NEUROFIBROMATOSIS INTRODUCCIN LaneurofibromatosistipoI(NFI)fuedescriptaen1793porvonTilesius.Enelao1882,elprofesordepatologa delaUniversidaddeEstraburgo,FriedrichDanielvonRecklinghausen,publicunartculoenelcualrelacionaba los neurofibromas superficiales de la piel con los internos y propona para la enfermedad el nombre de facomatosisdelgriegofakos(lunaroantojo,omarcadenacimiento).Lapatologaobservadasecaracterizaba precisamentepornumerosasmarcasdenacimientoomanchasdecolorcafconleche.Ladiferenciacinentre Neurofibromatosistipo1ytipo2(NFII)noserealizhasta1987,cuandoBarrer,SeizingeryRouleauidentificaron losgenestransmisoresdecadaenfermedad. El trmino neurofibromatosis define un grupo de afecciones caracterizadas por el desarrollo de mltiples neurofibromasoschwannomas,conosinmltiplesmanchascutneascolorcafconleche. Losneurofibromassontumoresbenignosqueprovienendelospequeosograndesnervios;estncompuestos principalmente por clulas de Schwann y fibroblastos. Estos tumores contienen adems clulas perineurales, endotelialesyunpequeonmerodeclulasneurales. RiccardiyEichnerhansugeridoqueexistenochoomsformasdelaenfermedad,perolamayoradelosautores admiten la NFI, la neurofibromatosis segmentaria que ocurre en un rea localizada del cuerpo y se encuentra dentrodelgrupodelatipoI,yquedentrodelaclasificacindeRiccardiseratipoV,ylaNFIIconcompromiso bilateraldelnervioacstico. La NFI, anteriormente denominada neurofibromatosis de von Recklinghausen, es el tipo ms frecuente: representael90%deloscasos.LaNFIIesdiezvecesmenosfrecuente(1/40.000). GENTICA La neurofibromatosis se transmite por un gen autonmico dominante de expresividad variable y penetrancia incompleta, aunque para algunos autores sta sera de 100%, pero con muy distinta expresividad de unos pacientesaotrosensutiempoygravedad(inclusodentrodelamismafamilia).Lacomplejidadgenticadispone eltipodeenfermedad. EnlaNF1lataraondicedemutacin(alteracindelmaterialgentico)porgametoygeneracinalcanzacifrasde 1por104,siendoestaentidadlacondicinquepresentalamayortasademutacinenlaespeciehumana. ElgenedelaNFIestlocalizadoenelcromosoma17,yelgenedelaNFIIsesitaenelcromosoma22. EPIDEMIOLOGA La neurofibromatosis existe en todos los pases, y no presenta ninguna predileccin por sexos, grupo tnico ni localizacingeogrfica. CLNICA:

NEUROFIBROMATOSISTIPOI La forma descripta por von Recklinghausen es la NFI o neurofibromatosis perifrica. Se caracteriza por la presencia de manchas caf con leche, neurofibromas en piel, cerebro, los nervios craneales o la mdula, alteracionesdelcrecimientoseoconescoliosis,ydiscapacidadesdeaprendizajeenel50%deloscasos. Estaformasehereda de modoautosmicodominante,yenla mitad delos casoselgen defectuosoestenel brazolargodelcromosoma17(17q11.2).Elgenenormalcodificalaneurofibrominayfueidentificadoen1993;es un supresor tumoral de tal forma que cuando se inactiva o se pierde se origina una proliferacin celular incontroladaconunincrementodecuatrovecesenelriesgotumoraldeestospacientes. LaexplicacinactualdelasmanifestacionesclnicasesquelaNFIheredadasebasaenlamutacindeunodelos doscromosomas17,ylasmanifestacionestumoralesseoriginancuandoelotrocromosoma17sufreasimismola mutacinosepierde,conloquelaproteccindelaprotenaneurofibrominanoexiste. MANIFESTACIONESCUTNEAS Mculas color caf con leche: son la primera manifestacin de la enfermedad; se observan en el 90% de los casos;sedistribuyenenformaaleatoriaentodoelcuerpo,ymidende10a30mmdedimetro.Aumentanen nmeroytamaodurantelosprimeros10aosdelavida.Seobservanenlagranmayoradelosafectadosyaala edadde6aos. Pseudoeflides:manchaslenticulares,llamadaspecas(efelidoides,lentiginesdelospliegues,signodeCrowe),de pequeotamao(12mm),selocalizanenlosplieguesaxilares,inguinales,submamarios.Raramentepresentes enelnacimiento,aparecendespusdelapubertad. Neurofibromas mltiples: tumores benignos derivados de las vainas nerviosas perifricas, compuestos por clulasdeSchwann,fibrasnerviosasyvasculares,fibroblastos,mastocitosymatrizmixoide,enpielsepresentan comocolgajoscutneosondulosenlocalizacionesmsprofundas.Selocalizanpreferentementeentroncoysu tamao vara de algunos milmetros a varios centmetros. Hay 4 tipos: cutneos, subcutneos, plexiformes nodularesyplexiformesdifusos. Otrasmanifestacionescutneasson:prurito,hipopigmentaciones,hipotricosis,alopecadecuerocabelludo,piel laxayaterciopelada,xantogranulomajuvenil. MANIFESTACIONESOFTALMOLGICAS Ndulos de Lisch: son hamartomas melanocticos mltiples del iris, constituidos por clulas fusiformes que contienenmelanina.Estnpresentesen95%deloscasos,porloqueseconsideranmarcadoresdiagnsticosdela enfermedad.Habitualmenteaparecendespusdelos2aosyseobservanenel95%alos6aos. Otrasmanifestacionesocularesson:gliomasdelnervioptico,neurofibromasplexiformesenprpadosuperior, cataratas,glaucoma,hamartomasdecoroidesyderetina,engrosamientodelosnervioscorneanos. MANIFESTACIONESNEUROLGICAS Asimetra por hipertrofias localizadas (gigantismos parciales) de la cara o extremidades. Dificultades de aprendizajeydeficienciamental:40%y8%respectivamente.

Convulsionesen el11%deloscasos(en15% hay alteraciones del EEG perosin crisisepilpticas). Estenosisdel acueductodeSilvioen6%depacientesmenoresde16aos. MANIFESTACIONESSEAS Alteracin del raquis: vrtebras con rebajamiento (scalloping) en su parte posterior, lo que es prcticamente patognomnicodelaNFIyapareceen10%delospacientes.Escoliosis,hipertelorismoybajaestatura. Dislocacinatlantoaxoideaen12%decasos. Quistes seos y fracturas patolgicas, incurvacin de tibias, pectus excavatum que aparece en el 50% de los pacientes,yocasionalmenteesinverso:pectuscarinatum.7 MANIFESTACIONESENDCRINAS Hipocrecimiento:en16%delosafectadoslaestaturasesitaenelpercentilo3opordebajodelmismo. Cronopatapuberal:lapubertadprecozcentralsedaen34%decasos,ysuasociacincongliomadelquiasma pticoesfrecuente. Hipertrofiadelcltoris. TUMORES Feocromocitoma:excepcionalennios,afectaal1%delospacientesadultos. Tumoresbenignos:astrocitomas,meduloblastomas,meningiomas,neuroblastomas. Tumores malignos: carcinoma de colon, tumor de Wilms, fibrosarcoma, liposarcoma, carcinoma de tiroides, schwannomamaligno,melanoma,epiteliomas. Leucemiamielomonocticajuvenil:losniosconNFItienenunriesgo200500vecesmayor. La malignizacin de los tumores cutneos es del 3 al 8%, siendo el ms frecuente el schwannoma maligno o neurofibrosarcoma,siguiendoenfrecuenciaelfibrosarcoma,elfibrohistiocitomamaligno,elrabdomiosarcomay elliposarcoma. OTRASMANIFESTACIONES Hipertensinporestenosisdelaarteriarenaloporfeocromocitoma,oidioptica. Estenosispulmonar(msfrecuenteenniosqueennias),coartacindeaortaabdominal,aneurismasarteriales, oclusionesdearteriascerebrales.Arritmiacardaca. DIAGNSTICO Esimportanteelreconocimientoprecozdelaenfermedadyaquelaedaddecomienzosesitaenel80%delos casosantesdelos21aos. Tambin es imprescindible el examen de los familiares, ya que a menudo permite teniendo en cuenta la expresividaddelaafeccindespistarlossujetosnoreconocidos,ascomoafinarelconsejogentico.

Examenfsico Los elementos a tener en cuenta son: habitualmente el diagnstico es directo y se realiza sobre la base del examenclnicodelapiel,revisacinoftalmolgicaehistoriafamiliar. Diagnsticosdiferenciales SndromedeLeopard,sndromedeMcCuneAlbright,sndromedeNoonan,neoplasiaendcrinamltiple,nevos mltiplesintradrmicos,sndromedeKlippelTrenaunayWeber,entreotros NEUROFIBROMATOSISTIPOII La NFII o neurofibromatosis acstica bilateral se caracteriza por neurofibromas en los pares craneales, en particularelVIII,causandoprdidasbitadelaaudicinafinesdelaadolescencia.Elgenmutanteresponsablese hallaubicadoenlaposicin12.2delbrazolargodelcromosoma22(22q12.2).Elgenenormalcodificalaprotena merlina o schwannina. Se conocen 180 mutaciones diferentes; 90% de ellas producen una versin anormal y acortadadelamerlina. Las hormonas sexuales femeninas cumpliran alguna funcin ya que los primeros sntomas aparecen en la pubertadoelembarazoyclnicamentesecomportamsagresivamenteenlasmujeres. MANEJOYTRATAMIENTO Varadeacuerdoalaextensinyalosrganosafectados.Noexistetratamientocurativo.Lasmanchasnosuelen degenerarysunicoproblemaeselesttico. El dolor suele responder a paracetamol ms codena, aunque en otros pacientes puede ser preciso asociar antidepresivos,neuroestimulacinsubcutneaoinclusolacordotoma. Los neurofibromas en general son benignos, aunque pueden originar compromiso funcional: compresiones o dolor,encuyocasohayquevalorarsuextirpacin. Deben ser examinados una vez al ao por un equipo multidisciplinario. Se debe realizar estudio familiar, con valoracinclnica,radiolgicayoculardehermanosypadres.Sihayotroscasosfamiliares,brindarasesoramiento gentico. CONSEJOGENTICO Sedestacalaimportanciadelconsejogentico,yaquesetratadeunaenfermedadautosmicadominantecon altapenetrancia. El diagnstico prenatal es posible si la mutacin del progenitor est identificada. No se conocen hijos recin nacidos vivos de dos progenitores con NFI. Probablemente la naturaleza los aborte por la gravedad de las alteraciones,incompatiblesconlasupervivenciaprenatal. Sisetratadeunaneomutacin(padreymadreindemnes),laprobabilidaddeunsegundohijoafectadoesdel1 2%(dadalaposibilidaddeunmosaicogonadalenunodelosprogenitores).

ElhijodeunpadreconNFItieneunriesgodel50%deheredarlaenfermedad.Sielnioalcanzalaedadde5aos sin desarrollar ninguna mancha caf con leche, es casi seguro que no ha heredado la NFI, porque el gen es virtualmente100%penetranteaesaedad. AYUDAMUTUA Lasagrupacionesdefamiliaresypacientesconneurofibromatosissoninnumerablesytienenentresusobjetivos elasesoramientoylaconformacindebasesdedatosdefamiliasafectadas,quepermitaprofundizardaadael estudiodelaenfermedad. En 1999, la Sra. Gabriela Aiello, junto con un grupo de afectados de NFI y NFII se reunieron y formaron la AsociacinArgentinadeNeurofibromatosis.Enelpashay,hastaelmomento,224familiascensadas.