pacenes con NE avanza-dos y posvos para 111In-ocreode se asoca concera ecaca y acepable ocdad. Se han usadoderenes radosóopos undos a un análogo de lasomaosana, ncludos el 111In, el ro 90 (90Y) y el lueco 177 (177Lu). En los esudos con análogosde la somaosana marcados con 90Y, un emsor

de parículas bea de ala energía, se han norma-do asas de respuesa de hasa el 27%. En el ensayomulcénrco europeo MAUIIUS se evaluó eluso de 90Y-lanreode en 39 pacenes con NE.Se observaron regresones umorales menores en el20% de los enermos y un 44% de los parcpanesse manuveron con enermedad esable. Se desco-noce s algunos de los pacenes se conservaron conesabldad de su aeccón como consecuenca de lahsora naural de la enermedad.

Nuevas moléculas y dianas terapéuticasEl desarrollo de la bología molecular y el mayor

conocmeno sobre el unconameno y el m-croambene celular (por ejemplo, la angogéness)así como la dencacón de danas mplcadas hallevado al desarrollo de esudos clíncos con molé-culas drgdas especícamene conra las msmas. Sehan llevado a cabo ensayos con bevaczumab, sun-nb, soraenb o pazopanb, así como con nhbdoresde mO. Los más acvos son los nhbdores dela vía del VEGF (bevaczumab, sunnb y sorae-nb) y los nhbdores del m-O. El sunnb es unnhbdor de la rosnqunasa con acvdad en car-cnodes y en umores endocrnos pancreácos. Encarcnodes obuvo un 2% de respuesas y un 83% deesablzacones. La medana de empo hasa la pro-gresón ue 10,2 meses. La supervvenca a un añoue del 83,4%. En NEP pancreácos ben deren-cados un esudo ase III enconró para el sunnbun benefico en supervvenca lbre de progresón(SLP) (11,4 meses en el brazo de sunnb y 5,5 me-ses en el brazo placebo (H 0,418, IC 95% 0,263,0,662, p = 0,0001) y en supervvenca oal (hazardrao 0,409, p = 0,0204). El esudo se deuvo pre-mauramene debdo al mayor número de mueres

y evenos adversos graves en el grupo placebo, así

como la derenca de la supervvenca lbre de pro-gresón, que avorecía al grupo de sunnb. Se n-cluyeron 44 pacenes en el grupo de sunnb y 59pacenes en el grupo placebo, provenenes de 42cenros en 11 países. Apromadamene la mad de

los pacenes enían NEP no unconanes, 75% ha- bían sdo operados prevamene y una ercera pareue raada en algún momeno de su evolucón conanálogos de somaosana. La supervvenca lbre deprogresón ue 11,4 meses en el grupo de raamen-o comparado con 5,5 meses en el grupo placebo. Elíndce de resgo para progresón de la enermedad omuere en el grupo de raameno ue 0,42 (0,26 0,66). Ocho pacenes en el grupo de sunnb pre-senaron respuesa umoral, 2 complea y 6 parcal,menras que nnguno la uvo en el grupo conrol.

See de los 8 pacenes con respuesa umoral eníanNEP unconanes y en uno, la uncón era desco-nocda. La duracón de la respuesa ue enre 1 y 15meses, pero sólo uno de esos pacenes presenóprogresón al érmno del esudo. Los evenos ad-

versos más recuenes para sunnb ueron darrea,nausea, asena, vómo y aga; y los más gravesueron neuropena (12%) e hperensón (10%).Dos pacenes desarrollaron hperrodsmo y unohporodsmo en el grupo placebo, menras queen el grupo de raameno, 6 pacenes presenaron

hporodsmo. La conclusón del esudo es que elraameno con sunnb mejora de una orma sg-ncava la supervvenca lbre de progresón, la asade respuesa umoral y la supervvenca en generalen los pacenes con NEP avanzados.

Esos resulados han supueso que las agencasreguladoras de medcamenos US Food and Drug

Adminisraion (FDA) y European Medicines Agency (EMEA) hayan aprobado el sunnb para el raa-meno de los umores neuroendocrnos pancreá-cos ben derencado en esado avanzado.

El everolmus es un nhbdor m-O con acvdad en NE pancreácos y que ha sdo evaluadoen un esudo ase II con o sn ocreoda, ras a-llo a la qumoerapa (RDIAN-1), mosrandouna medana de SLP de 9,7 meses y un 59,3% deesablzacones o dsmnucón en el amaño delumor. Para la asocacón del everolmus y ocreo-da, la SLP ue 16,7 meses y las esablzacones del84,2%. Se han publcado los daos prelmnares delesudo RDIAN-2 en carcnodes avanzados, enlos que se compara ocreoda con o sn everolmus.La combnacón de everolmus y ocreoda LA ha mosrado una prolongacón en la medana de lasupervvenca lbre de progresón (16,4 vs. 11,3 me-ses). En el esudo mulcénrco RDIAN-3 que




ncluyó 410 pacenes dagnoscados de NE pan-creáco avanzado y en progresón se asgnaron dosgrupos de raameno: everolmus 10 mg daros víaoral o placebo. Se objevó una medana de superv-

venca lbre de progresón de 11,0 meses en el brazo

de everolmus comparado con 4,6 meses en el grupoque recbó placebo, sendo las derencas sgnca-vas. En el esudo, everolmus manuvo un perl desegurdad que concde con la normacón de pres-crpcón y con los esudos prevos del ármaco. Losaconecmenos adversos más recuenes (≥20%)relaconados con la medcacón del esudo, de odoslos grados, ueron esomas/mucoss oral/úlce-ras (64% rene al 17% con placebo; ncluye esoma-s, esomas aosa, úlceras bucales y úlceras ln-guales), erupcón (49% rene a 10%), darrea (34%

rene a 10%), aga (31% rene a 14%), neccones(23% rene a 6%), náuseas (20% rene a 18%), ede-ma perérco (20% rene a 3%) y pérdda de apeo(20% rene a 7%); la mayoría ueron de grado uno odos. Los aconecmenos adversos (≥5%) de gradores y cuaro ncluyen esomas/mucoss oral/úl-ceras (7% rene a 0%; ncluye esomas, esoma-s aosa, úlceras bucales y úlceras lnguales), ane-ma (6% rene a 0%) e hperglucema (5% rene a2%). La medana de la eposcón everolmus ue 2,3

veces mayor que la eposcón a placebo (38 rene

a 16 semanas).Esos resulados han supueso la aprobacón por

la Admnsracón de Almenos y Medcamenos deEE.UU. (US Food and Drug Admnsraon --FDA)para el raameno de umores neuroendocrnos deorgen pancreáco en pacenes con enermedadmeasásca o localmene avanzada, no operable.

Acualmene, sunnb y everolmus son las op-cones de raameno más recomendadas para lospacenes dagnoscados de NEP aunque muchascuesones permanecen aberas sobre su ópmaulzacón (combnacones de agenes con dsnosmecansmos, combnacones con ASS, ec. ).

Tumores neuroendocrinos pancreáticosmal dierenciados

Los umores neuroenocrnos mal derencadossuelen ener orgen en el pulmón. La ubcacónprmara en el páncreas es ecepconal. El manejoópmo de los msmos debe ser realza por equposmuldscplnares. Se raa de umores más qumo-sensbles que los consderados ben derencados,pero con peor pronósco. Dada la evolucón clíncamás desavorable y rápda suelen presenarse en es-ados avanzados.

En los casos en los que al dagnósco se puedaplanear la reseccón, juno a la msma se admnsra-rá raameno adyuvane con Q con o sn , con elesquema ípco del carcnoma mcrocíco de pulmóncompueso por csplano y eopósdo. En los casos

localmene avanzados en los que no se puede plan-ear una crugía oncológca se recomenda la comb-nacón de Q y . En los casos avanzados, la úncaerapa que dsponemos es la Q (CDDP-VP16) conuna asa de respuesa global en orno al 36% y unasupervvenca medana en orno a 19 meses.

Ese po de umor no suele presenar secrecón hor-monal. En caso de que ésa se produzca hay que añadr

ASS según lo descro anerormene (Fg. 41-1b).


El curso clínco de los pacenes con umores neu-roendocrnos pancreácos es muy varable. Se raade un conjuno de umores alamene curables, por loque es mprescndble una adecuada evaluacón ncal y una buena plancacón de los pasos a segur en su ra-ameno por equpos muldscplnares. especo a laenermedad avanzada, ras un raameno locorrego-nal adecuado con crugía y en su deeco oras erapasablavas, hay que admnsrar raamenos ssémcos

en uncón del grado de derencacón y de la acvdadprolerava (sunnb, everolmus, AAS, nererón,combnacón de ambos, Q basada en SZ/5-FU/adramcna, y en los mal derencados CDDP-VP16).Las más recenes ncorporacones al arsenal erapéu-co han sdo sunnb y everolmus que han demosradoen sendos esudos aleaorzados y prospecvos un au-meno en la supervvenca lbre de progresón respecoa placebo. Queda por dlucdar el papel que los análogosde somaosana desempeñan juno a las nuevas danas.Fnalmene no hay que olvdar el rascendene papelque ene el raameno de sopore general y especícosegún el po de umor y su secrecón hormonal.

El esclarecmeno de las aleracones genécas quencden sobre el enopo clínco represena un reoundamenal para dencar los pacenes que man-endrán una caldad de vda acva con sólo mínmocrecmeno umoral, sn requermenos de esos ár-macos para el conrol de la enermedad. Esos acorespredcvos genómcos aún deben denrse. En nd-

vduos snomácos o en pacenes con enermedadacenuada y progresva, el uso de esas erapas dr-gdas podría consderarse para la erapa de los NEpancreácos. La decsón acerca del raameno a u-lzar se undamena en las caraceríscas del pacene,sus comorbldades y el perl de eecos adversos.





•Capdevla Casllón J, Base-Alenorn G, Gallego SánchezM, Gallén Casllo M e al. NE pancreácos no uncon-

anes y unconanes. En: Capdevla Casllón J, Díaz Pérez JA, Dora Delgado F, Escudero Emperador MP, López Vvanco eds. Guía prácca de Dagnósco, raameno y Segumeno de umores Neuroendocrnos. Barcelona:Ipsen Pharma, 2010:77-98.

•Cho CS, Labow DM, ang L e al. Hsologc grade s cor-relaed wh oucome aer resecon o hepac neuroendo-crne neoplasms. Cancer 2008;113:126-34.

•Ekeblad S, Sundn A, Janson E e al. emozolomde asmonoherapy s eecve n reamen o advanced ma-lgnan neuroendocrne umors. Cln Cancer es 2007;13:2986-91.

•Fjällskog ML, Granberg DP, Weln SL e al. reamen whcsplan and eoposde n paens wh neuroendocrne u-mors. Cancer 2001;92:1101-7.

•Frllng A, L J, Malamumann E, Schmd W, Bocksch A,Broelsch CE. reamen o lver measases rom neuroen-docrne umours n relaon o he een o hepac dsease.Br J Surg 2009;96:175-84.

• Jensen , Delle Fave G Promsng Advances n hereamen o Malgnan Pancreac Endocrne umors NEngl J Med 2011; 364:564-565.

•ennedy AS, Dezarn WA, McNelle P e al. ado-

embolzaon or unresecable neuroendocrne hepac me-asases usng resn 90Y-mcrospheres: early resuls n 148paens. Am J Cln Oncol 2008;31:271-9.

•anmanesh , Sauvane A, Henc O e al. wo-sepSurgery or Synchronous Blobar Lver Measases From

Dgesve Endocrne umors: A Sae Approach or adcalesecon. Ann Surg 2008;247:659-65.

•ouvarak MA, Ajan JA, Ho P e al. Fluorouracl, doo-rubcn, and srepozocn n he reamen o paens wh

locally advanced and measac pancreac endocrne carc-nomas. J Cln Oncol 2004;22:4762-71.

•ulke MH, Suar , Enznger PC e al. Phase II sudy o emozolomde and haldomde n paens wh measacneuroendocrne umors. J Cln Oncol 2006;24:401-6.

•Landry CS, Scoggns C, McMasers M, Marn C 2nd.Managemen o hepac measass o gasronesnal carc-nod umors. J Surg Oncol 2008;97:253-8.

•Marín C, obles , Fernández JA e al. ole o lver rans-planaon n he managemen o unresecable neuroendo-crne lver measases. ransplan Proc 2007;39:2302-3.

•Mazzagla PJ, Berber E, Spersen AE. adorequency

hermal ablaon o measac neuroendocrne umors nhe lver. Curr rea Opons Oncol 2007;8:322-30.

•aymond E, Nccol-Sre P, Bang Y, e al. Updaed resuls o he phase III ral o sunnb (SU) versus placebo (PBO)or reamen o advanced pancreac neuroendocrne u-mors (NE). ASCO GI 2010 absrac 127.

•nke A, Muller HH, Schade-Brtnger C, lose J, BarhP, Wed M, e al. Placebo-conrolled, double-blnd, prospec-ve, randomzed sudy on he eec o ocreode LA nhe conrol o umor growh n paens wh measac neu-roendocrne mdgu umors: a repor rom he POMID

Sudy Group. J Cln Oncol 2009;27(28):4656-63.•Sarmeno JM, Heywood G, ubn J, Ilsrup DM, Nagorney

DM, Que FG. Surgcal reamen o neuroendocrne meas-ases o he lver: a plea or resecon o ncrease survval. J Am Coll Surg 2003;197:29-37.

•Los tumores neuroendocrinos pancreáticos son neoplasias poco recuentes altamente curablespara los que se dispone de un impor tante arsenal terapéutico en sus distintas modalidades, cuyacoordinación es crucial para alcanzar resultados óptimos. Es imprescindible trabajar de ormamultidisciplinar en los comités de tumores o derivar en su deecto a centros de reerencia.

•

La cirugía oncológica radical tiene un papel crucial en los estadios iniciales (curación) y avanzados(aportando un benecio decisivo en el manejo sintomático e incluso en la supervivencia). Se pue-de completar el tratamiento con técnicas ablativas locales, con resultados interesantes.

•Existe un tratamiento especíco según la secreción hormonal, imprescindible para el manejosintomático y para la manipulación quirúrgica.

•A pesar de que hasta hace unos meses no existía un claro esquema estándar de QT ya que la ma-yoría de los estudios eran retrospectivos, recientemente han sido aprobados por las agencias re-guladoras de medicamentos US Food and Drug Administration (FDA) y European Medicines Agency (EMEA) sunitinib y everolimus para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos pancreáticosbien dierenciado en estadio avanzado. Ambos ármacos se vinculan con toxicidad no despreciable

que requiere ser considerada.•Existe un horizonte esperanzador con los últimos avances en biología molecular y las nuevas

moléculas (antiangiogénicos, inhibidores mTOR y otros inhibidores tirosincinasas), así como conotras tecnologías disponibles como los radionúclidos.





•Srosberg J, Cho J, Gardner, N vols, L. Frs-lne rea-men o measac pancreac endocrne carcnomas whcapecabne and emozolomde (absrac). J Cln Oncol2008; 26:2124-2130.

•Swärd C, Johanson V, Neveen van Djkum E e al.Prolonged survval aer hepac arery embolzaon npaens wh mdgu carcnod syndrome. Br J Surg 2009;96:517-21.

• Valle J1, Favre S, aoul J, e al. Phase IIIo sunnub ver-sus placebo or reamen o pancreac neuroendocrneumors: Impac o somaosan analogue reamen on pro-gresson-ree survval. Annals o Oncology 2010; 21 (Suppl8): VIII264VIII270; absrac 846P.

• Yao JC, Hansworh JD, Baudn E, e al; or he RDIAN-2Sudy Group. Everolmus + ocreode LA vs placebo +ocreode LA n paens wh advanced neuroendocrneumors (NE): updaed resuls o a randomzed, double- blnd, placebo-conrolled, mulcener phase III ral(RDIAN-2). ASCO GI 2010, absrac 159.

• Yao JC, Lombard-Bohas C, Baudn E, e al. Daly oraleverolmus acvy n paens wh measac pancreacneuroendocrne umors aer alure o cyooc chemo-herapy: a phase II ral. J Cln Oncol 2010; 28: 69-76.

• Yao JC, Shah MH, Io , Lombard Bohas C, Woln EM, Van Cusem E, e al. Everolmus or Advanced PancreacNeuroendocrne umors N Engl J Med 2011; 364:514-523.



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314 Índice analítico

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