offi ci al titl e: a p h a s e iii, o p e n -l a b e l, r ... · t his is a n f. h off m a n n -l a...

Offi ci al Titl e: A P H A S E III, O P E N -L A B E L, R A N D O MI Z E D S T U D Y O F A T E Z O LI Z U M A B ( M P D L 3 2 8 0 A, A N TI − P D -L 1 A N TI B O D Y) I N C O M BI N A TI O N WI T H C A R B O P L A TI N + P A C LI T A X E L WI T H O R WI T H O U T B E V A CI Z U M A B C O M P A R E D WI T H C A R B O P L A TI N + P A C LI T A X E L + B E V A CI Z U M A B I N C H E M O T H E R A P Y-N AI V E P A TI E N T S WI T H S T A G E I V N O N -S Q U A M O U S N O N − S M A L L C E L L

L U N G C A N C E R

N C T N u m b er: N C T 0 2 3 6 6 1 4 3

D o c u m e nt D at e : S A P V er si o n 1 : 2 0 -A pr -1 7

Cli ni c al St u d y R e p ort: R O 5 5 4 1 2 6 7 - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt dPr ot o c ol G O 2 9 4 3 6 R e p ort N u m b er 1 0 7 7 7 2 6 1 7 6 6 3

S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N A P P R O V A L

C O N FI D E N TI A L

T hi s i s a n F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d d o c u m e nt t h at c o nt ai n s c o nfi d e nti al i nf or m ati o n. N ot hi n g h er ei n i s t o b e di s cl o s e d wit h o ut writt e n c o n s e nt fr o m F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.

At e z oli z u m a b — F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d St ati sti c al A n al y si s Pl a n G O 2 9 4 3 6

S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N

TI T L E: A P H A S E III, O P E N -L A B E L, R A N D O MI Z E D S T U D Y O F A T E Z O LI Z U M A B ( M P D L 3 2 8 0 A, A N TI −− P D -L 1 A N TI B O D Y) I N C O M BI N A TI O N W I T H C A R B O P L A TI N ++ P A C LI T A X E L WI T H O R WI T H O U TB E V A CI Z U M A B C O M P A R E D WI T H C A R B O P L A TI N ++ P A C LI T A X E L ++ B E V A CI Z U M A BI N C H E M O T H E R A P Y -N AI V E P A TI E N T S WI T H S T A G E I V N O N-S Q U A M O U S N O N −− S M A L L C E L L L U N G C A N C E R

P R O T O C O L N U M B E R: G O 2 9 4 3 6

S T U D Y D R U G: At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7)

V E R SI O N N U M B E R: 1

I N D N U M B E R: 1 1 7 2 9 6

E U D R A C T N U M B E R: 2 0 1 4 -0 0 3 2 0 7 -3 0

S P O N S O R: F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d

P L A N P R E P A R E D B Y:

D A T E FI N A L: S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w .

N a m e R e as o n f o r Si g ni n g D at e a n d Ti m e( U T C)

2 0- A pr- 2 0 1 7 2 1: 3 7: 1 3C o m p a n y Si g n at or y ( Cli ni c al)


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d 2/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n G O 2 9 4 3 6

T A B L E O F C O N T E N T S

1. B A C K G R O U N D ............................................................................................ 5

2. S T U D Y D E SI G N ........................................................................................... 5

2. 1 Pr ot o c ol S y n o p si s .................................................................... 7

2. 2 O ut c o m e M e a s ur e s ................................................................. 7

2. 2. 1 Pri m ar y Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s ...................................... 7

2. 2. 2 S e c o n d ar y Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s .................................. 7

2. 2. 3 E x pl or at or y Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s ................................. 8

2. 2. 4 P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s ...................................... 9

2. 2. 5 S af et y O ut c o m e M e a s ur e s ...................................................... 9

2. 3 D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e ............................................... 1 0

2. 4 A n a l y si s Ti mi n g ..................................................................... 1 2

2. 4. 1 Pri m ar y A n al y si s Ti mi n g f or P F S ........................................... 1 2

2. 4. 2 I nt eri m a n d Fi n al A n al y si s Ti mi n g f or O S ............................... 1 3

3. S T U D Y C O N D U C T ..................................................................................... 1 6

3. 1 R a n d o mi z at i o n I s su e s ........................................................... 1 6

3. 2 I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y .................................................. 1 6

3. 3 D at a M o nit ori n g ..................................................................... 1 6

4. S T A TI S TI C A L M E T H O D S .......................................................................... 1 6

4. 1 A n al y si s P o p ul ati o n s ............................................................. 1 6

4. 1. 1 Effi c a c y A n al y si s P o p ul ati o n s ................................................ 1 6

4. 1. 2 P h ar m a c o ki n eti c -E v al u a bl e P o p ul ati o n ................................. 1 7

4. 1. 3 S af et y P o p ul ati o n .................................................................. 1 7

4. 2 A n al y si s of St u d y C o n d u ct ..................................................... 1 8

4. 3 A n al y si s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y .......................... 1 8

4. 4 Effi c a c y A n al y si s .................................................................... 1 8

4. 4. 1 Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt ...................................................... 1 8

4. 4. 2 S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................... 2 2

4. 4. 2. 1 O S i n t h e t G E − Wil d -T y p e P o p ul ati o n ..................................... 2 2

4. 4. 2. 2 P F S a n d O S i n P D -L 1 − S el e ct e d Wil d -T y p eP o p ul ati o n s ............................................................................ 2 2

4. 4. 2. 3 P F S a n d O S i n t h e t G E a n d I T T P o p ul ati o n s ......................... 2 2



4. 4. 2. 4 O bj e cti v e R e s p o n s e R at e ...................................................... 2 2

4. 4. 2. 5 D ur ati o n of R e s p o n s e ............................................................ 2 3

4. 4. 2. 6 P F S a s A s s e s s e d b y I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y ................................................................................... 2 3

4 . 4. 2. 7 O S R at e at t h e 1 - a n d 2 -Y e ar L a n d m ar k Ti m e P oi nt s ..................................................................................... 2 3

4. 4. 2. 8 I n v e sti g at or-A s s e s s e d P F S a n d O S C o m p ari s o n b et w e e n At e z oli z u m a b -C o nt ai ni n g Ar m s ............................... 2 3

4. 4. 2. 9 P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s .................................................. 2 3

4. 4. 3 E x pl or at or y Eff i c a c y E n d p oi nt s .............................................. 2 5

4. 4. 3. 1 Ti m e i n R e s p o n s e .................................................................. 2 5

4. 4. 3. 2 Ti m e t o R e s p o n s e ................................................................. 2 5

4. 4. 3. 3 O R R a n d D O R a s A s s e s s e d b y t h e I R F p er R E CI S T v 1. 1 .......................................................................... 2 5

4. 4. 3. 4 P F S, O R R, a n d D O R a s A s s e s s e d b y t h e I n v e sti g at or U si n g M o difi e d R E CI S T ..................................... 2 5

4. 4. 3. 5 Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al R at e s at 6 M o nt h s a n d 1 Y e ar .................................................................................... 2 6

4. 4. 3. 6 O v er all S ur vi v al R at e at 3 Y e ar s ............................................ 2 6

4. 4. 3. 7 E Q -5 D -3 L H e alt h St at u s D at a ............................................... 2 6

4. 4. 3. 1 A d diti o n al P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e A n al y s e s .................... 2 7

4. 4. 4 S e n siti vit y A n al y s e s ............................................................... 2 7

4. 4. 4. 1 Mi s si n g T u m or A s s e s s m e nt ................................................... 2 7

4. 4. 4. 2 N o n -Pr o p orti o n al H a z ar d ....................................................... 2 7

4. 4. 4. 3 L o s s t o F oll o w - U p .................................................................. 2 9

4. 4. 4. 4 I m p a ct of I m b al a n c e b et w e e n Tr e at m e nt Ar m s ..................... 2 9

4. 4. 5 S u b gr o u p A n al y s e s ............................................................... 2 9

4. 5 P h ar m a c o ki n eti c a n d P h ar m a c o d y n a mi c A n al y s e s ................................................................................ 3 0

4. 6 S af et y A n al y s e s ..................................................................... 3 0

4. 6. 1 E x p o s ur e of St u d y M e di c ati o n ............................................... 3 1

4. 6. 2 A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 3 1

4. 6. 3 L a b or at or y D at a ..................................................................... 3 1

4. 6. 4 Vit al Si g n s .............................................................................. 3 2

4. 6. 5 A n ti-Dr u g A nti b o d y ................................................................ 3 2



4. 7 Mi s si n g D at a .......................................................................... 3 2

5. R E F E R E N C E S ........................................................................................... 3 3

LI S T O F T A B L E S

T a bl e 1 Fi n al A n al y si s f or Pr o gr e s si o n-Fr e e S ur vi v al f or Ar m B v er s u s Ar m C C o m p ari s o n .......................................................... 1 3

T a bl e 2 A n al y si s f or O v er all S ur vi v al f or t h e C o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C .............................................................................. 1 4

T a bl e 3 A n al y si s Ti mi n g a n d St o p pi n g B o u n d ar y f or O v er all S ur vi v al i n t h e I nt e nt-t o-Tr e at Wil d -T y p e P o p ul ati o n f or t h e C o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C ........................................... 1 4

T a bl e 4 A n al y si s Ti mi n g a n d St o p pi n g B o u n d ar y f or O v er all S ur vi v al i n t h e I nt e nt-t o-Tr e at Wil d -T y p e P o p ul ati o n f or t h e C o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C ........................................... 1 5

T a bl e 5 Si g nifi c a n c e L e v el f or C o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C ........ 2 1

LI S T O F FI G U R E S

Fi g ur e 1 S t u d y S c h e m a ............................................................................... 6 Fi g ur e 2 Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al a n d O v er all S ur vi v al A n al y si s

Hi er ar c h y, α All o c ati o n, a n d α R e c y cli n g .................................... 1 1

LI S T O F A P P E N DI C E S

A p p e n di x 1 Pr ot o c ol S y n o p si s ....................................................................... 3 4 A p p e n di x 2 S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ........................................................... 5 1 A p p e n di x 3 S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, Bi o m ar k er, a n d

A nti -T h er a p e uti c A nti b o d y A s s e s s m e nt s .................................... 5 8



1. B A C K G R O U N D

T hi s St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P) pr o vi d e s d et ail s of t h e pl a n n e d a n al y s e s a n d

st ati sti c al m et h o d s f or S t u d y G O 2 9 4 3 6 (I M p o w er 1 5 0), “ A P h a s e III, O p e n - La b el,

R a n d o mi z e d St u d y of A t e z oli z u m a b ( M P D L 3 2 8 0 A, A nti− P D- L 1 A nti b o d y) i n C o m bi n ati o n

wit h C ar b o pl ati n + P a clit a x el wit h or wit h o ut B e v a ci z u m a b C o m p ar e d w it h

C ar b o pl ati n + P a clit a x el + B e v a ci z u m a b i n C h e m ot h er a p y-N a iv e P ati e nt s wit h St a g e I V

N o n -S q u a m o u s N o n − S m all C ell L u n g C a n c er .” T h e b a c k gr o u n d f or t h e st u d y c a n b e

f o u n d i n t h e st u d y pr ot o c ol.

2. S T U D Y D E SI G N

T hi s r a n d o mi z e d, P h a s e III, m ulti c e nt er, o p e n -l a b el st u d y is d e si g n e d t o e v al u at e

t h e s af et y a n d effi c a c y of T E C E N T RI Q (at e z oli z u m a b ) i n c o m bi n ati o n wit h

c ar b o pl ati n + p a clit a x el wit h or wit h o ut b e v a ci z u m a b c o m p ar e d wit h tr e at m e nt wit h

c ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b i n a p pr o xi m at el y 1 2 0 0 c h e m ot h er a p y -n a i ve

p ati e nt s wit h St a g e I V n o n -s q u a m o u s n o n − s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C ).

Eli gi bl e p ati e nt s w er e str atifi e d b y s e x ( m al e v s. f e m al e), pr e s e n c e of li v er m et a st a s e s

at b a s eli n e ( y e s v s. n o), a n d pr o gr a m m e d d e at h − li g a n d 1 (P D- L 1 ) t u m or e x pr e s si o n b y

i m m u n o hi st o c h e mi str y (I H C) (t u m or c ell [ T C] 3 a n d a n y t u m or-filtr ati n g i m m u n e c ell [I C]

v s. T C 0/ 1/ 2 a n d I C 2/ 3 v s. T C 0/ 1/ 2 a n d I C 0/ 1) t e st e d b y a c e ntr al l a b or at or y. T C 0/ 1/ 2/ 3

ar e d efi n e d a s P D- L 1 st ai ni n g i n < 1 %, ≥ 1 % t o < 5 %, ≥ 5 % t o 5 0 % , a n d ≥ 5 0 % of t h e T C s ,

re s p e cti v el y. I C 0/ 1/ 2/ 3 ar e d efi n e d a s P D-L 1 − st ai n e d I C s c o v eri n g < 1 %, ≥ 1 % t o < 5 %,

≥ 5 % t o 1 0 % , a n d ≥ 1 0 % of t h e t u m or ar e a , r e s p e cti v el y.

Eli gi bl e p ati e nt s w e r e r a n d o mi z e d i n a 1: 1: 1 r ati o t o o n e of t h e f oll o wi n g tr e at m e nt

r e gi m e n s:

• Tr e at m e nt Ar m A: at e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el ( in d u cti o n: f o ur or si x

2 1 -d a y c y cl e s); at e z oli z u m a b ( m ai nt e n a n c e: 2 1 -d a y c y cl e s)

• Tr e at m e nt Ar m B: at e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b ( in d u cti o n:

f o ur or si x 2 1 -d a y c y cl e s); at e z oli z u m a b + b e v a ci z u m a b ( m ai nt e n a n c e: 2 1 -d a y

c y cl e s)

• Tr e at m e nt Ar m C: car b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b ( in d u cti o n: f o ur or si x

2 1 -d a y c y cl e s); b e v a ci z u m a b ( m ai nt e n a n c e: 2 1 -d a y c y cl e s)

P ati e nt s w h o w e r e r a n d o mi z e d t o Ar m A or Ar m B m a y c o nti n u e tr e at m e nt wit h

at e z oli z u m a b b e y o n d r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n b y R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d

T u m or s V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1 ), pr o vi d e d t h e y w e r e e x p eri e n ci n g cli ni c al b e n efit a s

a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or (i. e., i n t h e a b s e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or

s y m pt o m ati c d et eri or ati o n attri b ut e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y t h e

i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c d at a, bi o p s y r e s ult s

[if a v ail a bl e], a n d cli ni c al st at u s). Fi g ur e 1 ill u str at e s t h e st u d y d e si g n. T h e d et ail s f or

t h e st u d y d e si g n c a n b e f o u n d in t h e st u d y pr ot o c ol.



Fi g ur e 1 St u d y S c h e m a

C h e m ot h er a p y -N ai v e P ati e nt s wit h St a g e I V N o n -S q u a m o u s N S C L C( n= a p pr o xi m at el y 1 2 0 0)

Ar m A:At e z oli z u m a b ( 1 2 0 0 m g I V)+ C ar b o pl ati n ( A U C = 6 I V)

+ P a clit a x el ( 2 0 0 m g/ m2 I V)

Ar m B:At e z oli z u m a b ( 1 2 0 0 m g I V)+ C ar b o pl ati n ( A U C = 6 I V)

+ P a clit a x el ( 2 0 0 m g/ m 2 I V)+ B e v a ci z u m a b ( 1 5 m g/ k g I V)

Ar m C:C ar b o pl ati n ( A U C = 6 I V)

+ P a clit a x el ( 2 0 0 m g/ m 2 I V)+ B e v a ci z u m a b ( 1 5 m g/ k g I V)

Tr e at wit h At e z oli z u m a b u ntil L o s s of Cli ni c al B e n efit

Tr e at u ntil Di s e a s e Pr o gr e s si o n, p er R E CI S T v 1. 1

S ur vi v al F oll o w -U p

1: 1: 1 R a n d o mi z ati o n

Str atifi c ati o n F a ct or s:• S e x• Li v er m et a st a s e s• P D -L 1 e x pr e s si o n ( b y c e ntr al

t e sti n g f or P D-L 1 st at u s)

I n d u cti o n Tr e at m e nt: F o ur or Si x 2 1-D a y C y cl e s

M ai nt e n a n c e Tr e at m e nt: E v er y 2 1 D a y s

Ar m A:At e z oli z u m a b ( 1 2 0 0 m g I V)

Ar m B:At e z oli z u m a b ( 1 2 0 0 m g I V)

+ B e v a ci z u m a b ( 1 5 m g/ k g I V)

Ar m C:B e v a ci z u m a b ( 1 5 m g /k gI V )

N o Cr o s s o v er P er mitt e d

A U C = ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n – ti m e c ur v e; I V = i ntr a v e n o u sl y; N S C L C = n o n − s m all c ell l u n g c a n c er; P D -L 1 = pr o gr a m m e d d e at h − li g a n d 1; R E CI S T v. 1. 1 = R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s V er si o n 1. 1 .

P ati e nt s u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e a n d e v er y 6 w e e k s (± 7 d a y s) f or t h e

fir st 4 8 w e e k s aft er C y cl e 1, D a y 1, r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s. Aft er 4 8 w e e k s, t u m or

a s s e s s m e nt i s r e q uir e d e v er y 9 w e e k s (± 7 d a y s) . P ati e nt s u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s

u ntil r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 or l o s s of cli ni c al b e n efit (f or

at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w h o c o nti n u e tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e

pr o gr e s si o n i n a c c or d a n c e wit h R E CI S T v 1. 1), wit h dr a w al of c o n s e nt, st u d y t er mi n ati o n

b y S p o n s or, or d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st. P ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or

r e a s o n s ot h er t h a n r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 (e. g., t o xi cit y)

c o nti n u e s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt s u ntil r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p e r



R E CI S T v 1. 1 or l o s s of cli ni c al b e n efit (f or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w h o c o nti n u e

tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n i n a c c or d a n c e wit h R E CI S T v 1. 1),

wit h dr a w al of c o n s e nt, st u d y t er mi n ati o n b y S p o n s or, or d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st,

r e g ar dl e s s of w h et h er p ati e nt s st art a n e w a nti-c a n c er t h er a p y.

T h e c o -pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s ar e pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al (P F S) a s a s s e s s e d b y

t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, a n d o v er all s ur vi v al ( O S ). S e e S e cti o n 2. 2

f or d et ail s o n c o-pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s, s e c o n d ar y e n d p oi nt s, a n d ot h er e n d p oi nt s

s u c h a s s af et y, p h ar m a c o ki n eti c ( P K), a n d e x pl or at or y o ut c o m e m e a s ur e s.

T h e pri m ar y a n al y s e s of P F S will b e p erf or m e d o n t h e bi o m ar k er -s el e ct e d p o p ul ati o n

d efi n e d u si n g e x pr e s si o n of a T- eff e ct or (T eff ) a n d P D -L 1 g e n e si g n at ur e i n t u m or ti s s u e

(t h er e aft er r ef err e d t o a s t G E) a n d e x cl u di n g pati e nt s wit h a s e n siti zi n g E G F R m ut ati o n

or A L K tr a n sl o c ati o n ( wil d t y p e, t G E− W T ) a n d o n all r a n d o mi z e d p ati e nt s (t h e i nt e nt-t o-

tr e at [I T T] p o p ul ati o n ) e x cl u d i n g pati e nt s wit h a s e n siti zi n g E G F R m ut ati o n or A L K

tr a n sl o c ati o n (I T T− W T) . S e n siti zi n g E G F R m ut ati o n s i n cl u d e all E G F R a cti v ati n g

m ut ati o n s i n e x o n s 1 8 t hr o u g h 2 1. T h e pri m ar y a n al y s e s of O S will b e p erf or m e d o n t h e

I T T− W T p o p ul ati o n. S e e S e cti o n 4. 1 f or d et ails o n a n al y si s p o p ul ati o n s .

T h er e ar e n o i nt eri m a n al y s e s pl a n n e d f or P F S a n d t h er e i s o n e i nt eri m a n al y si s pl a n n e d

f or O S i n t hi s st u d y. S e e S e cti o n 2. 4 f or d et ail e d a n al y si s ti mi n g.

A n e xt er n al i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will b e s et u p t o e v al u at e

s a f et y d at a o n a n o n g oi n g b a si s.

2. 1 P R O T O C O L S Y N O P SI S

T h e Pr ot o c ol S y n o p si s i s i n A p p e n di x 1. F or a d diti o n al d et ail s, s e e t h e S c h e d ul e s of

A s s e s s m e nt s i n A p p e n di x 2 a n d A p p e n di x 3.

2. 2 O U T C O M E M E A S U R E S

2. 2. 1 Pri m ar y Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s

T h e c o - pri m ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:

• P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st o c c urr e n c e of di s e a s e

pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 or d e at h,

w hi c h e v er o c c ur s fir st , i n t h e t G E− W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T − W T p o p ul ati o n

• O S , d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e i n t h e I T T− W T

p o p ul ati o n

2. 2. 2 S e c o n d ar y Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s

T h e s e c o n d ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g :

• O S i n t h e t G E − W T p o p ul ati o n

• P F S, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, a n d O S i n t h e

T C 2/ 3 or I C 2/ 3 W T p o p ul ati o n a n d t h e T C 1/ 2/ 3 or I C 1/ 2/ 3 W T p o p ul at i o n



• P F S, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, a n d O S i n t h e

t G E p o p ul ati o n a n d t h e I T T p o p ul ati o n

• O bj e cti v e r e s p o n s e, d efi n e d a s eit h er c o m pl et e r e s p o n s e ( C R) or p arti al r e s p o n s e

( P R) a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 i n t h e t G E− W T

p o p ul ati o n a n d t h e I T T − W T p o p ul ati o n

• D ur ati o n of r e s p o n s e ( D O R ), d efi n e d f or p ati e nt s wit h a n o bj e cti v e r e s p o n s e a s t h e

ti m e fr o m t h e fir st o c c urr e n c e of a d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e t o t h e ti m e of

d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o

R E CI S T v 1. 1 or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st , i n t h e t G E− W T

p o p ul ati o n a n d t h e I T T − W T p o p ul ati o n

• P F S a s a s s e s s e d b y t h e i n d e p e n d e nt r e vi e w f a cilit y (I R F), d efi n e d a s t h e ti m e fr o m

r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y t h e

I R F a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st , i n

t h e t G E− W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T − W T p o p ul ati o n

• O S r at e s at 1 a n d 2 y e ar s , d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s ali v e at 1 a n d 2

y e ar s aft er r a n d o mi z ati o n e sti m at e d u si n g K a pl a n -M ei er ( K M) m et h o d ol o g y f or t h e

t G E− W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T − W T p o p ul ati o n

• P F S a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 a n d O S i n t h e t w o

at e z oli z u m a b -c o nt ai ni n g ar m s i n t h e t G E − W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T − W T

p o p ul ati o n

• Ti m e t o d et eri or ati o n ( T T D ) i n p ati e nt-r e p ort e d l u n g c a n c er s y m pt o m s, d efi n e d a s

ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d et eri or ati o n ( 1 0-p oi nt c h a n g e) o n e a c h of t h e E ur o p e a n

Or g a ni z ati o n f or t h e R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e

Q u e sti o n n air e − C or e (E O R T C Q L Q -C 3 0 ) a n d t h e s u p pl e m e nt al l u n g c a n c er m o d ul e

(E O R T C Q L Q -L C 1 3 ) s y m pt o m s u b s c al e s i n t h e t G E− W T p o p ul ati o n a n d t h e

I T T− W T p o p ul ati o n

• C h a n g e fr o m b a s eli n e i n p ati e nt -r e p ort e d l u n g c a n c er s y m pt o m s ( c o u g h, d y s p n e a,

a n d c h e st p ai n) o n t h e s y m pt o m s e v erit y s c or e of t h e S y m pt o m s i n L u n g C a n c er

(SI L C ) s c al e f or t h e t G E− W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T − W T p o p ul ati o n 2. 2. 3 E x pl or at or y Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s

T h e e x pl or at or y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g :

• Ti m e t o r e s p o n s e ( T T R ), d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st

o c c urr e n c e of a C R or P R a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o

R E CI S T v 1. 1

• Ti m e i n r e s p o n s e ( TI R ), w hi c h s h ar e s t h e d efi niti o n of D O R f or p ati e nt s wit h a n

o bj e cti v e r e s p o n s e a s a s s e s s e d b y i n v e sti g at or a n d w hi c h i s d efi n e d a s 1 d a y f or

p ati e nt s wit h o ut a n o bj e cti v e r e s p o n s e

• O bj e cti v e r e s p o n s e r at e ( O R R ) a n d D O R a s a s s e s s e d b y t h e I R F a c c or di n g t o

R E CI S T v 1. 1

• P F S, O R R , a n d D O R a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or i n a c c or d a n c e wit h m o difi e d

R E CI S T ( Ar m s A a n d B o nl y )



• P F S r at e s at 6 m o nt h s a n d 1 y e ar, d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s ali v e a n d

wit h o ut pr o gr e s si o n a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 at

6 m o nt h s a n d 1 y e ar aft er r a n d o mi z ati o n , esti m at e d u si n g K M m et h o d ol o g y

• O S r at e at 3 y e ar s, d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s ali v e at 3 y e ar s aft er

r a n d o mi z ati o n, e sti m at e d u si n g K M m et h o d ol o g y

• C h a n g e fr o m b a s eli n e i n p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s ( P R O s) of h e alt h -r el at e d q u alit y

of lif e ( H R Q o L), l u n g c a n c er− r el at e d s y m pt o m s, a n d h e alt h st at u s a s a s s e s s e d b y

t h e E O R T C Q L Q-C 3 0 a n d E O R T C Q L Q -L C 1 3

• Utilit y s c or e s of t h e E ur o Q o L 5 Di m e n si o n s 3 -L e v el V er si o n ( E Q- 5 D -3 L )

• St at u s of P D -L 1 − , i m m u n e-, a n d N S C L C-r el at e d a n d ot h er e x pl or at or y bi o m ar k er s

i n ar c hi v al a n d/ or fr e s hl y o bt ai n e d t u m or ti s s u e s a n d bl o o d ( or bl o o d d eri v ati v e s)

c oll e ct e d b ef or e, d uri n g, or aft er tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b or at pr o gr e s si o n a n d

a s s o ci ati o n wit h di s e a s e st at u s a n d/ or r e s p o n s e t o at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n

wit h c h e m ot h er a p y

• St at u s of I C s a n d ot h er e x pl or at or y bi o m ar k er s i n m a n d at or y bi o p s y s p e ci m e n s a n d

bl o o d c oll e ct e d at pr o gr e s si o n 2. 2. 4 P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s

T h e P K o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g :

• M a xi m u m o b s er v e d s er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n ( Cm a x ) aft er i nf u si o n ( Ar m s A

a n d B)

• Mi ni m u m o b s er v e d s er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n ( C mi n ) pri or t o i nf u si o n at

s el e ct e d c y cl e s, at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, a n d at 1 2 0 d a y s ( ± 3 0 d a y s) aft er t h e

l a st d o s e of at e z oli z u m a b ( Ar m s A a n d B)

• Pl a s m a c o n c e ntr ati o n s f or c ar b o pl ati n ( Ar m s A , B, a n d C)

• Pl a s m a c o n c e ntr ati o n s f or p a clit a x el ( Ar m s A , B, a n d C)

• B e v a ci z u m a b C m a x a n d C mi n ( Ar m s B a n d C ) 2. 2. 5 S af et y O ut c o m e M e a s ur e s

T h e s af et y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g :

• I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v eri t y of a d v er s e e v e nt s gr a d e d i n a c c or d a n c e wit h t h e

N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a i n A d v er s e E v e nt s

V er si o n 4. 0 ( N CI C T C A E v 4. 0)

• C h a n g e s i n vit al si g n s a n d cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s d uri n g a n d f oll o wi n g

at e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n

• I n ci d e n c e of a nti -dr u g a nti b o d y ( A D A), al s o k n o w n a s a nt i-t h er a p e uti c a nti b o d y

( A T A), r e s p o n s e t o at e z oli z um a b a n d b e v a ci z u m a b a n d p ot e nti al c orr el ati o n of

at e z oli z u m a b A D A wit h P K, p h ar m a c o d y n a mi c s , s af et y, a n d effi c a c y p ar a m et er s


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d 1 0 / St ati sti c al A n al y si s Pl a n G O 2 9 4 3 6

2. 3 D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E S I Z E

T hi s st u d y will r a n d o mi z e a p pr o xi m at el y 1 2 0 0 p ati e nt s , i n cl u di n g a p pr o xi m at el y

6 0 0 p ati e nt s i n t h e t G E bi o m ar k e r− s el e ct e d p o p ul ati o n . P ati e nt s wit h s e n siti zi n g E G F R

m ut ati o n s or A L K tr a n sl o c ati o n s will b e e x cl u d e d fr o m t h e pri m ar y a n al y si s p o p ul ati o n s.

T h er e ar e e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 1 0 8 0 p ati e nt s i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n gi v e n

t h e a p pr o xi m at el y 1 0 % pr e v al e n c e f or t h e s e g e n eti c v ari ati o n s. T h e bi o m ar k er -s el e ct e d

t G E− W T p o p ul ati o n will t h er ef or e i n cl u d e a p pr o xi m at ely 5 4 0 p ati e nt s a s s u mi n g 5 0 %

pr e v al e n c e wit h t h e c h o s e n c ut off v al u e f or e x pr e s si o n.

T o c o ntr ol t h e o v er all t y p e I err or r at e f or tr e at m e nt c o m p ari s o n s i n t h e pri m ar y

e n d p oi nt s at a o n e -si d e d t e st at 0. 0 2 5, a o n e -si d e d α of 0. 0 0 6 a n d a o n e -si d e d α of

0. 0 1 9 will b e fir st all o c at e d t o P F S a n d O S, r e s p e cti v el y, f or t h e c o m p ari s o n of

at e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b ( Ar m B) a g ai n st t h e c o ntr ol ar m of

c ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b ( Ar m C). T h e pri m ar y c o m p ari s o n of P F S will b e

t e st e d at a o n e-si d e d α l e v el of 0. 0 0 3 i n t h e t G E− W T a n d I T T − W T p o p ul ati o n s i n p ar all el.

T h e pri m ar y c o m p ari s o n of O S will b e t e st e d i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n at t h e all o c at e d α

t o g et h er wit h t h e α r e c y cl e d fr o m t h e P F S a n al y si s if t h e P F S c o m p ari s o n i s st ati sti c all y

si g nifi c a nt.

If O S i n t h e I T T− W T p o p ul ati o n i s st ati sti c all y si g nifi c a nt b et w e e n t h e c o m p ari s o n of

Ar m B v er s u s Ar m C, P F S i n t h e t G E− W T a n d I T T − W T p o p ul ati o n s a n d O S i n t h e

I T T− W T p o p ul ati o n f or t h e pri m ar y c o m p ari s o n of at e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x e l

( Ar m A) a g ai n st t h e c o ntr ol ar m (Ar m C ) will b e t e st e d wit h t h e s a m e l e v el of α s plit wit h

t h e r ati o of 3: 3: 1 9 b et w e e n t h e s e t hr e e t e st s. D e p e n di n g o n t h e o ut c o m e s of t h e P F S

t e sti n g of Ar m A v er s u s Ar m C i n t h e t G E − W T a n d I T T − W T p o p ul ati o n s , t h e α fr o m

t h es e t w o P F S c o m p ari s o n s will b e r e c y cl e d b a c k t o t h e O S c o m p ari s o n i n t h e I T T− W T

p o p ul ati o n f or Ar m A v er s u s Ar m C.

T h e P F S a n d O S a n al y si s a n d α all o c ati o n ( B ur m a n et al. 2 0 0 9 ), i n cl u di n g p o s si bl e

α re c y cli n g, ar e s h o w n i n Fi g ur e 2 . If O S i n t h e I T T− W T p o p ul ati o n i s s t ati sti call y

si g nifi c a nt b et w e e n t h e c o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C, t h e r e m ai ni n g α will b e

f urt h er all o c at e d t o t h e c o m p ari s o n of s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s w h er e P F S a n d O S

ar e t e st e d i n t h e t G E a n d/ or I T T p o p ul ati o n s. S e e S e cti o n 4. 4. 2. 3 f or d et ails.



T h e e sti m at e s of t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d t o d e m o n str at e effi c a c y wit h r e g ar d t o

P F S i n t h e c o m p ari s o n f or Ar m B v er s u s Ar m C ar e b a s e d o n t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s:

• O n e -si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 0 3 f or t h e pri m ar y c o m p ari s o n i n t h e t G E− W T

p o p ul ati o n

• O n e -si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 0 3 f or t h e pri m ar y c o m p ari s o n i n t h e I T T− W T

p o p ul ati o n

• 9 8 % p o w er t o d et e ct a h a z ar d r ati o (H R ) of 0. 5 5, c orr e s p o n di n g t o a n i m pr o v e m e nt

i n m e di a n P F S fr o m 6 m o nt h s t o 1 0. 9 m o nt h s i n t h e t G E− W T p o p ul ati o n

• 9 8% p o w er t o d et e ct a n H R of 0. 6 5, c orr e s p o n di n g t o a n i m pr o v e m e nt i n m e di a n

P F S fr o m 6 m o nt h s t o 9. 2 m o nt h s i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n

• N o i nt eri m a n al y si s f or P F S

• Dr o p o ut r at e of 5 % p er 1 2 m o nt h s

T h e e sti m at e s of t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d wit h r e g ar d t o O S i n t h e pri m ar y

c o m p ari s o n f or Ar m B v er s u s Ar m C ar e b a s e d o n t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s:

• O n e -si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 1 9 f or t h e pri m ar y c o m p ari s o n i n t h e I T T − W T

p o p ul ati o n

• 8 7 % p o w er t o d et e ct a n H R of 0. 7 5, c orr e s p o n di n g t o a n i m pr o v e m e nt i n m e di a n

O S fr o m 1 2 m o nt h s t o 1 6 m o nt h s i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n

• O n e O S i nt eri m a n al y si s p erf or m e d at t h e ti m e of t h e P F S fi n al a n al y si s ; it i s

e sti m at e d t h a t a p pr o xi m at el y 7 3% of t h e t ot al O S e v e nt s r e q uir e d f or t h e fi n al

a n al y si s h a v e o c c urr e d u si n g t h e L a n -D e M et s a p pr o xi m ati o n t o t h e O’ Bri e n -Fl e mi n g

b o u n d ar y


T h e e sti m at e of t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d t o d e m o n str at e effi c a c y wit h r e g ar d t o

P F S a n d O S i n t h e c o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C i s b a s e d o n a s s u m pti o n s si mil ar

t o t h o s e o utli n e d a b o v e f or Ar m B v er s u s Ar m C.

Wit h t h e s e a s s u m pti o n s, a p pr o xi m at el y 1 2 0 0 p ati e nt s i n t ot al will b e r a n d o mi z e d i nt o t hi s

st u d y . T h e I T T− W T p o p ul ati o n will i n cl u d e a p pr o xi m at el y 1 0 8 0 p ati e nt s, wit h

a p pr o xi m at el y 7 2 0 p ati e nt s i n e a c h pri m ar y c o m p ari s o n (i. e., Ar m A v s. Ar m C, Ar m B v s.

Ar m C). T h e t G E − W T p o p ul ati o n will i n cl u d e a p pr o xi m at el y 5 4 0 p ati e nt s, wit h

a p pr o xi m at el y 3 6 0 p ati e nt s i n e a c h pri m ar y c o m p ari s o n (i. e., Ar m A v s. Ar m C, Ar m B v s.

Ar m C).

2. 4 AN A L Y SI S TI MI N G

2. 4. 1 Pri m ar y A n al y si s Ti mi n g f or P F S

N o i nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d f or t h e c o -pri m ar y e n d p oi nt of P F S i n t hi s st u d y. T h e

P F S fi n al a n al y si s f or t h e pri m ar y c o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C will b e c o n d u ct e d

w h e n t h er e ar e a p pr o xi m at el y 5 1 6 P F S e v e nt s i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n i n t h e

c o m bi n e d Ar m B a n d Ar m C or w h e n t h e l a st p ati e nt i s r a n d o mi z e d, w hi c h e v er o c c ur s



l a st. At t h e ti m e of t h e fi n al P F S a n al y si s, it i s e x p e ct e d t h at a p pr o xi m at el y 2 4 9 e v e nt s

w o ul d h a v e o c c urr e d i n t h e t G E − W T p o p ul ati o n. T h e s e n u m b er s of e v e nt s c orr e s p o n d

t o a mi ni m u m d et e ct a bl e diff er e n c e ( M D D) i n H R of a p pr o xi m at el y 0. 7 0 i n t h e t G E− W T

p o p ul ati o n a n d of a p pr o xi m at el y 0. 7 8 i n t h e I T T− W T p o p ul ati o n. It i s pr oj e ct e d t h at a n

o b s er v e d H R of 0. 7 0 or l o w er will r e s ult i n a st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e b et w e e n

tr e at m e nt ar m s i n t h e t G E− W T p o p ul ati o n at t hi s a n al y si s. T h e P F S fi n al a n al y si s i s

e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 2 9 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d, b a s e d

o n t h e st u d y a s s u m pti o n s a n d t h e pr oj e ct e d a c cr u al r at e ( s e e T a bl e 1).

T a bl e 1 Fi n al A n al y si s f or Pr o gr e s si o n-Fr e e S ur vi v al f or Ar m B v er s u s Ar m C C o m p ari s o n

P o p ul ati o n A n al y si s Ti mi n g

( M o nt h s fr o m F PI) N o. of E v e nt s

( E v e nt R ati o, %) M D D i n H a z ar d R ati o P o w er , %

t G E− W T 2 9 2 4 9 ( 6 9) 0. 7 0 9 8

I T T− W T 2 9 5 1 6 ( 7 2) 0. 7 8 9 8

F PI = fir st p ati e nt i n; I T T = i nt e nt-t o-tr e at; M D D = mi ni m u m d et e ct a bl e diff er e n c e; P F S = pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; t G E = t u m or g e n e e x pr e s si o n; W T = wil d t y p e.

T h e P F S a n al y si s b et w e e n Ar m A a n d Ar m C will b e p erf or m e d at t h e s a m e ti m e a s t h e

Ar m B a n d Ar m C c o m p ari s o n. H o w e v er, t h e st ati sti c al si g nifi c a n c e will b e cl ai m e d i n

a c c or d a n c e wit h t h e t e sti n g str at e g y i n Fi g ur e 2 d e p e n di n g o n t h e α r e c y cl e d t o t h e

c o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C.

2. 4. 2 I nt eri m a n d Fi n al A n al y si s Ti mi n g f or O S

T h er e i s o n e i nt eri m a n al y si s pl a n n e d f or t h e c o -pri m ar y e n d p oi nt of O S.

T h e O S i nt eri m a nal y si s f or t h e pri m ar y c o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C will b e

c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or at t h e ti m e of t h e fi n al P F S a n al y si s f or t h e pri m ar y

c o m p ari s o n s. It i s e x p e ct e d t h at t h er e will b e a p pr o xi m at el y 3 7 0 O S e v e nt s i n t h e

I T T-W T p o p ul ati o n i n t h e c o m bi n e d Ar m B a n d Ar m C at t hi s ti m e p oi nt, i n w hi c h c a s e a n

i nt eri m O S a n al y si s will b e c o n d u ct e d wit h t h e st o p pi n g b o u n d ari e s f or t h e O S

i nt eri m a n d fi n al a n al y s e s c o m p ut e d u si n g t h e L a n -D e M et s a p pr o xi m ati o n t o t h e

O’ Bri e n- Fl e mi n g b o u n d ar y. If t h er e ar e si g nifi c a ntl y f e w er t h a n 3 7 0 O S e v e nt s at t h e

P F S fi n al a n al y si s, a n o mi n al α of 0. 0 1 % ( n e gli gi bl e i m p a ct o n o v er all t y p e I err or r at e)

c o ul d b e s p e nt o n t h e O S a n al y si s at t h e ti m e of t h e P F S fi n al a n al y si s. T h e n e xt i nt eri m

will b e c o n d u ct e d aft er a p pr o xi m at el y 3 7 0 O S e v e nt s ar e o b s er v e d , wit h t h e st o p pi n g

b o u n d ari e s f or t h e O S i nt eri m a n d fi n al a n al y s e s c al c ul at e d t h e s a m e w a y a s a b o v e.

T h e fi n al O S a n al y si s f or e a c h of t h e pri m ar y c o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C will b e

c o n d u ct e d w h e n t h er e ar e a p pr o xi m at el y 5 0 7 O S e v e nt s i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n i n t h e

c o m bi n e d Ar m B a n d Ar m C. T hi s n u m b er of e v e nt s c orr e s p o n d s t o a n M D D i n H R of



a p pr o xi m at el y 0. 8 3 i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n. T h e O S fi n al a n al y si s i s e x p e ct e d t o

o c c ur a p pr o xi m at el y 4 0 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d.

T h e e x p e ct e d a n al y si s ti mi n g f or O S i nt eri m a n d fi n al a n al y s e s f or t h e c o m p ari s o n of

Ar m B v er s u s Ar m C i s s h o w n i n T a bl e 2 .

T a bl e 2 A n al y si s f or O v er all S ur vi v al f or t h e C o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C

T y p e of A n al y si s

A n al y si s Ti mi n g I T T− W T P o p ul ati o n

M o nt h s fr o m F PI

P er c e nt a g e I nf or m atio n , %

N o. of E v e nt s ( E v e nt R ati o, %) P o w er , % a

O S i nt eri m a n al y si s 2 9 7 3 3 7 0 (5 1 ) 6 0

O S fi n al a n al y si s 4 0 1 0 0 5 0 7 (7 0 ) 8 7

F PI = fir st p ati e nt i n; I T T = i nt e nt-t o-tr e at; O S = o v er all s ur vi v al; W T = wil d t y p e. a P o w er i s c al c ul at e d u si n g o n e -si d e d α of 0. 0 1 9.

T h e st o p pi n g b o u n d ari e s f or t h e i nt erim a n d fi n al O S a n al y s e s will b e c al c ul at e d u si n g

t h e L a n-D e M et s a p pr o xi m ati o n t o t h e O’ Bri e n -Fl e mi n g b o u n d ar y. T h e st o p pi n g

b o u n d ari e s f or t h e c o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n,

a s s u mi n g t h e s p e cifi e d o b s er v e d n u m b er of e v e nt s ( 3 7 0 a n d 5 0 7 , r e s p e cti v el y), ar e

s h o w n i n T a bl e 3 . T h e p-v al u e will b e u s e d t o cl ai m cr o s si n g of t h e b o u n d ari e s. F or

e x a m pl e, if 3 7 0 e v e nt s h a v e o c c ur r e d at t h e ti m e of t h e O S i nt eri m a n al y si s i n t h e

I T T− W T p o p ul ati o n f or Ar m B a n d Ar m C c o m bi n e d, st ati sti c al si g nifi c a n c e of t h e O S

e n d p oi nt i n t h e I T T− W T p o p ul ati o n will b e d e cl ar e d f or Ar m B if p ≤ 0. 0 0 7 3 w h e n P F S

h a s cl ai m e d si g nifi c a n c e i n eit h er t h e t G E− W T or t h e I T T− W T p o p ul ati o n.

T a bl e 3 A n al y si s Ti mi n g a n d St o p pi n g B o u n d ar y f or O v er all S ur vi v al i n t h e I nt ent -t o-Tr e at Wil d -T y p e P o p ul ati o n f or t h e C o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C

A n al y si s

St o p pi n g B o u n d ar y i n H R ( p -v al u e)

If α = 0. 0 1 9 If α = 0. 0 2 2 If α = 0. 0 2 5

O S i nt eri m a n al y si s H R ≤ 0. 7 7 0

( p-v al u e ≤ 0. 0 0 6 4) H R ≤ 0. 7 7 6

( p-v al u e ≤ 0. 0 0 7 3) H R ≤ 0. 7 8 1

p- v al u e ≤ 0. 0 0 8 7)

O S fi n al a n al y si s H R ≤ 0. 8 2 9

( p-v al u e ≤ 0. 0 1 7 2) H R ≤ 0. 8 3 3

( p-v al u e ≤ 0. 0 1 9 8) H R ≤ 0. 8 3 7

( p-v al u e ≤ 0. 0 2 2 4)

H R = h a z ar d r ati o; O S = o v er all s ur vi v a l.

N ot e: α a n d p -v al u e ar e o n e -si d e d.

T h e O S a n al y si s b et w e e n Ar m A a n d Ar m C will b e p erf or m e d at t h e s a m e ti m e a s t h e

Ar m B v er s u s Ar m C c o m p ari s o n. H o w e v er, t h e st ati sti c al si g nifi c a n c e will b e cl ai m e d i n

a c c or d a n c e wit h t h e t e sti n g str at e g y i n Fi g ur e 2 d e p e n di n g o n t h e α r ec y cl e d t o t h e



c o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C. If t h e diff er e n c e i n O S b et w e e n Ar m B a n d Ar m C

i n t h e I T T− W T p o p ul ati o n i s st ati sti c all y si g nifi c a nt at a n α of 0. 0 1 9, 0. 0 2 2, or 0. 0 2 5, t h at

s a m e α will b e c o m e t h e o v er all o n e -si d e d t y p e I err or r at e f or t h e c o m p ari s o n of Ar m A

v er s u s Ar m C, a s d e s cri b e d i n S e cti o n 2. 3 . T h e st o p pi n g b o u n d ari e s f or t h e i nt eri m a n d

fi n al O S a n al y s e s f or t h e co m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n,

a s s u mi n g t h e s p e cifi e d o b s er v e d n u m b er of e v e nt s ( 3 7 0 a n d 5 0 7, r e s p e cti v el y), ar e

pr o vi d e d f or t h e t hr e e s c e n ari o s (α = 0. 0 1 9, 0. 0 2 2, or 0. 0 2 5) i n T a bl e 4 .

T a bl e 4 A n al y si s Ti mi n g a n d St o p pi n g B o u n d ar y f or O v er all S ur vi v al i n t h e I nt e nt-t o-Tr e at Wil d -T y p e P o p ul ati o n f or t h e C o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C

A. O S Is T e st e d St ati sti c all y Si g nifi c a nt at α = 0. 0 1 9 i n t h e I T T− W T P o p ul ati o n f or t h e

Ar m B v er s u s Ar m C C o m p ari s o n

A n al y si s Ti mi n g


If α = 0. 0 1 4 4 4 If α = 0. 0 1 6 7 2 If α = 0. 0 1 9


( p-v al u e ≤ 0. 0 0 4 2) H R ≤ 0. 7 6 6

( p-v al u e ≤ 0. 0 0 5 1) H R ≤ 0. 7 7 0

( p-v al u e ≤ 0. 0 0 6 4)


( p-v al u e ≤ 0. 0 1 3 2) H R ≤ 0. 8 2 5

( p-v al u e ≤ 0 . 0 1 5 2) H R ≤ 0. 8 2 9

( p-v al u e ≤ 0. 0 1 7 2)

B. O S Is T e st e d St ati sti c all y Si g nifi c a nt at α = 0. 0 2 2 i n t h e I T T− W T P o p ul ati o n f or t h e




If α = 0. 0 1 6 7 2 If α = 0. 0 1 9 3 6 If α = 0. 0 2 2


( p-v al u e ≤ 0. 0 0 5 1) H R ≤ 0. 7 7 1

( p-v al u e ≤ 0. 0 0 6 2) H R ≤ 0. 7 7 6

( p-v al u e ≤ 0. 0 0 7 3)


( p-v al u e ≤ 0. 0 1 5 2) H R ≤ 0. 8 2 9

( p-v al u e ≤ 0 . 01 7 5) H R ≤ 0. 8 3 3

( p-v al u e ≤ 0. 0 1 9 8)

C. O S Is T e st e d St ati sti c al l y Si g nifi c a nt at α = 0. 0 2 5 i n t h e I T T− W T P o p ul ati o n f or th e




If α = 0. 0 1 9 If α = 0. 0 2 2 If α = 0. 0 2 5


( p-v al u e ≤ 0. 0 0 6 4) H R ≤ 0. 7 7 6

( p-v al u e ≤ 0. 0 0 7 3) H R ≤ 0. 7 8 1

( p-v al u e ≤ 0. 0 0 8 7)


( p-v al u e ≤ 0. 0 1 7 2) H R ≤ 0. 8 3 3

( p-v al u e ≤ 0. 0 1 9 8) H R ≤ 0. 8 3 7

( p-v al u e ≤ 0. 0 2 2 4)

I T T = i nt e nt t o tr e at; H R = h a z ar d r at i o; O S = o v er all s ur vi v al ; W T = wil d t y p e .

N ot e: α a n d p -v al u e ar e o n e -si d e d.



3. S T U D Y C O N D U C T

3. 1 R A N D O MI Z A TI O N I S S U E S

R a n d o mi z ati o n t o t h e tr e at m e nt a n d c o ntr ol ar m s will o c c ur i n a 1: 1: 1 r ati o u si n g a

p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n m et h o d. R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y t h e f oll o wi n g

f a ct or s:

• S e x ( m al e v s. f e m al e)

• Pr e s e n c e of li v er m et a st a s e s at b a s eli n e ( y e s v s. n o)

• P D-L 1 e x pr e s si o n b y I H C ( T C 3 a n d a n y I C v s. T C 0/ 1/ 2 a n d I C 2/ 3 v s. T C 0/ 1/ 2

a n d I C 0/ 1) 3. 2 I N D E P E N D E N T R E VI E W F A CI LI T Y

A n I R F will b e u s e d t o c o n d u ct a bli n d e d r a di ol o g y r e vi e w of t h e i m a gi n g d at a a n d will

pr o vi d e a n i n d e p e n d e nt a s s e s s m e nt of t u m or r e s p o n s e a n d pr o gr e s si o n f or all p ati e nt s

a c c or di n g t o a s e p ar at e I R F c h art er . I R F-a s s e s s e d e n d p oi nt s will b e u s e d f or s e c o n d ar y

a n d e x pl or at or y a n al y s e s .

3. 3 D A T A M O NI T O RI N G

A n e xt er n al i D M C will b e u s e d t o e v al u at e s af et y d uri n g t h e st u d y o n a p eri o di c b a si s,

a p pr o xi m at el y e v er y 6 m o nt h s fr o m t h e p oi nt of fir st p ati e nt i n until t h e ti m e t h e d at a b a s e

i s l o c k e d a n d t h e st u d y i s u n bli n d e d f or t h e pri m ar y P F S a n al y si s a n d i nt eri m O S

a n al y si s. I n a d diti o n, t h e i D M C will r e vi e w s af et y d at a o n c e 1 2 p ati e nt s h a v e b e e n

e nr oll e d i nt o e a c h tr e at m e nt ar m a n d h a v e r e c ei v e d tr e at m e nt f or t w o c y cl e s. All

s u m m ari e s a n d a n al y s e s b y tr e at m e nt ar m f or t h e i D M C r e vi e w will b e pr e p ar e d b y a n

i n d e p e n d e nt d at a c o or di n ati n g c e nt er. F oll o wi n g t h e d at a r e vi e w, t h e i D M C will pr o vi d e

a r e c o m m e n d ati o n a s t o w h et h er t h e st u d y m a y c o nti n u e, w h et h er a m e n d m e nt s t o t h e

pr ot o c ol s h o ul d b e i m pl e m e nt e d, or w h et h er t h e st u d y s h o ul d b e st o p p e d. T h e fi n al

d e ci si o n will r e st wit h t h e S p o n s or.

M e m b er s of t h e i D M C will b e e xt er n al t o t h e S p o n s or a n d will f oll o w a s e p ar at e i D M C

c h art er t h at o utli n e s t h eir r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s, a s w ell a s a d et ail e d m o nit ori n g pl a n.

4. S T A TI S TI C A L M E T H O D S

T h e a n al y s e s d e s cri b e d i n t hi s S A P will s u p er s e d e t h o s e s p e cifi e d i n Pr ot o c ol G O 2 9 4 3 6

f or t h e p ur p o s e s of a r e g ul at ory fili n g.

4. 1 A N A L Y SI S P O P U L A TI O N S

4. 1. 1 Effi c a c y A n al y s i s P o p ul ati o n s

T h e r a n d o mi z e d p o p ul ati o n or I T T p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all r a n d o mi z e d p ati e nt s,

r e g ar dl e s s of r e c ei pt of t h e a s si g n e d tr e at m e nt.



T h e I T T -W T p o p ul ati o n i s d efi n e d a s t h e I T T p o p ul ati o n e x cl u di n g p ati e nt s wit h a

s e n siti zi n g E G F R m ut ati o n or A L K tr a n sl o c ati o n.

T h e t G E bi o m ar k er -s el e ct e d p o p ul ati o n i s d efi n e d a s I T T p ati e nt s wit h a si g n at ur e s c or e

gr e at er t h a n or e q u al t o − 1. 9 1 i n b a s eli n e t u m or ti s s u e s. T h e si g n at ur e s c or e c a pt ur e s

th e g e n e e x pr e s si o n of P D- L 1( C D 2 7 4) , C X C L 9 , a n d I F N-γ , r el ati v e t o a h o u s e k e e pi n g

g e n e, u si n g R N A i s ol at e d fr o m p ati e nt s’ f or m ali n -fi x e d p ar affi n -e m b e d d e d t u m or ti s s u e

a n d i s m e a s ur e d o n a R o c h e M ol e c ul ar S y st e m c o b a s 4 8 0 0 pl atf or m.

T h e t G E− W T p o p ul ati o n i s d efi n e d a s t h e t G E p o p ul ati o n e x cl u di n g p ati e nt s wit h a


T h e P D -L 1 − s el e ct e d T C 2/ 3 or I C 2/ 3 p o p ul ati o n i s d efi n e d a s I T T p ati e nt s wit h P D-L 1

T C 2/ 3 or I C 2/ 3 e x pr e s si o n i n b a s eli n e t u m or ti s s u e . Si mil arl y t h e P D- L 1 − s el e ct e d

T C 1/ 2/ 3 or I C 1/ 2/ 3 p o p ul ati o n i s d efi n e d a s I T T p ati e nt s wit h P D- L 1 T C 1/ 2/ 3 or I C 1/ 2/ 3

e x pr e s si o n i n b a s eli n e t u m or ti s s u e .

T h e P D -L 1 − s el e ct e d W T p o p ul ati o n s ar e d efi n e d a s t h e P D -L 1 − s el e ct e d p o p ul ati o n s

( T C 2/3 or I C 2 / 3 p o p ul ati o n or T C 1 / 2/3 or I C 1 / 2/ 3 p o p ul ati o n ) e x cl u di n g p ati e nt s wit h a


T h e pri m ar y a n al y s e s of P F S will b e p erf or m e d o n t h e I T T − W T po p ul ati o n a n d t h e

t G E-W T p o p ul ati o n s , a n d t h e pri m ar y a n al y s e s of O S will b e p erf or m e d o n t h e I T T − W T

p o p ul ati o n. P ati e nt s ar e gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n,

r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y r e c ei v e d a n y a s si g n e d st u d y dr u g.

O R R will b e a n al y z e d f or p ati e nt s i n t h e t G E− W T a n d I T T − W T p o p ul ati o n s w h o h a v e

m e a s ur a bl e di s e a s e a s a s s e s s e d b y i n v e sti g at or at b a s eli n e. D O R will b e a s s e s s e d i n

p ati e nt s i n t h e t G E− W T a n d I T T − W T p o p ul ati o n s w h o h a v e a n o bj e cti v e r e s p o n s e a n d

m e a s ur a bl e di s e a s e a s a s s e s s e d b y i n v e sti g at or at b a s eli n e . T T D a n al y s e s will b e

c o n d u ct e d o n t h e t G E− W T a n d I T T -W T p o p ul ati o n s . C h a n g e fr o m b a s eli n e a n al y si s in

P R O s will b e p erf or m e d f or p ati e nt s i n t h e t G E-W T a n d I T T − W T p o p ul ati o n s w h o h a v e

b ot h a n o n -mi s si n g b a s eli n e a s s e s s m e nt a n d at l e a st o n e n o n -mi s si n g p o st -b a s eli n e

a s s e s s m e nt.

4. 1. 2 P h ar m a c o ki n eti c -E v al u a bl e P o p u l ati o n

T h e p h ar m a c o ki n eti c -e v al u a bl e p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y

d o s e of at e z oli z u m a b, b e v a ci z u m a b, c ar b o pl ati n, or p a clit a x el a n d w h o h a v e e v al u a bl e

P K s a m pl e s p o st -d o s e .

4. 1. 3 S af et y P o p ul ati o n

T h e s af et y p o p ul ati o n i n cl u d e s tr e at e d p ati e nt s, d efi n e d a s r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o

r e c ei v e d a n y pr ot o c ol tr e at m e nt. F or t h e s af et y a n al y s e s, p ati e nt s will b e gr o u p e d

a c c or di n g t o w h et h er a n y a m o u nt of at e z oli z u m a b w a s r e c ei v e d, i n cl u di n g w h e n



at e z oli z u m a b w a s r e c ei v e d i n err or. S p e cifi c all y f or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o Ar m C, if

at e z oli z u m a b w a s r e c ei v e d i n err or i n a d diti o n t o Ar m C tr e at m e nt, t h e p ati e nt s will b e

gr o u p e d wit h Ar m B f or t h e s af et y a n al y s e s.

4. 2 A N A L Y SI S O F S T U D Y C O N D U C T

St u d y e nr oll m e nt, m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s i n cl u di n g m aj or d e vi ati o n s of i n cl u si o n or

e x cl u si o n crit eri a, a n d r e a s o n s f or st u d y t er mi n ati o n will b e s u m m ari z e d o v er all a n d b y

tr e at m e nt ar m f or t h e bi o m ar k er-s el e ct e d t G E, t h e t G E− W T, t h e I T T, a n d t h e I T T − W T

p o p ul ati o n s . St u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n a n d r e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y

tr e at m e nt will b e s u m m ari z e d f or t h e s af et y p o p ul ati o n.

4. 3 A N A L Y SI S O F T R E A T M E N T G R O U P C O M P A R A BI LI T Y

D e m o gr a p hi c c h ar a ct eri sti c s, s u c h a s a g e, r a c e/ et h ni cit y, b a s eli n e di s e a s e

c h ar a ct eri sti c s ( e. g., E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p [ E C O G] p erf or m a n c e st at u s),

a n d str atifi c ati o n f a ct or s ( s e x, pr e s e n c e of li v e r m et a st a si s at b a s eli n e, P D- L 1 t u m or

e x pr e s si o n b y I H C ) will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m s f or t h e bi o m ar k er− s el e ct e d

t G E− W T a n d t h e I T T − W T p o p ul ati o n s. D e s cri pti v e st ati s ti c s ( m e a n, m e di a n, S D , a n d

r a n g e) will b e pr e s e nt e d f or c o nti n u o u s d at a, a n d fr e q u e n ci e s a n d p er c e nt a g e s will b e

pr e s e nt e d f or c at e g ori c al d at a.

U nl e s s ot h er wi s e st at e d, b a s eli n e v al u e s ar e t h e l a st a v ail a bl e d at a o bt ai n e d pri or t o t h e

p ati e nt r e c ei vi n g t h e fir st d o s e of a n y c o m p o n e nt of st u d y tr e at m e nt o n C y cl e 1, D a y 1.

F or E C O G p erf or m a n c e st at u s, t h e b a s eli n e i s d efi n e d a s t h e v al u e at s cr e e ni n g.

4. 4 E F FI C A C Y A N A L Y SI S

P ati e nt s will b e gr o u p e d f or effi c a c y a n al y s e s i n a c c or d a n c e wit h t h e tr e at m e nt a s si g n e d

at r a n d o mi z ati o n, w h et h er or n ot t h e a s si g n e d tr e at m e nt w a s r e c ei v e d.

4. 4. 1 Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt

T h e c o -pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s ar e P F S a n d O S .

P F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st d o c u m e nt e d di s e a s e

pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or wit h t h e u s e of R E CI S T v 1. 1 or d e at h

fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st. D at a f or p ati e nt s w h o ar e ali v e a n d w h o h a v e

n ot e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n at t h e ti m e of a n al y si s will b e c e n s or e d at t h e d at e

of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt. D at a f or p ati e nt s wit h n o p o st -b a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt

will b e c e n s or e d at t h e d at e of r a n d o mi z ati o n pl u s 1 d a y .

O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e. D at a f or p ati e nt s

w h o ar e n ot r e p ort e d a s h a vi n g di e d at t h e ti m e of a n al y si s will b e c e n s or e d at t h e d at e

l a st k n o w n t o b e ali v e. D at a f or p ati e nt s w h o d o n ot h a v e p o st-b a s eli n e i nf or m ati o n will

b e c e n s or e d at t h e d at e of r a n d o mi z ati o n pl u s 1 d a y .



T h e n ull a n d alt er n ati v e h y p ot h e s e s r e g ar di n g P F S a n d O S i n e a c h p o p ul ati o n (t G E− W T ,

I T T− W T ) c an b e p hr a s e d i n t er m s of t h e s ur vi v al f u n cti o n s S A (t) or S B (t) f or t h e

at e z oli z u m a b ar m s ( Ar m A or Ar m B, r e s p e cti v el y) a n d S C (t) f or t h e c o ntr ol ar m ( Ar m C) :

H 0 : SA (t) = S C (t) v er s u s H1 : SA (t) > S C (t)

or H 0 : SB (t) = S C (t) v er s u s H1 : SB (t) > S C (t)

T h e H R s, λ A /λ C a n d λ B /λ C (w h er e λ A , λ B , a n d λ C r e pr e s e nt t h e h a z ar d of h a vi n g a P F S or

d e at h i n Ar m A, Ar m B , a n d Ar m C, r e s p e cti v el y ), c o m p ari n g t h e tr e at m e nt eff e ct

b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt ar m s , will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x r e gr e s si o n

m o d el wit h t h e s a m e str atifi c ati o n v ari a bl e s u s e d f or t h e str atifi e d l o g -r a n k t e st, a n d t h e

9 5 % CI will b e pr o vi d e d.

F or P F S a n al y si s i n t h e t G E − W T p o p ul ati o n, t h e str atifi c ati o n f a ct or s will b e s e x ( m al e v s.

f e m al e) a n d pr e s e n c e of li v er m et a st a s e s at b a s eli n e ( y e s v s. n o) . F or P F S a n d O S

a n al y s e s i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n, t h e str atifi c ati o n f a ct or s will b e s e x ( m al e v s. f e m al e) ,

pr e s e n c e of li v er m et a st a s e s at b a s eli n e ( y e s v s. n o), a n d P D -L 1 t u m or e x pr e s si o n b y

I H C ([T C 3 a n d a n y I C, T C 0/ 1/ 2 a n d I C 2/ 3 c o m bi n e d] v s. T C 0/ 1/ 2 a n d I C 0/ 1 ). Th e

str atifi c ati o n f a ct or s will b e t h o s e u s e d d uri n g r a n d o mi z ati o n a s r e c or d e d i n t h e

i nt er a cti v e v oi c e a n d W e b r e s p o n s e s y s t e m p er t h e r e q u e st of t h e U. S. F o o d a n d Dr u g

A d mi ni str ati o n. T h e a n al y s e s b a s e d o n str atifi c ati o n f a ct or s a s r e c or d e d o n t h e

el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m m a y al s o b e pr o vi d e d. R e s ult s fr o m a n u n str atifi e d

a n al y si s will al s o b e pr o vi d e d.

Tr e at m e nt c o m p ari s o n s will b e c o n d u ct e d b y fir st c o m p ari n g Ar m B v er s u s Ar m C a n d

t h e n c o m p ari n g Ar m A v er s u s Ar m C b a s e d o n a str atifi e d l o g -r a n k t e st i n t h e

bi o m ar k er -s el e ct e d t G E − W T a n d I T T − W T p o p ul ati o n s f or t h e P F S e n d p oi nt a n d i n t h e

I T T− W T p o p ul ati o n f or t h e O S e n d p oi nt. F or e a c h c o m p ari s o n, a n al y s e s will b e

c o n d u ct e d a c c or di n g t o a n a n al y si s hi er ar c h y a n d a n α -s p e n di n g al g orit h m t o c o ntr ol f or

t h e t y p e I err or r at e ( s e e Fi g ur e 2 i n S e cti o n 2. 3) a n d t o a c c o u nt f or a n i nt eri m a n al y si s

( s e e S e cti o n 2. 4. 2).

T o c o ntr ol t he o v er all t y p e I err or r at e f or t h e o n e -si d e d t e st at 0. 0 2 5, t h e h y p ot h e si s

t e sti n g f or t h e c o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C will b e d o n e at t h e s p e cifi e d

si g nifi c a n c e l e v el s i n t h e or d er d e s cri b e d b el o w:

1. P F S i n t h e t G E− W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 0 3 ( o n e si d e d). If t h e

e sti m at e of t h e H R i s < 1 a n d t h e o n e -si d e d p -v al u e c orr e s p o n di n g t o t h e str atifi e d

l o g-r a n k t e st i s < 0. 0 0 3, t h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d, a n d it will b e c o n cl u d e d

t h at at e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b pr ol o n g s t h e d ur ati o n of

P F S r el ati v e t o t h e c o ntr ol ar m i n t h e t G E − W T p o p ul ati o n.

2. P F S i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 0 3 ( o n e si d e d).



3. α r e c y cli n g fr o m P F S t o O S will b e c o n d u ct e d a s f ollo w s:

If t h e P F S r e s ult i s n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt i n eit h er t h e t G E− W T p o p ul ati o n or

t h e I T T− W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 1 9

( o n e si d e d).

If t h e P F S r e s ult i s o nl y st ati sti c all y si g nifi c a nt i n t h e t G E− W T p o p ul ati o n or t h e

I T T− W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 2 2

( o n e si d e d).

If t h e P F S r e s ult i s st ati sti c all y si g nifi c a nt i n b ot h t h e t G E− W T p o p ul ati o n a n d t h e

I T T− W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 2 5

( o n e si d e d).

If t h e diff er e n c e i n O S b et w e e n Ar m B a n d Ar m C i n t h e I T T− W T p o p ul ati o n i s

st ati sti c all y si g nifi c a nt, t h e c o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C will b e st ati sti c all y t e st e d

at t h e s a m e si g nifi c a n c e l e v el, wit h α all o c at e d t o P F S i n t h e t G E − W T p o p ul ati o n, t o P F S

i n t h e I T T− W T p o p ul ati o n, a n d t o O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n at t h e s a m e 3: 3: 1 9 r ati o

( s e e Fi g ur e 2 i n S e cti o n 2. 3 ). D e p e n di n g o n t h e o ut c o m e of t h e P F S t e sti n g of Ar m A

v er s u s Ar m C i n t h e t G E − W T a n d I T T − W T p o p ul ati o n s, t h e α fr o m t h e s e t w o P F S

c o m p ari s o n s will b e r e c y cl e d b a c k t o t h e O S c o m p ari s o n i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n f or

Ar m A v er s u s Ar m C. T h e si g nifi c a n c e l e v el s at w hi c h t h e P F S a n d O S will b e t e st e d f or

t h e c o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C ar e s h o w n i n T a bl e 5 f or all s c e n ari o s

Clini

cal

Stu

dy

Re

port:

RO5541267 -

F. H

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nn-

La

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Prot

ocol

GO29436

Report

Nu

mber

1077726

17683

At e z oli z u m a b — F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d 2 1/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n G O 2 9 4 3 6

T a bl e 5 Si g nifi c a n c e L e v el f or C o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C

Ar m B v er s u s Ar m C Ar m A v er s u s Ar m C

α l e v el at w hi c h t h e O S i s t e st e d st ati sti c all y si g nifi c a nt i n t h e

I T T− W T p o p ul ati o n

α l e v el at w hi c h t h e P F S will b e t e st e d i n t h e t G E- W T a n d

I T T- W T p o p ul ati o n s α l e v el at w hi c h t h e O S will b e t e st e d i n t h e I T T- W T p o p ul ati o n

0. 0 1 9 0. 0 0 2 2 8

0. 0 1 4 4 4, if t h e P F S r e s ult i s n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt i n eit h er P F S p o p ul ati o n

0. 0 1 6 7 2, if t h e P F S r e s ult i s st ati sti c all y si g nifi c a nt i n o nl y o n e of t h e P F S p o p ul ati o n s

0. 0 1 9, if t h e P F S r e s ult s ar e st ati sti c all y si g nifi c a nt i n b ot h P F S p o p ul ati o n s

0. 0 2 2 0. 0 0 2 6 4

0. 0 1 6 7 2, if t h e P F S r e s ult i s n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt i n eit h er P F S p o p ul ati o n

0. 0 1 9 3 6, if t h e P F S r e s ult i s st at i sti c all y si g nifi c a nt i n o n e of t h e P F S p o p ul ati o n s


0. 0 2 5 0. 0 0 3

0. 0 1 9, if t h e P F S r e s ult i s n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt i n eit h er P F S p o p ul ati o n

0. 0 2 2, if t h e P F S r e s ult i s st ati sti c all y si g nifi c a nt i n o n e of t h e P F S p o p ul ati o n s


I T T = i nt e nt t o tr e at; O S = o v er all s ur vi v al; P F S = pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al; W T = wil d t y p e.



K M m et h o d ol o g y will b e u s e d t o e sti m at e m e di a n P F S a n d O S a n d t o c o n str u ct s ur vi v al

c ur v e s f or e a c h tr e at m e nt ar m f or a vi s u al d e s cri pti o n of t h e diff er e n c e a m o n g ar m s.

T h e Br o o k m e y er- Cr o wl e y m et h o d ol o g y will b e u s e d t o c o n str u ct t h e 9 5 % CI f or t h e

m e di a n P F S a n d O S ( Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y 1 9 8 2 ).

F oll o w- u p f or O S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h or l a st k n o w n d at e

ali v e, will b e s u m m ari z e d f or all p ati e nt s i n cl u d e d i n t h e a n al y si s ( w h et h er p ati e nt i s ali v e

or h a s di e d). F oll o w- u p will b e s u m m ari z e d u si n g t h e K M m et h o d wit h d at a f or p ati e nt s

w h o di e d c e n s or e d at t h e d at e of d e at h.

4. 4. 2 S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s

4. 4. 2. 1 O S i n t h e t G E −− Wil d- T y p e P o p ul ati o n

O S i n t G E − W T p o p ul ati o n will b e a n al y z e d u si n g si mil ar m et h o d s a s d e s cri b e d

i n S e cti o n 4. 4. 1.

4. 4. 2. 2 P F S a n d O S i n P D- L 1 −− S el e ct e d Wil d- T y p e P o p ul ati o n s

P F S a n d O S i n P D- L 1- s el e ct e d T C 2/ 3 or I C 2/ 3 W T a n d T C 1/ 2/ 3 or I C 1/ 2/ 3 W T

p o p ul ati o n s will b e a n al y z e d u si n g si mil ar m et h o d s a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 4. 1 .

4. 4. 2. 3 P F S a n d O S i n t h e t G E a n d I T T P o p ul ati o n s

P F S a n d O S i n t h e t G E a n d I T T p o p ul ati o n s will b e a n al y z e d u si n g t h e s a m e m et h o d s

a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 4. 1.

If t h e diff er en c e i n O S b et w e e n Ar m A a n d Ar m C i n t h e I T T − W T p o p ul ati o n i s

st ati sti c all y si g nifi c a nt, a c o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C a n d a c o m p ari s o n of Ar m A

v er s u s Ar m C will b e c o n d u ct e d i n t h e t G E p o p ul ati o n a n d t h e I T T p o p ul ati o n, wit h a

c o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C pri oriti z e d si mil arl y a s s h o w n i n Fi g ur e 2. T h e

α all o c ati o n will f oll o w t h e s a m e α - s p e n di n g al g orit h m a n d all o c ati o n r ati o ( 3: 3: 1 9)

d e s cri b e d f or a n al y si s of t h e c o- pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s a s d e s cri b e d i n S e cti o n 2. 3.

4. 4. 2. 4 O bj e cti v e R e s p o n s e R at e

O R R ( c o nfir m ati o n n ot r e q uir e d) i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a n o bj e cti v e

r e s p o n s e, eit h er C R or P R, wit h t h e u s e of R E CI S T v 1. 1, a s d et er mi n e d b y t h e

i n v e sti g at or. P ati e nt s n ot m e eti n g t hi s crit eri a, i n cl u di n g t h o s e wit h o ut a n y p o st- b a s eli n e

a s s e s s m e nt, will b e c o n si d er e d n o n-r e s p o n d er s. C o nfir m ati o n of r e s p o n s e a c c or di n g t o

R E CI S T v 1. 1 i s n ot r e q uir e d, b ut f or t h e e x pl or at or y p ur p o s e s, O R R wit h c o nfir m ati o n

m a y b e r e p ort e d. T h e a n al y si s p o p ul ati o n f or O R R will b e t h e t G E − W T a n d I T T − W T

p o p ul ati o n s wit h m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e, i. e., p ati e nt s wit h at l e a st o n e

m e a s ur e a bl e l e si o n i n a c c or d a n c e wit h R E CI S T v 1. 1 b a s e d o n i n v e sti g at or a s s e s s m e nt.

O R R will b e c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt ar m s u si n g t h e str atifi e d C o c hr a n- M a nt el-

H a e n s z el t e st. T h e 9 5 % CI f or t h e diff er e n c e i n O R R s b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt ar m s

will b e c o m p ut e d u si n g t h e n or m al a p pr o xi m ati o n t o t h e bi n o mi al di stri b uti o n. A n

e sti m at e of O R R a n d it s 9 5 % CI will b e c al c ul at e d f or e a c h tr e at m e nt ar m u si n g t h e

Cl o p p er- P e ar s o n m et h o d.



4. 4. 2. 5 D ur ati o n of R e s p o n s e

D O R i s d efi n e d f or p ati e nt s wit h a n o bj e cti v e r e s p o n s e a s t h e ti m e fr o m t h e fir st

d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e t o d o c u m e nt e d d i s e a s e pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y

t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s

fir st. D at a f or p ati e nt s w h o ar e ali v e a n d w h o h a v e n ot e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n

at t h e ti m e of a n al y si s will b e c e n s or e d at t h e d at e of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt. If n o

t u m or a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d aft er t h e d at e of t h e fir st o c c urr e n c e of t h e o bj e cti v e

r e s p o n s e ( C R or P R), D O R will b e c e n s or e d at t h e d at e of t h e fir st o c c urr e n c e of t h e

o bj e cti v e r e s p o n s e. B e c a u s e t h e d et er mi n ati o n of D O R i s b a s e d o n a n o n -r a n d o mi z e d

s u b s et of p ati e nt s, f or m al h y p ot h e si s t e sti n g will n ot b e p erf or m e d. D O R will b e

e sti m at e d u si n g K M m et h o d ol o g y. C o m p ari s o n s b et w e e n tr e at m e nt ar m s will b e m a d e

u si n g t h e str atifi e d a n d u n str at ifi e d l o g-r a n k t e st f or d e s cri pti v e p ur p o s e s o nl y.

C o nfir m ati o n of r e s p o n s e a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 will n ot b e r e q uir e d, b ut f or

e x pl or at or y p ur p o s e s, D O R f or p ati e nt s wit h c o nfir m e d r e s p o n s e m a y b e r e p ort e d.

4. 4. 2. 6 P F S a s A s s e s s e d b y I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cility

P F S a s a s s e s s e d b y t h e I R F i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st

d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y t h e I R F u si n g t h e R E CI S T v 1. 1 or

d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st.

P F S a s a s s e s s e d b y t h e I R F will b e a n al y z e d u si n g t h e s a m e m et h o d s t h at will b e u s e d

f or P F S a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or.

4. 4. 2. 7 O S R at e at t h e 1- a n d 2 -Y e ar L a n d m ar k Ti m e P oi nt s

T h e O S r at e at t h e 1- a n d 2 -y e ar l a n d m ar k ti m e p oi nt s aft er r a n d o mi z ati o n wit hi n t h e

t G E− W T a n d I T T − W T p o p ul ati o n s will b e e sti m at e d f or e a c h tr e at m e nt ar m u si n g K M

m et h o d ol o g y, al o n g wit h 9 5 % CI c al c ul at e d wit h t h e st a n d ar d err or d eri v e d fr o m t h e

Gr e e n w o o d f or m ul a. T h e 9 5 % CI f or t h e diff er e n c e i n O S r at e s b et w e e n t h e t w o

tr e at m e nt ar m s will b e e sti m at e d u si n g t h e n or m al a p pr o xi m ati o n m et h o d, wit h st a n d ar d

err or s c o m p ut e d u si n g t h e Gr e e n w o o d m et h o d.

4. 4. 2. 8 I n v e sti g at or- As s e s s e d P F S a n d O S C o m p ari s o n b et w e e n At e z o li z u m a b- Co nt ai ni n g A r m s

T h e c o m p ari s o n b et w e e n t h e at e z oli z u m a b-c o nt ai ni n g ar m s, i. e., Ar m A a n d Ar m B, will

al s o b e m a d e u si n g i n v e sti g at or -a s s e s s e d P F S p er R E CI S T v 1. 1 a n d O S e n d p oi nt s.

4. 4. 2. 9 P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s

T hr o u g h t h e u s e of t h e SI L C a n d t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 a n d E O R T C Q L Q -L C 1 3, l u n g

c a n c er s y m pt o m d at a will b e c oll e ct e d a b o ut s y m pt o m s c o m m o nl y a s s o ci at e d wit h

c a n c er tr e at m e nt s, a n d di s e a s e a n d tr e at m e nt i m p a ct o n p ati e nt s’ f u n cti o ni n g.

T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 a n d E O R T C Q L Q -L C 1 3 will b e s c or e d a c c or di n g t o t h e E O R T C

s c ori n g m a n u al ( F a y er s et al. 2 0 0 1 ). T h e Q L Q-C 3 0 a n d Q L Q -L C 1 3 c o n si st of b ot h



m ulti -it e m s c al e s a n d si n gl e-it e m m e a s ur e s s u c h a s f u n cti o n al s c al e s, s y m pt o m s c al e s,

a n d a gl o b al h e alt h st at u s/ q u alit y -of -lif e s c al e.

F or m ulti -it e m s u b s c al e s, if ≤ 5 0 % of it e m s wit hi n t h e m ulti -it e m s u b s c al e ar e mi s si n g at

a gi v e n ti m e p oi nt, t h e m ulti -it e m s c or e will b e c al c ul at e d o n t h e b a si s of t h e n o n-mi s si n g

it e m s. If > 5 0 % of it e m s ar e mi s si n g or if a si n gl e -it e m m e a s ur e i s mi s si n g, t h e s u b s c al e

i s mi s si n g.

All of t h e E O R T C s c al e s a n d si n gl e -it e m m e a s ur e s will b e li n e arl y tr a n sf or m e d s o t h at

e a c h s c or e h a s a r a n g e of 0− 1 0 0. A hi g h s c or e f or a f u n cti o n al s c al e r e pr e s e nt s a hi g h

or h e alt h y l e v el of f u n cti o ni n g, a n d a hi g h s c or e f or t h e gl o b al h e alt h st at u s a n d H R Q o L

r e pr e s e nt s a hi g h H R Q o L; h o w e v er, a hi g h s c or e f or a s y m pt o m s c al e or it e m r e pr e s e nt s

a hi g h l e v el of s y m pt o m at ol o g y or pr o bl e m s.

Ti m e t o D et eri or ati o n i n P ati e nt-R e p ort e d O ut c o m e s

T T D wit h u s e of t h e E O R T C i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m b a s eli n e t o t h e fir st c o nfir m e d

cli ni c all y m e a ni n gf ul d et eri or ati o n i n t h e E O R T C s y m pt o m s c or e. C o nfir m e d cli ni c all y

m e a ni n gf ul d et eri or ati o n i n l u n g c a n c er s y m pt o m s i s d efi n e d a s a ≥ 1 0 -p oi nt i n cr e a s e

a b o v e b a s eli n e i n a s y m pt o m s c or e t h at m u st b e h el d f or at l e a st t w o c o n s e c uti v e

a s s e s s m e nt s or a n i niti al ≥ 1 0 -p oi nt i n cr e a s e a b o v e b a s eli n e f oll o w e d b y d e at h wit hi n

3 w e e k s fr o m t h e l a st a s s e s s m e nt. A ≥ 1 0 -p oi nt c h a n g e i n t h e E O R T C s c al e s c or e i s

p er c ei v e d b y p ati e nt s a s cli ni c all y si g nifi c a nt ( O s o b a et al. 1 9 9 8 ).

T T D will b e d o c u m e nt e d f or e a c h of th e f ol l o wi n g E O R T C-b a s e d s y m pt o m s c or e s:

• C o u g h ( Q u e sti o n 3 1 o n t h e E O R T C Q L Q -L C 1 3)

• D y s p n e a si n gl e it e m ( Q u e sti o n 8 o n t h e Q L Q -C 3 0)

• D y s p n e a m ulti -it e m s u b s c al e ( Q ue st i o n s 3 3 -3 5 o n t h e Q L Q -L C 1 3)

• C h e st p ai n ( Q u e sti o n 4 0 o n t h e Q L Q-L C 1 3)

• Ar m a n d/ or s h o ul d er p ai n ( Q u e sti o n 4 1 o n t h e Q L Q -L C 1 3)

T T D a n al y s e s will b e p erf or m e d f or t h e I T T − W T p o p ul ati o n a n d will i n cl u d e all d at a

c oll e ct e d t hr o u g h di s e a s e pr o gr e s si o n a n d s ur vi v al f oll o w -u p. T T D a n al y s e s m a y b e

p erf or m e d f or t h e t G E − W T p o p ul ati o n w h e n a P F S b e n efit h a s b e e n d e m o n str at e d f or

t hi s bi o m ar k er-s el e ct e d p o p ul ati o n. T h e m et h o d ol o gi e s t h at ar e o utli n e d f or t h e a n al y si s

of O S will b e u s e d f or t h e a n al y s e s of T T D f or pr e s p e cifi e d s y m pt o m s of t h e E O R T C

Q L Q -C 3 0 a n d E O R T C Q L Q -L C 1 3 m e a s ur e s. T T D of t h e pr e s p e cifi e d s y m pt o m s will b e

s u m m ari z e d u si n g t h e K M m et h o d. C o m p ari s o n of T T D u si n g t h e E O R T C Q L Q -C 3 0

a n d E O R T C Q L Q -L C 1 3 m e a s ur e s b et w e e n tr e at m e nt ar m s will b e p erf or m e d u si n g t h e

str atifi e d l o g -r a n k t e st; t h e str atifi e d H R s a n d 9 5 % CI s will al s o b e r e p ort e d. If n o

b a s eli n e or p o st -b a s eli n e a s s e s s m e nt i s p erf or m e d, p ati e nt s will b e c e n s or e d at t h e

r a n d o mi z ati o n d at e pl u s 1 d a y. P ati e nt s wit h o ut d et eri or ati o n at t h e ti m e of a n al y si s will

b e c e n s or e d at t h e l a st ti m e t h e y w er e k n o w n t o h a v e n ot d et eri or at e d. T h er e will b e n o

i m p ut ati o n f or mi s si n g b a s eli n e or p o st-b a s eli n e d at a f or t h e T T D a n al y si s.



C h a n g e fr o m B a s eli n e p er SI L C S c al e

S u m m ar y st ati sti c s ( m e a n, S D, m e di a n, 2 5t h a n d 7 5t h p er c e ntil e s, a n d r a n g e) of t h e

c h a n g e fr o m b a s eli n e p er SI L C s c al e will b e pr o vi d e d. T h e a n al y si s will b e p erf or m e d

f or p ati e nt s i n t h e I T T− W T p o p ul ati o n wit h a b a s eli n e a n d a p o st -b a s eli n e P R O

a s s e s s m e nt a n d m a y b e p erf or m e d f or t h e t G E − W T p o p ul ati o n w h e n a P F S b e n efit h a s

b e e n d e m o n str at e d f or t hi s bi o m ar k er -s el e ct e d p o p ul ati o n . Gr a p h s of t h e m e a n

c h a n g e s a n d st a n d ar d err or s o v er ti m e fr o m t h e b a s eli n e a s s e s s m e nt f or t h e t ot al s c or e

a n d s u b s c al e s will b e pr o vi d e d f or e a c h tr e at m e nt ar m.

T h e a n al y si s of SI L C c h a n g e fr o m b a s eli n e will b e p erf or m e d at all o n -tr e at m e nt

ti m e p oi nt s, a s w ell a s at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 ( P R O

a s s e s s m e nt c o m pl et e d wit hi n ± 7 d a y s of d at e of r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n), at

t h e l a st d o s e of tr e at m e nt r e c ei v e d b ef or e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n f or a n y c a u s e, a n d

at t h e s ur vi v al f oll o w -u p vi sit s t hr o u g h 6 m o nt h s.

4. 4. 3 E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s

4. 4. 3. 1 Ti m e i n R e s p o n s e

TI R i s d efi n e d a s f or D O R f or p ati e nt s wit h a n o bj e cti v e r e s p o n s e a s d et er mi n e d b y t h e

i n v e sti g at or u si n g R E CI S T v 1. 1 or a s 1 d a y f or p ati e nt s wit h o ut a n o bj e cti v e r e s p o n s e.

F or p ati e nt s wit h a n o bj e cti v e r e s p o n s e, TI R will b e a n al y z e d a s c e n s or e d or a n e v e nt

a c c or di n g t o w h et h er t h eir D O R w a s a n al y z e d a s c e n s or e d or h a vi n g a P F S e v e nt.

P ati e nt s wit h o ut a n o bj e cti v e r e s p o n s e will b e a n al y z e d a s h a vi n g a n e v e nt o n t h e d a y of

r a n d o mi z ati o n pl u s 1 d a y . TI R will b e e sti m at e d u si n g K M m et h o d ol o g y. TI R will b e

c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt ar m s f or p ati e nt s wit h m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e

u si n g t h e s a m e a n al y si s m et h o d s t h at will b e u s e d f or O S.

4. 4. 3. 2 Ti m e t o R e s p o n s e

T T R i s d efi n e d f or p ati e nt s wit h a n o bj e cti v e r e s p o n s e a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n

t o t h e fir st o c c urr e n c e of a C R or P R a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or u si n g

R E CI S T v 1. 1. T T R will b e s u m m ari z e d f or d e s cri pti v e p ur p o s e s. T h e m e a n, st a n d ar d

err or, m e di a n , a n d r a n g e of T T R will b e pr o vi d e d. N o f or m al tr e at m e nt c o m p ari s o n s will

b e p erf or m e d.

4. 4. 3. 3 O R R a n d D O R a s A s s e s s e d b y t h e I R F p er R E CI S T v 1. 1

T h e m et h o d ol o gi e s o utli n e d f or t h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt a n al y s e s will b e u s e d f or

t h e a n al y s e s of O R R a n d D O R a s a s s e s s e d b y t h e I R F p er R E CI S T v 1. 1 .

4. 4. 3. 4 P F S, O R R, a n d D O R a s A s s e s s e d b y t h e I n v e sti g at or U si n g M o difi e d R E CI S T

T h e e n d p oi nt s a s s e s s e d wit h m o difi e d R E CI S T will b e li mit e d t o t h e at e z oli z u m a b -

c o nt ai ni n g ar m s, i. e., Ar m A a n d Ar m B o nl y, wit h n o c o m p ari s o n wit h t h e c o ntr ol Ar m C .

C o m p ari s o n s will b e m a d e b et w e e n Ar m A a n d Ar m B.



P F S b y m o difi e d R E CI S T i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o di s e a s e

pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or p er m o difi e d R E CI S T or d e at h fr o m a n y

c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st. A p ati e nt i s c o n si d er e d t o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n b y

m o difi e d R E CI S T if eit h er of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:

a) M o difi e d R E CI S T f or pr o gr e s si o n ar e m et at a t u m or a s s e s s m e nt a n d n o

s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt i s p erf or m e d.

b) M o difi e d R E CI S T f or pr o gr e s si o n ar e m et at a t u m or a s s e s s m e nt, a n d at t h e

s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt, t h e crit eri a f or c o nfir m e d pr o gr e s si o n b y m o difi e d

R E CI S T ar e al s o m et.

F or p ati e nt s w h o m e et crit eri o n a), t h e d at e of pr o gr e s si o n i s t h e d at e of t h e t u m or

a s s e s s m e nt t h at m et t h e crit eri a f or pr o gr e s si o n p er m o difi e d R E CI S T. F or p ati e nt s w h o

m e et crit eri o n b), t h e d at e of pr o gr e s si o n i s t h e d at e of t h e t u m or a s s e s s m e nt at w hi c h

t h e m o difi e d R E CI S T f or pr o gr e s si o n ar e fir st m et. P ati e nt s w h o d o n ot m e et eit h er of

t h e a b o v e c o n diti o n s ar e n ot c o n si d er e d t o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n b y m o difi e d

R E CI S T.

O R R b y m o difi e d R E CI S T i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o s e b e st o v er all

r e s p o n s e i s eit h er a P R or C R p er m o difi e d R E CI S T.

D O R b y m o difi e d R E CI S T i s d efi n e d f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e d a n o bj e cti v e r e s p o n s e

( C R or P R p er m o difi e d R E CI S T) a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a s t h e ti m e fr o m t h e

fir st t u m or a s s e s s m e nt t h at s u p p ort s t h e p ati e nt’ s o bj e cti v e r e s p o n s e ( C R or P R,

w hi c h e v er i s r e c or d e d fir st) t o di s e a s e s pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er

o c c ur s fir st. D at a f or p ati e nt s w h o ar e ali v e a n d w h o h a v e n ot e x p eri e n c e d di s e a s e

pr o gr e s si o n at t h e ti m e of a n al y si s will b e c e n s or e d at t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt d at e.

T h e m et h o d ol o gi e s o utli n e d f or t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt a n al y s e s

will b e u s e d f or t h e a n al y s e s of P F S, O R R, a n d D O R a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or

u si n g m o difi e d R E CI S T.

4. 4. 3. 5 Pr o gr e s si o n- Fr e e S ur vi v al R a t e s at 6 M o nt h s a n d 1 Y e ar

P F S r at e s at 6 m o nt h s a n d 1 y e ar will b e e sti m at e d a n d a n al y z e d u si n g t h e s a m e

m et h o d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 4. 2. 7 .

4. 4. 3. 6 O v er all S ur vi v al R at e at 3 Y e ar s

O S r at e at 3 y e ar s will b e e sti m at e d a n d a n al y z e d u si n g t h e s a m e m et h o d a s d e s cri b e d

i n S e cti o n 4. 4. 2. 7 .

4. 4. 3. 7 E Q- 5 D- 3 L H e alt h St at u s D at a

T h e E Q- 5 D- 3 L q u e sti o n n air e will al s o b e c oll e ct e d t o g e n er at e H R Q o L a n d utilit y s c or e s

f or u s e i n e c o n o mi c m o d el s f or r ei m b ur s e m e nt.



H e alt h st at u s i s a s s e s s e d b y t h e E Q -5 D -3 L. F or t h e E Q -5 D -3 L h e alt h -st at e pr ofil e s,

d e s cri pti v e st ati sti c s t h at s u m m ari z e t h e pr o p orti o n s of p ati e nt s w h o r e p ort e d h a vi n g

“ n o,” “ s o m e,” or “ e xtr e m e” pr o bl e m s at e a c h ti m e p oi nt will b e r e p ort e d. Fr e q u e n ci e s a n d

p er c e nt a g e s of mi s si n g d at a will al s o b e r e p ort e d at e a c h ti m e p oi nt. P ati e nt s wit h o ut

p o st -b a s eli n e a s s e s s m e nt s will b e e x cl u d e d fr o m t hi s a n al y si s. A si n gl e s u m m ar y i n d e x

fr o m t h e E Q-5 D -3 L h e alt h st at u s will b e u s e d i n t hi s st u d y f or e c o n o mi c m o d eli n g. T hi s

a n al y si s will n ot b e i n cl u d e d i n t h e Cli ni c al St u d y R e p ort ( C S R ) f or t hi s st u d y.

4. 4. 3. 1 A d diti o n al P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e A n al y s e s

E O R T C s c or e c h a n g e s fr o m b a s eli n e will b e d e s cri pti v el y a n al y z e d u si n g m e a n s, S D s,

m e di a n s, a n d r a n g e b y tr e at m e nt ar m f or p ati e nt s wit h a b a s eli n e a s s e s s m e nt a n d at

l e a st o n e po st -b a s eli n e a s s e s s m e nt . T h e a n al y s e s will b e p erf or m e d at ti m e p oi nt s

si mil ar t o t h o s e u s e d f or t h e a n al y s e s of c h a n g e fr o m b a s eli n e p er SI L C s c al e.

T T D m a y al s o b e d o c u m e nt e d f or a c o m p o sit e s y m pt o m e n d p oi nt ( c o u g h, d y s p n e a,

c h e st p ai n) wit h u s e of t h e E O R T C .

C o m pli a n c e r at e s will b e s u m m ari z e d b y li sti n g t h e n u m b er a n d pr o p orti o n of p ati e nt s i n

t h e P R O-e v al u a bl e s u b s et w h o c o m pl et e d t h e P R O a s s e s s m e nt s at e a c h ti m e p oi nt b y

tr e at m e nt ar m. R e a s o n s f or n o n-c o m pl eti o n will b e s u m m ari z e d if a v ail a bl e i n t h e C a s e

R e p ort F or m.

4. 4. 4 S e n siti vit y A n al y s e s

4. 4. 4. 1 Mi s si n g T u m or A s s e s s m e nt

T h e i m p a ct of mi s si n g s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt s o n P F S will b e a s s e s s e d

d e p e n di n g o n t h e n u m b er of p ati e nt s w h o mi s s e d a s s e s s m e nt s s c h e d ul e d i m m e di at el y

pri or t o t h e d at e of di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 or t h e d at a c ut off. If > 5 % of

p ati e nt s mi s s e d t w o or m or e a s s e s s m e nt s s c h e d ul e d i m m e di at el y pri or t o t h e d at e of

di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 or t h e d at a c ut off i n a n y tr e at m e nt ar m, t h e

f oll o wi n g t w o s e n siti vit y a n al y s e s will b e p erf or m e d:

• P ati e nt s w h o mi s s e d t w o or m or e s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s i m m e di at el y pri or t o t h e

d at e of di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 or t h e d at a c ut off will b e c e n s or e d at

t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt pri or t o t h e mi s s e d vi sit s.

• P ati e nt s w h o mi s s e d t w o or m or e s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s i m m e di at el y pri or t o t h e

d at e of di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 or t h e d at a c ut off will b e c o u nt e d a s

h a vi n g pr o gr e s s e d o n t h e d at e of t h e fir st of t h e s e mi s si n g a s s e s s m e nt s.

St ati sti c al m et h o d ol o gi e s a n al o g o u s t o t h o s e u s e d i n t h e pri m ar y a n al y si s of P F S a s

s p e cifi e d i n S e cti o n 4. 4. 1 will b e u s e d f or t hi s s e n siti vit y a n al y si s .

4. 4. 4. 2 N o n -Pr o p ort i o n al H a z ar d N o n −− Pr ot o c ol -S p e cifi e d A nti -C a n c er T h er a p y

T h e i m p a ct of n o n − pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y ( N P T) o n P F S a s d et er mi n e d

b y t h e i n v e sti g at or will b e a s s e s s e d, d e p e n di n g o n t h e n u m b er of p ati e nt s w h o r e c ei v e d



N P T b ef or e a P F S e v e nt. If > 5 % of p ati e nt s r e c ei v e d N P T b ef or e a P F S e v e nt i n t h e

c o ntr ol ar m, a s e n siti vit y a n al y si s will b e p erf or m e d f or t h e c o m p ari s o n s b et w e e n t w o

tr e at m e nt ar m s (i. e., Ar m A v s. Ar m C, Ar m B v s. Ar m C) i n w hi c h d at a fr o m p ati e nt s

w h o r e c ei v e N P T b ef or e a P F S e v e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt d at e

b ef or e r e c ei pt of N P T .

T h e i m p a ct of s u b s e q u e nt N P T o n O S will b e a s s e s s e d d e p e n di n g o n t h e n u m b er of

p ati e nt s w h o r e c ei v e d N P T . If > 1 0 % of p ati e nt s r e c ei v e d a n N P T i n t h e c o ntr ol ar m, t h e

f oll o wi n g a n al y s e s m a y b e p erf or m e d t o c o m p ar e tr e at m e nt ar m s:

• T h e di s c o u nt m et h o d u s e s a “di s c o u nt e d ” s ur vi v al ti m e aft er s wit c hi n g f or p ati e nt s

w h o s wit c h tr e at m e nt s b a s e d o n a u s er -s p e cifi e d a s s u m pti o n f or t h e eff e ct o n O S.

O S will b e di s c o u nt e d i n a c c or d a n c e wit h a r a n g e of p o s si bl e eff e ct s o n O S of t h e

s u b s e q u e nt N P T aft er tr e at m e nt s wit c hi n g o c c urr e d ( e. g. , 1 0 %, 2 0 %, 3 0 %).

• R a n k -pr e s er vi n g str u ct ur al f ail ur e ti m e pr o vi d e s a n e sti m at e of t h e O S ti m e f or t h e

c o ntr ol gr o u p h a d N P T n ot o c c urr e d (R o bi n s a n d T si ati s 1 9 9 1 ). It e sti m at e s O S

m e a s ur e d fr o m t h e ti m e of N P T b y a p pl yi n g a n e sti m at e of t h e b e n efit of t h e N P T .

T h e t ot al o v er all s ur vi v al ti m e ( s u m of ti m e t o N P T a n d t h e e sti m at e d s ur vi v al ti m e

aft er N P T st art e d) will t h e n b e a n al y z e d u si n g t h e s a m e m et h o d ol o g y a s f or t h e

pri m ar y a n al y si s of O S.

• T h e i n v er s e pr o b a bilit y of c e n s ori n g w ei g hti n g m et h o d c e n s or s p ati e nt s at st art of

N P T a n d u s e s t h e c o ntr ol ar m p ati e nt s t o cr e at e w ei g ht s t h at r e pr e s e nt h o w

N P T -tr e at e d− li k e a n o n− N P T -tr e at e d p ati e nt i s ( R o bi n s a n d Fi n k el st ei n 2 0 0 0 ).

T h e s e ti m e - var yi n g w ei g ht s ar e i n cl u d e d i n t h e O S a n al y si s t o c orr e ct t h e eff e ct of

N P T b y gi vi n g i n cr e a s e d w ei g ht t o n o n -c e n s or e d p ati e nt s wit h si mil ar c h ar a c t eri sti c s

t o c e n s or e d p ati e nt s. D el a y e d Cli ni c al Eff e ct

If a d el a y e d s e p ar ati o n of t h e K M c ur v e s i s o b s er v e d at t h e b e gi n ni n g of t h e c ur v e s a n d

t h e d el a y i s ≥ 3 m o nt h s, t h e f oll o wi n g a n al y s e s c o ul d b e c o n d u ct e d t o a s s e s s a p ot e nti al

d el a y e d cli ni c al eff e ct f or t h e tr e at m e nt gr o u p.

Mil e st o n e O S A n al y si s

T o a s s e s s t h e p ot e nti al eff e ct of l o n g -t er m s urvi v al a n d d el a y e d cli ni c al eff e ct s, a

mil e st o n e O S a n al y si s will b e c o n d u ct e d ( C h e n 2 0 1 5 ). T h e mil e st o n e ti m e p oi nt s will b e

c h o s e n s u c h t h at t h e p ati e nt s i n cl u d e d i n t h e a n al y si s will a c hi e v e a c ert ai n p ati e nt-e v e nt

r ati o.

T h e mil e st o n e O S a n al y si s will b e c o n d u ct e d o nl y w h e n t h e mil e st o n e d ur ati o n h a s

el a p s e d fr o m t h e ti m e t h e l a st p ati e nt e nt er e d t h e st u d y, u si n g t h e s a m e m et h o d s a s

t h o s e s p e cifi e d f or t h e pri m ar y O S a n al y si s.



R e stri ct e d M e a n S ur vi v al Ti m e

T h e r e stri ct e d m e a n s ur vi v al ti m e ( R M S T) will b e c o m p ut e d f or O S u si n g t h e a r e a u n d er

t h e c ur v e fr o m b a s eli n e to s e v er al ti m e p oi nt s. R M S T will b e c o m p ut e d f or e a c h

tr e at m e nt ar m a n d t h e diff er e n c e wit h it s 9 5 % CI will b e di s pl a y e d.

W ei g ht e d L o g -R a n k A n al y si s

W h er e t h e d el a y e d cli ni c al eff e ct i s > 1 0 % of t h e m e di a n s ur vi v al ti m e of t h e c o ntr ol

gr o u p, a n a n al y si s of O S m a y b e p erf or m e d u si n g t h e w ei g ht e d l o g -r a n k t e st

(Fl e mi n g a n d H arri n gt o n 1 9 9 1 ) t h at w ei g hts m or e h e a vil y o n l at e e v e nt s t o a c c o u nt f or

t h e d el a y e d cli ni c al eff e ct (Fi n e 2 0 0 7 ).

4. 4. 4. 3 L o s s t o F oll o w -u p

T h e i m p a ct of l o s s t o f oll o w -u p o n O S will b e a s s e s s e d d e p e n di n g o n t h e n u m b er of

p ati e nt s w h o ar e l o st t o f oll o w -u p. If > 5 % of p ati e nt s ar e l o st t o f oll o w -u p f or O S i n eit h er

tr e at m e nt ar m, a s e n siti vit y a n al y si s will b e p erf or m e d f or t h e c o m p ari s o n s b et w e e n t w o

tr e at m e nt ar m s (i. e., Ar m A v s. Ar m C, Ar m B v s. Ar m C) i n w hi c h p ati e nt s w h o ar e l o st

t o f oll o w-u p will b e c o n si d er e d a s h a vi n g di e d at t h e l a st d at e t h e y w er e k n o w n t o b e

ali v e.

4. 4. 4. 4 I m p a ct of I m b al a n c e b et w e e n Tr e at m e nt Ar m s

R a n d o mi z ati o n i s n ot str atifi e d b y f a ct or s d efi ni n g t h e I T T − W T or t G E − W T a n al y si s

p o p ul ati o n s . T hi s c o ul d c a u s e a p ot e nti al i m b al a n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s wit h

r e s p e ct t o b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s, i n cl u di n g pr o g n o sti c f a ct or s, a n d t h e n u m b er of

p ati e nt s. M ai n b a s eli n e c o v ari at e s ( e. g. , str atifi c ati o n f a ct or s) will b e s u m m ari z e d b y

tr e at m e nt ar m i n t h e I T T− W T p o p ul ati o n a n d/ or t h e t G E− W T p o p ul ati o n ( d e p e n di n g o n

t h e r e s ult s of t h e pri m ar y e n d p oi nt a n al y s e s). W h e n str o n g b a s eli n e i m b al a n c e s ar e

o b s er v e d, t h e str atifi e d C o x r e gr e s si o n a n al y si s f or P F S a n d/ or O S e n d p oi nt s i n cl u di n g

s u c h pr o g n o sti c f a ct or s a s c o v ari at e s i n t h e m o d el will b e p erf or m e d t o i n v e sti g at e t h e

p ot e nti al i m p a ct of s u c h i m b al a n c e s o n t h e tr e at m e nt eff e c t.

4. 4. 5 S u b gr o u p A n al y s e s

T h e c o n si st e n c y of P F S a n d O S r e s ult s i n s u b gr o u p s wi ll b e e x a mi n e d i n t h e p o p ul ati o n s

w h er e P F S a n d/ or O S b e n efit h a s b e e n d e m o n str at e d. T h e s u b gr o u p s ar e d efi n e d b y

t h e f oll o wi n g:

• De m o gr a p hi c s ( a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y)

• Ba s eli n e di s e a s e c h ar a ct eri sti c s ( e. g., E C O G p erf or m a n c e st at u s ; pr e s e n c e of li v er

m et a st a s e s at b a s eli n e ; s m o ki n g st at u s ; m et a st ati c sit e s s u c h a s br ai n, b o n e, et c. ;

E G F R m ut ati o n st at u s ; K R A S m ut ati o n st at u s )

• P D-L 1 I H C st at u s ( e. g., T C 3 or I C 3, T C 2/ 3 or I C 2/ 3, T C 1/ 2/ 3 or I C 1/ 2/ 3, a n d t h eir

c orr e s p o n di n g c o m pl e m e nt ar y gr o u p s )



• C o m pl e m e nt ar y bi o m ar k er p o p ul ati o n d efi n e d b y a t G E c ut off v al u e l e s s t h a n − 1. 9 1

a n d a d diti o n al bi o m ar k er p o p ul ati o n s a n d c orr e s p o n di n g c o m pl e m e nt ar y bi o m ar k er

p o p ul ati o n s d efi n e d b y t h e t G E c ut off v al u es of − 2. 3 8 a n d − 2. 9 3

S u m m ari e s of P F S a n d O S, i n cl u di n g t h e u n str atifi e d H R e sti m at e d fr o m a C o x

pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el a n d K M e sti m at e s of m e di a n P F S a n d O S , will b e pr o d u c e d

s e p ar at el y f or e a c h l e v el of t h e s u b gr o u p f or t h e c o m p ari s o n s b et w e e n t w o tr e at m e nt

ar m s (i. e., Ar m A v s . Ar m C, Ar m B v s . Ar m C) a n d di s pl a y e d i n a for e st pl ot

(L e wi s a n d Cl ar k e 2 0 0 1 ). K M pl ot s of P F S a n d/ or O S will al s o b e pr o d u c e d f or

s el e ct e d s u b gr o u p s.

S u m m ari e s of O R R b y s u b gr o u p will al s o b e pr o vi d e d.

4. 5 P H A R M A C O KI N E TI C A N D P H A R M A C O D Y N A MI C A N A L Y S E S

P K s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n t hi s st u d y. At e z oli z u m a b a n d b e v a ci z u m a b s er u m

c o n c e ntr ati o n d at a ( C mi n a n d C m a x ) will b e t a b ul at e d a n d s u m m ari z e d. D e s cri pti v e

st ati sti c s will i n cl u d e m e a n s, m e di a n s, r a n g e s, a n d S D s , a s a p pr o pri at e.

Pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el will b e c oll e ct e d i n t hi s st u d y a s

o utli n e d i n A p p e n di x 3 . T h e c o n c e ntr ati o n s of c ar b o plati n a n d p a clit a x el will b e

s u m m ari z e d u si n g d e s cr i pti v e st ati sti c s a s d e s cri b e d a b o v e.

A d diti o n al P K a n al y s e s will b e c o n d u ct e d, a s a p pr o pri at e, b a s e d o n t h e a v ail a bilit y of

d at a. T h e s e a d diti o n al a n al y s e s will n ot b e i n cl u d e d i n t h e C S R f or t hi s st u d y.

E x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s will b e p erf or m e d i n a n eff ort t o u n d er st a n d t h e

a s s o ci ati o n of t h e s e m ar k er s wit h r e s p o n s e t o st u d y dr u g, i n cl u di n g effi c a c y a n d/ or

s af et y . T h e t u m or bi o m ar k er s i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o P D-L 1 a n d C D 8, a s d efi n e d

b y I H C, q u a ntit ati v e r e v er s e tr a n s cri pt a s e − p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n, or ot h er m et h o d s.

I n ad diti o n, pr e di cti v e, pr o g n o sti c , a n d p h ar m a c o d y n a mi c e x pl or at or y bi o m ar k er s i n

ar c hi v al a n d/ or fr e s h t u m or ti s s u e a n d/ or bl o o d will b e e x a mi n e d f or t h eir a s s o ci ati o n

wit h di s e a s e st at u s a n d/ or cli ni c al o ut c o m e s. T h e s e e x pl or at or y a n al y s e s will n ot b e

i n cl u d e d i n t h e C S R f or t hi s st u d y.

4. 6 S A F E T Y A N A L Y S E S

T h e s af et y p o p ul ati o n i n cl u d e s tr e at e d p ati e nt s, d efi n e d a s r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o

r e c ei v e d a n y pr ot o c ol tr e at m e nt. F or t h e s af et y a n al y s e s, p ati e nt s will b e gr o u p e d

a c c or di n g t o w h et h er a n y a m o u nt of at e z oli z u m a b w a s r e c ei v e d, i n cl u di n g w h e n

at e z oli z u m a b w a s r e c ei v e d i n err or. S p e cifi c all y f or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o Ar m C, if

at e z oli z u m a b w a s r e c ei v e d i n err or i n a d diti o n t o Ar m C tr e at m e nt, t h e p ati e nt s will b e

gr o u p e d wit h Ar m B f or t h e s af et y a n al y s e s.



4. 6. 1 E x p o s ur e of St u d y M e di c ati o n

St u d y dr u g e x p o s ur e, i n cl u di n g tr e at m e nt d ur ati o n, n u m b er of c y cl e s, a n d d o s e i nt e n sit y,

will b e s u m m ari z e d f or e a c h tr e at m e nt ar m wit h d e s cri pti v e st ati sti c s.

4. 6. 2 A d v er s e E v e nt s

V er b ati m d e s cri pti o n of a d v er s e e v e nt s will b e m a p p e d t o M e d D R A t h e s a ur u s t er m s.

A d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d b y t h e i n v esti g at or i n a c c or d a n c e wit h t h e

N CI C T C A E v 4. 0. Tr e at m e nt -e m er g e nt a d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y

m a p p e d t er m, a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el, N CI C T C A E gr a d e , a n d tr e at m e nt ar m.

M ulti pl e o c c urr e n c e s of t h e s a m e e v e nt will b e c o u nt e d o n c e at t h e m a xi m u m gr a d e.

A d v er s e e v e nt s , c o m m o n a d v er s e e v e nt s ( d efi n e d a s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur i n

≥ 1 0 % of p ati e nt s), s eri o u s a d v er s e e v e nt s, tr e at m e nt -r el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s ,

s e v er e a d v er s e e v e nt s ( Gr a d e ≥ 3), a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st , i m m u n e-m e di at e d

a d v er s e e v e nt s ( d efi n e d a s a d v er s e e v e nt s t h at r e q uire t h e u s e of s y st e mi c

c orti c o st er oi d s wit h n o cl e ar alt er n at e eti ol o g y), a n d a d v er s e e v e nt s t h at l e a d t o st u d y

dr u g di s c o nti n u ati o n or i nt err u pti o n will b e s u m m ari z e d.

“Tr e at m e nt e m er g e nt ” i s d efi n e d f or all e v e nt s wit h o n s et o n or aft er t h e fir st st u d y dr u g

tr e at m e nt u p t o t h e d at a c ut off d at e.

I n a d diti o n, a d v er s e e v e nt s wit h a n o n s et o n or aft er t h e fir st st u d y dr u g tr e at m e nt a n d

u p t o 1 d a y b ef or e t h e d at e of t h e fir st d o s e of t h e m ai nt e n a n c e t h er a p y will b e d efi n e d

a s a d v er s e e v e nt s t h at o c c urr e d d uri n g t h e i n d u cti o n t h er a p y p h a s e. A d v er s e e v e nt s

wit h a n o n s et o n or aft er t h e fir st d o s e of t h e m ai nt e n a n c e t h er a p y a n d u p t o t h e d at a

c ut off d at e ar e d efi n e d a s a d v er s e e v e nt s t h at o c c urr e d d uri n g t h e m ai nt e n a n c e t h er a p y

p h a s e. K e y a d v er s e e v e nt s t h at o c c urr e d d uri n g t h e i n d u cti o n a n d m ai nt e n a n c e t h er a p y

p h a s e s m a y al s o b e s u m m ari z e d s e p ar at el y.

L i sti n g s of a d v er s e e v e nt s will i n cl u d e all a d v er s e e v e nt s wit h o n s et o n or aft er t h e fir st

st u d y dr u g tr e at m e nt u p t o t h e d at a c ut off d at e.

D e at h s d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d a n d t h o s e r e p ort e d d uri n g t h e f oll o w -u p p eri o d

aft er tr e at m e nt c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n a n d c a u s e s of d e at h will b e s u m m ari z e d b y

tr e at m e nt ar m.

4. 6. 3 L a b or at or y D at a

L a b or at or y d at a will b e s u m m ari z e d o v er ti m e i n cl u di n g c h a n g e fr o m b a s eli n e b y

tr e at m e nt ar m. V al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s will b e s u m m ari z e d. I n a d diti o n,

s el e ct e d l a b or at or y d at a will b e cl a s sifi e d i n a c c or d a n c e wit h N CI C T C A E a n d will b e

s u m m ari z e d b y gr a d e . Hi g h e st N CI C T C A E gr a d e p o st -b a s eli n e will al s o b e r e p ort e d ,

a n d s hift t a bl e s fr o m b a s eli n e v al u e t o w or st v al u e d uri n g t h e st u d y p o st-b a s eli n e will b e

pr e s e nt e d.



4. 6. 4 Vit al Si g n s

C h a n g e s i n s el e ct e d vit al si g n s will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m a n d b y c h a n g e

o v er ti m e i n cl u di n g c h a n g e fr o m b a s eli n e .

E C O G p erf or m a n c e st at u s will al s o b e s u m m ari z e d o v er ti m e.

4. 6. 5 A nt i-Dr u g Anti b o d y

S er u m l e v el s a n d i n ci d e n c e of A D A s a g ai n st at e z oli z u m a b a n d b e v a ci z u m a b will b e

s u m m ari z e d. T h e a n al y s e s of p h ar m a c o ki n eti c s, k e y effi c a c y, a n d s af et y b y

at e z oli z u m a b A D A st at u s m a y b e c o n d u ct e d t o e x pl or e t h e p ot e nti al i m p a ct of

i m m u n o g e ni cit y a s a p pr o pri at e .

4. 7 MI S SI N G D A T A

S e e S e cti o n 4. 4. 1 a n d S e cti o n 4. 4. 2 f or m et h o d s of h a n dli n g mi ssi n g d at a f or t h e

pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s.



5. R E F E R E N C E S

Br o o k m e y er R, Cr o wl e y J. A c o nfi d e n c e i nt er v al f or t h e m e di a n s ur vi v al ti m e. Bi o m etri c s

1 9 8 2; 3 8: 2 9 − 4 1.

B ur m a n C F, S o n e s s o n C, G uil b a u d O, et al. A r e c y cli n g fr a m e w or k f or t h e c o n str u cti o n

of B o nf err o ni -b a s e d m ulti pl e t e st s. St at M e d 2 0 0 9; 2 8: 7 3 9 − 6 1.

C h e n T T. Mil e st o n e s ur vi v al: a p ot e nti al i nt er m e di at e e n d p oi nt f or i m m u n e c h e c k p oi nt

i n hi bit or s. J N atl C a n c er I n st 2 0 1 5; 1 0 7: dj v 1 5 6.

F a y er s P M, A ar o n s o n N K, Bj or d al K, et al. T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 s c ori n g m a n u al. 3r d

e d. Br u s s el s: E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er, 2 0 0 1.

Fi n e G D. C o n s e q u e n c e s of d el a y e d tr e at m e nt eff e ct s o n a n al y si s of ti m e -t o-e v e nt

e n d p oi nt s. T h er I n n o v R e g ul S ci 2 0 0 7; 4 1: 5 3 5 − 9.

Fl e mi n g T R, H arri n gt o n D P. C o u nti n g pr o c e s s e s a n d s ur vi v al a n al y si s. N e w Y or k: J o h n

Wil e y & S o n s, 1 9 9 1.

L e wi s S, Cl ar k e M. F or e st pl ot s: tr yi n g t o s e e t h e w o o d a n d t h e tr e e s. B M J

2 0 0 1; 3 2 2: 1 4 7 9 − 8 0.

O s o b a D, R o dri g u e s G, M yl e s J, et al. I nt er pr eti n g t h e si g nifi c a n c e of c h a n g e s i n

h e alt h -r el at e d q u alit y-of -lif e s c or e s. J Cli n O n c ol 1 9 9 8; 1 6: 1 3 9− 4 4.

R o bi n s J M, T si ati s A A. C orr e cti n g f or n o n -c o m pli a n c e i n r a n d o mi z e d tri al s u si n g r a n k

pr e s er vi n g str u ct ur al f ail ur e ti m e m o d el s. C o m m u n St at T h e or y M et h o d s

1 9 9 1; 2 0: 2 6 0 9 − 3 1.

R o bi n s J M, Fi n k el st ei n D M. C orr e cti n g f or n o n c o m pli a n c e a n d d e p e n d e nt c e n s ori n g i n

a n AI D S cli ni c al tri al wit h i n v er s e pr o b a bilit y of c e n s ori n g w ei g ht e d (I P C W)

l o g-r a n k t e st s. Bi o m etri c s 2 0 0 0 ;5 6: 7 7 9 − 8 8.



A p p e n di x 1 Pr ot o c ol S y n o p si s

P R O T O C O L S Y N O P SI S

TI T L E: A P H A S E III, O P E N -L A B E L, R A N D O MI Z E D S T U D Y O F

A T E Z O LI Z U M A B ( M P D L 3 2 8 0 A, A N TI −− P D -L 1 A N TI B O D Y) I N

C O M BI N A TI O N WI T H C A R B O P L A TI N ++ P A C LI T A X E L WI T H O R

WI T H O U T B E V A CI Z U M A B C O M P A R E D WI T H

C A R B O P L A TI N ++ P A C LI T A X E L ++ B E V A CI Z U M A B I N

C H E M O T H E R A P Y -N A I V E P A TI E N T S WI T H S T A G E I V

N O N -S Q U A M O U S N O N −− S M A L L C E L L L U N G C A N C E R

P R O T O C O L N U M B E R: G O 2 9 4 3 6

V E R SI O N N U M B E R: 6

E U D R A C T N U M B E R: 2 0 1 4 -0 0 3 2 0 7 -3 0

I N D N U M B E R: 1 1 7 2 9 6

T E S T P R O D U C T: At e z oli z u m a b ( M P D L 3 2 8 0 A, R O 5 5 4 1 2 6 7)

P H A S E: III

I N DI C A TI O N: N o n -s q u a m o u s n o n − s m all c ell l u n g c a n c er

S P O N S O R: F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d

O bj e cti v e s

Effi c a c y O bj e cti v e s

U nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d, effi c a c y o bj e cti v e s will b e a n al y z e d f or t h e f oll o wi n g t w o tr e at m e nt c o m p ari s o n s:

• At e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b ( Ar m B) v er s u s c ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b ( Ar m C)

• At e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a c lit a x el ( Ar m A) v er s u s c ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b ( Ar m C)

T h e t er m “ wil d t y p e” ( W T) r ef er s t o r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o d o n ot h a v e a s e n siti zi n g E G F R m ut ati o n or A L K tr a n sl o c ati o n.

T h e t er m “t u m or g e n e e x pr e s si o n” (t G E) r ef er s t o r a n d o mi z e d p ati e nt s wit h a d efi n e d l e v el of e x pr e s si o n of a P D -L 1 a n d T -eff e ct or g e n e si g n at ur e i n t u m or ti s s u e, a s a n al y z e d t hr o u g h u s e of a c e ntr all y p erf or m e d R N A -b a s e d a s s a y.

S o m e effi c a c y e n d p oi nt s will b e a n al y z e d i n a p o p ul ati o n of r a n d o mi z e d p ati e nt s wit h a d efi n e d l e v el of P D-L 1 e x pr e s si o n o n t u m or c ell s ( T C s) a n d i m m u n e c ell s (I C s), a s a n al y z e d t hr o u g h u s e of a c e ntr all y p erf or m e d I H C t e st.

T h e c o -pri m ar y o bj e cti v e s of t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:

• T o e v al u at e t h e effi c a c y of at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y i n v e sti g at or -a s s e s s e d pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T-W T p o p ul ati o n

• T o e v al u at e t h e effi c a c y of at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y o v er all s ur vi v al ( O S) i n t h e I T T-W T p o p ul ati o n



A p p e n di x 1 Pr ot o c ol S y n o p si s ( co nt .)

T h e s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:

• T o e v al u at e t h e effi c a c y of at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y O S i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n

• T o e v al u at e t h e effi c a c y of at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y i n v e sti g at or -a s s e s s e d P F S a c c or di n g t o R E C I S T v 1. 1 a n d O S i n t h e T C 2/ 3 or I C 2/ 3 W T p o p ul ati o n a n d t h e T C 1/ 2/ 3 or I C 1/ 2/ 3 W T p o p ul ati o n

• T o e v al u at e t h e effi c a c y of at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y i n v e sti g at or -a s s e s s e d P F S a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 a n d O S i n t h e t G E p o p ul ati o n a n d t h e I T T p o p ul ati o n

• T o e v al u at e t h e effi c a c y of at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y i n v e sti g at or -a s s e s s e d o bj e cti v e r e s p o n s e r at e ( O R R) a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T - W T p o p ul ati o n

• T o e v al u at e t h e effi c a c y of at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y i n v e sti g at or -a s s e s s e d d ur ati o n of r e s p o n s e ( D O R) a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T -W T p o p ul ati o n

• T o e v al u at e t h e effi c a c y of at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y a n I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y (I R F)-a s s e s s e d P F S a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 i n t h e t G E-W T p o p ul a ti o n a n d t h e I T T- W T p o p ul ati o n

• T o e v al u at e t h e O S r at e at 1 a n d 2 y e ar s i n e a c h tr e at m e nt ar m f or t h e t G E -W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T -W T p o p ul ati o n

• T o c o m p ar e t h e effi c a c y of t h e t w o at e z oli z u m a b -c o nt ai ni n g ar m s, Ar m A v er s u s Ar m B, a s m e a s ur e d b y i n v e sti g a t or-a s s e s s e d P F S a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 a n d b y O S i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T -W T p o p ul ati o n

• T o d et er mi n e t h e i m p a ct of at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y ti m e t o d et eri or ati o n ( T T D) i n p ati e nt -r e p ort e d l u n g c a n c er s y m pt o m s of c o u g h, d y s p n e a ( si n gl e-it em a n d m ulti -it e m s u b s c al e s), c h e st p ai n, or ar m/ s h o ul d er p ai n, u si n g t h e E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or t h e R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er ( E O R T C) Q u alit y -of -Lif e Q u e sti o n n air e − C or e ( Q L Q-C 3 0) a n d t h e s u p pl e m e nt al l u n g c a n c er m o d ul e ( Q L Q -L C 1 3) i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T -W T p o p ul ati o n

• T o d et er mi n e t h e i m p a ct of at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y c h a n g e i n b a s eli n e (i.e., i m pr o v e m e nt or d et eri or ati o n b a s e d u p o n pr e s e nti n g s y m pt o m at ol o g y) i n p ati e nt-r e p ort e d l u n g c a n c er s ym pt o m ( c h e st p ai n, d y s p n e a, a n d c o u g h) s c or e u si n g t h e S y m pt o m s i n L u n g C a n c er ( SI L C) s c al e s y m pt o m s e v erit y s c or e f or t h e t G E -W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T -W T

S af et y O bj e cti v e s

T h e s af et y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:

• T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of at e z oli z u m a b i n e a c h of t h e t w o tr e at m e nt c o m p ari s o n s

• T o e v al u at e t h e i n ci d e n c e a n d tit er s of a nti -t h er a p e uti c a nti b o di e s ( A T A s) a g ai n st at e z oli z u m a b a n d t o e x pl or e t h e p ot e nti al r el ati o n s hi p of t h e i m m u n o g e ni cit y r e s p o n s e wit h p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y, a n d effi c a c y

P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s

T h e p h ar m a c o ki n eti c ( P K) o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:

• T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of at e z oli z u m a b w h e n gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el wit h a n d wit h o ut b e v a ci z u m a b ( Ar m s A a n d B)

• T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of c ar b o pl ati n w h e n gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h p a clit a x el wit h a n d wit h o ut at e z oli z u m a b a n d/ or b e v a ci z u m a b ( Ar m s A, B, a n d C)

• T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of p a clit a x el w h e n gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h c ar b o pl ati n wit h a n d wit h o ut at e z oli z u m a b a n d/ or b e v a ci z u m a b ( Ar m s A, B, a n d C)



A p p e n di x 1 Pr ot o c ol S y n o p si s ( c o nt.)

• T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of b e v a ci z u m a b w h e n gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el wit h a n d wit h o ut at e z oli z u m a b ( Ar m s B a n d C)

E x pl or at or y O bj e cti v e s

T h e e x pl or at or y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:

• T o e v al u at e t h e effi c a c y of at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y i n v e sti g at or -a s s e s s e d ti m e t o r e s p o n s e ( TT R) a n d ti m e -i n-r e s p o n s e ( TI R) a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1

• T o e v al u at e O R R a n d D O R a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 a s a s s e s s e d b y t h e I R F

• T o e v al u at e i n v e sti g at or -a s s e s s e d O R R, P F S, a n d D O R a c c or di n g t o m o difi e d R E CI S T f or t h e at e z oli z u m a b-c o nt ai ni n g tr e at m e nt ar m s

• T o e v al u at e P F S at 6 m o nt h s a n d at 1 y e ar i n e a c h tr e at m e nt ar m

• T o e v al u at e t h e O S r at e at 3 y e ar s i n e a c h tr e at m e nt ar m

• T o a s s e s s pr e di cti v e, pr o g n o sti c, a n d p h ar m a c o d y n a mi c e x pl or at or y bi o m ar k er s i n ar c hi v al a n d/ or fr e s h t u m or ti s s u e a n d bl o o d a n d t h eir a s s o ci ati o n wit h di s e a s e st at u s, m e c h a ni s m s of r e si st a n c e, a n d/ or r e s p o n s e t o st u d y tr e at m e nt

• T o e v al u at e t h e utilit y of bi o p s y at t h e ti m e of a p p ar e nt di s e a s e pr o gr e s si o n t o di sti n g ui s h a p p ar e nt i n cr e a s e s i n t u m or v ol u m e r el at e d t o t h e i m m u n o m o d ul at or y a c ti vit y of at e z oli z u m a b (i. e., p s e u d o pr o gr e s si o n/t u m or -i m m u n e i nfiltr ati o n) fr o m tr u e di s e a s e pr o gr e s si o n

• T o e v al u at e a n d c o m p ar e p ati e nt’ s h e alt h st at u s a s a s s e s s e d b y t h e E ur o Q o L 5 Di m e n si o n s 3 -L e v el ( E Q -5 D -3 L) q u e sti o n n air e t o g e n er at e utilit y s c or e s f or u s e i n e c o n o mi c m o d el s f or r ei m b ur s e m e nt

• T o d et er mi n e t h e i m p a ct of at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y c h a n g e fr o m b a s eli n e i n p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s of h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e, l u n g c a n c er− r el at e d s y m pt o m s, a n d f u n cti o ni n g a s a s s e s s e d b y t h e E O R T C Q L Q-C 3 0 a n d L C 1 3

St u d y D e si g n

D e s cri pti o n of St u d y

T hi s i s a r a n d o mi z e d, P h a s e III, m ulti c e nt er, o p e n -l a b el st u d y (I M p o w er 1 5 0) d e si g n e d t o e v al u at e t h e s af et y a n d effi c a c y of at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c ar b o pl ati n + p a clit a x el wit h or wit h o ut b e v a ci z u m a b c o m p ar e d wit h tr e at m e nt wit h c ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b i n a p pr o xi m at el y 1 2 0 0 c h e m ot h er a p y -n ai v e p ati e nt s wit h St a g e I V n o n -s q u a m o u s n o n − s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C).

T u m or s p e ci m e n s will b e pr o s p e cti v el y t e st e d f or P D -L 1 e x pr e s si o n b y a c e ntr al l a b or at or y. Eli gi bl e p ati e nt s will b e str atifi e d b y s e x ( m al e v s. f e m al e), pr e s e n c e of li v er m et a st a s e s at b a s eli n e ( y e s v s. n o), a n d b y P D -L 1 t u m or e x pr e s si o n b y I H C ( T C 3 a n d a n y I C v s. T C 0/ 1/ 2 a n d I C 2/ 3 v s. TC 0/ 1/ 2 a n d I C 0/ 1). P ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n a 1: 1: 1 r ati o t o r e c ei v e o n e of t h e f oll o wi n g tr e at m e nt r e gi m e n s:

Tr e at m e nt Ar m A: At e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el (I n d u cti o n: f o ur or si x 2 1 -d a y c y cl e s); at e z oli z u m a b ( M ai nt e n a n c e: 2 1 -d a y c y cl e s)

Tr e at m e nt Ar m B: At e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b (I n d u cti o n: f o ur or si x 2 1 -d a y c y cl e s); at e z oli z u m a b + b e v a ci z u m a b ( M ai nt e n a n c e: 2 1-d a y c y cl e s)

Tr e at m e nt Ar m C: C ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b (I n d u cti o n: f o ur or si x 2 1 -d a y c y cl e s); b e v a ci z u m a b ( M ai nt e n a n c e: 2 1 -d a y c y cl e s)




T h e n u m b er of c y cl e s of i n d u cti o n tr e at m e nt (f o ur or si x) will b e at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d will b e d et er mi n e d a n d d o c u m e nt e d pri or t o r a n d o mi z ati o n. I n d u cti o n tr e at m e nt will b e a d mi ni st er e d o n a 2 1 -d a y c y cl e u ntil t h e f oll o wi n g o c c ur ( w hi c h e v er o c c ur s fir st): 1) a d mi ni str ati o n of f o ur or si x c y cl e s or 2) di s e a s e pr o gr e s si o n ( Ar m C) or l o s s of c li ni c al b e n efit ( Ar m s A a n d B) i s d o c u m e nt e d.

F oll o wi n g t h e i n d u c ti o n p h a s e, p ati e nt s will c o nti n u e tr e at m e nt wit h m ai nt e n a n c e t h er a p y. P ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d t o Ar m s B a n d C will c o nti n u e tr e at m e nt wit h b e v a ci z u m a b u ntil pr o gr e s si v e di s e a s e, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or d e at h. P ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d t o Ar m s A or B m a y c o nti n u e tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b b e y o n d r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, pr o vi d e d t h e y ar e e x p eri e n ci n g cli ni c al b e n efit a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or (i. e., i n t h e a b s e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or s y m pt o m ati c d et eri or ati o n attri b ut e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c d at a, bi o p s y r e s ult s [if a v ail a bl e], a n d cli ni c al st at u s).

Tr e at m e nt wit h c h e m ot h er a p y ( Ar m s A, B, a n d C) a n d b e v a ci z u m a b ( Ar m s B a n d C) m u st b e di s c o nti n u e d i n all p ati e nt s w h o e x hi bit e vi d e n c e of pr o gr e s si v e di s e a s e.

P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e a n d e v er y 6 w e e k s f or t h e fir st 4 8 w e e k s f oll o wi n g C y cl e 1, D a y 1, r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s. Aft er 4 8 w e e k s , tu m or a s s e s s m e nt will b e r e q uir e d e v er y 9 w e e k s. P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s u ntil r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 ( or l o s s of cli ni c al b e n efit f or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w h o h a d c o nti n u e d tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1), wit h dr a w al of c o n s e nt, st u d y t er mi n ati o n b y S p o n s or, or d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st. P ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n ( e. g., t o xi cit y) will c o nti n u e s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt s u ntil r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 ( or l o s s of cli ni c al b e n efit f or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w h o h a d c o nti n u e d tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1), wit h dr a w al of c o n s e nt, st u d y t er mi n ati o n b y S p o n s or, or d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st, r e g ar dl e s s of w h et h er p ati e nt s st art a n e w a nti-c a n c er t h er a p y .

A s e c o n d ar y e n d p oi nt of t hi s st u d y i s I R F -a s s e s s e d P F S a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1. A n I R F will t h er ef or e c o n d u ct a n i n d e p e n d e nt r e vi e w of t h e r e s p o n s e s of all p ati e nt s, i n cl u di n g a bli n d e d r e vi e w of c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) s c a n s. All pri m ar y i m a gi n g d at a u s e d f or t u m or a s s e s s m e nt will b e c oll e ct e d b y t h e S p o n s or t o e n a bl e c e ntr ali z e d, i n d e p e n d e nt r e vi e w of r e s p o n s e e n d p oi nt s. T h e s e r e vi e w s will b e p erf or m e d pri or t o t h e fi n al effi c a c y a n al y s e s.

F or Tr e at m e nt Ar m s A a n d B O nl y

At a n y p oi nt d uri n g tr e at m e nt, p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b w h o s h o w e vi d e n c e of cli ni c al b e n efit will b e p er mitt e d t o c o nti n u e at e z oli z u m a b aft er R E CI S T v 1. 1 f or pr o gr e s si v e di s e a s e ar e m et if t h e y m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a:

• E vi d e n c e of cli ni c al b e n efit a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or

• A b s e n c e of s y m pt o m s a n d si g n s (i n cl u di n g w or s e ni n g of l a b or at or y v al u e s, e. g., n e w or w or s e ni n g h y p er c al c e mi a) i n di c ati n g u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of di s e a s e

• N o d e cli n e i n E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) p erf or m a n c e st at u s t h at c a n b e attri b ut e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n

• A b s e n c e of t u m or pr o gr e s si o n at criti c al a n at o mi c al sit e s ( e. g., l e pt o m e ni n g e al di s e a s e) t h at c a n n ot b e m a n a g e d b y pr ot o c ol -all o w e d m e di c al i nt er v e nti o n s

• P ati e nt s m u st pr o vi d e writt e n c o n s e nt t o a c k n o wl e d g e d ef erri n g ot h er tr e at m e nt o pti o n s i n f a v or of c o nti n ui n g at e z oli z u m a b at t h e ti m e of i niti al pr o gr e s si o n




P ati e nt s i n all tr e at m e nt ar m s will u n d er g o a m a n d at or y t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, u nl e s s n ot cli ni c all y f e a si bl e a s a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d b y i n v e sti g at or s, at t h e ti m e of r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n. T h e s e d at a will b e u s e d t o e x pl or e w h et h er r a di o gr a p hi c fi n di n g s ar e c o n si st e nt wit h t h e pr e s e n c e of t u m or. A d diti o n all y, t h e s e d at a will b e a n al y z e d t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n c h a n g e s i n t u m or ti s s u e a n d cli ni c al o ut c o m e a n d t o u n d er st a n d f urt h er t h e p ot e nti al m e c h a ni s m s of pr o gr e s si o n a n d r e si st a n c e t o at e z oli z u m a b a s c o m p ar e d wit h s u c h m e c h a ni s m s aft er tr e at m e nt wit h c h e m ot h er a p y al o n e. T hi s e x pl or at or y bi o m ar k er e v al u ati o n will n ot b e u s e d f or a n y tr e at m e nt -r el at e d d e ci si o n s. P ati e nt s i n Ar m s A a n d B w h o ar e u n a bl e t o u n d er g o bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n b ut w h o ot h er wi s e m e et t h e crit eri a li st e d a b o v e m a y c o nti n u e t o r e c ei v e at e z oli z u m a b.

N u m b er of P ati e nt s

A p pr o xi m at el y 2 7 0 sit e s gl o b all y will p arti ci p at e i n t h e st u d y, a n d a p pr o xi m at el y 1 2 0 0 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d.

T ar g et P o p ul ati o n

I n cl u si o n Crit eri a

P ati e nt s m a y b e eli gi bl e if t h e y h a v e c h e m ot h er a p y -n ai v e , St a g e IV, n o n -s q u a m o u s N S C L C.

P ati e nt s m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a t o b e eli gi bl e f or st u d y e ntr y:

• Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m

• M al e or f e m al e, 1 8 y e ar s of a g e or ol d er

• E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0 or 1

• Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d, St a g e I V n o n -s q u a m o u s N S C L C ( p er t h e U ni o n I nt er n ati o n al e c o ntr e l e C a n c er/ A m eri c a n J oi nt C o m mitt e e o n C a n c er st a gi n g s y st e m, 7t h e diti o n).

P ati e nt s wit h t u m or s of mi x e d hi st ol o g y (i. e., s q u a m o u s a n d n o n -s q u a m o u s) ar e eli gi bl e if t h e m aj or hi st ol o gi c al c o m p o n e nt a p p e ar s t o b e n o n-s q u a m o u s.

• N o pri or tr e at m e nt f or St a g e I V n o n -s q u a m o u s N S C L C

P ati e nt s wit h a s e n siti zi n g m ut ati o n i n t h e e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( E G F R ) g e n e m u st h a v e e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n ( d uri n g or aft er tr e at m e nt) or i nt ol er a n c e t o tr e at m e nt wit h o n e or m or e E G F R T KI s, s u c h a s erl oti ni b, g efiti ni b, or a n ot h er E G F R t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or ( T KI) a p pr o pri at e f or t h e tr e at m e nt of E G F R -m ut a nt N S C L C.

P ati e nt s wit h a n a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e ( A L K ) f u si o n o n c o g e n e m u st h a v e e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n ( d uri n g or aft er tr e at m e nt) or i nt ol er a n c e t o tr e at m e nt wit h o n e or m or e A L K i n hi bit or s (i. e., cri z oti ni b) a p pr o pri at e f or t h e tr e at m e nt of N S C L C i n p ati e nt s h a vi n g a n A L K f u si o n o n c o g e n e.

P ati e nt s wit h u n k n o w n E G F R a n d/ or A L K st at u s r e q uir e t e st r e s ult s at s cr e e ni n g. A L K a n d/ or E G F R m a y b e a s s e s s e d l o c all y or at a c e ntr al l a b or at or y.

• P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d pri or n e o -a dj u v a nt, a dj u v a nt c h e m ot h er a p y, r a di ot h er a p y, or c h e m or a di ot h er a p y wit h c ur ati v e i nt e nt f or n o n -m et a st ati c di s e a s e m u st h a v e e x p eri e n c e d a tr e at m e nt-fr e e i nt er v al of at l e a st 6 m o nt h s fr o m r a n d o mi z ati o n si n c e t h e l a st c h e m ot h er a p y, r a di ot h er a p y, or c h e m or a di ot h er a p y.




• P ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d a s y m pt o m ati c C N S m et a st a s e s ar e eli gi bl e, pr o vi d e d t h e y m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a:

O nl y s u pr at e nt ori al a n d c er e b ell ar m et a st a s e s all o w e d (i. e., n o m et a st a s e s t o mi d br ai n, p o n s, m e d ull a or s pi n al c or d )

N o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y f or C N S di s e a s e

N o st er e ot a cti c r a di ati o n wit hi n 7 d a y s or w h ol e -br ai n r a di ati o n wit hi n 1 4 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n

N o e vi d e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n b et w e e n t h e c o m pl eti o n of C N S -dir e ct e d t h er a p y a n d t h e s cr e e ni n g r a di o gr a p hi c st u d y

P ati e nt s wit h n e w a s y m pt o m ati c C N S m et a st a s e s d et e ct e d at t h e s cr e e ni n g s c a n m u st r e c ei v e r a di ati o n t h er a p y a n d/ or s ur g er y f or C N S m et a st a s e s. F oll o wi n g tr e at m e nt, t h e s e p ati e nt s m a y t h e n b e eli gi bl e wit h o ut t h e n e e d f or a n a d diti o n al br ai n s c a n pri or t o r a n d o mi z ati o n, if all ot h er crit eri a ar e m et.

• K n o w n P D -L 1 t u m or st at u s a s d et er mi n e d b y a n I H C a s s a y p erf or m e d b y a c e ntr al l a b or at or y o n pr e vi o u sl y o bt ai n e d ar c hi v al t u m or ti s s u e or ti s s u e o bt ai n e d fr o m a bi o p s y at s cr e e ni n g

A r e pr e s e nt ati v e f or m ali n-fi x e d p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) t u m or s p e ci m e n i n p ar affi n bl o c k ( pr ef err e d) or 1 5 or m or e u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al s e cti o n s o n sli d e s fr o m a n F F P E t u m or s p e ci m e n i s r e q uir e d f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y. If f e w er t h a n 1 5 sli d e s ar e a v ail a bl e at b a s eli n e ( b ut n o f e w er t h a n 1 0), t h e p ati e nt m a y still b e eli gi bl e, u p o n di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or. T hi s s p e ci m e n m u st b e a c c o m p a ni e d b y t h e a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort.

Fi n e -n e e dl e a s pir ati o n (d efi n e d a s s a m pl e s t h at d o n ot pr e s er v e ti s s u e ar c hit e ct ur e a n d yi el d c ell s u s p e n si o n a n d/ or c ell s m e ar s), br u s hi n g, c ell p ell et s p e ci m e n s ( e. g., fr o m pl e ur al eff u si o n, a n d l a v a g e s a m pl e s) ar e n ot a c c e pt a bl e.

T u m or ti s s u e fr o m b o n e m et a st a s e s t h at i s s u bj e ct t o d e c al cifi c ati o n i s n ot a c c e pt a bl e.

F or c or e n e e dl e bi o p s y s p e ci m e n s, pr ef er a bl y at l e a st t hr e e c or e s e m b e d d e d i n a si n gl e p ar affi n bl o c k, s h o ul d b e s u b mitt e d f or e v al u ati o n.

• M e a s ur a bl e di s e a s e, a s d efi n e d b y R E CI S T v 1. 1

Pr e vi o u sl y irr a di at e d l e si o n s c a n o nl y b e c o n si d er e d a s m e a s ur a bl e di s e a s e if di s e a s e

pr o gr e s si o n h a s b e e n u n e q ui v o c all y d o c u m e nt e d at t h at sit e si n c e r a di ati o n a n d t h e

pr e vi o u sl y irr a di at e d l e si o n i s n ot t h e o nl y sit e of di s e a s e.

• A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y r e s ult s o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n:

A N C ≥ 1 5 0 0 c ell s/ µ L wit h o ut gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or s u p p ort

L y m p h o c yt e c o u nt ≥ 5 0 0/ µ L

Pl at el et c o u nt ≥ 1 0 0, 0 0 0/ µ L wit h o ut tr a n sf u si o n

H e m o gl o bi n ≥ 9. 0 g/ d L

P ati e nt s m a y b e tr a n sf u s e d t o m e et t hi s crit eri o n.

I N R or a P T T ≤ 1. 5 × u p p er li mit of n or m al ( U L N )

T hi s a p pli e s o nl y t o p ati e nt s w h o ar e n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n; p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n s h o ul d b e o n a st a bl e d o s e.

A S T, A L T, a n d al k ali n e p h o s p h at a s e ≤ 2. 5 × U L N, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:

P ati e nt s wit h d o c u m e nt e d li v er m et a st a s e s: A S T a n d/ or A L T ≤ 5 × U L N




P ati e nt s wit h d o c u m e nt e d li v er or b o n e m et a st a s e s: al k ali n e p h o s p h at a s e ≤ 5 × U L N.

S er u m bilir u bi n ≤ 1. 2 5 × U L N

P ati e nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e w h o h a v e s er u m bilir u bi n l e v el ≤ 3 × U L N m a y b e e nr oll e d .

S er u m cr e ati ni n e ≤ 1. 5 × U L N

• F or f e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, a gr e e m e nt ( b y p ati e nt a n d/ or p art n er) t o u s e a hi g hl y eff e cti v e f or m( s) of c o ntr a c e pti o n t h at r e s ult s i n a l o w f ail ur e r at e ( < 1 % p er y e ar) w h e n u s e d c o n si st e ntl y a n d c orr e ctl y, a n d t o c o nti n u e it s u s e f or 5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b a n d/ or 6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of b e v a ci z u m a b or p a clit a x el, w hi c h e v er i s l at er). S u c h m et h o d s i n cl u d e: c o m bi n e d ( e str o g e n a n d pr o g e st o g e n c o nt ai ni n g) h or m o n al c o ntr a c e pti o n, pr o g e st o g e n -o nl y h or m o n al c o ntr a c e pti o n a s s o ci at e d wit h i n hi biti o n of o v ul ati o n t o g et h er wit h a n ot h er a d diti o n al b arri er m et h o d al w a y s c o nt ai ni n g a s p er mi ci d e, i ntr a ut eri n e d e vi c e (I U D): i ntr a ut eri n e h or m o n e -r el e a si n g s y st e m (I U S), bil at er al t u b al o c cl u si o n, v a s e ct o mi z e d p art n er ( o n t h e u n d er st a n di n g t h at t hi s i s t h e o nl y o n e p art n er d uri n g t h e w h ol e st u d y d ur ati o n), a n d s e x u al a b sti n e n c e.

• F or m al e p ati e nt s wit h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, a gr e e m e nt ( b y p ati e nt a n d/ or p art n er) t o u s e a hi g hl y eff e cti v e f or m( s) of c o ntr a c e pti o n t h at r e s ult s i n a l o w f ail ur e r at e [< 1 % p er y e ar] w h e n u s e d c o n si st e ntl y a n d c orr e ctl y, a n d t o c o nti n u e it s u s e f or 6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of b e v a ci z u m a b, c ar b o pl ati n, or p a clit a x el. M al e p ati e nt s s h o ul d n ot d o n at e s p er m d uri n g t hi s st u d y a n d f or at l e a st 6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of b e v a ci z u m a b, c ar b o pl ati n, or p a clit a x el.

• Or al c o ntr a c e pti o n s h o ul d al w a y s b e c o m bi n e d wit h a n a d diti o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d b e c a u s e of a p ot e nti al i nt er a cti o n wit h t h e st u d y dr u g. T h e s a m e r ul e s ar e v ali d f or m al e p ati e nt s i n v ol v e d i n t hi s cli ni c al st u d y if t h e y h a v e a p art n er of c hil d birt h p ot e nti al. M al e p ati e nt s m u st al w a y s u s e a c o n d o m.

• W o m e n w h o ar e n ot p o st m e n o p a u s al ( ≥ 1 2 m o nt h s of n o n − t h er a p y-i n d u c e d a m e n orr h e a) or s ur gi c all y st eril e m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g

E x cl u si o n Crit eri a

P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e crit eri a b el o w will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y.

C a n c er -S p e cifi c E x cl u si o n s

• A cti v e or u ntr e at e d C N S m et a st a s e s a s d et er mi n e d b y C T or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) e v al u ati o n d uri n g s cr e e ni n g a n d pri or r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt s

• S pi n al c or d c o m pr e s si o n n ot d efi niti v el y tr e at e d wit h s ur g er y a n d/ or r a di ati o n or pr e vi o u sl y di a g n o s e d a n d tr e at e d s pi n al c or d c o m pr e s si o n wit h o ut e vi d e n c e t h at di s e a s e h a s b e e n cli ni c all y st a bl e f or > 2 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n

• L e pt o m e ni n g e al di s e a s e

• U n c o ntr oll e d t u m or -r el at e d p ai n

P ati e nt s r e q uiri n g p ai n m e di c ati o n m u st b e o n a st a bl e r e gi m e n at st u d y e ntr y.

S y m pt o m ati c l e si o n s a m e n a bl e t o p alli ati v e r a di ot h er a p y ( e. g., b o n e m et a st a s e s or m et a st a s e s c a u si n g n er v e i m pi n g e m e nt) s h o ul d b e tr e at e d pri or t o r a n d o mi z ati o n. P ati e nt s s h o ul d b e r e c o v er e d fr o m t h e eff e ct s of r a di ati o n. T h er e i s n o r e q uir e d mi ni m u m r e c o v er y p eri o d.

A s y m pt o m ati c m et a st ati c l e si o n s w h o s e f urt h er gr o wt h w o ul d li k el y c a u s e f u n cti o n al d efi cit s or i ntr a ct a bl e p ai n ( e. g., e pi d ur al m et a st a si s t h at i s n ot c urr e ntl y a s s o ci at e d wit h s pi n al c or d c o m pr e s si o n) s h o ul d b e c o n si d er e d f or l o c or e gi o n al t h er a p y, if a p pr o pri at e, pri or t o r a n d o mi z ati o n.




• U n c o ntr oll e d pl e ur al eff u si o n, p eri c ar di al eff u si o n, or a s cit e s r e q uiri n g r e c urr e nt dr ai n a g e pr o c e d ur e s ( o n c e m o nt hl y or m or e fr e q u e ntl y)

P ati e nt s wit h i n d w elli n g c at h et er s ( e. g., Pl e ur X ® ) ar e all o w e d.

• U n c o ntr oll e d or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a ( > 1. 5 m m ol/ L i o ni z e d c al ci u m or C a > 1 2 m g/ d L or c orr e ct e d s er u m c al ci u m > U L N)

P ati e nt s w h o ar e r e c ei vi n g d e n o s u m a b pri or t o r a n d o mi z ati o n m u st b e willi n g a n d

eli gi bl e t o r e c ei v e a bi s p h o s p h o n at e i n st e a d w hil e i n t h e st u d y.

• M ali g n a n ci e s ot h er t h a n N S C L C wit hi n 5 y e ar s pri or t o r a n d o mi z ati o n, wit h t h e e x c e pti o n of t h o s e wit h a n e gli gi bl e ri s k of m et a st a si s or d e at h ( e. g., e x p e ct e d 5-y e ar O S > 9 0 %) tr e at e d wit h e x p e ct e d c ur ati v e o ut c o m e ( s u c h a s a d e q u at el y tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x, b a s al or s q u a m o u s -c ell s k i n c a n c er, l o c ali z e d pr o st at e c a n c er tr e at e d s ur gi c all y wit h c ur ati v e i nt e nt, d u ct al c ar ci n o m a i n sit u tr e at e d s ur gi c all y wit h c ur ati v e i nt e nt)

• K n o w n t u m or P D -L 1 e x pr e s si o n st at u s a s d et er mi n e d b y a n I H C a s s a y fr o m ot h er cli ni c al st u di e s ( e. g., p ati e nt s w h o s e P D -L 1 e x pr e s si o n st at u s w a s d et er mi n e d d uri n g s cr e e ni n g f or e ntr y i nt o a st u d y wit h P D -1 or a nti -P D -L 1 a nti b o di e s b ut w er e n ot eli gi bl e ar e e x cl u d e d)

G e n er al M e di c al E x cl u si o n s

• W o m e n w h o ar e pr e g n a nt, l a ct ati n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y

• Hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c, or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o c hi m eri c or h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s

• K n o w n h y p er s e n siti vit y or all er g y t o bi o p h ar m a c e uti c al s pr o d u c e d i n C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell s or a n y c o m p o n e nt of t h e at e z oli z u m a b f or m ul ati o n

• Hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, v a s c ul ar t hr o m b o si s a s s o ci at e d wit h a nti p h o s p h oli pi d s y n dr o m e, W e g e n er’ s gr a n ul o m at o si s, Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e, G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m ulti pl e s cl er o si s, v a s c uliti s, or gl o m er ul o n e p hriti s

P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e ar e eli gi bl e f or t hi s st u d y.

P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s o n a st a bl e d o s e of i n s uli n r e gi m e n ar e eli gi bl e f or t hi s st u d y

P ati e nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x c hr o ni c u s, or vitili g o wit h d er m at ol o gi c m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p ati e nt s wit h p s ori ati c art hriti s w o ul d b e e x cl u d e d) ar e p er mitt e d pr o vi d e d t h at t h e y m e et t h e f oll o wi n g c o n diti o n s:

R a s h m u st c o v er l e s s t h a n 1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a ( B S A).

Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d o nl y r e q uiri n g l o w -p ot e n c y t o pi c al st er oi d s.

N o a c ut e e x a c er b ati o n s of u n d erl yi n g c o n diti o n wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2 m o nt h s ( n ot r e q uiri n g P U V A [ p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n], m et h otr e x at e, r eti n oi d s, bi ol o gi c a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, hi g h -p ot e n c y or or al st er oi d s)

• Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s o blit er a n s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st C T s c a n

Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.

• P o siti v e t e st f or HI V




All p ati e nt s will b e t e st e d f or HI V pri or t o i n cl u si o n i nt o t h e st u d y; p ati e nt s w h o t e st p o siti v e f or HI V will b e e x cl u d e d fr o m t h e cli ni c al st u d y.

• P ati e nt s wit h a cti v e h e p atiti s B ( c hr o ni c or a c ut e; d efi n e d a s h a vi n g a p o siti v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n [ H B s A g] t e st at s cr e e ni n g) or h e p atiti s C

P ati e nt s wit h p a st h e p atiti s B vir u s ( H B V) i nf e cti o n or r e s ol v e d H B V i nf e cti o n ( d efi n e d

a s t h e pr e s e n c e of h e p atiti s B c or e a nti b o d y [ H B c A b] a n d a b s e n c e o f H B s A g) ar e

eli gi bl e o nl y if t h e y ar e n e g ati v e f or H B V D N A.

P ati e nt s p o siti v e f or h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y ar e eli gi bl e o nl y if P C R i s n e g ati v e

f or H C V R N A.

• A cti v e t u b er c ul o si s

• S e v er e i nf e cti o n s wit hi n 4 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e p n e u m o ni a

• R e c ei v e d t h er a p e uti c or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n

P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., f or pr e v e nti o n of a uri n ar y tr a ct i nf e cti o n

or t o pr e v e nt c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e e x a c er b ati o n) ar e eli gi bl e.

• Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e, s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n c ar di a c di s e a s e ( Cl a s s II or gr e at er), m y o c ar di al i nf ar cti o n, or c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt wit hi n 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n, u n st a bl e arr h yt h mi a s, or u n st a bl e a n gi n a

P ati e nt s wit h k n o w n c or o n ar y art er y di s e a s e, c o n g e sti v e h e art f ail ur e n ot m e eti n g t h e

a b o v e crit eri a, or l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n < 5 0 % m u st b e o n a st a bl e m e di c al

r e gi m e n t h at i s o pti mi z e d i n t h e o pi ni o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n, i n c o n s ult ati o n wit h a

c ar di ol o gi st if a p pr o pri at e.

• M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e ot h er t h a n f or di a g n o si s wit hi n 2 8 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y

• Pri or all o g e n ei c b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n or s oli d or g a n tr a n s pl a nt

• A d mi ni str ati o n of a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s b ef or e r a n d o mi z ati o n or a nti ci p ati o n t h at s u c h a li v e att e n u at e d v a c ci n e will b e r e q uir e d d uri n g t h e st u d y

• A n y ot h er di s e a s e s, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al l a b or at or y fi n di n g gi vi n g r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a di s e a s e or c o n diti o n t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g or t h at m a y aff e ct t h e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s or r e n d er s t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt c o m pli c ati o n s

• P ati e nt s wit h ill n e s s e s or c o n diti o n s t h at i nt erf er e wit h t h eir c a p a cit y t o u n d er st a n d, f oll o w a n d/ or c o m pl y wit h st u d y pr o c e d ur e s

E x cl u si o n Crit eri a R el at e d t o M e di c ati o n s

• A n y a p pr o v e d a nti -c a n c er t h er a p y, i n cl u di n g h or m o n al t h er a p y, wit hi n 3 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt; t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s ar e all o w e d:

T KI s a p pr o v e d f or tr e at m e nt of N S C L C di s c o nti n u e d > 7 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n; t h e b a s eli n e s c a n m u st b e o bt ai n e d aft er di s c o nti n u ati o n of pri or T KI s.

• Tr e at m e nt wit h a n y ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt wit h t h er a p e uti c i nt e nt wit hi n 2 8 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n

• Pri or tr e at m e nt wit h C D 1 3 7 a g o ni st s or i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e t h er a pi e s, a nti − P D -1, a n d a nti − P D -L 1 t h er a p e uti c a nti b o di e s




P ati e nt s w h o h a v e h a d pri or a nti − C T L A- 4 tr e at m e nt m a y b e e nr oll e d, pr o vi d e d t h e f oll o wi n g r e q uir e m e nt s ar e m et:

L a st d o s e of a nti − C T L A- 4 at l e a st 6 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n

N o hi st or y of s e v er e i m m u n e -m e di at e d a d v er s e eff e ct s fr o m a nti − C T L A- 4 ( N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s [ N CI C T C A E] Gr a d e 3 a n d 4)

• Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, I F N s, I L -2) wit hi n 4 w e e k s or fi v e h al f-li v e s of t h e dr u g, w hi c h e v er i s l o n g er, pri or t o r a n d o mi z ati o n

Pri or tr e at m e nt wit h c a n c er v a c ci n e s i s all o w e d.

• Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o c orti c o st er oi d s, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d a nti − t u m or n e cr o si s f a ct or [ a nti -T N F] a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n

P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e ( ≤ 1 0 m g or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt) , s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n s m a y b e e nr oll e d i n t h e st u d y.

T h e u s e of c orti c o st er oi d s ( ≤ 1 0 m g or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt) f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e) f or p ati e nt s wit h ort h o st ati c h y p ot e n si o n, a n d l o w -d o s e s u p pl e m e nt al c orti c o st er oi d s f or a dr e n o c orti c al i n s uffi ci e n c y i s all o w e d

E x cl u si o n s R el at e d t o B e v a ci z u m a b

• I n a d e q u at el y c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( d efi n e d a s s y st oli c bl o o d pr e s s ur e > 1 5 0 m m H g a n d/ or di a st oli c bl o o d pr e s s ur e > 1 0 0 m m H g)

A nti -h y p ert e n si v e t h er a p y t o a c hi e v e t h e s e p ar a m et er s i s all o w a bl e.

• Pri or hi st or y of h y p ert e n si v e cri si s or h y p ert e n si v e e n c e p h al o p at h y

• Si g nifi c a nt v a s c ul ar di s e a s e ( e. g., a orti c a n e ur y s m r e q uiri n g s ur gi c al r e p air or r e c e nt p eri p h er al art eri al t hr o m b o si s) wit hi n 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n

• Hi st or y of h e m o pt y si s ( ≥ o n e -h alf t e a s p o o n of bri g ht r e d bl o o d p er e pi s o d e) wit hi n 1 m o nt h pri or t o r a n d o mi z ati o n

• E vi d e n c e of bl e e di n g di at h e si s or c o a g ul o p at h y (i n t h e a b s e n c e of t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n)

• C urr e nt or r e c e nt ( wit hi n 1 0 d a y s of r a n d o mi z ati o n) u s e of a s piri n ( > 3 2 5 m g/ d a y) or tr e at m e nt wit h di p yr a mi d ol e, ti cl o pi di n e, cl o pi d o gr el, a n d cl o st a z ol

• C urr e nt u s e of f ull -d o s e or al or p ar e nt er al a nti c o a g ul a nt s or t hr o m b ol yti c a g e nt s f or t h er a p e uti c p ur p o s e s t h at h a s n ot b e e n st a bl e f or > 2 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n

T h e u s e of f ull -d o s e or al or p ar e nt er al a nti c o a g ul a nt s i s p er mitt e d a s l o n g a s t h e I N R or a P T T i s wit hi n t h er a p e uti c li mit s ( a c c or di n g t o t h e m e di c al st a n d ar d of t h e e nr olli n g i n stit uti o n) a n d t h e p ati e nt h a s b e e n o n a st a bl e d o s e of a nti c o a g ul a nt s f or at l e ast 2 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n.

Pr o p h yl a cti c a nti c o a g ul ati o n f or t h e p at e n c y of v e n o u s a c c e s s d e vi c e s i s all o w e d,

pr o vi d e d t h e a cti vit y of t h e a g e nt r e s ult s i n a n I N R < 1. 5 × U L N a n d a P T T i s wit hi n n or m al li mit s wit hi n 1 4 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n.

Pr o p h yl a cti c u s e of l o w -m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n (i. e., e n o x a p ari n 4 0 m g/ d a y) i s p er mitt e d.

• C or e bi o p s y or ot h er mi n or s ur gi c al pr o c e d ur e, e x cl u di n g pl a c e m e nt of a v a s c ul ar a c c e s s d e vi c e, wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of b e v a ci z u m a b




• Hi st or y of a b d o mi n al or tr a c h e o s p h a g e al fi st ul a or g a str oi nt e sti n al p erf or ati o n wit hi n 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n

• Cli ni c al si g n s of g a str oi nt e sti n al o b str u cti o n or r e q uir e m e nt f or r o uti n e p ar e nt er al h y dr ati o n, p ar e nt er al n utriti o n, or t u b e f e e di n g

• E vi d e n c e of a b d o mi n al fr e e air n ot e x pl ai n e d b y p ar a c e nt e si s or r e c e nt s ur gi c al pr o c e d ur e

• S eri o u s, n o n -h e ali n g w o u n d, a cti v e ul c er, or u ntr e at e d b o n e fr a ct ur e

• Pr ot ei n uri a, a s d e m o n str at e d b y uri n e di p sti c k or > 1. 0 g of pr ot ei n i n a 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n

All p ati e nt s wit h ≥ 2 + pr ot ei n o n di p sti c k uri n al y si s at b a s eli n e m u st u n d er g o a 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n a n d m u st d e m o n str at e ≤ 1 g of pr ot ei n i n 2 4 h o ur s.

• K n o w n s e n siti vit y t o a n y c o m p o n e nt of b e v a ci z u m a b

• Cl e ar t u m or i nfiltr ati o n i nt o t h e t h or a ci c gr e at v e s s el s i s s e e n o n i m a gi n g

• Cl e ar c a vit ati o n of p ul m o n ar y l e si o n s i s s e e n o n i m a gi n g

E x cl u si o n s R el at e d t o C h e m ot h er a p y

• K n o w n hi st or y of s e v er e all er gi c r e a cti o n s t o pl ati n u m -c o nt ai ni n g c o m p o u n d s or m a n nit ol

• K n o w n s e n siti vit y t o a n y c o m p o n e nt of p a clit a x el

• Gr a d e ≥ 2 p eri p h er al n e ur o p at h y a s d efi n e d b y N CI C T C A E v 4. 0 ( p a clit a x el)

• K n o w n hi st or y of s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o pr o d u ct s c o nt ai ni n g Cr e m o p h or ® E L ( e. g., c y cl o s p ori n f or i nj e cti o n c o n c e ntr at e a n d t e ni p o si d e f or i nj e cti o n c o n c e ntr at e)

L e n gt h of St u d y

T h e fi n al P F S a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n b ot h of t h e f oll o wi n g crit eri a h a v e b e e n m et: a p pr o xi m at el y 5 1 6 P F S e v e nt s h a v e o c c urr e d i n Ar m s B a n d C c o m bi n e d i n t h e I T T - W T p o p ul ati o n a n d t h e l a st p ati e nt h a s b e e n e nr oll e d i n t h e st u d y. T h e fi n al P F S a n al y si s i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 2 9 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s e nr oll e d. At t h e ti m e of t h e fi n al P F S a n al y si s, it i s e x p e ct e d t h at a p pr o xi m at el y 2 4 9 e v e nt s will h a v e o c c urr e d i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n.

Wit h a s a m pl e si z e of 7 2 0 p ati e nt s, a p pr o xi m at el y 5 0 7 O S e v e nt s ar e e x p e ct e d t o o c c ur i n Ar m s B a n d C c o m bi n e d i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n f or t h e fi n al O S a n al y si s. T h e fi n al O S a n al y si s i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 4 0 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s e nr oll e d. T hi s n u m b er of e v e nt s c orr e s p o n d s t o a mi ni m u m d et e ct a bl e diff er e n c e i n H R of a p pr o xi m at el y 0. 8 3 i n t h e I T T-W T p o p ul ati o n

E n d of St u d y

T h e e n d of st u d y i s d efi n e d a s w h e n t h e r e q uir e d n u m b er of d e at h s f or t h e fi n al a n al y si s of O S h a s b e e n o b s er v e d, w hi c h i s e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 4 4 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d. A d diti o n all y, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e. If t h e S p o n s or d e ci d e s t o t er mi n at e t h e st u d y, p ati e nt s w h o ar e still r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt or u n d er g oi n g s ur vi v al f o ll o w-u p m a y b e e nr oll e d i nt o a n e xt e n si o n st u d y or a n o n -i nt er v e nti o n al st u d y.

O ut c o m e M e a s ur e s

Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s

T h e c o -pri m ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:

• P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or u si n g R E CI S T v 1. 1 or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir s t i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T -W T p o p ul ati o n




• O S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e i n t h e I T T- W T p o p ul ati o n

T h e s e c o n d ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:

• O S i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n

• P F S, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, a n d O S i n t h e T C 2/ 3 or I C 2/ 3 W T p o p ul ati o n a n d t h e T C 1/ 2/ 3 or I C 1/ 2/ 3 W T p o p ul ati o n

• P F S, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, a n d O S i n t h e t G E p o p ul ati o n a n d t h e I T T p o p ul ati o n

• O bj e cti v e r e s p o n s e, d efi n e d a s p arti al r e s p o n s e ( P R) or c o m pl et e r e s p o n s e ( C R) a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T-W T p o p ul ati o n

• D O R, d efi n e d a s t h e ti m e i nt er v al fr o m fir st o c c urr e n c e of a d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e t o t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or u si n g R E CI S T v 1. 1 or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T - W T p o p ul ati o n

• P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y t h e I R F u si n g R E CI S T v 1. 1 or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T -W T p o p ul ati o n

• O S r at e s at 1 a n d 2 y e ar s i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T -W T p o p ul ati o n

• P F S, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, a n d O S i n t h e t w o at e z oli z u m a b -c o nt ai ni n g ar m s i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T -W T p o p ul ati o n

• T TD i n p ati e nt -r e p ort e d l u n g c a n c er s y m pt o m s, d efi n e d a s ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d et eri or ati o n ( 1 0 -p oi nt c h a n g e) o n e a c h of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 a n d E O R T C Q L Q -L C 1 3 s y m pt o m su b s c al e s i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T -W T p o p ul ati o n

• C h a n g e fr o m b a s eli n e i n p ati e nt -r e p ort e d l u n g c a n c er s y m pt o m s ( c h e st p ai n, d y s p n e a, a n d c o u g h) o n t h e s y m pt o m s e v erit y s c or e of t h e S y m pt o m s i n L u n g C a n c er s c al e i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T-W T p o p ul ati o n

S af et y O ut c o m e M e a s ur e s

T h e s af et y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:

• I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 4. 0

• C h a n g e s i n vit al si g n s, p h y si c al fi n di n g s, a n d cli ni c al l a b or at or y r e s ult s d uri n g a n d f oll o wi n g at e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n

• I n ci d e n c e of A T A r e s p o n s e t o at e z oli z u m a b a n d p ot e nti al c orr el ati o n wit h P K, p h ar m a c o d y n a mi c, s af et y, a n d effi c a c y p ar a m et er s

P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s

T h e P K o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:

• M a xi m u m o b s er v e d s er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n ( C m a x ) aft er i nf u si o n ( Ar m s A a n d B)

• Mi ni m u m o b s er v e d s er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n ( C mi n ) pri or t o i nf u si o n at s el e ct e d c y cl e s, at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, a n d at 1 2 0 d a y s ( ± 3 0 d a y s) aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b ( Ar m s A a n d B)

• Pl a s m a c o n c e ntr ati o n s f or c ar b o pl ati n ( Ar m s A, B, a n d C)

• Pl a s m a c o n c e ntr ati o n s f or p a clit a x el ( Ar m s A, B, a n d C)

• B e v a ci z u m a b C m a x a n d C mi n ( Ar m s B a n d C)




E x pl or at or y O ut c o m e M e a s ur e s

T h e e x pl or at or y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e:

• T T R, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o fir st o c c urr e n c e of a d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1

• Ti m e i n r e s p o n s e ( TI R), d efi n e d a s 1 d a y f or n o n -r e s p o n der s a n d d efi n e d t h e s a m e a s D O R f or r e s p o n d er s, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1

• O bj e cti v e r e s p o n s e a n d D O R, a s d et er mi n e d b y t h e I R F a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1

• O bj e cti v e r e s p o n s e, P F S, a n d D O R, i n t h e t w o at e z oli z u m a b -c o nt ai ni n g ar m s, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o m o difi e d R E CI S T ( Ar m s A a n d B)

• P F S at 6 m o nt h s a n d at 1 y e ar

• O S r at e at 3 y e ar s

• St at u s of P D -L 1 − , i m m u n e- a n d N S C L C -r el at e d a n d ot h er e x pl or at or y bi o m ar k er s i n ar c hi v al a n d/ or fr e s hl y o bt ai n e d t u m or ti s s u e s, a n d bl o o d ( or bl o o d d eri v ati v e s) c oll e ct e d b ef or e, d uri n g, or aft er tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b or at pr o gr e s si o n a n d a s s o ci ati o n wit h di s e a s e st at u s a n d/ or r e s p o n s e t o at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y

• St at u s of t u m or -i nfiltr ati n g i m m u n e cell s a n d ot h er e x pl or at or y bi o m ar k er s i n m a n d at or y bi o p s y s p e ci m e n s a n d bl o o d c oll e ct e d at pr o gr e s si o n

• Utilit y s c or e s of t h e E Q -5 D -3 L

• C h a n g e fr o m b a s eli n e i n p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s of h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e, l u n g c a n c er − r el at e d s y m pt o m s, a n d f u n cti o ni n g a s a s s e s s e d b y t h e E O R T C Q L Q-C 3 0 a n d L C 1 3

I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s

T e st Pr o d u ct (I n v e sti g ati o n al Dr u g)

At e z oli z u m a b ( 1 2 0 0 m g I V) will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 of e a c h 2 1 – d a y c y cl e. At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d t o Ar m s A a n d B.

C o m p ar at or

B e v a ci z u m a b ( 1 5 m g/ k g I V) will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e f or f o ur or si x c y cl e s d uri n g t h e i n d u cti o n p h a s e a n d d uri n g t h e m ai nt e n a n c e p h a s e.

B e v a ci z u m a b will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s r a n d o mi z e d t o Ar m s B a n d C.

N o n- I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s

• C ar b o pl ati n will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n t o a c hi e v e a n i niti al t ar g et ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n − ti m e c ur v e ( A U C) of 6 m g/ m L/ mi n o n D a y 1 of e a c h 2 1-d a y c y cl e f or f o ur or si x c y cl e s d uri n g t h e i n d u cti o n p h a s e.

• P a clit a x el ( 2 0 0 m g/ m 2 I V) will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 of e a c h 2 1-d a y c y cl e f or f o ur or si x c y cl e s d uri n g t h e i n d u cti o n p h a s e.

C ar b o pl ati n a n d p a clit a x el will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s i n i n all tr e at m e nt ar m s.

St ati sti c al M et h o d s

Pri m ar y A n al y si s

T h e c o -pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s ar e P F S a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or u si n g R E CI S T v 1. 1, a n d O S. T h e pri m ar y e n d p oi nt of P F S will b e a n al y z e d i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n a n d i n t h e I T T-W T p o p ul ati o n, a n d t h e pri m ar y e n d p oi nt of O S will b e a n al y z e d i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n. P F S i s d efi n e d a s t h e ti m e b et w e e n t h e d at e of r a n d o mi z ati o n a n d t h e d at e of fir st d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st. P ati e nt s w h o h a v e n ot e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n or di e d at t h e ti m e of a n al y si s will b e c e n s or e d at t h e ti m e of t h e l a st t u m or




a s s e s s m e nt. P ati e nt s wit h n o p o st -b a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt will b e c e n s or e d at t h e d at e of r a n d o mi z ati o n pl u s 1 d a y.

O S i s d efi n e d a s t h e ti m e b et w e e n t h e d at e of r a n d o mi z ati o n a n d d e at h fr o m a n y c a u s e. D at a f or p ati e nt s w h o ar e n ot r e p ort e d a s h a vi n g di e d at t h e d at e of a n al y si s will b e c e n s or e d at t h e d at e w h e n t h e y w er e l a st k n o w n t o b e ali v e. D at a f or p ati e nt s w h o d o n ot h a v e p o st -b a s eli n e i nf or m ati o n will b e c e n s or e d at t h e d at e of r a n d o mi z ati o n pl u s 1 d a y.

T h e f oll o wi n g a n al y s e s will b e p erf or m e d f or b ot h P F S e n d p oi nt s d e s cri b e d a b o v e a n d f or O S. P F S a n d O S will b e c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt ar m s wit h t h e u s e of t h e str atifi e d l o g -r a n k t e st. T h e H R f or P F S a n d O S f or e a c h c o m p ari s o n (i. e., Ar m A v s. Ar m C, Ar m B v s. Ar m C) will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x r e gr e s si o n m o d el, r e s p e cti v el y. T h e 9 5 % CI f or t h e H R will b e pr o vi d e d.

T h e h y p ot h e si s t e sti n g will b e d o n e i n t h e or d er d e s cri b e d b el o w:

C o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C

T o c o ntr ol t h e o v er all t y p e I err or r at e f or t h e o n e -si d e d t e st at 0. 0 2 5, a o n e -si d e d t y p e I err or ( α ) will b e all o c at e d t o P F S i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n, P F S i n t h e I T T-W T p o p ul ati o n, a n d O S i n t h e I T T-W T p o p ul ati o n i n a 3: 3: 1 9 r ati o f or c o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C

1. P F S i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 0 3 ( o n e si d e d). If t h e e sti m at e of t h e H R i s < 1 a n d t h e o n e -si d e d p -v al u e c orr e s p o n di n g t o t h e str atifi e d l o g-r a n k t e st i s < 0. 0 0 3, t h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d, a n d it will b e c o n cl u d e d t h at at e z oli z u m a b +

c ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b pr ol o n g s t h e d ur ati o n of P F S r el ati v e t o t h e c o ntr ol ar m i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n.

2. P F S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 0 3 ( o n e si d e d).

3. α r e c y cli n g fr o m P F S t o O S will b e c o n d u ct e d a s f oll o w s:

a. If t h e P F S r e s ult i s n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt i n eit h er t h e t G E-W T p o p ul ati o n or t h e I T T-W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 1 9 ( o n e si d e d).

b. If t h e P F S r e s ult i s o nl y st ati sti c all y si g nifi c a nt i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n or t h e I T T - W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 2 2 ( o n e si d e d).

c. If t h e P F S r e s ult i s st ati sti c all y si g nifi c a nt i n b ot h t h e t G E-W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T-W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 2 5 ( o n e si d e d).

C o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C

If t h e diff er e n c e i n O S b et w e e n Ar m B a n d Ar m C i n t h e I T T-W T p o p ul ati o n i s st ati sti c all y si g nifi c a nt at a n α of 0. 0 1 9, 0. 0 2 2, or 0. 0 2 5 ( St e p 3 a b o v e), t h at s a m e α will b e c o m e t h e o v er all o n e -si d e d t y p e I err or r at e f or t h e c o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C, wit h α all o c at e d t o P F S i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n, P F S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n, a n d O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n at t h e s a m e 3: 3: 1 9 r ati o. If t h e diff er e n c e i n O S b et w e e n Ar m B a n d Ar m C i n t h e I T T- W T p o p ul ati o n i s n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt, t h er e will b e n o f or m al c o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C f or t h e c o -pri m ar y e n d p oi nt s of P F S a n d O S.

D e p e n di n g o n t h e o ut c o m e of t h e P F S t e sti n g of Ar m A v s. Ar m C i n t h e t G E -W T a n d I T T - W T p o p ul ati o n s, t h e α fr o m t h e s e t w o P F S c o m p ari s o n s will b e r e c y cl e d b a c k t o t h e O S c o m p ari s o n i n t h e I T T-W T p o p ul at i o n f or Ar m A v s. Ar m C.

1. If t h e diff er e n c e i n O S b et w e e n Ar m B a n d Ar m C i s st ati sti c all y si g nifi c a nt at α = 0. 0 1 9 ( o n e si d e d):

a. P F S i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 0 2 2 8 ( o n e si d e d). If t h e e sti m at e of t h e H R i s < 1 a n d t h e o n e -si d e d p -v al u e c orr e s p o n di n g t o t h e str atifi e d l o g -r a n k t e st i s < 0. 0 0 2 2 8, t h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d, a n d it will b e c o n cl u d e d t h at at e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el pr ol o n g s t h e d ur ati o n of P F S r el ati v e t o t h e c o ntr ol ar m i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n.

b. P F S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 0 2 2 8 ( o n e si d e d )

c. α r e c y cli n g fr o m P F S t o O S will b e c o n d u ct e d a s f oll o w s:




• If t h e P F S r e s ult i s n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt i n eit h er t h e t G E-W T p o p ul ati o n or t h e I T T-W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 1 4 4 4 ( o n e si d e d).

• If t h e P F S r e s ult i s o nl y st ati sti c all y si g nifi c a nt i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n or t h e I T T-W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 1 6 7 2 ( o n e si d e d) .

• If t h e P F S r e s ult is st ati sti c all y si g nifi c a nt i n b ot h t h e t G E -W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T-W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 1 9 ( o n e si d e d).


a. P F S i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 0 2 6 4 ( o n e si d e d). If t h e e sti m at e of t h e H R i s < 1 a n d t h e o n e -si d e d p -v al u e c orr e s p o n di n g t o t h e str atifi e d l o g -r a n k t e st i s < 0. 0 0 2 6 4, t h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d, a n d it will b e c o n cl u d e d t h at at e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el pr ol o n g s t h e d ur ati o n of P F S r el ati v e t o t h e c o ntr ol ar m i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n.

b. P F S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 0 2 6 4 ( o n e si d e d )


• If t h e P F S r e s ult i s n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt i n eit h er t h e t G E-W T p o p ul ati o n or t h e I T T-W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 1 6 7 2 ( o n e si d e d).

• If t h e P F S r e s ult i s o nl y st ati sti c all y si g nifi c a nt i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n or t h e I T T-W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 1 9 3 6 ( o n e si d e d) .

• If t h e P F S r e s ult i s st ati sti c all y si g nifi c a nt i n b ot h t h e t G E-W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T-W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 2 2 ( o n e si d e d).


a. P F S i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 0 3 ( o n e si d e d). If t h e e sti m at e of t h e H R i s < 1 a n d t h e o n e -si d e d p -v al u e c orr e s p o n di n g t o t h e str atifi e d l o g -r a n k t e st i s < 0. 0 0 3, t h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d, a n d it will b e c o n cl u d e d t h at at e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el pr ol o n g s t h e d ur ati o n of P F S r el ati v e t o t h e c o ntr ol ar m i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n.

b. P F S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 0 3( o n e si d e d )


• If t h e P F S r e s ult i s n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt i n eit h er t h e t G E-W T p o p ul ati o n o r t h e I T T-W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 1 9 ( o n e si d e d).

• If t h e P F S r e s ult i s o nl y st ati sti c all y si g nifi c a nt i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n or t h e I T T-W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 2 2 ( o ne si d e d) .

• If t h e P F S r e s ult i s st ati sti c all y si g nifi c a nt i n b ot h t h e t G E-W T p o p ul ati o n a n d t h e I T T-W T p o p ul ati o n, O S i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n will b e t e st e d at α = 0. 0 2 5 ( o n e si d e d).

T h e str atifi c ati o n f a ct or s will b e t h o s e u s e d d uri n g r a n d o mi z ati o n (i. e. , s e x [ m al e v s. f e m al e], pr e s e n c e of li v er m et a st a s e s at b a s eli n e [ y e s v s. n o], a n d P D -L 1 t u m or e x pr e s si o n b y I H C [ T C 3 a n d a n y I C v s. T C 0/ 1/ 2 a n d I C 2/ 3 v s. T C 0/ 1/ 2 a n d I C 0/ 1]), a s r e c or d e d i n t h e i nt er a cti v e v oi c e a n d W e b r e s p o n s e s y st e m .




R e s ult s fr o m a n u n str atifi e d a n al y si s will al s o b e pr e s e nt e d. K a pl a n -M ei er m et h o d ol o g y will b e u s e d t o e sti m at e t h e m e di a n P F S a n d t h e m e di a n O S f or e a c h tr e at m e nt ar m, a n d a K a pl a n -M ei er c ur v e will b e c o n str u ct e d t o pr o vi d e a vi s u al d e s cri pti o n of t h e diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s. T h e Br o o k m e y er-Cr o wl e y m et h o d ol o g y will b e u s e d t o c o n str u ct t h e 9 5 % CI f or t h e m e di a n P F S a n d t h e m e di a n O S f or e a c h tr e at m e nt ar m.

D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e

T hi s st u d y will e nr oll a p pr o xi m at el y 1 2 0 0 p ati e nt s. T h e I T T -W T p o p ul ati o n wi ll i n cl u d e a p pr o xi m at el y 1 0 8 0 p ati e nt s, a s s u mi n g a 1 0 % pr e v al e n c e f or s e n siti zi n g E G F R m ut ati o n s or A L K tr a n sl o c ati o n s. T h e t G E-W T p o p ul ati o n will i n cl u d e a p pr o xi m at el y 5 4 0 p ati e nt s, a s s u mi n g a 5 0 % pr e v al e n c e wit h t h e c h o s e n t G E c ut off.

T h e s a m pl e si z e of t hi s st u d y i s b a s e d o n t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d t o d e m o n str at e effi c a c y wit h r e g ar d t o b ot h P F S a n d O S ( c o -pri m ar y e n d p oi nt s).

T h e e sti m at e of t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d t o d e m o n str at e effi c a c y wit h r e g ar d t o P F S i n t h e c o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m B i s b a s e d o n t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s:

• O n e -si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 0 3 f or t h e c o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C i n t h e t G E-W T p o p ul ati o n

• O n e -si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 0 3 f or t h e c o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C i n t h e I T T-W T p o p ul ati o n

• 9 8 % po w er t o d et e ct a n H R of 0. 5 5, c orr e s p o n di n g t o a n i m pr o v e m e nt i n m e di a n P F S fr o m 6 m o nt h s t o 1 0. 9 m o nt h s i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n

• 9 8 % p o w er t o d et e ct a n H R of 0. 6 5, c orr e s p o n di n g t o a n i m pr o v e m e nt i n m e di a n P F S fr o m 6 m o nt h s t o 9. 2 m o nt h s i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n

• N o i nt eri m a n al y si s f or P F S


T h e e sti m at e of t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d t o d e m o n str at e effi c a c y wit h r e g ar d t o O S i n t h e c o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m B i s b a s e d o n t h e f o ll o wi ng a s s u m pti o n s:

• O n e -si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 1 9 f or t h e c o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C i n t h e I T T-W T p o p ul a ti o n

• 8 7 % p o w er t o d et e ct a n H R of 0. 7 5, c orr e s p o n di n g t o a n i m pr o v e m e nt i n m e di a n O S fr o m 1 2 m o nt h s t o 1 6 m o nt h s i n t h e I T T-W T p o p ul ati o n

• O n e i nt eri m O S a n al y si s p erf or m e d at t h e ti m e of t h e fi n al P F S a n al y si s, at w hi c h ti m e a p pr o xi m at el y 7 3 % of t h e t ot al n u m b er of O S e v e nt s r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y si s ar e e x p e ct e d t o h a v e o c c urr e d a s d et er mi n e d t hr o u g h u s e of t h e L a n -D e M et s a p pr o xi m ati o n t o t h e O’ Bri e n-Fl e mi n g b o u n d ar y


T h e e sti m at e of t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d t o d e m o n str at e effi c a c y wit h r e g ar d t o P F S a n d O S i n t h e c o m p ari s o n of Ar m A v er s u s Ar m C i s b a s e d o n a s s u m pti o n s si mil ar t o t h o s e o utli n e d a b o v e f or Ar m B v er s u s Ar m C.

Wit h t h e s e a s s u m pti o n s, a p pr o xi m at el y 1 2 0 0 p ati e nt s i n t ot al will b e e nr oll e d i nt o t hi s st u d y, wit h a p pr o xi m at el y 7 2 0 p ati e nt s i n e a c h c o m p ari s o n (i. e., Ar m B v s. Ar m C a n d Ar m A v s. Ar m C) i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n. T h e fi n al P F S a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n b ot h of t h e f oll o wi n g crit eri a h a v e b e e n m et: a p pr o xi m at el y 5 1 6 P F S e v e nt s h a v e o c c urr e d i n Ar m s B a n d C c o m bi n e d i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n a n d t h e l a st p ati e nt h a s b e e n e nr oll e d i n t h e st u d y. T h e fi n al P F S a n al y si s i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 2 9 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s e nr oll e d. At t h e ti m e of t h e fi n al P F S a n al y si s, it i s e x p e ct e d t h at a p pr o xi m at el y 2 4 9 e v e nt s will h a v e o c c urr e d i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n. T h e s e n u m b er s of e v e nt s w o ul d all o w f or a mi n i m u m d et e ct a bl e diff er e n c e c orr e s p o n di n g t o a n H R of a p pr o xi m at el y 0. 7 0 i n t h e t G E -W T p o p ul ati o n a n d 0. 7 8 i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n.




Wit h a s a m pl e si z e of 7 2 0 p ati e nt s, a p pr o xi m at el y 5 0 7 O S e v e nt s ar e e x p e ct e d t o o c c ur i n Ar m s B a n d C c o m bi n e d i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n f or t h e fi n al O S a n al y si s. T h e fi n al O S a n al y si s i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 4 0 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s e nr oll e d. T hi s n u m b er of e v e nt s c orr e s p o n d s t o a mi ni m u m d et e ct a bl e diff er e n c e i n H R of a p pr o xi m at el y 0. 8 3 i n t h e I T T-W T p o p ul ati o n

I nt eri m A n al y s e s

T h er e will b e n o i nt eri m a n al y s e s pl a n n e d f or P F S i n t hi s st u d y. A n e xt er n al i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will b e s et u p t o e v al u at e s af et y d at a o n a n o n g oi n g b a si s. All s u m m ari e s/ a n al y s e s b y tr e at m e nt ar m f or t h e i D M C’ s r e vi e w will b e pr e p ar e d b y a n i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er (i D C C). M e m b er s of t h e i D M C will b e e xt er n al t o t h e S p o n s or a n d will f oll o w a c h art er t h at o utli n e s t h eir r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s. A n y o ut c o m e s of t h e s e s af et y r e vi e w s t h at aff e ct st u d y c o n d u ct will b e c o m m u ni c at e d i n a ti m el y m a n n er t o t h e i n v e sti g at or s f or n otifi c ati o n of t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s (I R B s)/ Et hi c s C o m mitt e e s ( E C s). A d et ail e d pl a n will b e i n cl u d e d i n t h e i D M C C h art er.

If a p pr o xi m at el y 3 7 0 O S e v e nt s h a v e o c c urr e d i n Ar m s B a n d C c o m bi n e d i n t h e I T T- W T p o p ul ati o n at t h e ti m e of t h e fi n al P F S a n al y si s ( s e e crit eri a f or fi n al P F S a n al y si s), a n i nt eri m O S a n al y si s will b e c o n d u ct e d f or Ar m B v er s u s Ar m C i n t h e I T T -W T p o p ul ati o n. If t h er e ar e si g nifi c a ntl y f e w er t h a n t h e e x p e ct e d 3 7 0 O S e v e nt s at t h e ti m e of t h e fi n al P F S a n al y si s, a n o mi n al α of 0. 0 1 % ( n e gli gi bl e i m p a ct o n o v er all t y p e I err or r at e) will b e s p e nt o n t h e O S a n al y si s at t h e ti m e of t h e fi n al P F S a n al y si s a n d a s e c o n d i nt eri m O S a n al y si s will t h e n b e c o n d u ct e d aft er a p pr o xi m at el y 3 7 0 O S e v e nt s h a v e o c c urr e d.

T h e fi n al O S a n al y si s f or t h e c o m p ari s o n of Ar m B v er s u s Ar m C will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 5 0 7 O S e v e nt s h a v e o c c urr e d i n Ar m s B a n d C c o m bi n e d i n t h e I T T - W T p o p ul ati o n. T hi s i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 4 0 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s e nr oll e d.

Clini

cal

Stu

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F. H

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La

Roc

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Prot

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Report

Nu

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17713


A p p e n di x 2 S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s

Pr o c e d ur e

S cr e e ni n g All Tr e at m e nt C y cl e s a

Tr e at m e nt

Di s c o nti n u ati o n Vi sit S ur vi v al F oll o w -U p

D a y s – 2 8

t o – 1

I nd u cti o n P h a s e

(C y cl e s 1 t o 4 or 6)

M ai nt e n a n c e

P h a s e

≤ 3 0 D a y s aft er L a st

D o s e

E v er y 3 M o nt h s

aft er Di s e a s e

Pr o gr e s si o n or

L o s s of Cli ni c al

B e n efit

E v er y 2 1 d a y s

(± 3 D a y s) b


(± 3 D a y s)

I nf or m e d c o n s e nt x

T u m or ti s s u e s p e ci m e n f or P D-L 1 t e sti n g

( 1 5 F F P E sli d e s r e q uir e d; bl o c k s pr ef err e d) c

Fr e s h or ar c hi v al ti s s u e c a n b e u s e d.

x

A L K a n d/ or E G F R a s s e s s m e nt if st at u s i s

u n k n o w n ( m a y b e d o n e l o c all y or c e ntr all y) x

D e m o gr a p hi c d at a x

M e di c al hi st or y a n d b a s eli n e c o n diti o n s x

N S C L C c a n c er hi st or y x

Vit al si g n s d x x d x d x d

W ei g ht x x x x

H ei g ht x

C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n x

Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n e x x x

E C O G p erf or m a n c e st at u s x x x x

1 2 -L e a d E C G x x f x f x f

Clini

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RO5541267 -

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Nu

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1077726

17714

A p p e n di x 2 S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)


Pr o c e d ur e


Tr e at m e nt


D a y s – 2 8

t o – 1



M ai nt e n a n c e

P h a s e


D o s e


aft er Di s e a s e



B e n efit


(± 3 D a y s) b


(± 3 D a y s)

H e m at ol o g y g x x x x

S er u m c h e mi str y h x x x x

C o a g ul ati o n t e st ( a P T T or IN R) x x

P r e g n a n c y t e st ( w o m e n of chil d b e ari n g -p ot e nti al

O N L Y) x i x j x j x j x x

T S H, fr e e T 3, fr e e T 4 k x x k x k x

HI V, H B V, H C V s er ol o g y l x

Uri n al y si s m x x x x

D et er mi n at i o n of d ur ati o n of in d u cti o n tr e at m e nt x

I n d u cti o n tr e at m e nt a d mi ni str ati o n

Ar m A: At e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el

Ar m B: At e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el +

b e v a ci z u m a b

Ar m C: C ar b o pl ati n + p a clit a x el + b e v a ci z u m a b

x n

M ai nt e n a n c e tr e at m e nt a d mi ni str ati o n

Ar m A: At e z oli z u m a b

Ar m B: At e z oli z u m a b + b e v a ci z u m a b

Ar m C: B e v a ci z u m a b

x n

Clini

cal

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Roc

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Prot

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1077726

17715



Pr o c e d ur e


Tr e at m e nt


D a y s – 2 8

t o – 1



M ai nt e n a n c e

P h a s e


D o s e


aft er Di s e a s e



B e n efit


(± 3 D a y s) b


(± 3 D a y s)

T u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt x o x p x p x q

S er u m s a m pl e f or at e z oli z u m a b AT A a s s e s s m e nt

(at e z oli z u m a b p ati e nt s o nl y) r x x x

1 2 0 ( ± 3 0) d a y s

aft er l a st d o s e of

at e z oli z u m a b

S er u m s a m pl e f or P K s a m pli n g ( at e z oli z u m a b-

tr e at e d p ati e nt s o nl y) r x x x

1 2 0 ( ± 3 0) d a y s



C ar b o pl ati n, p a clit a x el, a n d b e v a ci z u m a b

( Ar m s B a n d C) P K s a m pli n g ( 2 0 p ati e nt s p er

ar m) r

x x

B e v a ci z u m a b A T A a n d P K s a m pli n g

( Ar m s B a n d C p ati e nt s) r

x x

Bl o o d s a m pl e s f or P D bi o m ar k er s r

x x x x

1 2 0 ( ± 3 0) d ay s



O pti o n al bl o o d f or D N A e xtr a cti o n ( R C R o nl y) r, s x

I nf or m e d c o n s e nt t o c o nti n u e tr e at m e nt b e y o n d

r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n ( at e z oli z u m a b-tr e at e d

p ati e nt s)

At ti m e of r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n

Clini

cal

Stu

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RO5541267 -

F. H

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La

Roc

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Ltd

Prot

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Report

Nu

mber

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17716



Pr o c e d ur e


Tr e at m e nt


D a y s – 2 8

t o – 1



M ai nt e n a n c e

P h a s e


D o s e


aft er Di s e a s e



B e n efit


(± 3 D a y s) b


(± 3 D a y s)

T u m or bi o p s y At ti m e of r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n y

O pti o n al t u m or bi o p s y at ot h er ti m e p oi nt s ( R C R

o nl y) A n y ti m e d ur i n g st u d y tr e at m e nt or d uri n g s ur vi v al f oll o w-u p

A d v er s e e v e nt s x x x x t x t

C o n c o mit a nt m e di c ati o n s x u x x x

P ati e nt -r e p ort e d o utc o m e s ( E O R T C Q L Q -C 3 0,

E O R T C Q L Q -L C 1 3, SI L C, P GI S, a n d

E Q- 5 D -3 L) v

x v x v x v

S ur vi v al a n d a nti -c a n c er t h er a p y f oll o w -u p x w

A T A = a nti -t h er a p e uti c a nti b o d y; C T = c o m p ut e d t o m o gr a p h y; E C O G = E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; E O R T C = E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er; e P R O = el e ctr o ni c P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e; E Q -5 D -3 L = E ur o Q o L 5 Di m e n si o n s 3 -L e v el V er si o n; F F P E = f or m ali n fi x e d p ar affi n e m b e d d e d; H B c A b = h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B V = h e p atiti s B vir u s; H C V = h e p atiti s C vir u s; I V = i ntr a v e n o u s; L C 1 3 = L u n g C a n c er m o d ul e; M RI = m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; N S C L C = n o n − s m all c ell l u n g c a n c er; P D = p h ar m a c o d y n a mi c; P GI S = P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of S e v erit y; P K = p h ar m a c o ki n eti c; Q L Q -C 3 0 = Q u alit y -of -Lif e Q u e sti o n n air e C or e 3 0; R C R = R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y; SI L C = S y m pt o m s i n L u n g C a n c er; T S H = t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.

a A s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e st u d y dr u g i nf u si o n u nl e s s ot h er wi s e n ot e d. b C y cl e 1, D a y 1 m u st b e p erf or m e d wit hi n 5 d a y s aft er t h e p ati e nt i s r a n d o mi z e d. S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s p erf or m e d ≤ 9 6 h o ur s b ef or e C y cl e 1

D a y 1 ar e n ot r e q uir e d t o b e r e p e at e d f or C y cl e 1 D a y 1. I n a d diti o n, E C O G p erf or m a n c e st at u s, li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n, a n d l o c al l a b or at or y t e st s m a y b e p erf or m e d ≤ 9 6 h o ur s b ef or e D a y 1 of e a c h c y cl e.

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c If a r e pr e s e nt ati v e F F P E t u m or s p e ci m e n i n p ar affi n bl o c k ( pr ef err e d) or 1 5 or m or e u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al s e cti o n s o n sli d e s fr o m a n F F P E t u m or s p e ci m e n i s n ot a v ail a bl e f or P D -L 1 t e sti n g, c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or t o di s c u s s t o d et er mi n e if t h e p ati e nt m a y p arti ci p at e i n t h e st u d y. Fi n e -n e e dl e a s pir ati o n (d efi n e d a s s a m pl e s t h at d o n ot pr e s er v e ti s s u e ar c hit e ct ur e a n d yi el d a c ell s u s p e n si o n a n d/ or c ell s m e ar s), br u s hi n g, c ell p ell et s fr o m pl e ur al eff u si o n, a n d l a v a g e s a m pl e s ar e N O T a c c e pt a bl e. F or c or e n e e dl e bi o p s y s p e ci m e n s, at l e a st t hr e e c or e s s h o ul d b e s u b mitt e d f or e v al u ati o n. R etri e v al of ar c hi v al t u m or s a m pl e c a n o c c ur o ut si d e t h e 2 8 -d a y s cr e e ni n g p eri o d pri or t o e nr oll m e nt.

d Vit al si g n s i n cl u d e p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, bl o o d pr e s s ur e s, a n d t e m p er at ur e. Vit al si g n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d. F or all sit e s i n Ar g e nti n a, p ul s e o xi m etr y will b e p erf or m e d at e v er y vi sit a n d t h e s e d at a will n ot b e r e c or d e d.

e S y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s . f E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d w h e n cli ni c all y i n di c at e d. g H e m at ol o g y c o n si st s of C B C, i n cl u di n g R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, W B C c o u nt wit h diff er e nti al (n e utr o p hil s, l y m p h o c yt e s, e o si n o p hil s,

m o n o c yt e s, b a s o p hil s, a n d ot h er c ell s), a n d pl at el et c o u nt. h S er u m c h e mi str y i n cl u d e s B U N or ur e a, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or t ot al C O 2 , c al ci u m, p h o s p h or u s,

gl u c o s e, t ot al bilir u bi n, A L T, A S T, al k ali n e p h o s p h at a s e, L D H, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n . i S er u m pr e g n a n c y t e st wit hi n 1 4 d a y s b ef or e C y cl e 1, D a y 1. j Uri n e pr e g n a n c y t e st s; if a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st. k T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g (t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e, fr e e T 3, fr e e T 4) c oll e ct e d at C y cl e 1, D a y 1 a n d e v er y f o urt h c y cl e t h er e aft er. T ot al T 3 will

b e t e st e d o nl y at sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d. l All p ati e nt s wi ll b e t e st e d f or HI V pri or t o t h e i n cl u si o n i nt o t h e st u d y a n d HI V-p o siti v e p ati e nt s will b e e x cl u d e d fr o m t h e cli ni c al st u d y. P ati e nt s

wit h a cti v e h e p atiti s B ( c hr o ni c or a c ut e; d efi n e d a s h a vi n g a p o siti v e H B s A g t e st r e s ult at s cr e e ni n g) will b e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y. P ati e nt s wit h p a st or r e s ol v e d H B V i nf e cti o n ( d efi n e d a s t h e pr e s e n c e of H B c A b a n d a b s e n c e of H B s A g) ar e eli gi bl e o nl y if t h eir H B V D N A t e st i s n e g ati v e. P ati e nt s wit h H C V will b e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y; p ati e nt s w h o t e st p o siti v e f or H C V a nti b o d y ar e eli gi bl e o nl y if p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n i s n e g ati v e f or H C V R N A .

m Uri n al y si s b y di p sti c k ( s p e cifi c gr a vit y, p H, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d). n F or at e z oli z u m a b, t h e i niti al d o s e will b e d eli v er e d o v er 6 0 ( ± 1 5) mi n ut e s. If t h e fir st i nf u si o n i s w ell t ol er at e d, all s u b s e q u e nt i nf u si o n s m a y b e

d eli v er e d o v er 3 0 ( ± 1 0) mi n ut e s u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 or l o s s of cli ni c al b e n efit. F or b e v a ci z u m a b, c ar b o pl ati n, a n d p a clit a x el, st u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n, i n cl u di n g pr e m e di c ati o n wit h st er oi d s.

o C T s c a n s ( wit h or al/I V c o ntr a st u nl e s s c o ntr ai n di c at e d) or M RI of t h e c h e st a n d a b d o m e n. A C T or M RI s c a n of t h e p el vi s i s r e q uir e d at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d or a s p er l o c al st a n d ar d of c ar e at s u b s e q u e nt r e s p o n s e e v al u ati o n s. A C T ( wit h c o ntr a st) or M RI s c a n of t h e h e a d m u st b e d o n e at s cr e e ni n g t o e v al u at e C N S m et a st a si s i n all p ati e nt s.

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p P erf or m e v er y 6 w e e k s ( ± 7 d a y s) ( a p pr o xi m at el y e v er y t w o c y cl e s) f or 4 8 w e e k s f oll o wi n g C y cl e 1, D a y 1 a n d t h e n e v er y 9 w e e k s (± 7 d a y s) t h er e aft er aft er c o m pl eti o n of t h e W e e k 4 8 t u m or a s s e s s m e nt, r e g ar dl e s s of tr e at m e nt d el a y s, u ntil r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n ( or l o s s of cli ni c al b e n efit f or p ati e nt s a s si g n e d t o at e z oli z u m a b w h o h a d c o nti n u e d tr e at m ent wit h at e z oli z u m a b aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1), wit h dr a w al of c o n s e nt, d e at h, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s f ir st.

q If a p ati e nt di s c o nti n u e s st u d y tr e at m e nt f or a n y r e a s o n ot h er t h a n r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 ( e. g., t o xi cit y, s y m pt o m ati c d et eri or ati o n), t u m or a s s e s s m e nt s will c o nti n u e at t h e s a m e fr e q u e n c y a s w o ul d h a v e b e e n f oll o w e d if t h e p ati e nt h a d r e m ai n e d o n st u d y tr e at m e nt u ntil r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n ( or l o s s of cli ni c al b e n efit f or p ati e nt s tr e at e d wit h at e z oli z u m a b w h o h a d c o nti n u e d tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b after r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 ), wit h dr a w al of c o n s e nt, d e at h, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st, e v e n if p ati e nt st art s a n ot h er a nti -c a n c er t h er a p y aft er st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n .

r S e e A p p e n di x 3 f or t h e d et ail e d s c h e d ul e. s T h e o pti o n al R C R w h ol e bl o o d s a m pl e r e q uir e s a n a d diti o n al i nf or m e d c o n s e nt a n d t h e s a m pl e c a n b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o ur s e of

t h e st u d y. t All s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt , will b e re p ort e d u ntil 9 0 d a y s

aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or i niti ati o n of n e w n o n -pr ot o c ol s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt , w hi c h e v er o c c ur s fir st. All ot h er a d v er s e e v e nt s, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt, will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or i niti ati o n of n e w n o n -pr ot o c ol s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt , w hi c h e v er o c c ur s fir st. Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s will b e r e p ort e d. I n a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt or a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt

u Fr o m 7 d a y s b ef or e s cr e e ni n g. v E O R T C Q L Q -C 3 0, E O R T C Q L Q -L C 1 3, P GI S, a n d E Q -5 D -3 L q u e sti o n n air e s will b e c o m pl et e d b y t h e p ati e nt s o n t h e e P R O t a bl et at e a c h

s c h e d ul e d st u d y vi sit pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g a n d pri or t o a n y ot h er st u d y a s s e s s m e nt( s). SI L C will b e c o m pl et e d u si n g a n el e ct r o ni c d e vi c e at t h e p ati e nt’ s h o m e o n a w e e kl y b a si s. D uri n g s ur vi v al f oll o w -u p, t h e E O R T C Q L Q -C 3 0, E O R T C Q L Q -L C 1 3, a n d E Q -5 D -3 L will b e c o m pl et e d at 3 a n d 6 m o nt h s f oll o wi n g di s e a s e pr o gr e s si o n ( or l o s s of cli ni c al b e n efit f or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s). T h e SI L C will b e c o m pl et e d m o nt hl y d uri n g s ur vi v al f oll o w -u p f or 6 m o nt h s f oll o wi n g di s e a s e pr o gr e s si o n ( or l o s s of cli ni c al b e n efit f or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w h o h a d c o nti n u e d tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1). T h e P GI S i s n ot r e q uir e d d uri n g s ur vi v al f oll o w-u p. P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt f or a n y r e a s o n ot h er t h a n pr o gr e s si v e di s e a s e or l o s s of cli ni c al b e n efit will c o m pl et e t h e E O R T C Q L Q -C 3 0, E O R T C Q L Q -L C 1 3, P GI S, a n d E Q-5 D -3 L at e a c h t u m or a s s e s s m e nt vi sit a n d will c o m pl et e t h e SI L C at h o m e o n a w e e kl y b a si s, u ntil r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 ( or l o s s of cli ni c al b e n efit f or at e z o li z u m a b-tr e at e d p ati e nt s w h o h a d c o nti n u e d tr e at m ent wit h at e z oli z u m a b aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n) a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( u nl e s s t h e

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p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y) . St u d y p er s o n n el s h o ul d r e vi e w all q u e sti o n n air e s f or c o m pl et e n e s s b ef or e t h e p ati e nt l e a v e s t h e i n v e sti g ati o n al sit e. P ati e nt s w h o s e n ati v e l a n g u a g e i s n ot a v ail a bl e o n t h e e P R O d e vi c e or w h o ar e d e e m e d b y t h e i n v e sti g at or i n c a p a bl e of i n p utti n g t h eir e P R O a s s e s s m e nt aft er u n d er g oi n g a p pr o pri at e tr ai ni n g ar e e x e m pt fr o m all e P R O a s s es s m e nt s.

w S ur vi v al f o ll o w-u p i nf or m ati o n will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s e v er y 3 m o nt h s or m or e fr e q u e ntl y u ntil d e at h, l o s s t o f oll o w -u p, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st. All p ati e nt s will b e p eri o di c all y c o nt a ct e d f or s ur vi v al a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y i nf or m ati o n u nl e s s t h e p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p (t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or). If t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, st u d y st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s) w h e n p er mi s si bl e, t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y.

x F or Ar g e nti n a sit e s o nl y: A uri n e pr e g n a n c y t e st i s r e q uir e d m o nt hl y u ntil 6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt . y M a n d at or y bi o p s y, if cli ni c all y f e a si bl e, wit hi n 4 0 d a y s of r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n or pri or t o t h e st art of t h e n e xt a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er

i s s o o n er.



A p p e n di x 3 S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, Bi o m ar k er,

a n d A nti -T h er a p e uti c A nti b o d y A s s e s s m e nt s

St u d y Vi sit Ti m e

Ar m A (At e z oli z u m a b +

C ar b o pl ati n + P a clit a x el)

Ar m B (At e z oli z u m a b +

C ar b o pl ati n + P a clit a x el +

B e v a ci z u m a b )

Ar m C (C ar b o pl ati n +

P a clit a x el +


S cr e e ni n g N/ A • Bi o m ar k er s b • Bi o m ar k er s b • Bi o m ar k er s b

C y cl e 1, D a y 1 f

Pr e -d o s e ( s a m e d a y a s tr e at m e nt a d mi ni str ati o n)

• At e z oli z u m a b A T A

• At e z oli z u m a b p h ar m a c o ki n eti c s

• C ar b o pl ati n p h ar m a c o ki n eti c s a

• P a clit a x el p h ar m a c o ki n eti c s a

• Bi o m ar k er s d


• At e z oli z u m a b p h ar m a c o k i n eti c s



• B e v a ci z u m a b p h ar m a c o ki n eti c s

• B e v a ci z u m a b A T A







3 0 mi n (± 1 0 mi n) aft er e n d of at e z oli z u m a b i nf u si o n

• At e z oli z u m a b p h ar m a c o ki n eti c


3 0 mi n (± 1 0 mi n) aft er e n d of b e v a ci z u m a b i nf u si o n a

• B e v a ci z u m a b p h ar m a c o ki n eti c s a


5 − 1 0 mi n b ef or e t h e e n d of c ar b o pl ati n i nf u si o n a




1 hr aft er e n d of c ar b o pl ati n i nf u si o n a




5 − 1 0 mi n b ef or e t h e e n d of p a clit a x el i nf u si o n a




1 hr aft er e n d of p a clit a x el i nf u si o n a





A p p e n di x 3 S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c , Bi o m ar k er,

a n d A nti - Th er a p e uti c A nti b o d y A s s e s s m e nt s ( c o nt.)

At e z oli z u m a b — F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d 5 9 / St a ti sti c al A n al y si s Pl a n G O 2 9 4 3 6


Ar m A ( At e z oli z u m a b +

C ar b o pl ati n +

P a clit a x el)


C ar b o pl ati n +

P a clit a x el +



P a clit a x el +


C y cl e 2, D a y 1 (± 3 d a y s)









C y cl e 3, D a y 1 (± 3 d a y s)



• At e z oli z u m a b p h ar m a c o ki n e ti c s

• C ar b o pl ati n p h ar m a c o ki n eti c sa

• P a clit a x el p h ar m a c o ki n eti c sa









• C ar b o pl ati n p h a r m a c o ki n eti c sa





3 0 mi n (± 1 0 mi n) af t er e n d of at e z oli z u m a b i nf u si o n

• At e z oli z u m a b p h ar m a c o ki n eti c


3 0 mi n (± 1 0 mi n) aft er e n d of b e v a ci z u m a b i nf u si o n a



5 − 1 0 mi n b ef or e t h e e n d of c ar b o pl ati n i nf u si o n a









Ar m A ( At e zoli z u m a b +

C ar b o pl ati n +P a clit a x el)


C ar b o pl ati n +P a clit a x el +



P a clit a x el +B e v a ci z u m a b )

C y cl e 3, D a y 1 (± 3 d a y s) ( c ont.)

1 hr aft er e n d of c ar b o pl ati n i nf u si o n a

• C ar b o pl ati np h ar m a c o ki n eti c s a



5 − 1 0 mi n b ef or e t h e e n d of p a clit a x el i nf u si o n a

• P a clit a x elp h ar m a c o ki n eti c s a



1 hr aft er e n d of p a c lit a x el i nf u si o n a

• P a clit a x elp h ar m a c o ki n eti c a



C y cl e s 4, 8, a n d 1 6,

D a y 1 (± 3 d a y s)

Pr e -d o s e (s a m e d a y a s tr e at m e nt a d mi ni str ati o n)

• At e z oli z u m a bA T A

• At e z oli z u m a bp h ar m a c o ki n eti c s



• At e z oli z u m a bp h a r m a c o ki n eti c



Aft er C y cl e 1 6 a n d e v er y ei g ht h c y cl e, D a y 1 (± 3 d a y s)









At ti m e of fr e s h bi o p s y ( o n- tre at m e nt or at pr o gr e s si o n, i n cl u di n g d uri n g f oll o w-u p)

At vi sit • Bi o m ar k er s d • Bi o m ar k er s d • Bi o m ar k er s d






Ar m A ( At e z oli z u m a b +

C ar b o pl ati n +P a clit a x el)


C ar b o pl ati n +P a clit a x el +



P a clit a x el +B e v a ci z u m a b )

Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi s it

At vi sit • At e z oli z u m a bA T A





• B e v a ci z u m a bp h ar m a c o ki n eti c s e

• B e v a ci z u m a bA T A e


• B e v a ci z u m a bp h ar m a c o ki n eti c s e

• B e v a ci z u m a bA T A e


1 2 0 (± 3 0 d a y s) aft er l a st d o s e of at e z oli z u m a b

At vi sit • At e z oli z u m a bA T A






A n y ti m e p oi nt d uri n g st u d y ( R C R c o n s e nt r e q uir e d)

• O pti o n al R C Rbl o o d ( D N Ae xtr a cti o n) c

• O pti o n al R C Rbl o o d ( D N Ae xtr a cti o n) c

O pti o n al R C R bl o o d ( D N A e xtr a cti o n) c

A T A = a nti -t h er a p e uti c a nti b o d y; P K = p h ar m a c o ki n eti c; R C R = R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y .

N ot e s: S er u m P K s a m pl e s f or at e z oli z u m a b a n d b e v a ci z u m a b; pl a s m a P K s a m pl e s f or c ar b o pl ati n, a n d p a clit a x el.

All p ati e nt s i n Ar m B a n d C will u n d er g o t h e a d diti o n al A T A a n d P K a s s e s s m e nt s f or b e v a ci z u m a b at C y cl e 1 pr e -d o s e, C y cl e 3 pr e -d o s e, a n d at t h e ti m e of b e v a ci z u m a b di s c o nti n u ati o n. a At s el e ct e d c e nt er s, 2 0 p ati e nt s i n e a c h tr e at m e nt ar m will u n d er g o a d diti o n al P K a s s e s s m e nt s

f or c ar b o pl ati n, p a clit a x el, a n d b e v a ci z u m a b w h er e a p pli c a bl e. b W h ol e bl o o d f or bi o m ar k er s. c T h e o pti o n al R C R bl o o d s a m pl e (f or D N A e xtr a cti o n) r e q uir e s a n a d diti o n al i nf or m e d c o n s e nt

a n d t h e s a m pl e c a n b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y. d Pl a s m a a n d s er u m f or bi o m ar k er s. e B e v a ci z u m a b P K a n d A T A ar e r e q uir e d at ti m e of b e v a ci z u m a b di s c o nti n u ati o n. f Bi o m ar k er s a m pli n g b ef or e C y cl e 1, D a y 1 s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e p ati e nt s ar e tr e at e d

wit h t h e fir st d o s e of st er oi d s.

offi ci al titl e: a p h a s e iii, o p e n -l a b e l, r ... · t his is a n f. h off m a n n -l a...

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