REVISIN

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INTRODUCCINLa esclerosis mltiple (EM) es una enfermedad crnica infla-matoria desmielinizante que afecta al sistema nervioso central(SNC). Actualmente es la segunda causa de discapacidad enadultos jvenes. La enfermedad cursa en la mayora de casoscon brotes de disfuncin neurolgica que pueden ocasionar unasecuela neurolgica permanente, conocida como EM remitente-recurrente, y posteriormente puede evolucionar a formas de pro-gresin mantenida de la discapacidad, denominndose entoncesEM secundariamente progresiva [1].

No existe hoy da un tratamiento definitivo para la enferme-dad, aunque en los ltimos aos se han desarrollado terapiasque permiten su control al evitar la aparicin de recadas clni-cas, la progresin de la discapacidad y la formacin de nuevaslesiones en el SNC [2].

La etiologa y patogenia de la enfermedad no se conocenpor completo, aunque hay suficiente evidencia de que la EM esuna enfermedad de naturaleza autoinmune. Existen clulas delsistema inmune autorreactivas (linfocitos T) frente a antgenosde la mielina que cruzan la barrera hematoenceflica y desarro-llan un proceso inflamatorio en el interior del SNC. El paso deestos linfocitos a travs de la barrera hematoenceflica est re-gulado por la presencia de quimiocinas y molculas de adhesin[3]. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contrauna de estas molculas [4].

MECANISMO DE ACCINEl natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra laintegrina 41 very late antigen 4 (VLA-4), que est en la su-

perficie de todos los leucocitos excepto los neutrfilos. En con-secuencia, el natalizumab inhibe la interaccin entre VLA-4 yVCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) que se encuentraexpresado en las clulas endoteliales. Es a travs de esta inter-accin como se inhibe la adhesin de los leucocitos a las clulasendoteliales y su posterior paso al interior del SNC a travs dela barrera hematoenceflica [5,6]. Adems, el natalizumab po-dra mitigar la inflamacin del interior del SNC a travs de losleucocitos existentes en ste mediante el bloqueo de la interac-cin entre VLA-4 y protenas de la matriz extracelular como laosteopontina o la fibronectina [7,8].

FARMACOCINTICA Y FARMACODINMICALa farmacocintica del natalizumab se ha estudiado en diferen-tes ensayos con voluntarios sanos y pacientes afectados de EMy enfermedad de Crohn [9]. La dosis recomendada de natalizu-mab es una dosis fija de 300 mg, ya que la farmacocintica delfrmaco no es lineal. Utilizando dosis de 3 mg de natalizumabpor kilo de peso se obtiene una saturacin de VLA-4 superior al80% en los leucocitos de sangre perifrica y concentracionesdetectables durante ocho semanas [10]. La vida media del nata-lizumab es de 16 4 das. Los efectos biolgicos persisten alre-dedor de 12 semanas y los cambios en la distribucin celular dellquido cefalorraqudeo, unos seis meses tras la ltima infusin[11]. No se tienen datos sobre la farmacocintica del natalizu-mab en pacientes con EM que sean nios, ancianos o personascon insuficiencia heptica o renal.

EFICACIALa eficacia del natalizumab se desprende de los diferentes ensa-yos clnicos realizados. En el ao 2003 se publicaron los resulta-dos de un ensayo en fase II con 213 pacientes aleatorizados entres brazos de tratamiento (3 mg/kg y 6 mg/kg de natalizumab yplacebo mensual durante seis meses) [12]. El natalizumab logrdisminuir el nmero de lesiones que captaban contraste en un90%. Un ensayo previo en fase II ya haba demostrado en 1999eficacia en la resonancia magntica (RM) con un menor nmerode pacientes. Todos estos resultados motivaron el diseo y reali-

NATALIZUMAB EN ESCLEROSIS MLTIPLEResumen. Introduccin y desarrollo. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la integrina alfa-4 que hademostrado una eficacia marcada en el tratamiento de la esclerosis mltiple. Los ensayos clnicos publicados demuestran unareduccin significativa de la tasa de brotes y una disminucin de la progresin de la discapacidad y de la actividad de la en-fermedad medida mediante resonancia magntica. El natalizumab se tolera bien, aunque se han descrito efectos secundariosgraves que han condicionado su uso como frmaco de segunda lnea para el tratamiento de la esclerosis mltiple en aquellospacientes que muestran una falta de respuesta a los inmunomoduladores convencionales. Conclusiones. Los ltimos datos enpacientes de estas caractersticas continan demostrando que el natalizumab sigue presentando un perfil de eficacia y segu-ridad muy bueno. La presente revisin examina los ltimos datos sobre la respuesta al natalizumab en pacientes que presen-tan un fallo teraputico a los frmacos convencionales. [REV NEUROL 2009; 49: 265-9]Palabras clave. Eficacia. Esclerosis mltiple. Inmunomoduladores. Integrina. Leucoencefalopata multifocal progresiva. Na-talizumab.

Aceptado tras revisin externa: 21.07.09.Centre dEsclerosi Mltiple de Catalunya (Cem-Cat). Hospital UniversitariVall dHebron. Barcelona, Espaa.Correspondencia: Dr. Jordi Ro Izquierdo. Centre dEsclerosi Mltiple deCatalunya. Edif. Antiga EUI, planta 2. Hospital Universitari Vall dHebron.Pg. Vall dHebron, 119-129. E-08035 Barcelona. Fax: +34 932 746 084.E-mail: jrio@vhebron.netLos autores manifiestan la inexistencia de posibles conflictos de intereses. 2009, REVISTA DE NEUROLOGA

Natalizumab en esclerosis mltiple

J. Ro-Izquierdo, X. Montalban

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J. RO-IZQUIERDO, ET AL

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zacin de dos nuevos ensayos en fase III con un mayor nmerode pacientes (SENTINEL y AFFIRM). Ambos fueron ensayosdoble ciego, aleatorizados y controlados con placebo [13,14].

El estudio AFFIRM aleatoriz a 942 pacientes (627 pacien-tes recibieron 300 mg de natalizumab y 315 pacientes recibie-ron placebo por va endovenosa cada cuatro semanas durantedos aos). Tras el primer ao de estudio, la tasa de brotes fue in-ferior en el grupo de natalizumab, con una reduccin del riesgorelativo del 68% (0,26 frente a 0,81). Este efecto se mantuvodurante el segundo ao de estudio. Tambin se observ una re-duccin en la proporcin de pacientes con progresin de disca-pacidad, con una disminucin del riesgo relativo del 42% (17frente a 29%). En relacin con las medidas de RM se observuna reduccin en la aparicin de lesiones nuevas en secuenciaT2 tras dos aos (11 frente a 1,9), con una disminucin del ries-go relativo del 83%, y una reduccin del nmero medio de le-siones que captaban contraste (1,2 frente a 0,1), con una dismi-nucin del riesgo relativo del 92%.

En el estudio SENTINEL se incluy a 1.171 pacientes (589pacientes aleatorizados a natalizumab). Todos los pacientes es-taban y siguieron en tratamiento con interfern intramuscularsemanal y tenan que haber sufrido al menos un brote en los 12meses previos a la aleatorizacin. En general, los resultados deeste estudio fueron comparables a los mostrados por el estudioAFFIRM, con una reduccin relativa de la tasa de brotes del55% y una proporcin de pacientes libres de brotes del 54% trasdos aos de estudio. La reduccin del riesgo de progresin fuedel 24%. El estudio finaliz un mes antes de lo previsto debidoa la aparicin de una leucoencefalopata multifocal progresiva(LMP) en dos pacientes que reciban natalizumab e interfern de forma concomitante.

Con el objetivo de seguir investigando la seguridad y efica-cia del natalizumab en los pacientes incluidos en los ensayosprevios existe actualmente en marcha un estudio abierto y mul-tinacional (STRATA) [15]. Los datos ms recientes de este estu-dio incluyen a 1.094 pacientes tras un perodo de seguimientode 85 semanas. Considerando los estudios previos, los pacienteshan recibido una media de 42 dosis. Se mantiene una tasa debrotes significativamente inferior a la registrada antes del iniciodel natalizumab y una estabilidad en la escala expandida del es-tado de discapacidad (EDSS). No se ha documentado duranteeste estudio ninguna infeccin oportunista.

En resumen, estos estudios demuestran una clara eficaciadel natalizumab, comparado con placebo, en todos los aspectosclnicos y radiolgicos estudiados. La eficacia parece asimismosuperior a la demostrada hasta ahora por interferones o acetatode glatiramero.

Durante el perodo de comercializacin se han puesto enmarcha programas de tratamiento con natalizumab para extre-mar el control de seguridad, como el TOUCH (Estados Unidos)y el TYGRIS (Estados Unidos y Europa) [16]. Hasta junio de2009, 61.200 pacientes haban estado expuestos al natalizumaby ms de 43.300 se encontraban en tratamiento activo de ellos10.000 pacientes han recibido tratamiento durante al menos 24meses, siendo el perfil de beneficio-riesgo favorable al trata-miento con natalizumab [17].

EFECTOS ADVERSOSEl natalizumab se ha tolerado bien en los ensayos clnicos. Losefectos secundarios ms comnmente descritos han sido la ce-

falea y las infecciones en los ensayos iniciales en fase II. Duran-te el ensayo AFFIRM, no obstante, no se observa una mayor in-cidencia de infecciones respecto al placebo. Los efectos adver-sos ms frecuentes descritos en los ensayos en fase III han sidofatiga, reacciones alrgicas, ansiedad, faringitis, congestin si-nusal y edema perifrico.

Reacciones de hipersensibilidadLas reacciones agudas de hipersensibilidad ocurren generalmen-te en las dos primeras horas tras el inicio de la infusin de nata-lizumab. En la mayora de los casos consiste en una reaccin ur-ticariforme. Durante la realizacin de los ensayos en fase III sedescribi una incidencia del 4% de reacciones de hipersensibili-dad. Aproximadamente la mitad de estas reacciones aparecierondurante la segunda infusin. La reexposicin fue el mayor fac-tor de riesgo para desarrollar reacciones de hipersensibilidad yel riesgo de desarrollar reacciones alrgicas de tipo I disminuyen relacin con la mayor duracin del tratamiento. Las reaccio-nes de hipersensibilidad graves fueron escasas (< 1%) y con unabuena recuperacin en todos los casos.

Reacciones a la perfusinEn los ensayos se describe la aparicin de reacciones a la perfu-sin en el 24% de los pacientes tratados con natalizumab y en el18% de los pacientes tratados con placebo. La reaccin ms co-mnmente descrita es la cefalea. Recientemente se han descritoreacciones tipo enfermedad del suero (reaccin alrgica tipo III)[18]. Estos pacientes con reacciones retardadas a la perfusin sepueden beneficiar de la administracin endovenosa de 250 mgde metilprednisolona el da previo a la infusin y de una dismi-nucin de la velocidad de perfusin.

Anticuerpos antinatalizumabLos anticuerpos antinatalizumab aparecen aproximadamente enel 10% de los pacientes en tratamiento y en el 6% de forma per-sistente [13,14]. Dichos anticuerpos bloquean la accin del na-talizumab reduciendo su eficacia. Por tanto, la presencia mante-nida de anticuerpos antinatalizumab justifica la retirada del tra-tamiento.

Parece existir una asociacin entre la presencia de anticuer-pos y las reacciones a la perfusin. Durante los ensayos en faseIII, las reacciones de hipersensibilidad ocurrieron en tres de ca-da cuatro pacientes con presencia persistente de anticuerpos an-tinatalizumab. Asimismo, las reacciones de hipersensibilidad seobservaron en la mitad de los pacientes con dichos anticuerposy en el 15% de los pacientes cuando estos anticuerpos aparecie-ron de forma transitoria, mientras que esto slo ocurri en el0,7% de los pacientes que recibieron placebo.

Leucoencefalopata multifocal progresivaLa LMP es una enfermedad infecciosa oportunista y desmielini-zante producida por el virus JC y que afecta a los oligodendro-citos en el SNC [19]. Dependiendo de las diferentes reas, has-ta el 95% de la poblacin sana tiene anticuerpos contra el virusJC [20]. Tras la infeccin inicial, el virus permanece latente enla mdula sea, las amgdalas, el bazo y los riones [21]. Tam-bin se ha identificado en leucocitos circulantes y en el 50% decerebros de personas sanas [22]. Con la aparicin de la infec-cin por el virus de inmunodeficiencia humana, la incidencia deLMP se multiplic por 50, aunque tambin se observa en pa-cientes con otro tipo de inmunosupresin.

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La LMP se ha relacionado con la administracin de diferen-tes anticuerpos monoclonales. No est claro si la LMP en pa-cientes que reciben natalizumab es un efecto derivado del blo-queo del VLA-4 o bien se produce por un mecanismo diferente.Se ha postulado que, debido al bloqueo de VLA-4, el natalizu-mab evitara la entrada de clulas T citotxicas especficas parael virus JC y necesarias para el control de la infeccin latente, locual facilitara dicha infeccin. Se sabe que el natalizumab dis-minuye el nmero de clulas CD4+ y clulas presentadoras deantgeno en el lquido cefalorraqudeo, pero su significado es in-cierto. No se conoce si existe o no relacin con la duracin deltratamiento, pero no hay evidencia de que la interrupcin tempo-ral del tratamiento disminuya el riesgo de LMP [23]. Otro meca-nismo potencial incluye la capacidad que tiene el natalizumab demovilizar linfocitos desde la mdula sea o el bazo, reservoriosambos del virus JC, lo cual podra incrementar la carga viral cir-culante y, por tanto, el riesgo de desarrollar una LMP [24]. Sinembargo, diferentes estudios demuestran que el ADN del virusJC en plasma no predice ni es diagnstico de LMP [19]. No obs-tante, la presencia de ADN del virus JC en el lquido cefalorra-qudeo es diagnstico en los casos sospechosos. Por tanto, se re-comienda la realizacin de la reaccin en cadena de la polimera-sa del ADN del virus JC en aquellos casos sospechosos de LMP.

Durante los ensayos clnicos en fase III con natalizumab secomunicaron tres casos de LMP (uno durante el ensayo en en-fermedad de Crohn y dos en EM) [25]. Desde entonces, BiogenIdec comercializadora del natalizumab (Tysabri ) ha comuni-cado diez nuevos casos de LMP en pacientes con EM tratadoscon natalizumab de los ms de 40.000 pacientes que actualmenteestn siendo tratados con este frmaco en el mundo (Tabla). Aun-que inicialmente se consider un riesgo estimado de 1 por 1.000,estos ltimos datos hacen suponer un riesgo incluso inferior.

La LMP debe sospecharse en todo paciente que reciba nata-lizumab y presente una nueva sintomatologa neurolgica. Aun-que existen diferencias entre la LMP y la EM, en ocasiones pue-de existir dificultad para distinguirlas [26]. La existencia de unbrote durante el tratamiento con natalizumab puede tratarse conpauta endovenosa de corticoides, pero debe evitarse la utiliza-cin crnica de corticoides para no crear una inmunosupresin

que aumente el riesgo de LMP [26]. Si existen dudas sobre lacausa del empeoramiento, el tratamiento con natalizumab debesuspenderse y tendr que realizarse una RM craneal. Si la clni-ca o la RM hacen sospechar una LMP, deber obtenerse lquidocefalorraqudeo para estudiar la presencia de ADN del virus JC.Si la reaccin en cadena de la polimerasa es negativa pero per-siste la sospecha de LMP, una nueva puncin lumbar estara in-dicada hasta que sta fuese positiva o se descartase la LMP.Otras infecciones oportunistas deben tenerse tambin en cuenta.

No existe un tratamiento efectivo para la LMP, aunque eldiagnstico precoz es importante porque la reconstitucin in-mune temprana puede mejorar el pronstico [27]. Se han comu-nicado mejoras tras la utilizacin de mefloquina. Para eliminarel natalizumab circulante en plasma se ha propuesto la plasma-fresis como un procedimiento potencialmente eficaz y seguro.Otros intentos teraputicos incluyen la utilizacin de inmuno-globulinas o anticuerpos antinatalizumab [28].NeoplasiasNo existe evidencia de efectos mutagnicos del frmaco ni tam-poco se ha demostrado un efecto sobre el crecimiento tumoral ometasttico en modelos experimentales. Se han documentadodos casos de melanoma en pacientes que reciban natalizumab,aunque existe cierta controversia sobre el potencial efecto delfrmaco sobre las clulas del melanoma [29]. Actualmente noexiste una evidencia de que el melanoma sea ms comn en pa-cientes que reciben natalizumab que en la poblacin general.No obstante, los nevus atpicos deben controlarse de forma ex-haustiva.

Alteraciones hepticasDurante los ensayos en fase III no se registraron mayores efec-tos adversos hepticos en los pacientes que recibieron natalizu-mab en comparacin con el grupo placebo [13,14]. Sin embar-go, durante el perodo de comercializacin se han documentadocasos espordicos de efectos adversos hepticos graves proba-blemente asociados al natalizumab. Se recomienda una monito-rizacin heptica previa y durante el tratamiento con el frmaco.

EmbarazoDiversos estudios demuestran que el natalizumab se une a laplacenta y a tejidos fetales, con lo que en teora puede existir unefecto teratgeno o abortivo, pese a que un estudio toxicolgicono demostr efectos teratgenos. Datos de casi 100 embarazosdurante los ensayos clnicos y el perodo de comercializacinno han demostrado que la exposicin al natalizumab tenga efec-tos negativos sobre el embarazo, aunque el frmaco est con-traindicado durante la gestacin y si sta ocurre, debe interrum-pirse su administracin [30].

INDICACIONES TERAPUTICASDebido a cuestiones de seguridad, la Agencia Europea del Me-dicamento (EMEA) ha restringido el uso del natalizumab aaquellos pacientes que han presentado un fallo teraputico du-rante el tratamiento con interfern , definido por la existenciade al menos un brote en el ltimo ao de tratamiento y una RMcraneal que demuestre la presencia de al menos nueve lesionesen secuencia T2 o una lesin que capte gadolinio. Tambin esta-ra indicado iniciar tratamiento con natalizumab en aquellos pa-cientes con una evolucin rpida y agresiva de la enfermedad,

Tabla. Casos comunicados de leucoencefalopata multifocal progresiva(LMP) en pacientes con esclerosis mltiple tratados con natalizumab [17].

Fecha de confirmacin Duracin del tratamiento Lugarde LMP con natalizumab

23 junio 2009 30 meses Europa

19 junio 2009 34 dosis Europa

10 junio 2009 35 dosis Europa

18 mayo 2009 24 dosis EE. UU.

15 abril 2009 31 meses Europa

5 febrero 2009 12 meses Europa

10 diciembre 2008 26 meses Europa

29 octubre 2008 14 dosis EE. UU.

31 julio 2008 14 meses Europa

30 julio 2008 17 meses Europa

NATALIZUMAB EN EM

J. RO-IZQUIERDO, ET AL

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caracterizada por la presencia de al menos dos brotes graves enlos ltimos 12 meses y con una o ms lesiones que capten gado-linio, o bien con un marcado incremento de las lesiones en se-cuencia T2 en comparacin con un estudio previo reciente [31].

A pesar de los datos de eficacia que se desprenden de los en-sayos comentados, no existen datos comparativos vlidos quecomparen la eficacia del natalizumab con los inmunomodulado-res actuales. Por otro lado, no existen datos de ensayos en faseIII para pacientes con edades inferiores a 18 aos, mayores de55 o con una EDSS > 5.

El natalizumab debe administrarse slo en centros con ex-periencia en el manejo de anticuerpos monoclonales, en el diag-nstico y tratamiento de la EM, y con un fcil acceso a la reali-zacin de RM craneal. Se administra en una dosis de 300 mgdurante una hora, con una monitorizacin del paciente en la ho-ra posterior. La interrupcin del natalizumab no parece acompa-arse de un rebrote de la actividad de la enfermedad, aunque sparece existir un retorno a la actividad previa [26,32].

Puesto que el natalizumab cuenta en la actualidad con laaprobacin en aquellos pacientes que presentan un fallo tera-putico con los inmunomoduladores convencionales, reciente-mente se han comunicado datos de la utilizacin del natalizu-mab en pacientes con estas caractersticas. Un estudio multicn-trico dans recoge el efecto del natalizumab en los primeros 234pacientes tratados en Dinamarca con una EM activa (75% depacientes que haban recibido previamente inmunomodulado-res, 6% de pacientes sin tratamiento previo y 19% de pacientestratados previamente con mitoxantrona) [33]. Tras un segui-miento medio de 11 meses (rango: 3-21,5 meses) se obtuvo unareduccin en la tasa de brotes del 73% (2,53 frente a 0,68), sinobservarse ninguna infeccin oportunista. En este mismo senti-do, un reciente estudio multicntrico realizado en diferentescentros de Alemania recoge el efecto del natalizumab en aque-llos pacientes con una enfermedad activa en la que se ha obser-vado un fracaso del tratamiento inmunomodulador [34]. Trasuna duracin media de 19 meses de tratamiento se redujo la ta-sa de brotes en un 92% (2,4 frente a 0,2). La EDSS previa al ini-cio del tratamiento fue de 3,5 1,6, y tras el seguimiento, de 3,3 1,7 (p < 0,003). Asimismo, el nmero de lesiones activas seredujo en un 96%.

De estos estudios se desprende que el natalizumab reducesustancialmente la actividad clnica y radiolgica [35] a cortoplazo en pacientes con falta de respuesta a otros inmunomodu-ladores.

Adems, existe cierta evidencia del efecto reparador del na-talizumab sobre el tejido cerebral. As, un reciente estudio me-

diante RM con transferencia de magnetizacin demuestra, enuna cohorte de pacientes tratados, que el natalizumab es capazde promover la remielinizacin y de estabilizar la desmieliniza-cin tanto en las lesiones como en la sustancia blanca de apa-riencia normal [36]. Estos resultados apoyaran el efecto positivosobre la mejora en la EDSS observada en pacientes que recibennatalizumab. En este sentido, se analiz a los pacientes incluidosen el ensayo AFFIRM con una EDSS de 2 en el momento de lainclusin [37]. Se observ que los pacientes que recibieron nata-lizumab tenan una probabilidad significativamente mayor demejorar 1 punto (hazard ratio, HR = 1,69; intervalo de confianzaal 95%, IC 95% = 1,16-2,47; p = 0,006), 1,5 puntos (HR = 1,91;IC 95% = 1,06-3,45; p = 0,030) y 2 puntos (HR = 2,80; IC 95%= 1,17-6,66; p = 0,020) en la EDSS tras dos aos de estudio, encomparacin con los pacientes que recibieron placebo.

CONTRAINDICACIONESEl natalizumab est contraindicado en pacientes inmunosupri-midos con riesgo de infecciones oportunistas. Recomendacionesde expertos establecen que el nmero total de neutrfilos debeser superior a 1.500/L; el de linfocitos, superior a 1.000/L; elCD4+, superior a 500/L, y el CD8+, superior a 250/L [26].Sin embargo, no existe una evidencia cierta de que el nmero deCD4+ desempee un papel importante en el desarrollo de infec-ciones oportunistas durante el tratamiento con natalizumab. Tam-bin estn contraindicados otros inmunosupresores o inmuno-moduladores de forma simultnea.

CONCLUSIONESEl natalizumab ha demostrado una eficacia significativa en losdiferentes ensayos clnicos en fase III en los que se ha probado.Es el primer anticuerpo monoclonal especfico aprobado para eltratamiento de la EM.

A pesar de carecer de estudios y datos comparativos, los re-sultados que ofrece el natalizumab parecen superiores a los quehasta ahora haban demostrado otros inmunomoduladores. Asi-mismo, datos de ulteriores estudios demuestran que el natalizu-mab es efectivo en aquellos pacientes con formas activas de EMy con falta de respuesta a los inmunomoduladores convenciona-les. No obstante, hemos de tener presente que es un frmacocon un potencial riesgo de toxicidad. A pesar del bajo riesgoexistente, se han comunicado varios casos de LMP, por lo quees necesaria la realizacin de un plan de vigilancia exhaustivapara minimizar riesgos.

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NATALIZUMAB IN MULTIPLE SCLEROSISSummary. Introduction and development. Natalizumab is a monoclonal antibody targeted against alpha-4 integrin that hasproved to be very effective in the treatment of multiple sclerosis. The results of clinical trials published to date show asignificant reduction in the rate of outbreaks and a decrease in the progression of the disability and of the disease activity asmeasured by means of magnetic resonance imaging. Natalizumab is well tolerated, although severe side effects have beenreported that have conditioned its use as a second-line drug for the treatment of multiple sclerosis in patients who do notrespond to conventional immunomodulators. Conclusions. The latest data in patients with these characteristics continue to showthat natalizumab still offers a very good effectiveness and safety profile. This review examines the latest data on the responseto natalizumab in patients who fail to respond to therapy with conventional drugs. [REV NEUROL 2009; 49: 265-9]Key words. Effectiveness. Immunomodulators. Integrin. Multiple sclerosis. Natalizumab. Progressive multifocal leukoence-phalopathy.