nuevos antimicóticos

Dr. Martín Magaña AquinoHospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto, San Luis Potosí, S.L.P.

Coordinador del Curso de Infectología, Facultad de Medicina, UASLP. San Luis Potosí, S.L.P.

Nuevos antimicóticos¿Los necesitamos?

Información general

• Epidemiología

• Mecanismo de acción de los antifungicos

• Mecanismos de resistencia a antifungicos

• Perfil de eventos colaterales e interacciones

• Eligiendo un fármaco - ¿Cuál es la evidencia?

• Opiniones de expertos: Equinocandinas – ¿quién/cuándo?

EPIDEMIOLOGIA

Hongos/mohos clínicamente relevantes

Flora normal:Candida spp.Flora normal:Candida spp.

Ubicuos:Aspergillus spp.

Cryptococcus spp.Mucor spp.

Ubicuos:Aspergillus spp.

Cryptococcus spp.Mucor spp.

Endémic geográficos:Blastomyces spp.Coccidioides spp.Histoplasma spp.

Endémic geográficos:Blastomyces spp.Coccidioides spp.Histoplasma spp.

Emergentes:Scedesporium spp.

Fusarium spp.Trichosporin spp.

Emergentes:Scedesporium spp.

Fusarium spp.Trichosporin spp.

Epidemiología de Candidemia

Wisplinghoff H et al. Nosocomial bloodstream infection in US hospitals. Analysis of 24,179 casesFrom a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39: 309-317.

• 4a causa más común de bacteremia nosocomial, 3o en UCI• Representan 8-11% de todas las bacteremias nosocomiales• ALTA mortalidad + mortalidad atribuible 15-25% para

candidemia• No-albicans en incremento, especialmente en ptes. con cáncer

• 4a causa más común de bacteremia nosocomial, 3o en UCI• Representan 8-11% de todas las bacteremias nosocomiales• ALTA mortalidad + mortalidad atribuible 15-25% para

candidemia• No-albicans en incremento, especialmente en ptes. con cáncer

Distribución de especies de CandidaAutor Año N albicans glabrata parapsilosis tropicalis krusei

Pfaller et al 2001-04 > 5000 51-60% 10% 12% 9% 5%

Guinea et al 1984-2006 307 43.9% 6.2% 39.7% 5.5% 1.6%

Mora-Duarte et al 1997-01 224 35 - 54% 9.2-12.8% 18.3-19.8% 12.8-19.8%

0.9-4%

Kuse et al 2003-04 392 43 - 44% 8-11% 13-16% 23-26% 3-4%

Reboli et al 2003-04 245 59 - 64% 16-25% 10-14% 9-12% n/a

Kullberg et al 1998-03 370 43 - 51% 15-17% 16-18% 13-21% 1-2%

Garey et al 2002-05 230 56% 17% 11% 7% 3%

Parkins et al 1999-04 207 52% 22% 6% 6% 5%

Playford et al 2001-04 183 62% 17.9% 7.8% 5.6% 3.9%

Azol S-DD Incremento MIC a

equinocandina ¿Significancia

Clínica?

Azol R

Candida spp. Sensibilidad In-vitro

Especies Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Anfo B Equinocandinas

C. albicans S S S S S S

C. tropicalis S S S S S S

C. parapsilosis S S S S S S (a I?)

C. dubliniensis S a S-DD S S S S S

C. glabrata S-DD a R S-DD a R S a I S a I S a I S

C. krusei R S-DD a R S a I S a I S a I S

C. lusitaniae S S S S S a R S

S = Sensible I = Intermedia R = Resistente S-DD = Sensible Dosis-Dependiente

Factores de riesgo independientes para Candidemia

Variable independiente Riesgo relativo Odds ratio

Cirugía abdominal 7.3CVC triple lumen 5.4Insuficiencia renal aguda 4.2Nutrición parenteral 3.6Múltiples antibióticos 12.5Candida en otro sitio 10.4UCI > 7 días 9.8

Schelenz S. Management of candidiasis in the intensive care unit. J Antimicrob Chemother 2008; 61 Suppl 1: i31-i34.

Blumberg HM et al. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter study. Clin Infect Dis 2001; 33: 177-86.

Opciones Terapéuticas

Anfo B DeoxicolatoAnfo B Liposomal (Ambisome)Anfo B Dispersión Coloidal (ABCD)Anfo B Complejos Lipídicos (ABLC)

Itraconazol, Fluconazol, VoriconazolPosaconazol, Ravuconazol

Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina

Flucitosina

Polienos

Azoles

Equinocandinas

Antimetabolitos

Costos ocultos de la terapia

Costos de adquisición del fármaco

Costo de eventos adversos

Costos del fallo de la terapia

Costo total del tratamiento

Nuevos antifúngicos

Posaconazol• Antifúngico triazólico, amplio espectro in vitro.

• Activo contra Aspergillus spp., algunos zigomicetos, fusarios y coccidiodes

• Disponible sólo VO (400mg/12h)

• Autorizado:Aspergilosis (anfotericina B /itraconazol) Fusariosis (anfotericina B) Cromoblastomicosis y micetoma (itraconazol) Coccidiodomicosis (anfotericina, itraconazol, fluconazol).

• Eficacia en estudio abierto, no comparativo, 330 pacientes, 1 año, (42% acabaron tto).

• Control externo: estudio retrospectivo en población similar

Posaconazol

• Principal limitación: falta de un estudio randomizado, prospectivo con un grupo control.

• En aspergilosis no existen datos comparativos con Voriconazol o Caspofungina.

• Alternativa en estos casos.

2 EC en NEJM en profilaxis en pacientes hematológicos:

• Posaconazol previene más la aparición de IFI, en particular la debida a aspergilosis.

• Modesta mejoría en la supervivencia

• Similar eficacia en prevenir la IFI, pero Posaconazol previno más casos de aspergilosis que fluconazol. Pequeña ventaja en mortalidad por IFI de Posaconazol.

Ravuconazol• Derivado triazólico de fluconazol

• Actividad in vitro es superior a fluconazol e itraconazol

• Activo sobre C. krusei, C. glabrata, C. albicans R=fluconazol, C. neoformans y Aspergillus spp.

• Vida media (120-140 horas), utilidad en profilaxis de trasplantados.?

• Desarrollado V.O. (400 mg), profármaco IV.

• Pacientes con VIH (57) con candidiasis orofaríngea, refractarios al tratamiento → 62% de curación micológica.

• Candidiásis esofágica (76 Ptes), Ravuconazol 400 mg/día VO vs fluconazol 200 mg/día VO, resultados curación comparables: 86% vs 78%.

Albaconazol• Es el más nuevos de los triazoles en investigación

• Espectro muy amplio y buena actividad in vitro. Activo sobre Candida spp. Cryptococcus spp. Aspergillus fumigatus y Scedosporium spp.

• Vida media de eliminación prolongada (30-70 h).

• Alcanza 15% de Cser en LCR → importancia en el tratamiento de micosis del SNC.

• En desarrollo estudios de posología en humanos (80 a 320 mg/día).

• Parece fármaco seguro y bien tolerado.

Caspofungina

• Derivado sintético de pneumocandin BO, producto de la fermentación del hongo Zalerion arboricola

• Mecanismo de acción– Inhibición de b1-3 glucan en la pared celular

del hongo• Metabolizado en hígado con vida media de

9 a 10 horas

Caspofungina

• Uso sólo parenteral• 70 mg dosis de impregnación• 50 mg diarios• Activa contra Candida spp. y Aspergillus

spp. Pneumocystis jiroveci• Bien tolerado en general• Hepatotoxicidad a dosis altas

Micafungina

• Equinocandina con buena actividad in vitro frente a Candida sp. y Aspergillus spp.

• Administración sólo IV

• . Aprobado por FDA.

• Tratamiento de candidiasis esofágica

• Profilaxis de infección fúngica en pacintes receptores TPH.

Micafungina• EC en fase III doble ciego:

• Candidiasis esofágica: 518 pts• Micafungina 150 mg/día IV vs Fluconazol 200 mg IV/día.

• Curación clínica 85,8 vs 85,3%.

• Eficacia micobiolg 74.6% y 77,6%

• Profilaxis receptores TPH: 882 pts; • Micafungina 50 mg IV/día vs Fluconazol 400 mg IV/día. Eficacia clínica Micafungina 80% vs 73,5% en fluconazol (IC95%

0,9-12%; p= 0,03). Menos pacientes requirieron tto antifúngico empírico con

Micafungina (15,1% vs 21,4% p=0,024). Incidencia de aspergilosis fue menor en pacientes con Micafungina

0,2% vs 1,5% sin SD

Anidulafungina• Nueva equinocandina de administración sólo IV.

• Buena actividad frente a Candida spp. (incluyendo resistentes a azoles) y Aspergillus spp

• Aprobada por la FDA (2/2006) para tratamiento de candidemia y otras formas de IF (abcesos intraabdominales y peritonitis) y candidiasis esofágica.

• Candidemia y otras IF: Más eficaz que Fluconazol

• Candidiasis esofágica: Similar a fluconazol pero con un % recaídas confirmadas endoscópicamente, a las 2 sem. Post-tto superior en Anidulafungina (53,3%) sobre Fluconazol (19,3%)

• No necesita de ajuste de dosis en IR ni IH. No es sustrato de citocromo P450, no tiene interacciones con otros fármacos a este nivel

• Se necesitan comparaciones directas con Caspofungina y Anfotericina B para determinar su papel en la terapéutica antifúngica.

• Candidiasis esofágica:

Anidulafungina100 mg IV seguido de 50 mg/día vs Fluconazol oral 200 mg seguido de 100 mg/día, entre 14-21 días

Similar curación clínica pero mayor proporción de recaídas a las 2 semanas con Anidulafungina

Icofungipen• Derivado de una sustancia natural, la cispentacina, es un beta-

aminoácido. Inhibidor competitivo de la isoleucil-t-RNA sintetasa . No tiene resistencia cruzada con otros antifúngicos.

• Actividad in vitro restringida: activo sobre C.glabrata y C.krusei, tiene cierta actividad sobre C.albicans y ninguna sobre C.parapsilosis y C.tropicalis, pero in vivo en modelos animales, su actividad es comparable a fluconazol, incluso sobre cepas resistentes de C.albicans

• Presenta una elevada biodisponibilidad vía oral. Vida media de 7 h. No interactúa con CYP450 y su eliminación es renal. Parece tener un buen perfil de seguridad.

• En un estudio en ICAAC 2005 en pacientes VIH con candidiasis orofaríngea, Icofungipen (150 mg c/8h; 150 mg c/12 h) y fluconazol, la eficacia fue del 67%, 79% y 100%.

• Se está probando en cepas resistentes a fluconazol, como la resistencia no es cruzada, puede ser una alternativa el el grupo de pacientes VIH refractarios a azoles.

Efungumab (Mycograb)• Es un anticuerpo recombinante humano contra la Heat Schock

Protein 90 (HSP90) fúngica, molécula situada en la superficie celular e implicada en la formación/reparación de la pared fúngica. Efungumab bloquea la actividad normal de esta proteína.

• Tiene efectos aditivos in vitro con Anfotericina B pero no con equinocandinas ni azoles

• En un EC sobre 139 pacientes con candidiasis invasora comparó la eficacia de Anfotericina B lipídica/liposomial (3 ó 5 mg/kg/día, x 10 días mínimo), asociada a Efungumab (1 mg/kg IV c/12 hx 5 días) o a placebo. Variable principal: respuesta clínica+resolución micológica a los 10 días. Resultados Mycograb vs placebo: 84% vs 48% (respuesta clínica 86% vs 52% y micológica 89% vs 54%); mortalidad atribuible a Candida (día 33): 4% vs 18%

• El ensayo ha recibido ciertas críticas metodológicas y la EMEA ha rechazado su comercialización, por problemas de calidad en el fármaco (formación de agregados) y porque su perfil de seguridad no está suficientemente establecido.

Blancos de los fármacos antifúngicos

Célula fúngica

Manoproteínas

b-(1,6)-glucanb-(1,3)-glucan

Quitina

Fosfolípidos bicapa demembrana celular

Membrana celular y pared celular

Ergosterolb-(1,3)-glucan sintetasa

Escualenos

Vía de Síntesis

ErgosterolSíntesis DNA/RNA

Blancos en la pared celular del hongo

Membrana celular

Ergosterol

Azol

Escualenos

Vía de Síntesis deErgosterol

Esteroles Tóxicos

Acumulación deEsteroles tóxicos enMembrana celular

Inibición de14-a-demetilasa

Azoles

Membrana celuar

Ergosterol

Anfotericina B

Unión a ergosterol,Intercalación en membrana célular

K+

Na+Ca++ Ca++ Na+

K+

Fuga de los cationes intracelulares y proteínas

Polienos

Manoproteínas

ß(1,6)-glucanß(1,3)-glucan

Quitina

Fosfolípidos bicapa demembrana celular

ß(1,3) glucan sintetasa

Inhibición de glucan-sintetasa

Inhibición deß(1,3) glucan sintetasa

Depleción de ß(1,3) glucanos en pared celular

Equinocandinas

5-FC

5-FC

5-FU

Citosina permeasa

Citosina deaminasa

Fosforilación

Inhibición de timidilato-sintetasa

FdUMP

Conversión adeoxinucleósidos

dUMP

dTMP

Inhibición de síntesis de DNA

Inhibición de síntesis de proteínas

FdUMP

FUTP

Sustitución por uracilo

5-FC, 5-fluorocitosina; 5-FU, 5-fluorouracilo; FdUMP, 5-fluorodeoxiuridina;FUMP, 5-fluorouridina monofosfato; FUDP, 5-fluorouridina difosfato;FUTP, 5-fluorouridin trifosfato; dUMP, deoxiuridina monofosfato;dTMP, deoxitimidin monofosfate

5-FC

Flucitosina

Célula fúngica

Manoproteínas

b-(1,6)-glucanb-(1,3)-glucan

Quitina

Phospholipid bilayerof cell membrane

Membrana celular y pared celular

Ergosterolb-(1,3)-glucan sintetasa

Escualenos

Vía de Síntesis

ErgosterolSíntesis DNA/RNA

Blancos en la pared celular del hongo

AZOLESAZOLES

POLIENOSPOLIENOS EQUINOCANDINASEQUINOCANDINAS

FLUCITOSINAFLUCITOSINA

FÁRMACORESISTENCIA A LOS ANTIFÚNGICOS

Resistencia a anfotericina B

• Resistencia In vivo rara• Mecanismos:

– Contenido de ergosterol reducido (ERG2/ERG3 genes)

– Esteroles alterados e.g. fecosterol: afinidad reducida

– Esterol alterado: índice fosfolípido

– Fase de crecimiento estacionaria

• In vitro ha sido descrita con:– C. lusitaniae, C. krusei, C. neoformans

– A. terreus, Fusarium spp.

Resistencia a azoles

• Primaria: C. krusei, Aspergillus, C. glabrata• Secondaria: C. albicans, C. dubliniensis• Mecanismos:

– Blanco alterado (14-a demetilasa)

– Sobre-expresión del blanco (14-a demetilasa)

– Sistemas de eflujo dependiente de energía

– Composición alterada de esteroles y/o fosfolípidos

Resistencia a equinocandinas

• Rara pero emergente en Candida• Gen FKS1 codifica glucan-sintetasa • Mutación => resistencia • Sensibilidad disminuída de glucan-

sintetasa– por 1,000-veces o más!

• ¿Confiere resistencia cruzada?

EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES

Efectos adversosEfecto AMB-D L-AMB Fluconazol Voriconazol Caspofungina

Fiebre 34.2% 29.2% 1.4% 5.8% 13-27%

Naúsea 19.2% 12.2% 2% 5.4% ?

Exantema 2.9% 2.6% 0 ? ?

Broncoespasmo 7.2% 2.6% 0 ? ?

Nefrotoxicidad 33.2%* 14.6%* - 8-21%* 2.7%*

PFHs anormales 16%* 14%* 2%* 10-18%* 14-18%*

Alteración visión - - - 18.7% -

• * definiciones ampliamente variantes en la literatura hacen muy difícil comparaciones.• datos mucho menos disponibles para caspofungina y voriconazol

Product data sheetsGirois SB et al. Adverse effects of antifungal therapies in invasive fungal infections: review and meta-analysis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 119-130.

Nefrotoxicidad comparativa

Nefrotoxicidad Referencia

ABCD vs. AMB en aspergilosis

8% v 43% White et al. CID 1997; 24: 635

L-AMB vs. AMBen neutropenia febril

19% v 34% Walsh et al. N Engl J Med 1999; 340: 764

L-AMB vs. ABLC en micosis invasiva

28% v 15% (NS) Fortun et al. ICAAC 1999; abst. 1644

L-AMB vs. ABLC en neutropenia febril

15% v 42% Wingard et al. CID 2000;31: 1155

Azoles y el sistema P450

Interacciones de equinocandinas• Caspofungina

• Disminuye AUC para tacrolimus en 20%, CMax 16%• Ciclosporina incrementa AUC caspo en 35% - ojo PFHs• Usar dosis de 70 mg/día si recive al tiempo un inductor de

P450 e.g. fenitoína, dexametasona, rifampicina, carbamacepina

• Micafungina• Incrementa AUC de sirolimus en 21% : monitorear• Incrementa AUC de nifedipina en 18%, CMax en 41%

• Anidulafungina• Degradación en torrente sanguíneo – órgano independiente• ¿Incrementa AUC de anidulafungina con ciclosporina?Morris MI. Echinocandins in the management of invasive fungal infections. Part 1.

Am J Health-Syst Pharm 2006; 63(18): 1693-1703.

ELIGIENDO UN FÁRMACO – EVIDENCIA

Candida cultivadaCandida cultivada

ColonizaciónColonización

Signos de sepsis ¿Fuente?Signos de sepsis ¿Fuente?

ProfilácticoProfiláctico

Presencia de factores de riesgoPresencia de factores de riesgo

Profiláctico dirigido

Profiláctico dirigido

Empírico dirigido

Empírico dirigido

Empírico (No colonización)Empírico (No colonización)

Colonización por CandidaColonización por Candida

Clasificación de la terapia

DirigidoDirigido

Adaptedo de Grenouillet F et al. J Invasive Fungal Infect 2007; 1(2): 42–9.

Qué debemos saber…• Tratamiento adecuado temprano mejora los

resultados– OR para muerte con tratamiento apropiado = 0.46

(p=0.05)– Tratamiento iniciado día 0, mortalidad = 15%– Tratamiento iniciado día 1, mortalidad = 24%– Tratamiento iniciado día 2, mortalidad = 37%– Tratamiento iniciado más de 2 días, mortalidad = 41%

• Fármaco incorrecto al tiempo incorrecto =

pobres resultadosParkins MD et al. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 613-8.Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006: 43: 25-31.Morrell M et al. Antimicrob Agents Chemother 2005: 49: 3640-3645.

Riesgo de mortalidad relacionada con tratamiento

1. Retención de CVC 2. Dosis inadecuade inicial de fluconazol 3. Terapia demorada > 48 hrs

Labelle AJ et al. Treatment-related risk factors for hospital mortality in Candida bloodstream infections.Crit Care Med 2008; 36: 2967-2972.

Retrospective cohort245 pts with C-BSI

111 in ICU

Retrospective cohort245 pts with C-BSI

111 in ICU

Áreas de problemas terapéuticos

• Nuevas especies de ‘hongos’ patógenos• Diagnóstico microbiológico lento• Biodisponibilidad variable del fármaco• Toxicidad e interacciones del fármaco• ¿Resistencia…o… progreso de la infección?• Cuestiones de eficacia - supuestos ingenuos

Métodos diagnósticos - Candida

Marcador Sensibilidad Especificidad

1->3- -b D glucan 70% 87.1%Mananes (antígeno + anticuerpo) 80 93Anticuerpos IFA IgG tubo germinal de C. albicans

84.4 94.7

PCR 90.9 100

Guery BP et al. Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients: Part I. Epidemiology and diagnosis. Intensive Care Med 2008 DOI 10.1007/s00134-008-1338-7

Eficacia clínica en candidiasis invasora

Fármaco Respuesta % AutorCaspofungina 73.4

Mora-Duarte et alAnfo B deoxicolato 61.7Micafungina 89.6

Ruhnke et alAnfo B liposomal 89.5Anidulafungina 75.6

Reboli et alFluconazol 60.2Voriconazol 65

Kullberg et alAnfo B deoxicolato/fluconazol 71Fluconazol 70

Rex et alAnfo B deoxicolato 79

NB Respuesta es NO 100% !! - ¿Terapia combinada?

¿Todas las anfotericinas son iguales? Eficacia comparativa In vivo

Agentes Respuesta clínica Referencia

ABLC vs. AMB en aspergilosis

40% vs. 23% Hiemenz et al. Blood 1995; 86: 849a

ABCD vs. AMB en aspergilosis

49% vs. 23% White et al. CID 1997; 24: 635

ABCD vs. AMBen neutropenia febril

50% vs. 43% (NS) White et al. CID 1998; 27: 296

L-AMB vs. AMBen neutropenia febril

50% vs. 49% (NS) Walsh et al. N Engl J Med 1999; 340: 764

L-AMB vs. ABLC en neutropenia febril

42% vs. 33% (NS) Wingard et al. CID 2000; 31: 1155

Para hacer la elección – necesitamos conocer…

• Gravedad de la enfermedad• Exposición a azoles• Comorbilidad• ¿Está el paciente neutropénico?• Edad del paciente• Tiempo de estancia hospitalaria• Permanencia en UCI• Epidemiología hospitalaria de Candida spp.• Presencia de CVCs y otros catéteres

Equinocandinas vs. Biopelículas

0102030405060708090

100

0.5 2 16

FLUAMBCAS

% V

iabi

lidad

(XTT

)

Concentración antifúngica (mg/mL)

Ramage et al. Antimicrob Agent Chemother 2002;46:3634

Actividad fungicida vs. biopelículas por Candida spp.

C. parapsilosis tiene MIC mayor a caspo, pero no clinicamente relevante

Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis

Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MDMayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021

575 artículos potencialmente relevantes

575 artículos potencialmente relevantes

552 excluídos por diseño no aleatorio552 excluídos por

diseño no aleatorio

23 para evaluación detallada

23 para evaluación detallada

2 resúmenes de congresos

2 resúmenes de congresos

10 excluídos:1 ECC dosis diferente de anidulafungina 1 ECC anticuerpos monoclonales PChT1 criterios de inclusion incompatibles4 publicaciones duplicadas1 ECC tratamiento preventivo1 ECC tratamiento empirico en neutropenia1 ECC en curso, no resultados

10 excluídos:1 ECC dosis diferente de anidulafungina 1 ECC anticuerpos monoclonales PChT1 criterios de inclusion incompatibles4 publicaciones duplicadas1 ECC tratamiento preventivo1 ECC tratamiento empirico en neutropenia1 ECC en curso, no resultados

15 incluídos en meta-análisis

15 incluídos en meta-análisis



Todas las causas de mortalidad: Fluconazol vs otro antifúngico



Falla clínica al tratamiento: Fluconazol vs otros antifúngico



Falla microbiológica: Fluconazol vs otros antifúngicos



Descontinuación por eventos adversos: Fluconazol vs otros antifúngicos



Todas las causas de mortalidad: Equinocandina vs otros antifúngicos



Falla clínica al tratamiento : Equinocandina vs otros antifúngicos



Falla microbiológica: Equinocandina vs otros antifúngicos



Descontinuación por eventos adversos: Equinocandina vs otros antifúngicos

• Evitar fluconazol como fármaco empírico simple para pacientes con infección grave (erradicación microbiológica inferior)

• Eficacia superior de anidulafungina vs fluconazol• Eficacia comparable para caspofungina y micafungina vs

formulaciones de anfotericina B• Equinocandinas mejor perfil de seguridad que azoles/polienos• Equinocandinas pueden considerarse primera línea de

tratamiento para terapia empírica de candidemia• Anfotericina B liposomal buena alternativa si la función del

órgano lo permite



Conclusiones

Profilaxis y tratamiento de la infección fúngica

TRATAMIENTO CANDIDEMIA- Guías IDSA-

• Tto empírico: FLUCONAZOL 800mg/d y pasar a 400mg/d o EQUINOCANDINA (AI)

• EQUINOCANDINA si infección moderada-severa o exposición a azoles (AIII)

• Inf probada o sospechada por C.glabrata: EQUINOCANDINA y pasar a FLUCONAZOL con fungigrama (BIII)

• C.parapsilosis: FLUCONAZOL(BIII). Si respuesta a equinocandina empírica puede seguir.

• VORICONAZOL no indicado como tratamiento inicial. Podría usarse si se necesita via oral o si C.krusei confirmada

TRATAMIENTO CANDIDEMIA EN NEUTROPENICOS

- Guías IDSA-• Tto. Empírico: EQUINOCANDINA o ANFOTERICINA

LIPOSOMAL (3 mg/Kg/d) (AII) .• En pacientes no críticos y sin azoles previos

FLUCONAZOL 800 mg/d y pasar a 400 mg/d (BIII). • VORICONAZOL si quieren cubrirse otros hongos (BIII)• C.glabrata: EQUINOCANDINA o ANFOTERICINA

LIPOSOMAL (3 mg/Kg/d) (AII) . • C.parapsilosis: FLUCONAZOL(BIII). Si respuesta a

equinocandina puede seguir.

TRATAMIENTO ASPERGILOSIS- Guías IDSA-

• Tto de elección: VORICONAZOL (AI) • Alternativa: ANFOTERICINA LIPOSOMAL (AI) • Tto rescate:

– Monoterapia: l-AB (AI), Posa (BII), Itra (BII), Caspo (BII)– Combinación (no indicada como tto inicial- BII)

• Monitorización de niveles de VORICONAZOL útil si falta respuesta o toxicidad (BIII)

• Profilaxis: POSACONAZOL en EICH+TPH (AI) y LMA/SMD (AI)

TRATAMIENTO- GENERALIDADES-

• Meningitis criptocócoca en VIH: ANFO B (0,7 mg/kg) + FLUCONAZOL 800 mg/2 semanas y seguir con la misma dosis de fluconazol puede ser una alternativa eficaz.

• CASPOFUNGINA a dosis altas (100 mg/d) puede ser más eficaz en tto. IFI por hongos filamentosos.

• No estudios aleatorizados que demuestren que combinación de antifúngicos es la mejor en AI.

• VORICONAZOL:– No aumenta toxicidad de ciclofosfamida– En niño dosis ev > 7 mg/kg u oral de 200 mg/12h semejan a las del

adulto.

PROFILAXIS

• Profilaxis en UCI sigue en debate.• En LMA: VORICONAZOL (200 mg/12h) seguro,

bien tolerado y eficaz en la prevención de IFI. • POSACONAZOL en LMA/SMD disminuye IFI

probada y probable (17,5% vs 2,6%, p=0.04) pero no la mortalidad global a los 100 d (5,3% vs. 5,7%).

FARMACO A ELEGIR – OPINION

¿Cuándo tratar?

Pappas PG. The patient with candidemia: treatment choices and algorithms. Current Fungal Infection Reports 2008; 2: 112-119.

Guinea J et al. Tratamiento empírico de candidemia en unidades de cuidados intensivos: fluconazol o agentes de amplio espectro? Medical Mycology 2008 DOI 10.1080/13693780802415556

“Los lineamientos de diferentes sociedades y grupos concuerdan que debe usarse cobertura empírica de amplio espectro en pacientes en UCIs con sospecha de candidiasis invasiva, pero las bases científicas para esta recomendación es débil, no existe o se base en condiciones específicas”

“Los lineamientos de IDSA… recomiendan caspofungina o anfotericina B en caso de candidiasis invasiva en pacientes inestables mientras que fluconazol debe emplearse para pacientes estables”

Guery BP et al. Manejo de la candidiasis invasiva y candidemia en adultos no neutropénicos en pacientes en unidades de

cuidades intensivos: Parte II. Tratamiento.

Intensive Care Med 2008 DOI 10.1007/s00134-008-1339-6

“Pacientes quienes están hemodinámicamente inestables con choque séptico o quienes tienen signos de sepsis grave requieren tratamiento potente, con un agente de amplio espectro que tenga toxicidad mínima”

“Para lograr este objetivo, las equinocandinas son la primera elección preferida…Alternativa: se pueden usar formulaciones lipídicas de anfotericina B en paciente inestables”

Ruhnke M et al. Nuevas opciones para tratamiento de candidemia en paciente críticamente enfermos.

Clin Microbiol Infect 2008; 14 Suppl 4: 46-54

“Fluconazol puede ser el fármaco de primera elección en pacientes clínicamente estables quienes no reciben profilaxis con un azol y con Candida spp con susceptibilida probada a fluconazol…

…iniciar con tratamiento de amplio espectro puede ser el abordaje inicial, especialmente en pacientes inestables

…una equinocandina puede ser la primera opción en pacientes críticamente enfermos, pacientes inestables clínicamente con disfunción de órganos, epecialmente pacientes con neutropenia”

“Sin embargo, en pacientes críticamente enfermos con inestabilidad hemodinámica y candidemia, especialmente cuando la infección está asociada a exposición previa o actual con azoles,

una equinocandina aparece como el fármaco de primera elección”

“Sin embargo, en pacientes críticamente enfermos con inestabilidad hemodinámica y candidemia, especialmente cuando la infección está asociada a exposición previa o actual con azoles,

una equinocandina aparece como el fármaco de primera elección”

• No hay justificación para abandonar fluconazol: seguro, generalmente

eficaz, de bajo costo• Los azoles pueden ser mejores en meningitis, endoftalmitis y candiduria• Las tasas de recaída de esofagitis por cándida aparece más alto con

equinocandinas

Engl J Med 2007; 356: 24

El consenso

• SI está realmente enfermo...equinocandina o AMB-L*• SI ha usado azoles...equinocandina o AMB-L*• SI puede tener aspergilus...voriconazol• SI está estable con probabilidad de C.albicans...fluconazol• Candida en línea...equinocandina o AMB-L*

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