Neoplasias de células plasmáticas. Avances recientes y aportaciones del trasplante hematopoyético Javier de la Rubia Hospital Dr. Peset. Valencia Universidad Católica de Valencia

• Proliferación neoplásica intra medular de células plasmáticas productoras de una Ig anormal (componente M)

• Los signos y síntomas derivan: – De la interferencia de las células

tumorales en el normal desarrollo y funcionamiento del tejido hematopoyético

– Del efecto sistémico (huesos, riñones…) de la Ig producida

Durie B. Concise Review of the Disease and Treatment Options: Multiple Myeloma. International Myeloma Foundation. 2011/2012 edition; Multiple Myeloma Research Foundation. Multiple Myeloma Disease Overview. 2011.

Mieloma Múltiple Una neoplasia de células plasmáticas

Mieloma Múltiple Marcador biológico: Ig monoclonal

Durie B. Concise Review of the Disease and Treatment Options: Multiple Myeloma. International Myeloma Foundation. 2011/2012 edition; Kyle R. Mayo Clin Proc. 2003;78:21.

Immunoglobulin Types of Serum M-Protein in Multiple Myeloma

2% biclonal 6% oligosecretor

21% IgA

Constant region

Heavy chain IgG, IgA, IgD,

or IgM

Light chain Κ or λ

52% IgG

16% light chain only

2% IgD

0.5% IgM

1% non secretor

Variable region

Mieloma Múltiple Clínica

Fatigue, dizziness, headache, dyspnea, growth factor dependency, infection, organ infarction, VTE

Hypercalcemic coma, dialysis dependency

Pain, immobility, pathologic fractures

Blood: anemia, abnormal clotting, immunosuppression, infection, hyperviscosity

Renal: proteinuria, amyloidosis, hypercalcemia, renal impairment or failure

Durie. B Concise Review of the Disease and Treatment Options: Multiple Myeloma. International Myeloma Foundation. 2011/2012 edition; Multiple Myeloma Research Foundation. Multiple Myeloma Disease Overview. 2011;

Snowden. Br J Haematol. 2011;154:76; Littlewood. Semin Oncol. 2002;29:40.

Bone: lytic lesions, osteopenia, hypercalcemia (commonly skull, vertebrae, ribs, long bones)

Nuevos Criterios Diagnósticos

• Células plasmáticas clonales en médula ≥10% y

• Al menos un síntoma CRAB (evidencia de daño orgánico):

Hipercalcemia (>11 mg/dL) Insuficiencia renal (creatinina >2 mg/dL o ClCr <40 mL/min) Anemia (Hb <10 g/dL o <2 g/dL del límite normal) Lesiones óseas (osteolisis, fracturas patológicas,

osteoporosis grave) • Nuevos criterios: >1 lesión focal en RNM; cociente CLS ≥100 mg/L; ≥60% de

células plasmáticas clonales en médula ósea

Kumar SV. Lancet Oncol. 2014;15:538

Nueva Clasificación

Stage I Stage II Stage III

ISS*

Serum β2m <3.5 mg/L

Serum albumin ≥3.5 g/dL

Neither stage I nor III

Serum β2m ≥5.5 mg/L

R-ISS ISS stage I and

standard risk CA by iFIH and normal LDH

Not R-ISS

stage I or III

ISS stage III and either high risk CA by

iFIH or high LDH

CA:Cytogenetic abnormalities; High-risk: Presence of del(17p) and/or translocation t(4;14) and/or translocation t(14;16); Standard risk: No high-risk. Normal LDH: < the upper limit of normal; High LDH: > upper limit of normal

Nuevas Pruebas de Imagen

PET-TAC RNM-WB

Tratamiento y Respuesta

Year 1998 2006 2011 2013 2015

Criterios EBMT (Blade) 1 IMWG 2 IMWGv2 3 RC con AcMo

Profundidad de

respuesta RC RC estricta

EMR RC CFM

RC molecular

RC EMR RC molecular

RC NGS PET/CT

RC CFM RC NGS

RC imagen

Alquilantes, esteroides, ATSP

Talidomida, Bortezomib, Lenalidomida

Carfilzomib, Pomalidomida

Anticuerpos monoclonales

La mejoría en la eficacia del tratamiento debe ir asociada a la actualización de los criterios de respuesta

1. Bladé J, et al. Br J Haematol. 1998 2. Durie B, et al. Leukemia. 2006 3. Rajkumar V, et al. Blood. 2011

Mieloma Evolución clonal

Initiation Progression Germinal center Bone marrow Peripheral Blood

Post-germinal-centre B cell

Plasma cell leukemia

MGUS Smouldering

myeloma MM

Primary genetic events: - IGH translocations

- Hyperdiploidy Secondary genetic events: - Copy number abnormalities

- DNA hypomethylation and acquired mutations

Tumor cell diversity

Genetic lesions

Morgan G (modified by Gutierrez N ), Nature 2012

Mieloma Inmunidad

Suppression of dendritic cell and T-cell activation and

proliferation

TGF-b, VEGF, adenosine, PGE2

Downregulation of MHC class I or disabling component in the Ag processing machinery (↓ alloreactivity)

Efector T-cell

Mature DC

T-cell

Upregulate surface ligands which mediate T-cell anergy / exhaustion

PD-L1

PD-L1

PD-L1

MDSC

Tregs

Infiltration of immunosupresive cell populations

TGF-b CCL2, CXCL12

Esquema de Tratamiento “Clásico”

Inducción (QT)

ATSP (melfalan 200)

Mantenimiento (IFN +/- prednisone)

+ bortezomib

+ busulfan

Lonial S, et al. Clin Cancer Res. 2010 Lahuerta JJ, et al. Haematologica 2010

GEM2005 Impacto de la Calidad de la RC tras ATSP (n= 101)

Paiva B, et al. Blood. 2010

OS PFS

P =0.002 P =0.062 60 50 40 30 20 10 0

100

80

60

40

20

0

Medians: NR Median: NR

Median: 37 m

58%

87% 88%

96%

Immunophenotypic CR (n=64) MRD positive (n=37)

60 50 40 30 20 10 0

100

80

60

40

20

0

Impacto de la Calidad de la RC PET-TAC

Zamagni E, et al. Blood. 2011

OS PFS

PET-CT is a reliable technique for predicting long-term outcomes.

According to PET-SUV post-ASCT PET-CT

According to PET-SUV post ASCT PET-CT

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00 0 12 24 48 60

Months 36

PET-SUV 100% reduction

47%

PET-SUV <100% reduction

32%

Log rank P value = 0.017

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00 0 12 24 48 60

Months 36

PET-SUV 100%

reduction

PET-SUV <100% reduction

66%

Log rank P value = 0.0184

79%

PET-CT, positron emission tomography–computed tomography; SUV, standardized uptake value

Remisión Completa ¿Camino a la curación? Tu

mor

Vol

ume

→

Time →

Ineffective treatment

Alkylators

Dexamethasone

Goal of newer therapy options

Marantz JL, Millenium Pharmaceuticals. 2008;Feb 12

High-Dose Therapy

Ultimate goal: Cure

Objetivos del Tratamiento

• Lograr una RC de calidad y mantenida en el tiempo • Asociado a la menor toxicidad posible

Bortezomib en Inducción Meta Análisis de Ensayos Fase 3

Sonneveld P, et al. JCO. 2013

N = 2.086

Impacto en Supervivencia Global

Impacto en RC Post Inducción

BCIR = Bortezomib containing regimens

Esquemas de Inducción

4. Mai EK, et al. Leukemia. 2015 5. Cavo M, et al. Leukemia. 2015

6. Sonneveld P, et al. Blood. 2015

Régimen Núm. ciclos Estudio RC (%) P VTD vs TD1 3 Fase 3 19 vs 5 <0,05

VTD vs TD2 6 Fase 3 35 vs 14 <0,05

vtD vs VD3 4 Fase 3 13 vs 12 NS

#Menor toxicidad con VCD

1. Cavo M, et al. Lancet. 2010 2. Rosiñol L, et al. Blood. 2012 3. Moreau P, et al. Blood. 2011

Régimen Núm. ciclos Estudio RC (%) P VCD vs PAd4 3 Fase 3 8,4 vs 4,4# NS

VTD vs VCD5 3 Pareado 19 vs 6 <0,001

KTd6 4 Fase 2 25 --

Esquemas de Inducción

IFM 2013-04 trial

Multi-center, phase III, randomized, open-lable, prospective

VTD x 4 versus VCD x 4 as induction therapy prior to ASCT

Symptomatic de novo MM

Primary end-point: VGPR rate

VTD > VCD

VTD > VCD > PAD Blood P, et al. Blood. 2016

Esquemas de Inducción IP + Lenalidomida

1. Richardson PG, et al. Blood. 2010 2. Roussel M, et al. Blood. 2011

Régimen Núm. ciclos Estudio RC (%) MBRP (%) RVD1

Hasta 8 Fase 1/2 29 67

RVD2 3 Fase 2 23 62

Respuesta Post Inducción y Post Trasplante

1. Cavo M, et al. Lancet. 2010 2. Rosiñol L, et al. Blood. 2012 3. Moreau P, et al. Blood. 2011

4. Roussel M, et al. Blood. 2011

Inducción Estudio Post I (%) Post ATSP

(%) SLP (m)

VTD vs TD1 Inducc/Consol 19 vs 5* 42 vs 30* 68 sv 56*

VTD vs TD2 Inducc 35 vs 14* 46 vs 24* 56 vs 28*

vtD vs VD3 Inducc 13 vs 12 29 vs 31 26 vs 30

RVD4 Inducc/Consol 23* 42* -- *P <0,05

↑ RC: 11-23%

Mieloma y Trasplante Registro EBMT 2014

Passweg JR, et al. Bone Marrow Transplant 2016

Respuesta Post Inducción y Post Trasplante

Jakubowiak A, et al. Blood. 2012

Régimen Núm. ciclos Estudio RC (%) MBRP (%) KRd3 12 Fase 1/2 42 --

RC estrictas; Inducción y consolidación: mantenimiento con lenalidomida

Trasplante Inicial vs Recaida EMN 02/HOVON 95

Trasplante Inicial vs Recaida MPR vs MEL200

Palumbo A, et al. NEJM. 2014

• Inducción: Rd x4 • Consolidación: ATSP (MEL200 x2) o MPR (x6)

Trasplante Inicial vs Recaida

N = 389 Patients (younger than 65 years):

Rd four 28-day courses R: 25 mg/d, days 1-21 d: 40 mg/d, days 1,8,15,22

CRD six 28-day courses C: 300 mg/m2, days 1,8,15 R: 25 mg/d, days 1-21 D: 40 mg days 1,8,15,22

MEL200-ASCT two courses M: 200 mg/m2 day -2 Stem cell support day 0

RP MAINTENANCE 28-day courses until relapse R: 10 mg/day, days 1-21 P: 50 mg every other day

R MAINTENANCE 28-day courses until relapse R: 10 mg/day, days 1-21

R A N D O M I Z A T I O N

1st

R A N D O M I Z A T I O N

2nd

Gay F, et al. Lancet Oncol. 2015

Trasplante Inicial vs Recaida

Gay F, et al. Lancet Oncol. 2015

CRD MEL200 P value

Median PFS 28.6 months 43.3 months <0.001

4-year OS 86% 73% 0.004

RP maint. R maint. P value Median PFS 37.5 months 28.5 months 0.34

3-year OS 83% 88% 0.21

CRD vs MEL200#

RP vs R maintenance

Trasplante Inicial vs Recaida IFM/DFCI 2009

Aleatorización

RVD x 3

Movilización (Cy 3 g/m2)

ATSP MEL200

RVD x 2

Lenalidomida

RVD x 3

Movilización (Cy 3 g/m2)

RVD x5

Lenalidomida

ATSP en recaída

Inducción

Recolección

Consolidación

Mantenimiento

Trasplante Inicial vs Recaida IFM/DFCI 2009

median 43m 47% at 4y

median 34m 35% at 4y

HR O,69

Stratified Log-rank test : p=0.00019 p-value : p=0.0152

Conventional

High dose

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pat

ient

s w

ithou

t pro

gres

sion

(%)

350 332 (17) 309 (21) 285 (22) 259 (17) 212 (28) 128 (23) 59 (18) 13 (2) High Dose 350 332 (15) 296 (35) 260 (36) 228 (28) 185 (34) 108 (24) 41 (18) 18 (5) Conventional

N at risk (events)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 Months since randomization

median 43 m 47% at 4y

median 34 m 35% at 4y HR 0.69

Attal M, et al. Blood. 2015

Trasplante Inicial vs Recaida Además…

• Elevado porcentaje de pacientes que no se trasplantan (>50%)

• Mejor tolerancia en pacientes menos tratados • Riesgo de mayor inestabilidad genética durante la

progresión de la enfermedad • Probablemente, el trasplante inicial prevenga la evolución

clonal Trasplante Inicial > Recaída

• Estándar: Melfalan, 200 mg/m2

• Alternativas: Melfalan-Bortezomib (Mel-Bz) Busulfan-Melfalan (BU-Mel)

Trasplante y Acondicionamiento ¿Opciones de Mejora?

Régimen ≥MBRP (%) RC (%) Mel-Bz1 70 35 Mel-Bz2 51 ND Mel-Bz3 100 10* BU-Mel4 51 38 ivBU-Mel5 71 49 ivBU-Mel6 -- 35

1. Roussel M, et al. Blood. 2010 2. Lonial S, et al. CCR. 2010 3. Huang W, et al. L&L. 2012

4. Lahuerta JJ, et al. Haematologica. 2011 5. Blanes M, et al. L&L. 2015

6. Qazilbash M, MH. IMW. 2015

*Pacientes en ≥MBRP pre trasplante

Trasplante y Acondicionamiento BU-MEL

0 12 24 36 48 60 72 84 96 0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

Pro

gres

sion

-Fre

e S

urvi

val (

prob

abili

ty)

BU-MEL, n = 202, median 41 months MEL200, n = 510, median 31 months

P = .009

Lahuerta JJ, et al. Haematologica. 2011 Months

Trasplante y Acondicionamiento ivBU-MEL

Blanes M, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2013

• Melfalan 200 mg/m2 (n = 102) vs ivBU-MEL (n = 51)

• Melfalan 200 mg/m2 vs ivBU-MEL (n = 92)

Trasplante y Acondicionamiento ivBU-MEL

Qazilbash M, et al. IMW. 2015

Trasplante ¿Único o Doble?

• En la era de la quimioterapia: “Significant gain in EFS…and in OS… but …the inherent biases of the evaluated studies limited their value for deriving treatment decisions concerning the question of single versus double ASCT.”1

The Cochrane database of systematic reviews. 2012

Trasplante ¿Único o Doble?

• Meta análisis (N = 1.894) Doble ATSP: ↑ SLP (50 vs.38 m; P=0,001); ↑ SG (75% vs.

63%; P=0,002)1

Doble ATSP: t(4;14) y/o del(17p) y <RC post inducción con bortezomib1,2

1. Cavo M, et al. Blood. 2012; 2. Cavo M, et al. Blood. 2013

Consolidación y Mantenimiento

• Consolidación: Aumentar la profundidad de la respuesta mediante la administración de un tratamiento de duración (relativamente) limitada

• Mantenimiento: Terapias poco intensivas y prolongadas en el tiempo para preservar la respuesta lograda en fases terapéuticas previas

• Objetivos: Prolongar la SLP e, idealmente, la SG

Consolidación Resultados

4. Mellqvist UH, et al. Blood. 2013

5. Jakubowiak A, et al. Haematologica. 2015

Régimen Respuestas (%) Evolución P

Post ATSP Post Consol

VTD x31 TD x3

RC: 49 RC: 40

61 47

SLP: 3 a: 60% SLP: 3 a: 48% <0,05

RVD x22 RC + sRC: 47

RC + sRC: 50 ---

VTd x23 No consol

RC: 33 RC: 30

RC: 52 ---

THP: 62% THP: 29% <0,05

Bz4 No consol

≥nRC: 20 ≥nRC: 21

≥nRC: 45 ≥nRC: 35

SLP: 27 m SLP: 20 m <0,05

KRd5 sRC: 22 sRC: 70 SLP: 11 m: 99%

1. Cavo M, et al. Lancet. 2010 2. Roussel M, et al. Blood. 2011 3. Leleu X, et al. Leukemia. 2013

Mantenimiento con Talidomida

SLP

SG

Mantenimiento Resultados con Talidomida

SLP 6/6

2/6 ↓ SG reducida tras

la recaída

Mantenimiento con Talidomida

SLP

SG

Mantenimiento Resultados con Lenalidomida

SG: 68% vs 67% a 5 años

IFM 2005-021

SG: 80% vs 70% a 4 años; P=0,008

CALGB 1001042

P <0,001

25

100

75

50

0

PFS

(%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 Meses desde ATSP

Placebo (med 23 m)

Lenalidomida (med 41 m)

P <0,001

0.4

1.0

0.8

0.6

0.0 P

FS (%

)

0 10 20 30 40 50 60 70 Meses desde ATSP

Placebo (med 27 m)

Lenalidomida (med 46 m)

0.2

1. Attal M, et al. Blood. 2013 2. McCarthy P, et al. CLML. 2013

Mantenimiento con Talidomida Mantenimiento Resultados con Lenalidomida

Palumbo A, et al. NEJM. 2014

Consolidación y Mantenimiento

Consolidación > No consolidación Mantenimiento > No mantenimiento

• ¿Régimen ideal? • ¿Para todos los pacientes independientemente de su

respuesta? • ¿Duración óptima? ¿Qué herramienta es la mejor para su

monitorización (EMR)? • Tolerancia a largo plazo e impacto en la calidad de vida • Cumplimiento adecuado

Inducción (VTD o RVD [±C])

ATSP (Mel 200 + Bu)

Mantenimiento (IFN ± prednisona)

RC

Mantenimiento (Ixa ± Len)

Consolidación (RVD)

No RC

RVD ± C

RVD ± C

RVD ± C

. . . . .

+¿AcMo?

Nuevos Esquemas de Tratamiento

Ensayo GEM2012 In

duct

ion

VRD

x6

R

Mel-200

Bu-Mel C

onso

lidat

ion

Man

inte

nanc

e

R VRDcon x 2

MRD MRD MRD

• Los esquemas triples incorporando dos nuevos agentes son los regímenes de inducción más eficaces 4-6 ciclos de VTD parece la combinación más activa

• El ATSP sigue siendo el tratamiento de intensificación estándar

• Tratamiento post trasplante El papel de la consolidación está por definir La terapia de mantenimiento prolonga de manera

universal la SLP Los datos actuales sugieren que los IMiDs son los

fármacos más adecuados para esta indicación

Conclusiones

Muchas gracias