Monitoreo del paciente ambulatorio con terapia para inmunosupresión Ricardo León Fernández Ruiz

Médico internista, cardiólogo.

Clínica CardioVID

Quién es o quienes son?

Dr. Alberto Villegas Hernández

Quién es este Médico?

Dr. Alberto Villegas Hernández

Quienes son estas personas?

A. Las hermanitas Calle y su representante.

B. Las hermanas Johanna y Lana con el pionero de trasplante de órganos Joseph Murray.

Moving Boundaries — The Nightingale Twins and Transplantation Science. NEJM 366;17.April 26, 2012

71.00 pacientes trasplantados

desde 1982 hasta 2003

INMUNOSUPRESORES MECANISMO DE ACCIÒN

Ciclo Celular

G1

G2

S M

Esteroides

IL2 GENE

IL2 Promotor Transcripción

Síntesis

Purina

De novo

Ciclosporina

Tacrolimus

Calcineurina

NFAT

NFAT-P

Ca++

IL2-R

CD3

RCT

COSEÑAL

CMH II

APC

LINFOCITO T CD4

Azatioprina

MMF

Sirolimus

OKT3

Everolimus

IL2

Trasplante Cardiaco en Adultos Combinación de medicamentos inmunospresores

(Seguimiento: Enero 2001 – Junio 2012) Para el mismo paciente al año 1 y al año 5

Año 1 (N = 8,395) Año 5 (N = 8,395)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

% P

acie

nte

s

None

Other

Sirolimus/Everolimus +calcineurin+cellcycle

Tacrolimus Alone

Cyclosporine Alone

Sirolimus/Everolimus + cellcycle

Sirolimus/Everolimus + calcineurin

Tacrolimus + MMF/MPA

Tacrolimus + AZA

Cyclosporine + MMF/MPA

Cyclosporine + AZA

JHLT. 2013 Oct; 32(10): 951-964

2013

Adult Heart Transplants Kaplan-Meier Survival by Era

(Transplants: January 1982 – June 2011)

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Surv

ival

(%

)

Years

1982-1991 (N = 21,342)

1992-2001 (N = 38,966)

2002-2005 (N = 13,496)

2006-6/2011 (N = 18,896)

Median survival (years): 1982-1991=8.4; 1992-2001=10.7; 2002-2005=NA; 2006-6/2011=NA

All pair-wise comparisons were significant at p < 0.0001 except 2002-2005 vs. 2006-6/2011 (p = 0.9749)

JHLT. 2013 Oct; 32(10): 951-964

2013

Trasplante Cardiaco en Adultos Tasas acumulativas de morbilidad: 1, 5 y 10 años Post-Transplante

(Seguimiento: Enero 1995 – Junio 2002) Para los mismos pacientes

Outcome Within 1 Year

Total N with known

response

Within 5 Years

Total N with known

response

Within 10 Years

Total N with known

response

Renal Dysfunction 22.8% (N = 2,233) 49.4% (N = 2,233) 65.9% (N = 2,233)

Abnormal Creatinine ≤ 2.5 mg/dl 16.5% 34.6% 40.3%

Creatinine > 2.5 mg/dl 6.0% 13.0% 17.9%

Chronic Dialysis 0.1% 0.9% 4.3%

Renal Transplant 0.2% 0.9% 3.4%

Cardiac Allograft Vasculopathy 6.8% (N = 2,233) 29.6% (N = 2,233) 49.0% (N = 2,233)

JHLT. 2013 Oct; 32(10): 951-964

2013

Trasplante Cardiaco en Adultos Principales causas de muerte (Muerte: Enero 1994 – Junio 2012)

2 5 15 18 18 20

1 3 10 10 11 12 5

11

9 4 2 1

4 8

11 5 2 1

41 17

24 19

18 14 36

17

27

25

19 17

1

1

1

3 6 8

0

1

2

3

6 9

14

33

12

8 9 9 12 29

13

11

12 11

0

4 17 25 26 24

0 3

12 20

24 23

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0-30 Days(N=2,830)

31 Days - 1Year

(N=2,327)

>1 Year - 3Years

(N=1,740)

>3 Years -5 Years

(N=1,490)

>5 Years -10 Years

(N=3,397)

>10 Years(N=1,142)

0-30 Days(N=2,467)

31 Days - 1Year

(N=2,220)

>1 Year - 3Years

(N=1,567)

>3 Years -5 Years

(N=1,400)

>5 Years -10 Years

(N=3,918)

>10 Years(N=6,068)

% o

f D

eat

hs

CAV Acute Rejection Graft Failure

Renal Failure Infection (Non-CMV) Malignancy

Deaths 1994 – 2001 Deaths 2002 – 6/2012

JHLT. 2013 Oct; 32(10): 951-964

2013

ADULT HEART TRANSPLANT RECIPIENTS:

Relative Incidence of Leading Causes of Death (Deaths: January 1992 - June 2009)

0

10

20

30

40

50

0-30 Days(N = 3,771)

31 Days – 1 Year (N =

3,675)

>1 Year – 3 Years (N =2,848)

>3 Years – 5 Years (N =

2,448)

>5 Years –10 Years (N

=5,592)

>10 – 15 Years (N =

3,070)

>15 Years(N = 1,075)

CAV Acute Rejection

Malignancy (non-Lymph/PTLD) Infection (non-CMV)

Graft Failure

Perc

en

tag

e o

f D

eath

s

Años

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Rechazo celular Complicaciones asociadas a la inmunosupresión

Quimerismo en trasplante cardiaco.

• Estudio realizado en 8 pacientes hombres (XY) quienes recibieron corazón de donantes mujeres (XX).

• La flecha indica la presencia de cromosoma Y en el miocito del corazón trasplantado.

N Engl J Med 2002;346:5-15

Por qué realizar medición de niveles de un medicamento?

• Tres objetivos:

– Comprobar si la respuesta terapéutica es adecuada.

– Minimizar los efectos no deseados.

– Comprobar el cumplimiento terapéutico.

Cuales medicamentos se deben monitorizar?

• Los que cumplen los siguientes requisitos:

– Tienen una relación dosis nivel muy variable.

– Buena correlación entre concentración sérica y efecto terapéutico o tóxico.

– Dificultad para reconocer sus efectos.

– No tener metabolitos o que se puedan medir.

Normas para una correcta monitorización: • Que la muestra sea extraida en el momento

adecuado.

• Que el tipo de muestra sea el correcto.

• Que la determinación analítica cumpla los criterios de calidad.

• Que emita un reporte oportuno.

Farmacocinética de la ciclosporina

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Nivel pico (C2), ± 10 minutos

Horas posingesta del medicamento

Niv

el d

el m

ed

icam

en

to

Nivel Valle (C0), 1 hora

Niveles de medicamentos inmunosupresores

Medicamento Margen terapéutico

Tiempo a niveles

estables (días)

Momento de extraccción

Ciclosporina 100 – 350 ng/ml 4 – 7 Valle

Tacrolimus 3 – 15 ng/ml 2 – 3 Valle

Micofenolato 1,3 – 4,5 ng/ml 2 – 4 Valle

Everolimus 5 – 15 ng/ml 2 – 3 Valle

Sirolimus 3 – 8 ng/ml 2 – 3 Valle

Monitoreo de C2 es importante en cuatro aspectos: Prevención del rechazo agudo, Prevención del rechazo subclínico, Prevención del rechazo crónico, Reducción de la toxicidad en pacientes estables.

Farmacogenética del tacrolimus: ¿del laboratorio al paciente?

Nefrología 2014;34(1):11-7

Interacciones • Nivel sanguíneo elevado por: ketoconazol, fluconazol, itraconazol,

voriconazol, eritromicina, inhibidores de la proteasa VIH (ritonavir nelfinavir, saquinavir) o inhibidores de la proteasa VHC (telaprevir, boceprevir), clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodona, bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipino, noretisterona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina, jugo de pomelo.

• Nivel sanguíneo disminuido por: rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan, fenobarbital, carbamazepina, metamizol e isoniazida.

Reacciones adversas

• Alteración isquémica de arterias coronarias, taquicardia; anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis, análisis de hematíes anormal; temblor, dolor de cabeza, convulsiones, alteración de conciencia, parestesia, disestesia, neuropatía periférica, mareo, dificultad para la escritura, alteración de SN; visión borrosa, fotofobia, alteración ocular; acúfenos; disnea, alteración del parénquima pulmonar, derrame pleural, faringitis, resfriado, congestión nasal e inflamación; diarrea, náusea, trastorno inflamatorio gastrointestinal, perforación y úlcera gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, estomatitis y úlceras, ascitis, vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, hinchazón y distensión, diarrea; I.R., fallo renal, I.R. aguda, oliguria, necrosis tubular renal, nefropatía tóxica, alteración urinaria, síntomas de la vejiga y uretra; prurito, rash, alopecia, acné, aumento de sudoración; artralgia, calambres musculares, dolor en extremidades y espalda; hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperpotasemia; hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, disminución del apetito, anorexia, acidosis metabólica, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia; nefropatía asociada a virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a virus JC; neoplasia; HTA, hemorragias, suceso tromboembólico e isquémico, alteración vascular periférica o hipotensora; astenia, fiebre, edema, dolor y malestar, aumento de fosfatasa alcalina sérica, aumento de peso; reacción alérgica; alteración de función y enzimas hepáticas, colestasis e ictericia, daño hepatocelular, hepatitis, colangitis; insomnio, ansiedad, confusión, depresión, alteración de humor, pesadillas, alucinación, alteración mental.

• Ciclosporina: falla renal, colestasis hepática, hirsutismo, dislipidemia, hipertensión arterial.

• Tacrolimus: falla renal, diabetes.

• Micofenolato mofetil: síntomas gastrointestinales, leucopenia.

• Micofenolato sódico: leucopenia.

• Everolimus: leucopenia, alteración de la cicatrización.

Reacciones adversas

Casos clínicos

• La niña costeña.

• El ermitaño.

• Don Jorge.

• La mona.

• El padre.

• Absorción. En el hombre se ha demostrado que tacrolimus es capaz de absorberse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. El tacrolimus disponible generalmente se absorbe rápido. Advagraf es una formulación de liberación prolongada de tacrolimus, que produce un perfil de absorción oral ampliado con un tiempo promedio hasta la Cmáx de aproximadamente 2 horas. Existe una importante correlación entre el AUC y los niveles valle en sangre en estado estacionario para Advagraf. Por este motivo, el control de los niveles valle en sangre proporciona una buena estimación de la exposición sistémica. Distribución. En el plasma, se une principalmente (> 98,8%) a las proteínas del plasma, en particular a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida α-1. La semivida de eliminación de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la semivida de eliminación en sangre es de aproximadamente 43 horas. Metabolismo. Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a través del citocromo P450-3A4. Excreción. Tacrolimus se metaboliza casi por completo antes de la eliminación, siendo la bilis la vía principal de eliminación.