mieloma múltiple y otras discrasias de células plasmáticas paraproteinemias creado por: mauricio...

Mieloma múltiple y otras discrasias de células

plasmáticasParaproteinemias

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

LemaTeachFiles© - 2009

Definición de una paraproteina

Una inmunoglobulina o cadena liviana producida por la proliferación

CLONAL de células plasmáticas o linfocitos B

(Sinónimos: Banda M, pico M, banda monoclonal, pico monoclonal,

proteina monoclonal)


Identificación de paraproteinas

• Electroforesis de proteinas séricas• Inmunofijación• Electroforesis de proteinas en la

orina


Entidades con paraproteinas- las 3 principales -

• Gammapatía monoclonal de significancia incierta (MGUS – por su sigla en inglés)

• Mieloma múltiple

• Macroglobulinemia de Waldenstrom



Mieloma Múltiple

Mieloma Múltiple

Neoplasia de células plasmáticas

Efectos Tumorales

Lesiones óseasFalla medularPlasmocitoma

Paraprotinemia

Falla renalHiperviscosidad

AmiloidosisInmunosupresión


• Incidencia– 3-6/100,000 – Edad mediana 60: M=F: Negros : Blancos

2:1

• Causa – Desconocida

• Presentación – Dolor óseo 60% Anemia 15% Renal 10%

Azar 10% Otros 5%.

• Diagnosis – 2 de (a) paraproteina (b) lesiones óseas (c)

Infiltrado plasmocitario en la medula ósea

Mieloma Múltiple


Mieloma Múltiple

• Diagnóstico y Estadificación– Electroforesis de proteinas plasmáticas,

orina– Inmunoglobulinas cuantitativas– Calcio– Hemograma– Creatinina– Serie ósea (Cráneo, columna, húmeros,

fémures y pelvis)– Médula ósea

Criterios diagnósticos de Mieloma Múltiple

Criterios Mayores

Plasmocitoma en biopsiaPlasmocitosis medular (> 30%)Componente M: IgG > 3.5 g/dL, IgA > 2 g/dL, > 1 g/dL en la orina

Criterios Menores

1. Plasmocitosis en la médula (10%-30%)2. Componente M presente pero de menor magnitud3. Lesiones óseas líticas4. Inmunoglobulinas normales reducidas (< 50%)El diagnóstico de mieloma requiere de un criterio mayor y un criterio menor o 3 criterios menores con la presencia del 1 y 2 en paciente con síntomas y enfermedad progresiva


Estadificación de Mieloma Múltiple – Salmon DurieEstadío Descripción

I 1.Bajo nivel de proteinas M: IgG < 5 gramos/dL, IgA < 3 gramos/dL, Proteinas de Bence Jones en 24 horas < 4 gramos/dL2.Lesiones óseas líticas ausentes o solitarias3.Niveles normales de hemoglobina, Calcio, Inmunoglobulina (no M)

II Intermedio entre I y III

III Cualquiera de las siguientes:1.Alto nivel de proteinas M: IgG > 7 gramos/dL, IgA > 5 gramos/dL, Proteinas de Bence Jones en 24 horas > 12 gramos/dL.2.Múltiples lesiones líticas.3.Hemoglobina < 8.5 gramos/dL, Calcio sérico > 12 mg/dL

A Creatinina sérica < de 2 mg/dL

B Creatinina sérica > de 2 mg/dL


Índice Pronóstico Internacional

• Bajo riesgo:– Albúmina > 3.5 gr/dL– Beta 2 microglobulina ≤ 3.5 mg/dL

• Riego intermedio...• Alto riesgo:

– Beta 2 microglobulina ≥ 5.5 mg/dL

MIELOMA MÚLTIPLE

Frecuencia 1% de las neoplasias

Presentación Dolor óseo, anemia, fracturas patológicas, hipercalcemia

Inmunofenotipo Marcadores Kappa, Lambda. Pico monoclonal M

Pronóstico No es curable. Sobrevida mediana varía según estadío al diagnóstico y respuesta al tratamiento

Tratamiento óptimo

Bortezomib + Melfalán + Prednisona o Talidomida + Melfalán + Prednisona o Lenalidomida + Melfalán + Prednisona o AutoTrasplante

Trasplante autólogo

Parte del tratamiento inicial

Trasplante alogénico

No está indicado


Mieloma Múltiple - Terapia

• Atacar la neoplasia – quimio, trasplante

• Preservar los huesos – bifosfonatos

• Tratar los problemas: – huesos, anemia, infección, riñón, sangrado,

hiperviscosidad• Prognosis:

– Incurable: Sobrevida mediana 30 meses


Tratamiento Mieloma Múltiple

• Menor de 65 años– Inducción

•Bortezomib + Dexametasona•x3-6 meses

– Consolidación•Melfalán altas dosis con TAMO

– Terapia ósea•Bisfosfonatos: Ácido zoledrónico

Tratamiento Mieloma Múltiple

• Mayor de 65 años– Bortezomib + Melfalán + Prednisona– Talidomida + Melfalán + Prednisona– Lenalidomida + Melfalán + Prednisona– Terapia ósea

•Bisfosfonatos: Ácido zoledrónico

El riñón y el mieloma múltiple

• Obstrucción de los túbulos por las cadenas livianas

• Daño de las células tubulares por las cadenas livianas

• Depósitos de cadenas livianas• Amiloidosis • Hipercalcemia


Cuándo sospechar una paraproteinemia?

• Falla medular• Fracturas patológicas• Hipercalcemia• Dolor óseo• Falla renal• Linfomas plasmocitoides• Sindrome de hiperviscosidad


Gammapatía monoclonal de significancia incierta (MGUS)

• Paraproteina estable a concentraciones bajas

• No asociada a falla medular• No causa inmunosupresión• No asociada a lesiones óseas• Recuento de plasmocitos en la médula ósea

es normal


Qué hacer si una paraproteina es detectada?

• Manejo expectante si:– El paciente es asintomático– No hay linfadenopatía– No hay esplenomegalia– Hemograma normal– Función renal normal– Calcio sérico normal– No elevada paraproteinemia

• Diagnóstico provisional de MGUS– Reevalúe en unos meses


Leucemias


Leucemias Crónicas

• Significado de la terminología• Patología de la leucemia linfocítica

crónica• Características clínicas de la LLC• Patología de la leucemia mieloide

crónica• Características clínicas de la LMC• Casos clínicos


Qué son las leucemias?

• Cánceres de los leucocitos o sus precursores

• Acumulación de las células malignas en la médula ósea

• La leucocitosis puede ocurrir (o no)


Tipos de LeucemiasAguda

no maduración más allá de blastos

Crónicamaduración más allá

de blastos

LinfocíticaT o B

LLA LLC

Mieloide Granulocitos, monocitos, eritrocitos,

plaquetas

LMA LMC


Las Leucemias

• Leucemia linfoide crónica (CLL/LLC)• Leucemia mieloide crónica

(CML,CGL/LMC)• Leucemia mieloide aguda (AML/LMA)• Leucemia linfoide aguda (ALL/LLA)


EL RECUENTO DE LEUCOCITOS EN LEUCEMIAS

Recuento de Glóbulos Blancos

Diferencial

Aguda Bajo, Normal o Alto Si recuento alto, predominan las formas inmaduras (blastos). Si normal o bajo, el recuento de blastos puede ser muy bajo

Crónica Alto Predminan las células de apariencia madura – blastos constituyen menos del 10%


Leucemia Mieloide Crónica

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Identificación de la

leucemia

Desarrollo de

métodos de

tinción de las

células

sanguíneas

Identificación de

Cromosom

a

Philadelphia

(22q-)

Descripción del

bcr – en

Cromosom

a 22

BCR-ABL induce la

enfermedad en

ratones

Bloqueo del BCR-

ABL reversa la

CML: Im

atinib

John Hughes Bennett RLK Virchow

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Primer diagnóstico en

paciente vivo

Mieloproliferativo

- Dameshek

Translocación

9;22

Identificación del

gen de fusión

BCR-ABL

Bloqueo selectivo

de la kinasa BCR-

ABL

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Identificación de

la leucemia

Desarrollo de

métodos de tinción de

las células sanguíneas

Identificación de

Cromosom

a

Philadelphia

(22q-)

Descripción del

bcr – en

Cromosom

a 22

BCR-ABL induce la

enfermedad en

ratones

Bloqueo del BCR-

ABL reversa la

CML: Im

atinib

Paul Ehrlich

Goldman JM, Daley GO (2007). Chronic Myeloid Leukemia – A Brief History.

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Identificación de

la leucemia

Desarrollo de



Identificación de

Cromosom

a

Philadelphia

(22q-)

Descripción del

bcr – en

Cromosom

a 22

BCR-ABL induce la

enfermedad en

ratones

Bloqueo del BCR-

ABL reversa la

CML: Im

atinib

FaseCrónica

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Identificación de

la leucemia

Desarrollo de



Identificación de

Cromosom

a

Philadelphia

(22q-)

Descripción del

bcr – en

Cromosom

a 22

BCR-ABL induce la

enfermedad en

ratones

Bloqueo del BCR-

ABL reversa la

CML: Im

atinib

Fase Blástica

Anatomía patológica - AutopsiaAnatomía patológica - Autopsia

Crisis blásticaCrisis blástica

Fase crónicaFase crónica

Leucemia Mieloide Crónica: CML

Esplenomegalia masiva

Sangre blanca


Sangre blanca

Últimos meses de vida

Indistinguible de una leucemia aguda

Fiebre, anemia, sangrado

Últimos meses de vida

Indistinguible de una leucemia aguda

Fiebre, anemia, sangrado

Supervivencia de 2-4 años

Letal en 100%

Supervivencia de 2-4 años

Letal en 100%

Pocos años


Leucocitosis

No anemia, no trombocitopenia

Pocos años


Leucocitosis

No anemia, no trombocitopenia

Caracterización nosológica

Crisis blástica >30% de blastos

Compromiso extramedular

Fase acelerada Blastos 15-30%,

>20% de basófilos, >30% de Blastos + Promielocitos en sangre periférica o médula ósea

Recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia).

Fase crónicaLeucocitosis

< 15% Blastos< 20% Basófilos

< 30% Blastos + PromielocitosPlaquetas > 100.000/mm3

neutrófilo

basófilo

metamielocitos

mielocitos


F. Crónica

F. Blástica

Hitos en el tratamiento de la CML

1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998

Arsénico

Mostaza

nitrogenada

Hidroxiúrea

Trasplante

alogeneico

Índice pronóstico

de Sokal

Primer uso de un

TKI contra BCR-

ABL

Arthur Conan DoyleLancet 1882


Del arsénico al imatinib

1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998

Radiación

ionizante Busulfán

Trasplante

singeneico

Interferón alfa

Alotrasplante no

relacionado

Arsénico

Mostaza nitrogenada

Hidroxiúrea

Trasplante

alogeneico

Índice pronóstico

de Sokal

Primer uso de un

TKI contra BCR-

ABL

Quimioterapia


1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998

Arsénico

Mostaza nitrogenada

Hidroxiúrea

Trasplante

alogeneico

Índice pronóstico

de Sokal

Primer uso de un

TKI contra BCR-

ABL

Mostaza NitrogenadaMostaza Nitrogenada

Disminución de los leucocitos

Mejoría de los síntomas constitucionales

Disminución de la esplenomegalia

Efecto transitorio

Disminución de los leucocitos

Mejoría de los síntomas constitucionales

Disminución de la esplenomegalia

Efecto transitorio


1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998

Radiación

ionizante

Busulfán

Interferón alfa

Alotrasplante no

relacionado

Respuesta hematológica completa

CHR

Normalización del hemograma

Ausencia de actividad tumoral

Quimioterapia en CML

Beneficio sintomático

Progresión inexorable a crisis blástica y fallecimiento

Mejoría de la esplenomegaliaDisminución de la leucocitosisMejoría del cuadro constitucional

No cambio en la Historia NaturalCitostáticos

BusulfánHidroxiúrea

Modesto incremento en la supervivencia (1-2 años).

Beneficio en la supervivencia

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Identificación de

la leucemia

Desarrollo de

métodos de

tinción de las

células

sanguíneas

Identificación de

Cromosoma

Philadelphia (22q-)

Descripción del

bcr – en

Cromosom

a 22

BCR-ABL induce la

enfermedad en

ratones

Bloqueo del BCR-

ABL reversa la

CML: Im

atinibGoldman JM, Daley GO . Chronic Myeloid Leukemia – A Brief History.

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Primer

diagnóstico en

paciente vivo

Mieloproliferativo

- Dameshek

Translocación 9;22

Identificación del

gen de fusión

BCR-ABL

Bloqueo selectivo

de la kinasa BCR-

ABL

Janet Rowley

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Primer

diagnóstico en

paciente vivo

Mieloproliferativo

- Dameshek

Translocación 9;22

Identificación del

gen de fusión

BCR-ABL

Bloqueo selectivo

de la kinasa BCR-

ABL

Cromosoma 22

Cromosoma 9

Ph+

Cromosoma 9

Ph+

Cromosoma 9

BCR-ABL


1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998

Radiación

ionizante

Busulfán

Trasplante

singeneico

Interferón alfa

Alotrasplante no

relacionado

Arsénico

Mostaza

nitrogenada

Hidroxiúrea

Trasplante alogeneico

Índice pronóstico de

Sokal

Primer uso de un

TKI contra BCR-

ABL

Los 80’s

Gratwohl A, Hermans J, Niederwieser D, et al. Bone marrowtransplantation for chronic myeloid leukemia long-term results.Bone Marrow Transplant 1993;

SUPERVIVENCIA DESPUES DE ALOTRASPLANTE

The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Long-term follow-up of the Italian

trial of interferon-alpha versus conventional chemotherapy in chronic myeloid leukemia. Blood

1998;92:1541–8.

Respuesta citogenética completa

CCyR

Desaparición del Ph+ del cariotipo

The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Long-term follow-up of the Italian trial of interferon-alpha versus conventional chemotherapy

in chronic myeloid leukemia. Blood 1998;92:1541–8.


1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998

Arsénico

Mostaza

nitrogenada

Hidroxiúrea

Trasplante

alogeneico


Sokal

Primer uso de un

TKI contra BCR-

ABL

Índice pronóstico de SokalÍndice pronóstico de Sokal

0.0116x(edad-43.4); 0.0345x (tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros-7.51); 0.188x((Recuento de plaquetas en #/uL /700) 2 – 0.563); 0.0887x (Recuento de mieloblastos en %-2.1).

El riesgo se calcula con el exponencial de la suma de los factores.

Se considera un puntaje de Sokal de bajo riesgo el < 0.8 y de alto riesgo el >= 0.8.

0.0116x(edad-43.4); 0.0345x (tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros-7.51); 0.188x((Recuento de plaquetas en #/uL /700) 2 – 0.563); 0.0887x (Recuento de mieloblastos en %-2.1).

El riesgo se calcula con el exponencial de la suma de los factores.

Se considera un puntaje de Sokal de bajo riesgo el < 0.8 y de alto riesgo el >= 0.8.

Busulfán

Los 80‘s en CML

Beneficio en supervivencia

Morbimortalidad asociada al alotrasplanteRelativa escasez de donantes

Efectos adversos del interferón

Curación posible con alotrasplanteIncremento en la supervivencia mediana con interferón (6 años)

Retos

T. Biológica

InterferónAlotrasplanteÍndices de riesgoRespuesta citogenética

Modesto incremento en la supervivencia (1-2 años)

Evolución del concepto de respuesta: CHR y CCyR

Caracterización del riesgo

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Primer

diagnóstico en

paciente vivo

Mieloproliferativo

- Dameshek

Translocación

9;22

Identificación del gen

de fusión BCR-ABL

Bloqueo selectivo

de la kinasa BCR-

ABL

BCR-ABL

BCR-ABL

Efector: Proliferación

p53, p16, RB, MYC, EV11

RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5 ).

BCR/ABL

+8, iso-17q y un segundo Ph

Inestabilidad Genómica

LeucocitosisEsplenomegalia

Proliferación

Fase crónica

Fase acelerada

Crisis blástica

Hitos en la biología de la CML

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Primer

diagnóstico en

paciente vivo

Mieloproliferativo

- Dameshek

Translocación

9;22

Identificación del

gen de fusión

BCR-ABL

Bloqueo selectivo

de la kinasa BCR-

ABL

Identificación de

la leucemia

Desarrollo de

métodos de

tinción de las

células

sanguíneas

Identificación de

Cromosom

a

Philadelphia

(22q-)

Descripción del

bcr – en

Cromosom

a 22

BCR-ABL induce la

enfermedad en

ratones

Bloqueo del BCR-

ABL reversa la

CML: Im

atinib

Leucemia

Transferencia mediada por retrovirus del gen BCR-ABL al sistema hematopoyético murino

Daley

Goldman JM, Daley GO (2007). Chronic Myeloid Leukemia – A Brief History.

Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era Blood 110: 2828-2837, 2007

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Identificación de

la leucemia

Desarrollo de

métodos de

tinción de las

células

sanguíneas

Identificación de

Cromosom

a

Philadelphia

(22q-)

Descripción del

bcr – en

Cromosom

a 22

BCR-ABL induce la

enfermedad en

ratones

Bloqueo del BCR-ABL

reversa la CML:

Imatinib

N

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Bloqueo del BCR-ABL

reversa la CML:

Imatinib

NN

N

N

N N

O

NH H

Imatinib

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Identificación de

la leucemia

Desarrollo de

métodos de

tinción de las

células

sanguíneas

Identificación de

Cromosom

a

Philadelphia

(22q-)

Descripción del

bcr – en

Cromosom

a 22

BCR-ABL induce la

enfermedad en

ratones

Bloqueo del BCR-ABL

reversa la CML:

Imatinib

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Bloqueo del BCR-ABL

reversa la CML:

Imatinib

Brian Druker

IRIS Trial

Respuesta molecular mayorMMR

Disminución de >3 logs en los trascriptos de bcr-abl por PCR

TASAS DE RESPUESTA MOLECULAR EN EL IRIS- 7 AÑOS

La tasa de respuesta molecular mayor y la profundidad de la respuesta molecular aumentan con el tiempo.

NIVELES DE BCR-ABL EN LA ESCALA NIVELES DE BCR-ABL EN LA ESCALA DE REPORTE INTERNACIONAL (IS) DE REPORTE INTERNACIONAL (IS)

SIRVE DE ALGO IR MAS ALLA DE UNA RCyC?FRECUENCIA DE RECAIDA DESPUES DE CCyR

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESION DESPUES DE AUMENTO DE LA DOSIS SEGUN TIPO DE FALLA

Imatinib

Beneficio en supervivencia

No es curativaEmergencia de la resistencia al imatinib

- mutaciones

90% de supervivencia libre de progresión a 7 añosSupervivencia mediana estimada: 20-30 años

Retos

Terapia dirigida

TKI contra bcr-abl

A mayor supresión del bcr-abl mayor control de la enfermedad

Respuesta Molecular

DasatinibDasatinib

TKIs anti bcr-abl de 2ª generación

NilotinibNilotinib

Mucho más potente que el imatinib

No inhibe el PDGFR

Efectos adversos

Mielosupresión – 20%

Incremento enzimas hepáticas

Incremento en lipasas / amilasas

No eficaz en la mutación T315I

Estudios en primera línea en curso

Mucho más potente que el imatinib

No inhibe el PDGFR

Efectos adversos


Incremento enzimas hepáticas

Incremento en lipasas / amilasas



También inhibe otras TK – ie, src

Útil en crisis blásticas

Efectos adversos – dosis inicial


Derrame pleural – 6%

Menores efectos con atenuación de la dosis



También inhibe otras TK – ie, src

Útil en crisis blásticas

Efectos adversos – dosis inicial


Derrame pleural – 6%

Menores efectos con atenuación de la dosis



En falla o intolerancia a imatinib

Supervivencia de CML en fase temprana

Imatinib 276 141990-2000 960 3571982-1989 365 2661975-1981 132 1271965-1975 123 122

Year Total Dead1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Prop

ortio

n Su

rviv

ing

Years From Referral

0 3 6 9 12 15

90%

University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Database 1965-2005

1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998

Primer diagnóstico en

paciente vivo

Mieloproliferativo -

Dameshek

Translocación 9;22

Identificación del gen

de fusión BCR-ABL

Bloqueo selectivo de

la kinasa BCR-ABL

Identificación de la

leucemia

Desarrollo de



Identificación de

Cromosoma

Philadelphia (22q-)

Descripción del bcr –

en Cromosoma 22

BCR-ABL induce la

enfermedad en

ratones

Bloqueo del BCR-ABL

reversa la CML:

Imatinib

1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998

Radiación ionizante

Busulfán

Trasplante singeneico

Interferón alfa

Alotrasplante no

relacionado

Arsénico

Mostaza

nitrogenada

Hidroxiúrea

Trasplante alogeneico


Sokal

Primer uso de un TKI

contra BCR-ABLGoldman JM, Daley GO (2007). Chronic Myeloid Leukemia – A Brief History.

Conclusiones

CML – Un triunfo en evolución

20102010

20042004

19981998

19851985

19751975

18451845

? Nuevos TKIs en 1ª línea (Dasatinib / Nilotinib / Bosutinib)

Supervivencia mediana (estimada): 25 años (Imatinib)

Supervivencia mediana: 6 años (Interferón)

Supervivencia mediana: 2-4 años

Dasatinib y Nilotinib (En falla / intolerancia a imatinib)

Curación con alotrasplante de médula ósea

Supervivencia mediana: 3-5 años (Busulfán / Hidroxiúrea).

From: Mauricio LemaSent: 08 October 2009 14:48To: Goldman, John MSubject: With your help (unbeknownst to you)

Dear Dr. Goldman

From Medellín, Colombia, I greet you Dr. Goldman. Some time ago, I had the honor of meeting you when youcame to my hometown. We met again, briefly, after you QUASHED Kantarjian somewhere in Europe (Paris, Ibelieve). I was asked to give a lecture on the History of CML. I read your chapter (co-written with Daley) in your"Myeloproliferative Disorders", and I deemed it exactly what I needed for the task. I am sending you the slidescreated (with a hefty use of cut & paste). You are fully acknowledged, as it should be.

Thank you, again, for your help…

Atentamente,

Mauricio Lema

To: Mauricio Lema Sent: Thu, October 8, 2009 9:59:46 AMSubject: RE: With your help (unbeknownst to you)

Very nice talk.If you want to pursue the topic further there is an excellent history of CML published by Colin Geary in theBritish Journal of Haematology in 2000.

My best wishes

John Goldman

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

Frecuencia 0.5% de las neoplasiasPresentación Esplenomegalia, hiperviscosidad, incidental en un

hemogramaCitogenética Cromosoma Philadelphia positivo t(9;22), bcr-abl

expresadoPronóstico Posiblemente se cura con trasplante alogénico. No se

sabe si se cura o no con imatinibTratamiento óptimo

Citoreducción con diferentes agentes. Posteriormente considerar trasplante alogénico, imatinib o interferon + citarabina


No está indicado


Como parte del tratamiento inicial si es posibleCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Leucemias Aguda• Acumulación de blastos en la medula ósea


Significado de leucemia aguda en adultos

• Una urgencias hematológica• Usualmente fatal en semanas o

meses sin quimioterapia• Alta mortalidad por el tratamiento o

por la enfermedad• Interconsulta a hematología si se

sospecha leucemia aguda


LMA vs LMC

• Extendido de sangre periféricaMieloides LMC LMA normalblastos promielocitos mielocitos metamielocitos bandas neutrofilos


Clasificacion de Leucemias Agudas

LLA• Niños• M > F• Curación en el 70%

en niños• Curación en

adultos <30%

LMA• > Adultos• M > F

• Curable en 30%


Principios de Leucemogénesis

• Multiples pasos• La células neoplasica es una células madre

multipotencial o precursor mieloide temprano

• Disregulación del crecimiento y diferenciación celular

• Proliferación de un clon maligno en estadío temprano y con bloqueo en la maduración


Causas de leucemia aguda

• Idiopatica (la mayoría)• Enfermedades hematológicas de

base• Drogas y químicos• Radiación ionizante• Virus• Factores hereditarios y genéticos


Manifestaciones Clínicas

• Síntomas debido a:– Falla medular– Infiltración tisular– Leucostasis– Síntomas constitucionales– Otros (CID)

• Duración corta de síntomas


Falla medular

• neutropenia: – Infecciones y sepsis

• anemia: – Fatiga, palidez

• trombocitopenia: – Sangrado


Infiltración de tejidos y órganos

• Bazo, hígado y GL agrandados• Hipertrofia gingival• Dolor óseo• Otros órganos: CNS, piel, testiculo


Leucostasis

• Acumulación de blastos en la microcirculación afectando la microcirculación

• Pulmones: hipoxemia, infiltrados pulmonares

• SNC: stroke• WBC > 50 x 109/L


Síntomas Constitucionales

• Fiebre y sudoración (Común)• Pérdida de peso (menos común)


Características de laboratorio

• WBC usualmente elevado pero puede ser normal o bajo

• Blastos en sangre periférica• Anemia normocítica• Trombocitopenia• CID• > 20% de blastos en MO


Médula Ósea en Leucemia Aguda

• Necesaria para el diagnóstico• Útil para determinar el tipo• Útil para el pronóstico


Distinción de LMA de LLA

• Microscopía de luz– LMA: Auer, gránulos citoplásmicos– LLA: no Auer rods ni granulos.

• Tinciones especiales (cytochemistry)• Citometría de flujo


LMA


Bastones de Auer en LMA


LLA


TINCIONES INMUNOHISTOQUÍMICA FRECUENTEMENTE UTILIZADAS EN LEUCEMIAS

Nombre de la tinción Tipo de LeucemiaMieloperoxidasa (MPO) Células Mielomonocíticas

Sudán Negro B (SBB) Células Mielomonocíticas

Esterasa de cloroacetato (SE) Células Granulocíticas y sus blastos

Esterasa alpha naftilbutirato (NSE)

Células Monocíticas

PAS en bloques Linfoblastos, eritroblastos

PAS en parches Células Mieloides

TdT La mayoría de los linfoblastos, algunos mieloblastos

Fosfatasa ácida resistente a tartrato

Leucemia de Células Vellosas

Fosfatasa alcalina leucocitaria Baja en leucemia mieloide crónica

Azul de prusia Anemia refractaria con sideroblastos en anilloCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

CORRELACIÓN DE LA INMUNOHISTOQUÍMICA Y EL INMUNOFENOTIPO DE LEUCEMIAS AGUDAS

Clasificación del FAB

Inmunohistoquímica Inmunofenotipo

M0 MPO-, SBB-, SE-, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO, TdT+/-

M1 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO

M2 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO

M3 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, icMPO

M4 MPO+, SBB+, SE+, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14

M5 MPO+/-, SBB+, SE-, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14

M6 MPO+, SBB+, PAS+ CD13+/-, CD33+/-, icMPO, Glicoforina

M7 MPO-, SBB+/-, PAS+ CD33, CD41, CD61, icMPO

L1, L2 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, CD10+/-, sIg-

L3 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, sIg+, Kappa o Lamda

LLA de células T MPO-, SBB-, PAS+ CD3+/-, icCD3+

Abreviaturas: MPO: Mieloperoxidasa, SBB: Sudán negro B, SE: Esterasa específica, NSE: Esterasa no específica, PAS: Periodic Acid-Shiff, ic: Intracelular


Tratamiento de las leucemias

El tratamiento es dictado por:• Tipo (LMA vs LLA)• Edad• Intención curativa vs paliativa


Principios de tratamiento

• Quimioterapia de combinación– El primer objetivo es remisión completa– Tratamiento subsiguiente es para evitar

recaidas• Terapia médica de soporte

– Transfusiones, antibióticos, nutrición• Apoyo psicosocial

– Paciente y familia


7 + 3 x 1-2Citarabina + Idarrubicina

Remisión completaNo Remisión completa

HiDAC x2Altas dosis de citarabina

Donante No donante

HiDAC x2Altas dosis de citarabina

Alotrasplante de médula ósea

Rescate

Leucemia mieloide

aguda


Trasplante de Médula Ósea

• Permite el “rescate” de terapia por lo demás demasiado tóxica

• Ventaja adicional del efecto injerto contra leucemia en trasplantes alogéneicos

• El trasplante alogénico es más eficaz pero más tóxico


Categorías Pronósticas en LMA


Dastague N, Payen C, Lafage-Pochitaloff M, et al. Prognostic significance of karyotype in de novo adult acute myeloid leukemia. The BGMT group.

Leukemia 1995;9:1491–8.


Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Blood. 2000;96:4075-4083.


LMA

< 55 años

Donante +

Alotrasplante

Inducción 7 + 3

+ / - HiDAC x1

Donante -

Inducción 7 + 3

Autotrasplante

HiDAC x 4+ / - HiDAC x1


LMA

> 55 años

55 – 69 años

Autotrasplante

HiDAC x 1-2(1.5 g/m2 cada 12 h

x 6 días )

+ / - HiDAC x1

Inducción con CitarabinaDaunorubicina – Idarubicina - Mitoxantrona

> 69 años

HiDAC x 1-2(1.5 g/m2 cada 12 h

x 6 dosis )


Eficacia del alotrasplante de CMH por grupo de riesgo en LMA

• Riesgo bajo:

– Alotrasplante no incrementa la sobrevida comparada con quimioterapia consolidativa

– t(8:21), inv 16• No ventajas con el alotrasplante

– APL• Alotrasplante inferior a quimioterapia



• Riesgo estándar:

– El MRC M10 mostró un incremento en la sobrevida libre de enfermedad en los pacientes con riesgo estándar tratados con alotrasplante, pero no incremento en la sobrevida global.

– Recomendaciones de alotrasplante no claramente definidas en este grupo



• Riesgo alto:

– El MRC M10 mostró un incremento en la sobrevida libre de enfermedad en los pacientes con riesgo estándar tratados con alotrasplante con un incremento en la sobrevida

– La quimioterapia consolidativa y el trasplante autólogo son generalmente poco eficaces en este grupo de pacientes


Citogenética Conocida / < 55 añosDonante +

RiesgoBajo

Riesgoestándar

RiesgoAlto

AloTCMHQuimioterapia

Quimioterapia de inducción

...


Pronóstico

LMA adulto


Edad CR DFS<60 75% 30%>60 50% 5%

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDAFrecuencia 1% de las neoplasias

Presentación Fiebre, equimosis, petequias, palidez, fatiga y sangrado espontáneo

Inmunofenotipo MPO positiva, CD 33 positiva, CD 13 positiva

Pronóstico Curable en un 30% de los casos. Pronóstico depende de la citogenética

Tratamiento óptimo

Quimioterapia de inducción con 7+3 seguida por trasplante autólogo si tiene donante histocompatible. Quimioterapia con 7+3 seguida por quimioterapia con citarabina de altas dosis x 4 seguida por recolección de células madres hematopoyéticas en primera remisión


Posiblemente eficaz luego de segunda remisión en casos seleccionados


Como parte del tratamiento inicial o luego de primera recaida cuando es posible


4 mensajes:

• Leucemia aguda = Demasiados blastos en la médula ósea

• 2 categorías principales: LMA vs LLA• Urgencia hematológica• Pronóstico pobre en adultos pero

bueno en niños


mieloma múltiple y otras discrasias de células plasmáticas paraproteinemias creado por: mauricio...

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