niveles adecuados de cobalamina en sus formas …
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NIVELES ADECUADOS DE COBALAMINA EN SUS FORMAS ACTIVAS
FÓRMULA: Metilcobalamina, Adenosilcobalamina, Piridoxal-5-fosfato y Tiamina en forma Líquida altamente concentrada
INTRODUCCIÓNLa cobalamina es una vitamina hidrosoluble absolu-tamente esencial, aunque necesaria como cofactor para el correcto funcionamiento de sólo dos enzimas en la bioquímica humana. La cianocobalamina (CnCbl) es la forma más utilizada para suplementación en la industria farmacéutica; se encuentran trazas de esta forma en los tejidos, pero no se ha podido demostrar con claridad que tiene un papel bioquímico.
Para poder utilizar la CnCbl, el organismo humano debe remover el cianuro, desintoxicarse de este, re-ducir la cobalamina de su estado de oxidación +3 a +1, y convertirla en una de las dos formas de coenzi-mas metabólicamente activas.
Las dos formas de vitamina B12 metabólicamente acti-vas son la metilcobalamina (MeCbl) y la adenosilcoba-lamina (AdeCbl). A la AdeCbl también se le llama coba-mamida, cobinamida o dibencozida. El uso clínico de la MetCbl y AdeCbl en combinación pueden producir mejores resultados que la suplementación con CnCbl o Hidroxicobalamina1.
NATURALEZA DE LA COBALAMINAEl término cobalamina, en general, se usa para des-cribir un grupo de compuestos corrinoides que con-tienen cobalto, una ribosa, fosfato y una base (5,6-di-metilbenzimidazol2. Esto hace de la cobalamina, la vitamina con la estructura más compleja3.
La cobalamina contiene en el centro de su anillo de corrina, un átomo de cobalto; esta estructura se ase-meja al anillo porfirínico de la hemoglobina, a la de los citocromos y de la clorofila. No se conoce otro uso para el cobalto en la bioquímica humana.
Para que la B12 pueda actuar como cofactor, el cobalto debe estar en su estado de oxidación +1, también lla-mado Cob(I)alamina, sin embargo, las moléculas de cobalamina también se pueden encontrar en un esta-do de oxidación +3 (Cob(III)alamina) o +2 (Coba(II)ala-mina), que deben ser reducidas a Cob(I)alamina para su aprovechamiento.
El compuesto comúnmente identificado como vitamina B12 es la CnCbl, a pesar de que no existe naturalmente en plantas, microorganismos o tejidos animales 4.
Figura 1. Estructura química de la Cobalamina.
La CnCbl contiene un átomo de cianuro y un átomo de cobalto en estado de oxidación +3, mientras que la vitamina B12 biológicamente activa contiene un áto-mo de cobalto en estado de oxidación +1. Para que el organismo pueda utilizarlo, la molécula de cianuro debe ser removida y eliminada a través de la fase II de desintoxicación utilizando una molécula de glu-tatión (GSH). Evidentemente, la deficiencia de gluta-tión puede inducir una deficiencia funcional de B12, aún cuando los niveles plasmáticos de CnCbl se en-cuentren “normales”. Cabe anotar que en pacientes
H2NNH2
CH3CH3
CH3
CH3
CH3
CH3CH3
CH3
CH3
NH2
NH2
H2N
H2N
H3C
H3C
O
OO
O
O
ONH
HO HO
HO
NNR
CO+
N NH
N
NO
O
P
O
O
O
Amarillo: CobaltoAzul: Anillo de corrinaNaranja: Enlace de fosfatoVerde: Azúcar ribosaMorado: Base nitrogenada
NIVELES ADECUADOS DE COBALAMINA EN SUS FORMAS ACTIVAS
na-proteína-R es sometido a las acciones de las enzi-mas pancreáticas en el intestino delgado, permitiendo la liberación de la cobalamina, que luego se une al factor intrínseco (una glicoproteína secretada por las células parietales del estómago estimuladas por la presencia de alimentos) para ser absorbida en el íleo- distal. Luego la cobalamina se separa del factor intrín-seco en el enterocito para unirse a la transcobalamina I (TC I), II (TC II) o III (TC III) 3-4 horas después, para su distribución sanguínea a los tejidos. Aunque la TC I se une al 80% de la B12 que es transportada en la sangre, la TC II es la forma mediante la cual la B12 se entrega a los tejidos a través de receptores específicos. El hígado capta aproximadamente el 50% de la B12 y el remanente es transportado a los otros tejidos.
Aunque la absorción de la B12 en general es baja, 50% de 1μg (0.5 μg), 20% de 5μg (1 μg), 5% de 25 μg (1.25 μg) y 1% en dosis muy altas (hasta 38 μg), la absor-ción total de la B12 aumenta junto con el incremento de la ingesta aún en ausencia de factor intrínseco8.Se conoce además que la capacidad de absorción,
descianurización
cob(III)alamina hidroxicob(III)alamina
cob(II)alamina
reducción
Metilcob(II)alamina
cob(I)alamina
cob(I)alamina
homocisteína
metionina
reducción
NADHFAD or FMN
Adenosilcob(I)alamina
GSH
NADHFAD or FMN
SAM
SAH
ATP
NAPH (B depediente)3
FAD (B dependiente)2
Cianocobalamina
THF
5MTHF
CITOSOL
MITOCONDRIA
fumadores, la inhalación crónica de niveles bajos de cianuro suele causar una deficiencia funcional de B12 precipitando la formación de CnCbl a partir de la Co-balamina3. Es importante estar conscientes de que la mayoría de laboratorios miden niveles plasmáticos de cianocobalamina y no sus formas activas5.
El ser humano no sintetiza la vitamina B12, por lo tanto su aporte dietario es absolutamente esencial. A pesar de esta limitante, disponemos de la maquinaria bio-química para su conversión a MetCbl y AdeCbl.
La vitamina B12 es sintetizada naturalmente por bacte-rias presentes en la microbiota de los animales, y por eso abunda en alimentos de este origen.
Para poder aprovechar la CnCbl de algunos suple-mentos dietarios y poder convertirla en las coenzimas funcionales requeridas, se requieren al menos 4 pa-sos: (Ver Figura 2.)
1. Descianurización: Dependiente de GSH yNADPH (B3) y FAD (B2).
2. Reducción del cobalto de las formas +3 a +2ó +1: Dependiente de NADH y FAD y tocofe-
roles (Vit E).
3. Síntesis de MetCbl en el citosol: Dependientede S-adenosilmetionina (SAM).
4. Síntesis de AdeCbl en la mitocondria:requiere de ATP.
Al parecer se necesita alfa-tocoferol para poder reducir el cobalto desde +3 a +2 y +1, por lo tanto, la defi-ciencia de vitamina E puede disminuir la capacidad de formar MetCbl y AdeCbl6.
El óxido nitroso, usado en cirugía y dentistería por sus efectos anestésicos y analgésicos, inactiva las formas de coenzimas de B12 al oxidar la Cob(I)alamina a Cob(II)alamina y Cob(III)alamina y a su vez interfiere con la Me-tionina Sintetasa7.
ABSORCIÓNLa óptima absorción de B12 a nivel intestinal depende de su acoplamiento con la proteína-R (haptocorrina, secretada por las glándulas salivales y mucosa gás-trica) y el factor intrínseco secretado por las células parietales del estómago. Además, el estómago debe lograr una acidificación adecuada (pH entre 1 y 2) y producir suficiente pepsina para lograr digerir las pro-teínas ligadas a la B12. Primero, el complejo Cobalami-
Figura 2. Síntesis de las formas activas de B12 a partir de cianocobalamina.
como tal, no se ve afectada por la edad, sin embargo la mayor prevalencia de gastritis atrófica relacionada con la edad explica la mayor probabilidad de deficiencia de B12 asociada con edad avanzada.
La OH-Cbl, MetCbl y AdeCbl son las tres isoformas de B12 que se encuentran en los tejidos, sin embargo, la MetCbl y la AdeCbl son las únicas que actúan como cofactores enzimáticos en humanos. La forma más abundante es la AdeCbl y se encuentra dentro de las mitocondrias, mientras que la MetCbl se encuentra en el citosol8.
La evidencia muestra que la MetCbl es utilizada más eficientemente que la CnCbl, para aumentar los nive-les de las formas de coenzimas funcionales de B12. Aunque se han detectado cantidades similares de MetCbl y de CnCbl luego de la administración oral, la suplementación con MetCbl, es mucho más eficiente para asegurar el almacenamiento a nivel hepático en comparación con CnCbl, pues la excreción urinaria de MetCbl es un tercio de la excreción urinaria de CnCbl, cuando son administrados en dosis iguales, indican-do una retención tisular sustancialmente mayor de la MetCbl9.
Alrededor del 35% de la AdeCbl es absorbida luego de su administración oral, de la cual, el 77% es rete-nida en los tejidos corporales. En el caso de la CnCbl, solo el 50% de la dosis oral es retenida en los tejidos, pero también habría que asegurar suficiencia de los cofactores necesarios para su conversión a MetCbl y AdenCbl10.
A pesar de que en pacientes con anemia perniciosa los anticuerpos impiden la producción o la persistencia de factor intrínseco (necesario para la absorción de B12), se ha encontrado que la suplementación con do-sis altas de B12 (por encima de 1000 mcg) en sus for-mas activas logra sus objetivos, indicando que existe un mecanismo de absorción independiente de factor intrínseco11,12.
RECIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA La B12 es secretada continuamente en la bilis (1.4 μg/día). En individuos sanos, la mayoría de la B12 (50%) es reabsorbida, por lo que las pérdidas totales en heces es de 0.7 μg/día, aproximadamente. La reabsorción también depende del factor intrínseco, haciendo de su ausencia un factor aún más importante en el desarrollo de la deficiencia de B12 que el vegetarianismo13.
EXCRECIÓN Si la cantidad circulante de B12 excede su capacidad de unión a la TC y HC, el exceso es excretado en la orina. Esto ocurre típicamente luego de una inyección de B12. Sin embargo la mayor pérdida de B12 se da a través de las heces, incluyendo la B12 no absorbida de los alimentos y la bilis, células descamadas, secrecio-nes gástricas e intestinales, y B12 sintetizada por las bacterias en el colon. Normalmente se puede perder hasta el 0.2% de los depósitos totales de B12 al día independientemente del tamaño de los depósitos14.
FUNCIONESLa única función biológica de la MetCbl en los seres humanos es la de participar como cofactor de la en-zima Metionina-Sintetasa. Esta enzima se localiza en el citosol de las células y ayuda en la transferencia de grupos metilos desde el 5-metil-tetrahidrofolato a la homocisteína para la regeneración de metionina.
La AdeCbl participa en reacciones de intercambio de grupos de hidrógeno con grupos orgánicos. En los se-res humanos, la AdeCbl es necesaria para la enzima Metilmalonil-CoA-mutasa, la cual efectúa la isomeri-zación catabólica de Metilmalonil-Coa a Succinil-CoA
Circulación Enterohepática
ÁcidoPepsina
Cbl de alimentos
Saliva
HC
FI
FI
HC + Cbl
HC - Cbl
FI- Cbl
FI- Cbl
FI- Cbl
Vaso sanguíneo
Lisosoma
Cubilina
Proteasas
Hígado
Pancreas
Bilis
Proteína amninonless
Cbl: CobalaminaHC: HaptocorrinasFI: Factor IntrínsecoTC: Transcobalamina
HC- Cbl 80%TC- Cbl 20%
HC - Cbl
Figura 3. Ruta de Absorción B12.
NIVELES ADECUADOS DE COBALAMINA EN SUS FORMAS ACTIVAS
(utilizado para la síntesis de porfirinas) y como inter-mediaria en las vías de degradación de valina, iso-leucina, treonina, metionina, timina, ácidos grasos y colesterol1.
La deficiencia de AdeCbl resulta en un incremento de los niveles de metilmanolil-CoA y usualmente en un incremento de la glicina.
En general, las dos formas activas de B12 son necesa-rias para la:
• Síntesis de ADN.
• Síntesis de ácidos grasos.
• Producción de energía.
• Biosíntesis de:
- Aminoácidos.- Serina.- Metionina.- Glicina.- Purinas.- Desoxitimidina monofosfato.
PRINCIPALES IMPLICACIONES CLÍNICAS CONOCIDAS a) Efectos hematológicos:
La anemia megaloblástica es la observación clínica más evidente de la deficiencia de B12. Los síntomas que caracterizan esta condición incluyen: palidez de la piel asociado a disminución de la tolerancia al ejer-cicio, fatiga, disnea, sensación de falta de energía y palpitaciones. Para fines de diagnóstico diferencial, recordamos que estos efectos hematopoyéticos son indistinguibles de aquellos ocasionados por la defi-ciencia de folato.
La deficiencia de B12 conlleva a la anemia porque in-terfiere con la síntesis normal de ADN, lo que resulta en cambios megaloblásticos (macrocitosis) en los eri-trocitos. Primero se observa un aumento del ancho de distribución eritrocitario y luego un aumento del volu-men corpuscular medio. Con el tiempo, pueden aña-dirse a la anemia, la neutropenia y la trombocitopenia.
b) Efectos neurológicos:
Las complicaciones neurológicas están presentes en el 75-90% de los individuos con deficiencia de B12 e inclusive, en 25% de los casos, suele ser la única ma-nifestación clínica de dicha deficiencia. Existe una co-
rrelación inversamente proporcional con el grado de anemia, es decir, a mayor anemia menores manifesta-ciones neurológicas y viceversa15.
Los síntomas neurológicos correspondientes incluyen: parestesias y/o hipoestesias que usualmente son más acentuadas en los miembros inferiores, y alteración de la sensibilidad vibratoria y posicional. También se pue-den observar alteraciones en patrones neuromuscula-res, cambios cognitivos como pérdida de la memoria, déficit de atención, desorientación, demencia con o sin cambios del ánimo, alteraciones visuales, insom-nio, impotencia, pobre control de la vejiga e intestino, y otros trastornos resultantes de disfunciones neuro-lógicas y distonías de nervios craneanos y periféricos.
En la deficiencia de B12, los ácidos grasos de cadena impar se acumulan en la membrana de las células del SNC ocasionando los síntomas neurológicos.
El uso de metformina está asociado con la deficiencia de B12 y neuropatía clínica en paciente con DM216.
c) Efectos gastrointestinales:
Por el papel imprescindible que juega la B12 en la re-generación de tejidos, la deficiencia de B12 entra en un ciclo vicioso a nivel gastrointestinal, donde los daños a la pared gástrica e intestinal precipitan la misma de-ficiencia de B12. Pueden resultar glositis con pérdida del apetito, gastritis, reflujo gastroesofágico, flatu-lencias, estreñimiento, aumento de la permeabilidad intestinal, etc. Cuando tal condición se ve agravada por un mediador autoinmune, como en el caso de la anemia perniciosa, el deterioro del paciente se acelera sustancialmente.
Los pacientes que están en tratamiento con dosis bajas de ácido acetil salicílico (AAS) presentan mayor riesgo de desarrollar deficiencia de B12, probablemen-te debido a que los efectos tóxicos del AAS sobre la mucosa gástrica pueden ocasionar una disminución en la secreción de factor intrínseco17.
DIAGNÓSTICO DE LA DEFICIENCIAEn Colombia, la prevalencia de valores de vitamina B12 menor de 221 pmol/L es de 21% en menores de 18 años, 30% en mujeres embarazadas y 37% en muje-res adultas18.
La detección de una insuficiencia de B12 antes de que muestre manifestaciones clínicas depende de los aná-lisis bioquímicos; los ácidos orgánicos cuyo aumento en la insuficiencia son mucho más sensibles que los niveles séricos de B12.
Figura 4. Potenciales consecuencias de una deficiencia de B12.
NIVELES ADECUADOS DE COBALAMINA EN SUS FORMAS ACTIVAS
El ácido metilmalónico en orina o en suero y/o niveles de homocisteína se encuentran elevados en el 95% de los casos con deficiencia de B12, mientras que la medición de B12 en suero sólo detecta la deficiencia en el 69% de los casos que la presentan19.
NIVELES ELEVADOS DE B12
Ocurre también encontrar niveles séricos elevados de B12 y a pesar de esto, es posible que coexista la hiper-cobalaminemia con una deficiencia funcional de B12, sobre todo si el ácido metilmalónico o la homocisteína están elevados. Sin embargo, es importante tener en cuenta que existen otras causas de hipercobalamine-mia además de una suplementación excesiva de B12 (usualmente por vía endovenosa o intramuscular), en-tre otras:
- Neoplasias sólidas, por aumento de recambiocelular: hepatocarcinoma, metástasis hepáticassecundarias, cáncer de mama, cáncer de colon,cáncer gástrico y tumores pancreáticos.
- Malignidades sanguíneas, principalmente porliberación de holocobalamina por granulocitos tu-morales y sus precursores en leucemia mielomo-nocítica crónica, síndromes hiperesosinofílicos,síndromes mielodisplásicos, leucemias agudas yleucemia promielocítica.
- Enfermedades hepáticas, por liberación exce-siva de B12 y disminución de síntesis de TCB II:hepatitis aguda y hepatitis alcohólica.
- Enfermedad renal crónica, por acumulación deTCBs20.
CAUSA
De�ciencia dietaria
Anemia perniciosa
Gastrectomía Falta de factor intrínseco
Inhabilidad para digerir la B12 unida a proteínas y captación y/o conversión bacteriana
Gastritis atró�ca, Hipoclorhidria, uso de antiácidos y metformina
Sobrecrecimiento de bacterias en el intestino delgado Captación y/o conversión bacteriana de la B12
Parasitosis intestinal
Enfermedad o resección del íleo terminal
Insu�ciencia pancreática Incapacidad para digerir B12 unida a proteínas
Captación de la B12 por parte del parásito
Inhabilidad para absorber B12
PATOGENESIS
Ingesta insu�ciente, muy frecuente en dieta vegana.
Falta de factor intrínseco
SUPLEMENTACIÓN CON B12
B12 Inyectada.
Los requerimientos diarios de B12 son de 2.4 μg, sin embargo se estima que para evitar una deficiencia fun-cional medida por metilmalonato, los requerimientos diarios son en realidad alrededor de 4 a 7 μg.
Existen múltiples esquemas para la suplementación parenteral de B12 (excluyendo el uso inapropiado de cianocobalamina). Se estima un máximo de retención del 10% de la dosis inyectada, por lo cual se debe aplicar varias veces por semana durante 2 a 4 sema-nas. La vía intramuscular de administración se carac-teriza por ser ampliamente reconocida como dolorosa, lo que podría comprometer la adherencia al tratamien-to más allá del costo mensual total.
Adoptando este esquema se puede esperar un au-mento de reticulocitos luego de la primera semana de tratamiento y corrección de la anemia megaloblástica en 8 semanas. Es posible observar un aumento tran-sitorio de los síntomas neurológicos al principio que luego suelen desaparecer con el pasar de las sema-nas o meses.
Suplementación Oral con Altas Dosis de B12.
La suplementación oral con altas dosis de B12 es efec-tiva y su popularidad a nivel mundial está creciendo. Su absorción por difusión pasiva es del 4%, por lo tanto, administrar una dosis oral de 1000 μg entrega hasta 40 μg, igualmente cuando es ingerida con ali-mentos. Un estudio aleatorizado que comparó una do-sis oral de 2000 μg diarios con terapia parenteral (7 in-yecciones de 1000 μg de cianocobalamina en un mes, seguido por inyecciones mensuales) en pacientes con anemia perniciosa, gastritis atrófica o un antecedente
Tabla 1. Factores de riesgo para desarrollar deficiencia de B12.
de resección ileal, mostró en ambos grupos reduccio-nes similares de VCM, aumento del hematocrito a los 4 meses y resolución de los síntomas neurológicos. Sin embargo, los niveles de metilmalonato en el grupo que recibió la suplementación oral fueron significativa-mente menores y los niveles de B12 fueron significati-vamente más elevados21.
La dosis recomendada en adultos va desde los 1000 mcg hasta los 4000 mcg al día de B12, en niños se su-giere dosis de hasta 1000 mcg al día, ambos por vía oral. En el caso de la anemia perniciosa, la necesidad de suplementar la B12 suele persistir durante toda la vida, como apoyo constante a un tratamiento que debe centrarse sobre el manejo de la autoinmunidad.
Marcadores para la Evaluación de la Respuesta a la Suplementación de B12
1. Indicadores de respuesta hematológica.
• Aumento de hemoglobina.
• Aumento del hematocrito.
• Aumento del conteo de eritrocitos.
• Disminución del volumen corpuscular me-dio (termina de ajustarse a los cientovein-te días).
• Aumento del conteo de reticulocitos (picoa los 5-8 días).
2. Nivel sérico o plasmático de B12.
• La concentración plasmática de B12 reflejatanto la ingesta como los depósitos.
• El límite inferior está alrededor de 170-250 pg/ ml, dependiendo del métodoutilizado por el laboratorio. Sin embargo, un nivel de laboratorio por encima de estepunto de corte no indica necesariamenteun estado adecuado de B12, ya que elnivel plasmático puede estar mantenidopor los depósitos de B12 en los tejidos.
3. Disminución de ácido metilmalónico en orina.
4. Disminución de homocisteína sérica.
5. Disminución de ácido formiminoglutámico (FIGLU) propionato y metilcitrato.
6. Aumento de Holotranscobalamina.
¿Existen Efectos Adversos Causados por la Suple-mentación con B12?
Hasta el momento, no se han identificado efectos ad-versos en la suplementación oral con B12. En el mercado se encuentra cianocobalamina en do-sis para administración parenteral de hasta 10.000 μg para aplicación semanal e históricamente se ha descri-to la aparición de acné con dosis periódicas de hasta 5.000 μg IM. Adicionalmente, la desintoxicación y eli-minación del cianuro inyectado en tales dosis, aunque lejos de ser dosis consideradas como tóxicas, genera inevitablemente un gasto metabólico importante.
Debido a la absorción limitada de la B12 oral, el riesgo de presentar efectos adversos es tan bajo que hasta el momento no se han observado2.
Contraindicaciones
Hasta el momento no se conocen contraindicaciones de la suplementación con B12, se puede administrar en mujeres embarazadas, mujeres en estado de lac-tancia, niños y pacientes adultos mayores. Se sugiere monitoreo de homocisteína y metilmalonato en pacien-tes con niveles séricos de B12 aparentemente elevados antes de iniciar la suplementación y después de tres meses de suplementación.
DOSIS ALTAS DE COBALAMINA CON PIRIDOXAL-5-FOSFATO Y TIAMINALa piridoxina funciona como coenzima en el metabo-lismo de aminoácidos, glucógeno y bases esfingoides. Su forma activa es el piridoxal-5-fosfato (P-5-F), es la que mayormente se acumula en los tejidos animales, en especial, en el hígado. La dosis diaria recomenda-da para no caer en su deficiencia es de 2 mg/día; los síntomas clínicos clásicos de dicha deficiencia son: dermatitis seborreica, anemia microcítica, convulsio-nes epileptiformes, depresión, confusión e hiperhomo-cisteinemia con sus consecuencias. Por otro lado la tiamina, también llamada aneurina, está involucrada principalmente en reacciones de des-carboxilación de α-ketoácidos y transketolación; ella participa en las funciones mitocondriales, la síntesis de acetilcolina, síntesis de dopamina, entre otras. Su de-ficiencia puede engendrar anorexia, pérdida de peso, apatía, disfunciones de funciones cognitivas como al-teraciones de la memoria a corto plazo, confusión e irritabilidad, debilidad muscular y hasta una forma de falla cardíaca llamada beriberi.
La combinación en dosis altas de B12, B6 y B1 es co-mún en fórmulas para aplicación parenteral (IM), pero
NIVELES ADECUADOS DE COBALAMINA EN SUS FORMAS ACTIVAS
frecuentemente se usan los precursores sintéticos de la B6 (piridoxina) y de la B12 (cianocobalamina). Esta combinación es muy utilizada para el manejo de do-lores crónicos, dolores agudizados musculares y neu-ríticos. La combinación de las formas orales activas y naturales de estas 3 vitaminas, mejora sustancialmen-te su acumulación en tejidos, biodisponibilidad celular y uso mitocondrial, garantizando su efectividad y sin el dolor producido por la aplicación intramuscular. Adicio-nalmente, el uso de la metilcobalamina y la adenosil-cobalamina permite evitar el desgaste metabólico aso-ciado a la biotransformación de la cianocobalamina2.
MODO DE USO
A. Dosis en adultos con deficiencia funcional (sinto- matología asociada y marcadores funcionales alte- rados), por día, con o sin alimentos:
- Metilcobalamina ………………. 975 mcg
- Adenisolcobalamina…………… 975 mcg
- Piridoxal-5-fosfato……………… 5 mg
- Tiamina clorhidrato..…………… 5 mg
B. Dosis en niños con deficiencia funcional (sintoma- tología asociada y marcadores funcionales altera- dos), por día, con o sin alimentos: ½ de la dosis para adultos.
C. Duplicar la dosis en deficiencia severa (nivelesséricos menores a 250 pg/ml).
Usar durante 3 meses antes de reevaluar la sintoma-tología relacionada y marcadores relacionados como: ácido metilmalónico en orina, homocisteína sérica, he-moglobina, hematocrito, conteo de eritrocitos, volumen corpuscular medio, conteo de reticulocitos, nivel sérico o plasmático de B12, holotranscobalamina, y ácido for-miminoglutámico (FIGLU) propionato y metilcitrato.
BIBLIOGRAFÍA1. Kelly, G. (1997). The Coenzyme Forms of Vitamin B12: Toward
an Understanding of their Therapeutic Potential. AlternativeMedicine Review, 2(6), 459 - 471.
2. Institute of Medicine (US) Standing Committee on the ScientificEvaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Fo-late, Other B Vitamins, and Choline. (1998). Dietary ReferenceIntakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vi-tamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. (N. A. (US),Ed.) National Academies Press (US).
3. Richard S. Lord, J. A. (2008). Laboratory evaluations for inte-grative and functional medicine (2ª ed.). Duluth, Georgia, USA:Metametrix Institute.
4. Qureshi AA, R. D. (1994). Inherited disorders of cobalamin me-tabolism. Crit Rev Oncol Hematol, 17, 133-151.
5. Pezacka E, G. R. (1990). Glutathionylcobalamin as an inter-mediate in the formation of cobalamin coenzymes. BiochemBiophys Res Comm, 2, 443-450.
6. Pappu AS, F. P. (1978). Possible interrelationship between vita-mins E and B12 in the disturbance in methylmalonate metabo-lism in vitamin E deficiency. Biochem J, 172, 115-121.
7. Glusker JP. (1995). Vitamin B12 and the B12 coenzymes. Vi-tam Horm, 50, 1-76.
8. Cooper BA, R. D. (1987). Inherited defects of vitamin B12 me-tabolism. Ann Rev Nutr, 7, 291-320.
9. Okuda K, Y. K. (1973). Intestinal absorption and concurrentchemical changes of methylcobalamin. J Lab Clin Med, 81,557-567.
10. Heinrich HC, G. E. (1964). Metabolism of the vitamin B12-coenzyme in rats and man. Ann NY Acad Sci, 112, 871-903.
11. Lederle FA. (1991). Oral cobalamin for pernicious anemia. Me-dicines best kept secret? JAMA, 265, 94-95.
12. Berlin H, B. G. (1978). Vitamin B12 body stores during oral andparenteral treatment of pernicious anemia. Acta Med Scand,204, 81-84.
13. El Kholty S, G. J. (Nov de 1991). Portal and biliary phases ofenterohepatic circulation of corrinoids in humans. Gastroente-rology, 101(5), 1399-1408.
14. Amin S, S. T. (Jan de 1980). Long-term clearance of [57Co]cyanocobalamin in vegans and pernicious anaemia. Clin Sci(Lond), 58(1), 101-103.
15. Savage D, G. I. (April de 1994). Vitamin B12 deficiency is theprimary cause of megaloblastic anaemia in Zimbabwe. Br JHaematol., 86(4), 844-850.
16. Singh AK, K. A. (October de 2013). Association of B12 deficien-cy and clinical neuropathy with metformin use in type 2 diabe-tes patients. Journal of Postgraduate Medicine, 59(4), 253-257.
17. Van Oijen MG, L. R., & study., B. (1 de oct de 2004). Associa-tion of aspirin use with vitamin B12 deficiency (results of theBACH study). Am J Cardiol, 94(7), 975-977.
18. Ministerio de Proteccion Social. (2010). Encuesta Nacional deSalud Colombia 2010.
19. Stabler, S. (10 de Jan de 2013). Clinical practice. Vitamin B12deficiency. N Engl J Med, 368(2), 149-160.
20. E. Andres, K. S. (2013). The pathophysiology of elevated vitaminB12 in clinical practice. Q J Med, 106, 505-515.
21. Stabler, S. P. (2013). Vitamin B12 Deficiency. The new englandjournal of medicine, 368, 149-160.