nacos actualizaciÓn engage timi 48 - … · en pacientes con erc ligera-moderada a las dosis...

NACOs ACTUALIZACIÓN

ENGAGE TIMI 48

Dr. Iñaki Lekuona Sº Cardiologia HGU

Osakidetza

SUMARIO

1.- NACOS en FANV ¿Por qué los defiendo? 2.-¿Cómo se posicionan las guías de práctica clínica? 3.-ENGAGE AF TIMI 48 el último en llegar 4.-Análisis en profundidad de las causas de muerte en el ENGAGE 5.-Uso de dosis flexibles para evitar efectos adversos

ANTICOAGULACIÓN

Riesgo de ictus/embolia

sistémica

Riesgo de hemorragia

FANV

AHA 2014

PUNTUACIONES DE RIESGO

ES IMPRESCINDIBLE CALCULAR TANTO EL RIESGO EMBÓLICO COMO EL RIESGO DE

HEMORRAGIA

PUNTUACIÓN SAMe-TT2R2

Chest 2013;144: 1555–63 0-1 OK >2 NO

No específico para riesgo HIC

ICH tipo de ictus devastador con incidencia estimada 0.012%-0.26% Mortalidad a 1 mes 40%, 12%- 39% de los pacientes son independientes a los 12m El uso de ACOs incrementa el riesgo de ICH 7- 10 veces ICH asociada a ACOs representa el 19% de todos los casos de ICH Mortalidad muy alta a pesar de agentes que revierten AC 42.3% - 67% incluso utilizando (PCC) Alta mortalidad debida a expansión hemorrágica, mayor que en el ICH espontáneo La mortalidad no ha cambiado en los últimos 20 años lo que indica que existen dificultades para el tratamiento y barreras que superar

HEMORRAGIA INTRACRANEAL ICH

J Neurosurg (Suppl) 121:1–20, 2014

Respuesta impredecible

Monitorización rutinaria de

la coagulación

Lentitud en el

inicio/finalización de la

acción

Resistencia AVK,

Variantes genéticas

El tratamiento con

AVK tiene varias

limitaciones que

dificultan su uso en

la práctica

Diversas interacciones

farmacológicas

Diversas interacciones

entre el fármaco y los

alimentos

Ajustes frecuentes de la

dosis

Ventana terapéutica

estrecha (intervalo INR de

2-3)

1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.

Variabilidad intra e

interindividual,

variabilidad en la dosis

LIMITACIONES DE LOS ACOs AVK

Autonomía del paciente

WARFARINA vs ACENOCUMAROL

CYP2C9 10-20% VKORC1 14-37%

VARIANTES GENÉTICAS: Obligan modificar dosis

FORTALEZAS DE LOS ACOs AVK

Experiencia Uso

Adherencia

“Antídoto”

Indicaciones Amplias Uso en ERC

“Precio”

Eficacia demostrada con

buen control INR

El tratamiento con

AVK tiene varias

ventajas que los

hacen útiles en la

práctica

EXPERIENCIA: SOLO ES CUESTIÓN DE TIEMPO, mas de 50 años y sin resolver los problemas inherentes al tratamiento, en especial TTR, adherencia……. ADHERENCIA: Baja adherencia al tratamiento, 10-26% durante el tratamiento, 22-33% dejan la warfarina el primer año,

Kimmel SE, Chen Z, Price M, et al. The influence of patient adherence on anticoagulation control with warfarin: results from the International Normalized Ratio Adherence and Genetics (IN-RANGE) Study. Arch Intern Med. 2007;167(3):229–235

ANTIDOTO: la vitamina K es un antídoto? Complejo de protrombina humana INDICACIONES AMPLIAS: las tiene, aquí nos referimos a FANV PRECIO: tirado, no así el coste de la gestión, media de 10-15 controles/año, en autocontrol cientos para lograr un TTR muy pobre EFICACIA DEMOSTRADA CON BUEN CONTROL INR: En práctica clínica el control es muy deficiente, en la mayoría de los registros inferior al 60% USO EN ERC: En FANV en pacientes en diálisis ampliamente cuestionado por aumento de hemorragias y aceleración de la calcificación y calcifilaxia

Stroke 2012;43:1812-1817

Pronóstico pobre de la HIC asociada a Warfarina a pesar de la reversión de la anticoagulación con PCC

TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO PARA LA PREVENCIÓN DEL ICTUS

A PEOR CONTROL MAYOR MORBIMORTALIDAD

CHADS2 y TTR EN ENSAYOS PIVOTALES

Can J Cardiol. 2014 Aug;30(8):888-897

PubMed, Cochrane Library, EMBASE, EBSCO, Web of Science, and CINAHL databases were searched from January 1, 2001 through March 23, 2014. Randomized controlled trials that compared NOACs (rivaroxaban, apixaban, and dabigatran) with comparators (vitamin K antagonist/warfarin, low molecular weight heparin, aspirin, placebo) were selected. We defined moderate renal insufficiency as creatinine clearance (estimated glomerular filtration rate [eGFR]) of 30-49 mL/min, and mild renal insufficiency as eGFR 50-79 mL/min.

40,693 patients with renal insufficiency in 10 trials. Compared with other anticoagulants in patients with mild renal insufficiency there was significantly less major or clinically relevant nonmajor bleeding (odds ratio [OR], 0.81; 95% confidence interval [CI], 0.72-0.90) and stroke or systemic embolism (OR, 0.70; 95% CI, 0.54-0.92) with NOACs. Using random effects meta-analysis, there was significantly less stroke or systemic embolism (OR, 0.72; 95% CI, 0.57-0.92) and a trend toward less major or clinically relevant nonmajor bleeding (OR, 0.82; 95% CI, 0.59-1.14) with the NOACs among patients with moderate renal insufficiency, and this became statistically significant when evaluated using a fixed effects model. NOACs showed efficiency comparable with conventional anticoagulants for prevention of venous thromboembolism or related mortality

EN PACIENTES CON ERC LIGERA-MODERADA A LAS DOSIS RECOMENDADAS, LOS ACOs INH. DIRECTOS SON NO INFERIORES Y SEGUROS COMPARADO CON LOS AVK

J Am Soc Nephrol 2014;25:431–442

We selected published randomized controlled trials of NOACs compared with VKAs of at least 4 weeks’ duration that enrolled patients with CKD (defined as Creatinine clearance of 30–50 ml/min) and reported data on comparative efficacy and bleeding events.

8 randomized controlled trials were eligible.

There was no significant difference in the primary efficacy outcomes of stroke and systemic thromboembolism (4 trials, 9693 participants; RR, 0.64 [95% CI, 0.39 to 1.04]) and recurrent thromboembolism or thromboembolism-related death (4 trials, 891 participants; RR, 0.97 [95% CI, 0.43 to 2.15]) with NOACs versus VKAs.

The risk of major bleeding or the combined endpoint of major bleeding or clinically relevant nonmajor bleeding (primary safety outcome) (8 trials, 10,616 participants; RR 0.89 [95% CI, 0.68 to 1.16]) was similar between the

groups.

EFICACIA Y SEGURIDAD SIMILAR EN PACIENTES CON ERC LIGERA-MODERADA

Circulation 2014;129:1196-1203

EL ESTUDIO SUGIERE QUE EL USO DE WARFARINA NO ES BENEFCIOSO PARA REDUCIR EL ICTUS, Y SE ASOCIA A UN MAYOR RIESGO DE HEMORRAGIA EN

PACIENTES CON FANV EN DIÁLISIS

European Heart Journal (2014) 35, 1834–1835

European Heart Journal (2014) 35, 1881–1887

ANTIDOTOS

Positive Results for Factor Xa Inhibitor Antidote: ANNEXA-A. Medscape. Oct 01, 2014.

33 voluntarios añosos 5mg Apixaban c/12h 400 mg iv Andexanet reversión inmediata y significativa

No se pueden ni deben comparar estudios con ACOs inhibidores directos del factor II ó Xa debido a las grandes diferencias entre

ellos, ya sea a nivel del fármaco o del diseño del estudio

¡ADVERTENCIA, WARNING, WARNUNG ADVERTISSEMENT, AVIS, OHAR¡

42.411 ACOs vs 29.272 W

Lancet 2014; 383: 955–62

Balance EFICACIA-SEGURIDAD en SUBGRUPOS DE PACIENTES

tratados con inhibidores del factor II ó X a para definirlos mejor

Modelo de efectos aleatorios y testarlos para heterogeneidad

tomando los 4 estudios pivotales de los ACOs.

SUBGRUPOS DE PACIENTES CON ICTUS ó EMBOLIA SISTÉMICA

Lancet 2014; 383: 955–62

HEMORRAGIAS MAYORES POR SUBGRUPOS

Lancet 2014; 383: 955–62

N Engl J Med 2013; 368:1272-1274

Mean TTR in Denmark during the RE-LY study 72% , and has been reported to be generally adequate (>65%) in both hospitals and in general practice

J Am Coll Cardiol 2013;61:2264–73

4.978- 8.936

SUMARIO


GUÍAS ESC 2012

Eur Heart J 2012

GUÍA EUROPEA FIBRILACIÓN AURICULAR

Stroke. 2014;45:00-00

FANV

INDIVIDUALIZAR LA SELECCIÓN DEL FÁRMACO EN BASE A COSTE, TOLERABILIDAD, PREFERENCIA DEL PACIENTE, INTERACCIONES

FARMACOLÓGICAS Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS COMO FUNCIÓN RENAL Y TTR

GUÍAS CANADIENSES 2014

Verma A et al. Can J Cardiol 2014; DOI 10.1016/j.cjca.2014.08.00128

SUMARIO


N Engl J Med 2013;369:2093-104

FARMACOCINÉTICA EDOXABAN

• Inhibidor oral directo del factor Xa 1,2

• ~62% biodisponibilidad oral 1

• Rápido comienzo de acción1,3

• ~35% de la sustancia administrada y 50 % de la absorbida es excretada por riñon1

• Vida media eliminación: 8 a 10 horas1,3

• No interferencia con alimentos1,2

• Sustrato del transportador de la glicoproteina-p4

• Metabolismo < 4%4

1. Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753; 2. Nutescu et al. J Thromb Thrombolysis 2011;31:326-343 3. Matsushima et al. Poster presented at: AAPS Annual Meeting 2011; October 25, 2011

4 . Ansell. Thromb Haemost 2012;107:1009-1011

N H N H

O

O

N O

N

S

N H

N

N

Cl O

S1 pocket

Aryl binding

site

Warfarina (INR 2,0-3,0)

Edoxaban 30 mg QD

Edoxaban 60 mg QD

PACIENTES Fibrilación auricular últimos 12 meses

Anticoagulantes orales planeados CHADS2 ≥2

ALEATORIZACIÓN La aleatorización 1:1:1 se estratifica por

CHADS2 2-3 frente a 4-6 y la necesidad de reducción de la dosis de edoxaban

Aleatorizado, doble ciego,

doble simulación, dirigido por eventos

Duración media del seguimiento de 2,8 años

Diseño del estudio

N=21.105

N Engl J Med 2013;369:2093-104

*Dose reduced by 50%: - CrCl 30–50 mL/min - Weight ≤ 60 kg - Strong P-gp inhibitor

Diagrama de flujo de pacientes

7.012 incluidos en mITT y análisis de seguridad

807 no completaron la visita final

746 muertes # 61 retiradas del consentimiento 0 pérdidas del seguimiento

Warfarina (n=7.036; ITT) Edoxaban 30 mg n=7.034; ITT



6.228 incluidos completaron la visita final



783 no completaron la visita final 720 muertes # 62 retiradas del consentimiento 1 pérdida del seguimiento

879 no completaron la visita final

811 muertes#

68 retiradas del consentimiento 0 pérdidas del seguimiento

Edoxaban 60 mg =7.035; ITT)

N=24 no recibieron fármaco de estudio

21.105 aleatorizados



N Engl J Med 2013;369:2093-104

Características Warfarina (n=7.036)

Edoxaban 60 mg (n=7.035)


Mediana de edad [RIC], años 72 [64-78] 72 [64-78] 72 [64-78]

Sexo femenino, n (%) 2.641 (37,5) 2.669 (37,9) 2.730 (38,8)

Región, n (%) Norteamérica Latinoamérica Europa occidental Europa oriental Asia-Pacífico y Sudáfrica

1.562 (22,2) 888 (12,6)

1.078 (15,3) 2.381 (33,8) 1.127 (16,0)

1.559 (22,2) 886 (12,6)

1.079 (15,3) 2.383 (33,9) 1.128 (16,0)

1.560 (22,2) 887 (12,6)

1.079 (15,3) 2.380 (33,8) 1.128 (16,0)

Fibrilación auricular paroxística, n (%) 1.778 (25,3) 1.753 (24,9) 1.835 (26,1)

Factores de riesgo limitantes, n (%) Edad ≥75 años Accidente cerebrovascular o AIT previo Insuficiencia cardíaca crónica Diabetes mellitus Hipertensión que requiera tratamiento

2.820 (40,1) 1.991 (28,3) 4.048 (57,5) 2.521 (35,8) 6.588 (93,6)

2.848 (40,5) 1.976 (28,1) 4.097 (58,2) 2.559 (36,4) 6.591 (93,7)

2.806 (39,9) 2.006 (28,5) 3.979 (56,6) 2.544 (36,2) 6.575 (93,5)

Características basales

a la impresión N Engl J Med 2013;369:2093-104

Características Warfarina (n=7.036)



CHADS2, media±DE, n (%)

2-3 4-6

2,8±1,0 5.445 (77,4) 1.591 (22,6)

2,8±1,0 5.422 (77,1) 1.613 (22,9)

2,8±1,0 5.470 (77,8) 1.564 (22,2)

Reducción de la dosis en la aleatorización, n (%) Aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min Peso ≤60 kg Verapamilo o quinidina

1.787 (25,4) 1.361 (19,3) 701 (10,0) 243 (3,5)

1.784 (25,4) 1.379 (19,6)

684 (9,7) 258 (3,7)

1.785 (25,4) 1.334 (19,0)

698 (9,9) 260 (3,7)

Antagonistas vitamina K previos durante ≥60 días, n (%) 4.138 (58,8) 4.140 (58,8) 4.163 (59,2)

Medicación en el momento de la aleatorización, n (%) Aspirina Tienopiridina Amiodarona Digoxina o preparaciones digitálicas

2.092 (29,7)

164 (2,3) 827 (11,8)

2.176 (30,9)

2.070 (29,4)

174 (2,5) 866 (12,3)

2.078 (29,5)

2.018 (28,7)

149 (2,1) 799 (11,4)

2.073 (29,5)

Características basales

N Engl J Med 2013;369:2093-104

Tratamiento

• 21.026 (99,6%) pacientes aleatorizados

• Reducción dosis en la aleatorización al 25,3% pacientes (5.330)

• Tras la aleatorización, reducciones adicionales de la dosis en

7,1% de pacientes y aumentos de las dosis en 1,2% de pacientes

• Los porcentajes fueron similares en los distintos grupos

• Mediana exposición al tratamiento 907 días, excluyendo las

interrupciones, y la mediana del seguimiento 2,8 años (1022 días)

• La mediana TRT para la warfarina fue de 68,4%

ICTUS ó EMBOLISMO SISTÉMICO

N Engl J Med 2013;369:2093-104

HEMORRAGIAS MAYORES

N Engl J Med 2013;369:2093-104

Sangrado mayor análisis de seguridad en tratamiento

Edoxaban 60 mg QD frente a warfarina


P para superioridad

P<0,001

P<0,001

Índice de riesgo (IC 95%)

0,47

0,80

Edoxaban frente a warfarina

Tratamiento N n Incidencia (%/año) IR (IC 95%) Valor P

Warfarina 7.012 524 3,43 - -

Edoxaban 60 mg QD 7.012 418 2,75 0,80 (0,71-0,91) <0,001

Edoxaban 30 mg QD 7.002 254 1,61 0,47 (0,41-0,55) <0,001

0,50 1,00 1,50

Mejor con edoxaban Mejor con warfarina

N Engl J Med 2013;369:2093-104

Resumen de los objetivos clave

0,50 1,00

Edoxaban 60 mg Edoxaban 30 mg

Ictus y ES: ITT

Sangrado mayor: cohorte de seguridad

Sangrado NMCR: cohorte de seguridad

Muerte: ITT

Ictus, ES, sangrado mayor, muerte: ITT

1,50

Muerte CV: ITT


0,89

0,83

0,86

0,85

0,92

0,87

0,86 0,66

0,80 0,47

Ictus y ES: mITT en tratamiento

0,87 1,13

0,79 1,07

1,41 1,00

Ictus isquémico: ITT

Ictus hemorrágico: ITT 0,54

0,33

Sangrado mayor análisis de seguridad en tratamiento



P para superioridad

P<0,001

P<0,001

Índice de riesgo (IC 95%)

0,47

0,80

Edoxaban frente a warfarina

Tratamiento N n Incidencia (%/año) IR (IC 95%) Valor P

Warfarina 7.012 524 3,43 - -

Edoxaban 60 mg QD 7.012 418 2,75 0,80 (0,71-0,91) <0,001

Edoxaban 30 mg QD 7.002 254 1,61 0,47 (0,41-0,55) <0,001

0,50 1,00 1,50


N Engl J Med 2013;369:2093-104

FORTALEZAS DEL ENGAGE AF TIMI 48

Número elevado de pacientes 21.105 Seguimiento largo 2.8 años de media Mínimas pérdidas, seguimiento 99.5% del total 56.346 pacientes/años TTR 68%, el mayor de todos los ensayos Múltiples dosis, desde 15-60 mg de Edoxaban Plan adecuado para la transición de los anticoagulantes en las discontinuaciones de tratamiento Poco probable efecto rebote, es decir que aumente la coagulación al suspender edoxaban

Edoxaban no inferior a warfarina con relación a la prevención de ictus ó embolismo sistémico y reducción significativa de hemorragias y muertes de causa cardiovascular

Dosis única diaria

SUMARIO


SELECCIÓN DE NACOs: PROPUESTA

Savelieva I et al Clin Cardiol 2014;37:32-47

nacos actualizaciÓn engage timi 48 - … · en pacientes con erc ligera-moderada a las dosis...

Documents