PROTOCOLO NEUROPATA HEREDITARIA SENSITIVOAUTONMICA

NEUROPATA HEREDITARIA SENSITIVA Y AUTONMICA:

Recomendamos que las neuropatas hereditarias sensitivas y autonmicas, dada su baja frecuencia, sean remitidas para su estudio a una unidad de referencia.

La neuropata hereditaria sensitiva y autonmica tambin conocida como neuropata sensitiva hereditaria (en otros tiempos mal perforante plantar, siringomielia familiar, neuropata sensitiva familiar de Denny-Brown) conforman un grupo de trastornos clnica y genticamente heterogneo. El sntoma principal es una neuropata sensitiva axonal progresiva con disminucin de la sensibilidad incluido dolor y temperatura asociando en ocasiones sntomas positivos, con afectacin motora y autonmica variable. Hasta el momento se han identificado hasta 12 genes responsables de los diferentes tipos de HSAN, lo cual por un mecanismo hasta el momento desconocido provoca degeneracin del axn y de las neuronas del ganglio raqudeo posterior (Reilly et al. 2012).

Clsicamente las HSAN se han clasificado en dos grandes grupos (Reilly 2007):

Neuropata sensitiva hereditaria primaria.

Neuropata con semiologa Plus, donde la neuropata forma parte de un cuadro clnico ms complejo; con afectacin de SNC y SNP o afectacin sistmica (Enfermedad de Fabry, Amiloidosis familiar, Enfermedad Tangier, Abetalipoproteinemia, Ataxia de Friedreich).

Atendiendo al fenotipo clnico, modo de herencia y diagnostico molecular las HSAN Primarias se pueden clasificar en 5 grandes familias (tabla 1), caracterizadas por grave afectacin sensitiva y en menor grado autonmica y motora (lo que podra ser til para el diagnostico diferencial con formas de neuropata hereditaria sensitivo motora) (Dyck 1993)(Reilly et al. 2012):

HSAN IA: Neuropata de herencia autosmico dominante, causada por una mutacin en el gen SPTLC1 (cromosoma 9q22.31).El inicio clnico tiene lugar en la 2 o 3 dcada de la vida, causando una neuropata predominantemente sensitiva, con afectacin inicial de la sensibilidad trmica y algsica en extremidades inferiores, provocando dolor lacinante e incluso complicaciones como ampollas, lceras o mutilaciones. En estadios ms avanzados de la enfermedad se afectar adems la sensibilidad propioceptiva y funcin motora, as como extremidades superiores. A nivel motor los pacientes pueden presentar deformidades como pies cavos, atrofia de musculatura peroneal y disminucin de reflejos osteotendinosos. El estudio electrofisiolgico inicialmente podr ser normal y con posterioridad se observa disminucin o ausencia de potenciales sensitivos de extremidades inferiores con velocidad de conduccin motora en rango variable. El estudio histolgico demuestra una prdida de fibras finas mielnicas y amielnicas.HSAN IB: Neuropata sensitivo motora, con afectacin predominantemente sensitiva (diagnostico diferencial con CMT2B), causada por una mutacin en el gen RAB7. Herencia autosmica dominante.

HSAN IC: Neuropata de herencia autosmica dominante, con mutacin en el gen SPTCL2 (cromosoma 14q24). Clnicamente similar a HSAN IA.

HSAN ID: neuropata sensitiva de herencia autosmica dominante, mutacin en el gen ATL1 (cromosoma 14q). Clnicamente se presenta como una neuropata sensitiva sin afectacin motora, que puede asociar reflejos musculares exaltados o espasticidad.

HSAN IE: neuropata sensitiva de herencia autosmica dominante con mutacin en el gen DNMT1 (cromosoma 19p13.2). Clnicamente se asociada a hipoacusia neurosensorial y demencia a partir de la 4 dcada de la vida.

HSAN II: neuropata sensitiva de herencia autosmica recesiva con inicio en las dos primeras dcadas de la vida. Clnicamente se caracteriza por una afectacin de todas las modalidades sensitivas (pansensorial), asociando graves complicaciones como lceras infecciones y fracturas recurrentes en los dedos. Adems los pacientes presentan variable afectacin autonmica como disfuncin vesical e impotencia.

Se han descrito tres posibles genes responsables de este tipo de neuropata, que en orden de frecuencia son: HSN2/WNK1 (cromosoma 12p13.33), FAM134B (cromosoma 5p15.1) y KIF1A (cromosoma 2q37.3).

HSAN III: tambin conocido como disautonoma familiar o sndrome de Riley-Day. Neuropata de herencia autosmica recesiva, debida a una mutacin en el gen IKBKAP (cromosoma 9q31). Inicio clnico en edades tempranas de la vida como una neuropata con insensibilidad al dolor e hipotona con crisis de disautonoma (vmitos, taquicardia, hipertensin, flushing facial, broncorrea, sialorrea, disminucin lagrimeo, disfuncin vesical) desencadenados por estrs emocional o fsico y prdida de papilas linguales. Otros hallazgos que se podran encontrar en la exploracin son talla baja, cifoescoliosis, disartria o labilidad emocional. En el estudio electrofisiolgico nos podemos encontrar con una ausencia o disminucin del potencial de accin sensitivo, con reduccin de potencial de accin motor y velocidades de conduccin motora en rango normal o disminuidas. El estudio histolgico demuestra una prdida de fibras mielnicas y amielnicas.

HSAN IV Insensibilidad congnita al dolor con anhidrosis (CIPA). Neuropata sensitiva con grave afectacin de sensibilidad termoalgsica y anhidrosis; puede asociar retraso mental y microcefalia. Inicio en edades tempranas de la vida con una herencia autosmica recesiva, por una mutacin en el gen NTRK1 (cromosoma 1q23.1). A diferencia de la HSAN III en este caso s se preservan las papilas linguales y lagrimeo. En el estudio histolgico se observa preferentemente una prdida de fibras amielnicas.

HSAN V o Insensibilidad congnita al dolor sin anhidrosis: neuropata sensitiva de herencia autosmica recesiva, por mutacin en el gen NGFB (1p13.2) con afectacin de sensibilidad termoalgsica y mnima alteracin autonmica, sin asociar retraso mental. En el examen clnico el paciente preserva la fuerza, reflejos y velocidades de conduccin en rango normal.

A pesar de haber tipificado hasta 12 genes responsables de las diferentes formas de neuropata sensitiva hereditaria, an hoy en da sigue siendo difcil alcanzar un diagnstico molecular definitivo. Segn Rotthier et al. 2009 se han encontrado mutaciones puntuales patognicas hasta en el 19% de los casos; mientras que segn la serie de Reilly et al tan slo en el 14% de los casos se ha logrado encontrar mutaciones patognicas en alguno de los 12 genes descritos (24% de los cuales con un patrn de herencia autosmico dominante con un inicio de la clnica a partir de la segunda dcada de la vida, 42% autosmico recesivo de inicio ms temprano, 6% con patrn de herencia desconocido o bien casos espordicos).Segn esto los genes ms frecuentemente implicados fueron en primer lugar mutaciones en SPTLC1 (12%), en segundo lugar NTRK1 (6%) y en menos del 2% de los casos para cada uno del resto de genes (Reilly et al 2012); mientras que en la serie de Rotthier et al (2009) realizada en 100 pacientes Europeos el gen ms frecuentemente implicado fue RAB7 (HSAN I), tambin implicado en la neuropata sensitivo motora hereditaria 2B (CMT2B) y en segundo lugar NTRK1 (HSAN IV). Con todo ello podemos aproximarnos al diagnstico etiolgico segn el siguiente algoritmo (Figura 1).TABLA 1. Clasificacin de las Neuropatas Sensitivo Autonmicas Hereditarias.TipoHerenciaGen implicadoFenotipo

HSAN IADSPTLC1 *Neuropata sensitiva. Afectacin motora tarda. Dolor neuroptico, lesiones ulcerosas.

HSAN IADSPTLC2Similar a SPTLC1

HSAN IADATL1Neuropata sensitiva sin afectacin motora. Reflejos osteotendinosos pueden estar exaltados. Complicaciones ulcero-mutilantes. Puede asociar espasticidad.

HSAN IADDNMT1Neuropata sensitiva, hipoacusia neurosensorial con demencia a partir de la 4 dcada de la vida.

CMT2BADRAB7 *Neuropata sensitivo-motora. Complicaciones ulcero-mutilantes.

HSAN IBAD3p22-p24Neuropata sensitiva, tos, reflujo gastro-esofgico.

HSAN IIARHSN2/WNK1Neuropata sensitiva con complicaciones ulcero-mutilantes graves. Afectacin motora leve.

HSAN IIARFAM134BNeuropata sensitiva. Complicaciones ulcero-mutilantes, con variable afectacin autonmica y motora.

HSAN IIARKIFIANeuropata sensitiva. Complicaciones ulcero-mutilantes. Leve implicacin motora.

HSAN IIIARIKBKAPDisautonoma familiar. Importante disfuncin autonmica con prdida de papilas linguales.

HSAN IVARNTRK1 *Insensibilidad congnita a dolor con anhidrosis (CIPA). Neuropata sensitiva grave, anhidrosis, retraso mental. Afectacin de fibras amielnicas.

HSAN VARNGFBInsensibilidad congnita al dolor, mnima disfuncin autonmica, sin retraso mental. Afectacin predominante de fibra fina mielnica.

HSAN con Paraparesia EspsticaARCCT5Neuropata sensitiva mutilante con paraparesia espstica.

(*) Genes ms frecuentemente implicados en HSAN.Fig. 1. Algoritmo para el diagnstico gentico HSAN.

* Genes ms frecuentemente implicados en S.Si atendemos a la clasificacin clsica de las neuropatas hereditarias sensitivas, no podemos olvidar que la neuropata puede formar parte de un sndrome clnico hereditario ms amplio, donde se afecte adems del SNP, el SNC u otros sistemas; conformando lo que podramos llamar neuropata plus (Figura 2).

AMILOIDOSIS FAMILIAR: enfermedad de herencia autosmica dominante provocada por un acmulo anmalo de diferentes protenas (Transtirretina, Apolipoprotena A1, Gelsolina) a nivel extracelular en los nervios perifericos. Desde el punto de vista neurolgico cursa como una polineuropata sensitiva axonal dolorosa de extremidades inferiores, por afectacin inicialmente de fibra fina, de inicio a partir de la 3-4 dcada de la vida. Adems los pacientes pueden presentar disfuncin autonmica, manifestaciones oculares, renales, cardacas e incluso neuropata craneal (gelsolina) por depsito de amiloide en dichos rganos. NEUROPATAS ASOCIADAS CON ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.ATAXIA FRIEDREICH: trastorno de herencia autosmico recesivo, provocado por una expansin de tripletes GAA. Clnicamente cursa con alteraciones esquelticas, pueden asociar pies cavos, arreflexia extremidades inferiores, signos piramidales, polineuropata axonal, cardiomiopata e intolerancia a la glucosa. Las ataxias de herencia autosmica dominantes tambin pueden cursar con polineuropata sensitiva con afectacin fundamental de fibra gruesa (SCA4, SCA1, SCA2, SCA3, SCA6).

ENFERMEDAD FABRY: trastorno de herencia recesiva ligada X, causada por dficit de una enzima lisosomal (-galactosidasa) lo cual provoca un acmulo de trihexosilceramida a nivel de pared vascular, afectando a diferentes rganos. Clnicamente produce una neuropata sensitiva dolorosa de fibra fina y disfuncin autonmica; adems el paciente suele presentar rash maculopapular en tronco, angiectasias ungueales, angioqueratomas en mucosa oral, y conjuntiva; as como insuficiencia renal, HTA, opacidades corneales e infarto de miocardio. Para el diagnostico se debe determinar la actividad enzimtica en leucocitos o fibroblastos cutneos.

ENFERMEDAD DE TANGIER:

Herencia autosmica recesiva, causado por un dficit de lipoprotenas de alta densidad (HDL), con el consiguiente acmulo de colesterol en diversos tejidos. Neurolgicamente el paciente puede presentar una mononeuropata mltiple recurrente desmielinizante o una polineuropata simtrica.

ABETALIPOPROTEINEMIA: Herencia autosmico recesiva, causado por dficit de apolipoproteina B, por lo que el paciente se presentar con niveles bajos de colesterol, triglicridos y quilimicrones. Neurolgicamente cursa con una polineuropatia axonal de fibra gruesa (afectacin sensibilidad propioceptiva), ataxia, disartria y arreflexia (similar a la ataxia Friedreich).

XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA: Herencia autosmico recesiva producido por un defecto en el esterol-27-hidroxilasa, con el consiguiente bloqueo de la sntesis de cidos biliares y acmulo de colestanol y colesterol en diferentes tejidos fundamentalmente a nivel de tendones y sistema nervioso. Clnicamente se presenta con neuropata de predominio sensitivo y desmielinizate, deterioro cognitivo, cataratas precoces, piramidalismo, ataxia cerebelosa y xantomas tendinosos.Fig.2 Algoritmo diagnstico de las HSAN Formas Primarias y HSAN con semiologa Plus.

Bibliografa:

Davidson G, Murphy S, Polke J, Laura M, Salih M, Muntoni F, Blake J, Brandner S, Davies N, Horvath R, Price S, Donaghy M, Roberts M, Foulds N, Ramdharry G, Soler D, Lunn M, Manji H, Davis M, Houlden H, Reilly M.

Frequency of mutations in the genes associated with hereditary sensory and autonomic neuropathy in a UK cohort. J Neurol. 2012;259(8):1673-85.

Harding AE. Inherited neuronal atrophy and degeneration predominantly of lower motor neurons. In: Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, et al, eds. Peripheral Neuropathy. Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1993:1051e64.