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β2011 2011eta

MÓDULO 1

CURSO

Farmacología clínica de los bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos

Betabloqueantes en Cirugía No Cardiaca

Betabloqueantes en HTA

Betabloqueantes en las Arritmias Cardiacas

Betabloqueantes en la Patología Vascular médico-quirúrgica

I.

II.

III.

IV.

V.

2011etaCURSO






I.

II.

III.

IV.

V.

Dr. Juan Tamargo Menéndez, Dra. Eva Delpón Mosquera

Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid

Dr. Eduardo Alegría Ezquerra

Servicio de Cardiología. Policlínica Gipuzkoa. San Sebastián Dr. Eduardo Alegría Barrero

Servicio de Hemodinámica. Clínica Rotger. Palma de Mallorca

Dra. Ana Alegría Barrero

Departamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

Dr. Alberto Cordero Fort, Dra. Beatriz Miralles, Dra. Mª Dolores Masiá, Dr. Vicente Bertomeu-González

Departamento de Cardiología. Hospital Universitario de San Juan. Alicante

Dr. Vicente Bertomeu Martínez, Dr. Jesús Castillo Castillo

Servicio de Cardiología. Hospital Universitario de San Juan. Alicante

Dr. Josep Brugada Terradellas, Dr. Juan Fernández-Armenta

Unidad de Arritmias. Hospital Clìnic. Barcelona

MÓDULO 1

2011etaCURSO




I.

II.

III.

Introducción Mecanismo de acción Clasificación de los BBA Efectos farmacológicos de los BBA Farmacocinética Reacciones adversas Contraindicaciones Interacciones farmacológicas Perspectivas futuras de los BBA Bibliografía

MÓDULO 1

Introducción Activación simpática en la aparición y desarrollo de hipertensión arterial Clasificación y mecanismo de acción de los fármacos betabloqueantes Betabloqueantes en hipertensión arterial no complicada Escenarios propicios para el uso de betabloqueantes en hipertensión arterial Conclusión Bibliografía

9910112022

232323

33333434373839

22

Introducción Complicaciones cardiovasculares postoperatorias Evaluación del riesgo Betabloqueantes para la prevención de complicaciones aterotrombóticas perioperatorias Betabloqueantes para la prevención de la fibrilación auricular perioperatoria Recomendaciones de las directrices de práctica clínica Bibliografía

25252526282829



Cuestionario de Acreditación

IV.

V.

Introducción Control simpático de la actividad eléctrica cardiaca Efectos proarrítmicos de la actividad adrenérgica. Modificación de corrientes iónicas Utilidad clínica de los betabloqueantes como antiarrítmicos Conclusiones Bibliografía

Introducción Epidemiologia y riesgo cardiovascular Implicaciones de los betabloqueantes en la Enfermedad Vascular Periférica Papel de los betabloqueantes en cirugía de la Enfermedad Vascular Conclusiones Bibliografía

414142444747

515152545657

59

Introducción

Los bloqueantes de los receptores β-adrenérgicos (BBA) son un grupo de fármacos que producen un blo-queo competitivo y reversible de aquellas acciones de las catecolaminas mediadas a través de la estimulación de los receptores β-adrenérgicos. En la actualidad los BBA ocupan un importante papel en el tratamiento de di-versos procesos cardiovasculares (hipertensión arterial, angina pectoris, arritmias, cardiomiopatía hipertrófica, prevención secundaria de la cardiopatía isquémica) y no-cardiovasculares (ansiedad, glaucoma, migraña, hiperti-roidismo, temblor). Sin embargo, y aunque todos los BBA tienen la misma capacidad para bloquear los receptores β-adrenérgicos, existen importantes diferencias en sus propiedades farmacodinámicas (selectividad, actividad simpaticomimética intrínseca) y farmacocinéticas (hidro/liposolubilidad) (Tabla 1). Conocer estas diferencias es la base para realizar la elección del BBA más adecuado en un paciente determinado.

Mecanismo de acción

Las catecolaminas interactúan con dos grandes sub-tipos de receptores, α y β-adrenérgicos1-4. Se ha demos-trado la existencia de, al menos, tres tipos de receptores β-adrenérgicos. Los efectos mediados a través de la esti-mulación de estos receptores se resumen en la Tabla 2. Los receptores β1 y β3 se localizan en la membrana postsináp-tica de los tejidos inervados, están bajo control neural y responden a la noradrenalina liberada desde los termina-les simpáticos (Fig. 1). Los receptores β2 con frecuencia se localizan en tejidos o células que reciben una escasa inervación (útero, músculo esquelético, plaquetas, linfoci-tos), por lo que no están bajo control neural, sino que son estimulados por las catecolaminas circulantes. También se localizan los receptores β2 en la membrana presináptica de

las terminaciones noradrenérgicas, y su estimulación facilita la liberación de noradrenalina, aumentando el tono simpáti-co. Los receptores β3 endoteliales median la vasodilatación producida por el óxido nítrico liberado por el nebivolol.

Los receptores β-adrenérgicos presentan siete segmentos transmembrana con estructura α-hélice y se encuentran aco-plados a proteínas fijadoras de nucleótidos de guanina (proteí-nas G)5 (Fig. 2). La noradrenalina liberada desde los termi-nales simpáticos se une a los receptores β-adrenérgicos y activa la adenilato ciclasa, enzima que genera AMPc a par-tir del ATP. El AMPc activa, a su vez, una serina-treonina cinasa dependiente de AMPc, la proteína cinasa A (PKA), que fosforila diversas proteínas. En el corazón, la fosfori-lación de los canales de Ca tipo-L aumenta la entrada de Ca a su través, la concentración intracelular de Ca ([Ca]i) y la frecuencia y la contractilidad cardiacas y la conducción a través del nódulo aurículo-ventricular. Además, la PKA aumenta la fosforilación de la troponina I, lo que acelera la interacción entre actina y miocina, y la actividad de la ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA2a), lo que in-crementa la incorporación del Ca en su interior y acelera la velocidad de relajación durante la diástole (efecto lusitró-pico positivo). En la célula muscular lisa, la PKA fosforila la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, lo que pro-duce la relajación muscular y el fosfolambano, aumentan-do la incorporación de Ca en el retículo sarcoplásmico; el resultado es una reducción de [Ca]i y la relajación celular. A nivel hepático y muscular esquelético, la fosforilación de la fosforilasa-cinasa activa esta enzima y estimula la glu-cogenolisis, mientras que la de la glucógeno-sintetasa de-termina su inhibición; el resultado de ambos efectos es un aumento de la glucemia.

Los BBA se fijan a los receptores β-adrenérgicos e impiden la activación de la vía de señalización proteina Gs-adenilil ciclasa-AMPc-PKA por las catecolaminas5. Como consecuencia, reducen los niveles celulares de AMPc e inhiben la activación de la proteína cinasa A y la fosforilación de diversas proteínas celulares.

I. FARMACOLOGÍA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS

J. Tamargo Menéndez, E. Delpón Mosquera

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Clasificación de los BBA

Atendiendo al tipo de receptores que bloquean, los BBA se clasifican en (Tabla 3)1-4:

1) No selectivos, que bloquean los receptores β1 y β2. 2) Selectivos, que a bajas concentraciones, bloquean

principalmente los receptores β1. La selectividad es un fenómeno dosis-dependiente, que desaparece

al incrementar la dosis del BBA. Sin embargo, a las dosis habituales, estos BBA presentan propiedades antihipertensivas y antianginosas similares a las de los no-selectivos.

3) Mixtos, que bloquean los receptores α- y β-adrenérgicos. Algunos BBA presentan pro-piedades vasodilatadoras directas secundarias al bloqueo de los receptores α-adrenérgicos (carve-dilol, labetalol), a la liberación de óxido nítrico

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Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes

Atenolol, bisoprolol, carvedilol, celiprolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol,

propranolol

Antihipertensivos Pacientes con angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, temblor esencial, migraña, hipertiroidismo o embarazo Labetalol I.V.: tratamiento de urgencias hipertensivas Feocromocitoma: propranolol

Atenolol, bisoprolol, carvedilol, celiprolol, nadolol, oxprenolol,

propranolol

Antianginosos Angina de esfuerzo, perioperatoria o inestable e isquemia silente

Atenolol, metoprolol, propranolol Prevención secundaria del IM

Atenolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, propranolol

Antiarrítmicos Taquicardia sinusal

Taquicardias supraventriculares: auricular focal, recíprocas del nódulo A-V, focal de la unión y la no paroxística de la unión

Taquicardias supraventriculares, taquicardia e hipertensión durante el preoperatorio: esmolol Control de la frecuencia ventricular en taquicardias supraventriculares, flutter y fibrilación auricular Prevención de la FA en pacientes con IM, hipertensión o tras la cirugía electiva no cardiaca Arritmias ventriculares inducidas por estrés, IM, perioperatorias o insuficiencia cardiaca Prevención de las arritmias desencadenantes de la MSC asociadas a cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca y miocardiopatías Síndrome de QT largo congénito

Bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol

Insuficiencia Cardiaca

Betabloqueantes Otros usos cardiacos

Propranolol Disección de aorta, prolapso mitral, estenosis aórtica, tetralogía de Fallot, cardiomiopatía

hipertrófica, síndrome de Marfan y síncope neurocardiogénico

Betaxolol, carteolol, levobunolol y timolol

Glaucoma de ángulo abierto

Betabloqueantes Usos no cardiacos

Oxprenolol, propranolol, nadolol, metoprolol

Ansiedad preoperatoria o situacional: oxprenolol, propranolol Tratamiento sintomático de las manifestaciones vegetativas del estrés: oxprenolol, propranolol Temblor esencial: propranolol Profilaxis de la migraña: nadolol, metoprolol, propranolol Abstinencia al alcohol Otros: acatisia inducida por antisicóticos, narcolepsia y síndrome de Battler

Propranolol Profilaxis de hemorragias gastrointestinales en pacientes con varices esofágicas

Metoprolol y propranolol Hipertiroidismo

TABLA 1. Usos clínico de los betabloqueantes

Betabloqueantes Uso clínico

FA: Fibrilación Auricular; IM: Infarto de Miocardio; MSC: Muerte Súbita Cardiaca

Efectos farmacológicos de los BBA

Los efectos de los BBA son consecuencia de su capa-cidad para bloquear el tono simpático1-4, estando determi-nados por:

a) El tono simpático previo a su administración, sien-do tanto más manifiestos cuanto mayor sea el tono simpático preexistente (en situaciones de estrés o ejercicio).

b) La patología previa, siendo sus acciones cardio-depresoras más marcadas en pacientes con

cardiopatías. c) Las propiedades del BBA (selectividad, ASI).

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a (nebivolol) o a la estimulación de los receptores β2-adrenérgicos (celiprolol).

Paradójicamente algunos BBA son capaces de unirse y estimular los receptores β-adrenérgicos. Los BBA que se comportan como agonistas-bloqueantes, se dice que pre-sentan Actividad Simpaticomimética Intrínseca (ASI)1-4. La ASI viene determinada por:

a) El tono simpático. Cuando éste es bajo (sueño, re-poso), los BBA con ASI pueden aumentar la fre-cuencia cardiaca, mientras que cuando es alto (es-trés, ejercicio, insuficiencia cardiaca) predomina su efecto β-bloqueante.

b) La dosis. La dosis altas la ASI queda enmascarada por la acción β-bloqueante.

c) El tejido estudiado. La ASI es más marcada para estimular los β2-vasculares que los β2-bronquiales o los β1-cardiacos.

FARMACOLOGÍA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS

Figura 2. Efectos producidos tras la estimulación beta-adrenérgica en

el músculo cardiaco

Figura 1. Localización de receptores β1 y β3

β1+ β2 β1 β + α1

Alprenolol*Carteolol*NadololOxprenolol*PropranololTimolol

AtenololBisoprololCeliprololEsmololMetoprololNebivolol

CarvedilolLabetalol

TABLA 3. Clasificación de los bloqueantes β-adrenérgicos

* Presentan actividad simpaticomimética intrínseca

β1 β2 β3

Inotropismo positivoCronotropismo positivoNódulo A-V : acorta el PR, acelera la VCProducción de humor acuosoSecreción de reninaLiberación de ADHEstimula la lipolisisCalorigénesisEstimula la apoptosis

Vasodilatación arterio-venosaBroncodilataciónRelajación intestinal y uterinaRelajación del músculo detrusorEstimula la glucogenolisisEstimula la gluconeogénesisEstimula liberación de NA TemblorHipopotasemiaLiberación de insulina y glucagónInhiben la apoptosis

VasodilataciónLiberación de NOEstimula la lipolisisEstimula la glucogenolisisCalorigénesis

TABLA 2. Efectos mediados a través de la estimulación de los receptores β-adrenérgicos

NA: Noradrenalina; NO: óxido nítrico; PR: periodo refractario; VC: velocidad de conducción

1. Efectos cardiovasculares En pacientes hipertensos en reposo, los BBA no va-

sodilatadores disminuyen la frecuencia, la contractilidad, el volumen latido y el volumen minuto cardiacos1-4,6. Du-rante el ejercicio, inhiben el aumento de la frecuencia y contractilidad cardiacas, pero apenas si modifican el vo-lumen latido, por lo que la reducción del volumen minuto es consecuencia directa de la disminución de la frecuencia cardíaca. La reducción de la frecuencia cardiaca y del vo-lumen minuto es menos marcada con los BBA con ASI.

En hipertensos la administración aguda de BBA no vasodilatador produce una reducción del volumen minu-to que no se acompaña durante los primeros días de una disminución paralela de la presión arterial, ya que las re-sistencias vasculares periféricas aumentan. Este aumento es debido a que la reducción del volumen minuto produce por vía refleja una respuesta vasoconstrictora y a que el bloqueo de los receptores β2-vasodilatadores produce un predominio del tono α-vasoconstrictor. Si en estas con-diciones administramos un BBA no selectivo, aumentan los niveles plasmáticos de adrenalina (p.ej. estrés mental, tabaquismo, ingesta de café, hipoglucemia insulínica), ésta podría estimular los receptores α-vasoconstrictores y au-mentar las presiones arteriales media y diastólica. Si por el contrario administramos un BBA selectivo, la adrena-lina circulante podría estimular los receptores β2 por lo que la presión arterial diastólica no se modificaría o dis-minuiría. Por idénticos motivos, en pacientes con feocro-mocitoma, los BBA sólo se utilizarán después de haber administrado un bloqueante α-adrenérgico. En tratamien-tos crónicos la presión arterial disminuye y este efecto se acompaña de una reducción de las resistencias vascula-res periféricas (RVP), mientras que el volumen minuto se normaliza o persiste disminuido6,7. Los BBA reducen

los flujos sanguíneos cutáneo, muscular, hepato-esplácni-co y renal, mientras que el flujo cerebral no se modifica.

Carvedilol y nebivolol presentan acciones vasodilata-doras directas y reducen las resistencias vasculares peri-féricas y la presión arterial sistólica y diastólica tanto en reposo como durante el ejercicio desde la primera dosis4,6,8.

2. Acción antihipertensivaLos BBA reducen la presión arterial en los pacientes

hipertensos4,6,7. Esta acción está relacionada con el bloqueo de los receptores β1-adrenérgicos, ya que los bloqueantes específicos de los receptores β2-adrenérgicos no la dismi-nuyen. Se han propuesto diversos mecanismos para expli-car la acción antihipertensiva de los BBA (Fig. 3):

1) Una reducción del volumen minuto secundaria a la disminución de la frecuencia y contractilidad cardiacas. Sin embargo, la reducción del volumen minuto aparece de forma inmediata y el efecto antihipertensor aparece al cabo de varios horas-días; además, la depresión del volumen minuto es menos marcada con los BBA β1-selectivos o con los que presentan ASI y, sin embargo, a dosis equi-potentes todos los BBA producen una reducción similar de la presión arterial.

2) Una reducción de la actividad de renina plasmáti-ca (ARP) secundaria al bloqueo de los receptores β1-adrenérgicos en las células yuxtaglomerulares renales. Sin embargo, esta inhibición es muy va-riable, no existe correlación entre la magnitud de la respuesta hipotensora y la reducción de la ARP y los BBA producen su acción antihipertensiva en enfermos con ARP baja, normal o alta.

3) Un efecto central. Los BBA se acumulan en hipo-campo y septum interventricular y la adminis-tración intracerebral de propranolol produce una acción antihipertensora inmediata a dosis a las que no modifica la presión arterial por vía oral o I.V. Sin embargo, el bloqueo simpático central se acompaña de hipotensión postural, reacción ad-versa que no producen los BBA.

4) Un reajuste de los barorreceptores, que aparecería tras administración crónica.

5) Un aumento de la síntesis y liberación por las cé-lulas endoteliales de óxido nítrico (NO) y prosta-glandina I2, que presentan propiedades vasodilata-doras y antiagregantes plaquetarias. La liberación de NO por la células endoteliales parece ser el principal mecanismo responsable del efecto vaso-dilatador del nebivolol; de hecho, su acción vaso-dilatadora se antagoniza cuando se bloquea la NO sintasa. Los antiinflamatorios no esteroideos blo-quean la síntesis de prostaglandinas e inhiben par-cialmente el efecto antihipertensivo de los BBA.

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1. Reducen el volumen minuto cardiaco (PA=VM x RVP)2. Disminuyen la liberación de renina (β1 - SRAA)3. Acción simpaticolítica central (septum, hipocampo)4. Reajuste de barorreceptores5. Aumentan la liberación de NO y PGI26. Bloquean los receptores β2-presinápticos disminuyendo la liberación de NA

Figura 3. Mecanismos implicados en el efecto

antihipertensivo de los BBA

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6) Un bloqueo de los receptores β2-presinápticos, que facilitan la liberación de noradrenalina desde los terminales simpáticos (Fig. 3). Como conse-cuencia se produce un predominio del tono α2-presináptico, que disminuye la liberación de no-radrenalina desde el terminal nervioso y reduce el tono simpático y las resistencias vasculares perifé-ricas al cabo de varios días de tratamiento.

Es posible que la acción antihipertensiva de los BBA a sea la suma de varios de estos mecanismos y que su par-ticipación varíe de un paciente a otro y quizás con el BBA utilizado. En cualquier caso, a largo plazo, su efecto anti-hipertensivo sería consecuencia, fundamentalmente, de la reducción de las RVP.

2.1. Efectos sobre la hipertrofia cardiovascular y la disfunción endotelial.

Los BBA revierten la Hipertrofia Ventricular Izquierda (HVI) en el paciente hipertenso, aunque existe una marca-da variabilidad de efectos6. Esta regresión de la HVI podría atribuirse a:

1) Su capacidad para inhibir el tono simpático y la li-beración de renina y la activación del sistema reni-na-angiotensina-aldosterona (SRAA), que produ-ce potentes acciones vasoconstrictoras y tróficas.

2) Su capacidad para reducir la frecuencia cardiaca y la velocidad del flujo sanguíneo, efectos que podrían ejercer un efecto protector frente a las fuerzas físicas (presión, estiramiento, cizallamiento) que ejercen una acción trófica sobre las células musculares cardiacas.

3) A sus propiedades antiaterogénicas y antiagregan-tes plaquetarias. En modelos animales de hiper-tensión arterial (HTA), el atenolol no modifica la fibrosis intersticial y perivascular cardiaca; sin em-bargo, desconocemos si estos resultados pueden extrapolarse a otros BBA.

En ratas espontáneamente hipertensas (SHR) o con diabetes tipo I, que presentan disfunción endotelial, los BBA normalizan la presión arterial y la respuesta vasodi-latadora inducida por la acetilcolina, pero no la estructura vascular de las pequeñas arterias. Sin embargo, los BBA podrían mejorar la disfunción endotelial por:

a) Bloquear los receptores β2-adrenérgicos presináp-ticos, cuya estimulación aumenta la liberación de noradrenalina desde los terminales simpáticos.

b) Inhibir la liberación de renina y la SRAA. Ambos mecanismos inhiben la acción vasoconstrictora y la capacidad de la noradrenalina y la angiotensina II para activar la NADPH oxidasa e incrementar la producción de radicales libres que degradan el NO.

c) Reducir la frecuencia cardíaca y la velocidad del flujo sanguíneo, efectos que ejercerían una acción protectora frente a las fuerzas físicas (presión,

estiramiento, cizallamiento) que lesionan las célu-las endoteliales y musculares lisas vasculares.

d) Aumentar la liberación endotelial de NO.

Dos estudios han comparado los efectos del atenolol e inhibidores de la enzima de conversión sobre la estruc-tura y función de las arteriolas obtenidas mediante biopsia glútea en pacientes hipertensos8-10. Tras 1-2 años de trata-miento ambos grupos de fármacos producían una reduc-ción similar de la presión arterial, pero en el grupo tratado con atenolol no se observaba una reducción del cociente media/luz vascular, lo que indica que no revierte el remo-delado de la pared vascular. Sin embargo, no es posible extrapolar este hallazgo a todos los BBA. De hecho, se ha ha descrito que el carvedilol inhibe la proliferación de las células musculares lisas vasculares inducida por endoteli-na-1, angiotensina II, trombina o factores de crecimiento epidérmico y plaquetario.

2.2. Utilidad como fármacos antihipertensivos. Los BBA han perdido su papel como fármacos an-

tihipertensivos de primera elección, ya que son menos efectivos que otros antihipertensivos para reducir la inci-dencia de eventos cardiovasculares mayores (p.ej. ictus) y aumentan el riesgo de diabetes de reciente comienzo y de-presión (estudio INVEST)6-11. El estudio CAFÉ demostró que, para un mismo nivel de presión arterial braquial, el atenolol reducía la presión arterial aórtica menos que el amlodipino, lo que podría explicar por qué este fármaco (y algunos otros BBA) reducen menos la incidencia de ic-tus que otros fármacos antihipertensivos. Otros estudios han demostrado que el atenolol no reduce los eventos co-ronarios en ancianos hipertensos (MRC Working Party) y es inferior a amlodipino en el estudio ASCOT y a losartán en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda en el estudio LIFE. En hipertensos con cardiopatía isquémica es igual de efectivo que el verapamil, pero a costa de una mayor incidencia de diabetes de reciente comienzo y de depresión. Mujeres, ancianos y pacientes de raza negra res-ponden peor a los BBA.

Los BBA son fármacos de elección en el tratamiento de la HTA que cursa con volumen minuto elevado, angina de esfuerzo, insuficiencia cardiaca (IC), fibrilación auri-cular (FA), taquiarritmias, posinfarto de miocardio, es-trés, glaucoma o embarazo6. Por reducir la contractilidad cardiaca y la velocidad de aumento de la presión aórtica, que facilitan la fisurización de la pared, son de elección en pacientes con aneurisma disecante de aorta. Los no-selec-tivos son de elección en hipertensos con temblor, hiper-tiroidismo, migraña o HTA portal asociada. En pacientes con feocromocitoma sólo se utilizarán si el paciente está previamente tratado con un bloqueante α-adrenérgico. También son de elección en la HTA de la embarazada, aunque se ha descrito que pueden producir bradicardia, hipotensión e hipoglucemia fetal, retrasan el tiempo has-


ta la respiración espontánea del feto, prolongan el parto y reducen el peso fetal. El labetalol i.v. es de elección en el tratamiento de urgencias hipertensivas (asociadas a emba-razo, angina o infarto de miocardio-IM).

3. Acción antianginosaLos BBA reducen las demandas miocárdicas de O2

(MVO2) en el miocardio isquémico al disminuir la frecuencia y contractilidad cardiacas y la presión arterial sistólica, parti-cularmente, durante el ejercicio4,12 (Fig. 4). También reducen el flujo sanguíneo coronario total, ya que disminuyen la pre-sión arterial y las MVO2 y bloquean los receptores β1 vaso-dilatadores en los grandes vasos coronarios epicárdicos. Sin embargo, aumentan el flujo coronario subendocárdico y el cociente flujo subendocárdico/flujo epicárdico. Ello es debi-do a que disminuyen la contractilidad (reducen las resisten-cias extravasculares coronarias) y la frecuencia cardíaca (au-mentan la duración de la diástole y el tiempo de perfusión coronaria efectiva) y producen una desviación preferencial del flujo coronario hacia el subendocardio.

Los BBA exhiben, además, otras propiedades que contribuyen a sus propiedades antianginosas4,12

1) Inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP, adrenalina, ácido araquidónico o el ejercicio.

2) Mejoran el metabolismo en el miocardio isquémi-co, disminuyendo la lipólisis y la captación cardia-ca de ácidos grasos (que incrementan las MVO2 y el consumo de fosfatos de ATP, disminuyen la contractilidad y facilitan la aparición de arritmias cardiacas), a la vez que aumentan la glucolisis.

3) Exhiben propiedades analgésicas y ansiolíticas.

Los BBA han demostrado su efectividad en el tratamiento de: a) Angina de esfuerzo crónica estable. Los BBA son

el tratamiento de elección en estos pacientes para controlar la isquemia, prevenir el infarto y mejorar la supervivencia12. Los BBA reducen el número de ataques y el consumo de nitroglicerina, aumentan la tolerancia al ejercicio (prolongan el tiempo de ejercicio hasta la aparición de angina y para de-primir el segmento ST 1 mm y el tiempo total de ejercicio), suprimen las arritmias y reducen el área de infarto. Los BBA suprimen, además, el aumento de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial, así como los episodios de angina que se producen en las horas que preceden y siguen al despertar; es decir, que suprimen el ritmo circadiano de la isquemia cardiaca13. Los BBA son tratamiento de primera elección en pacientes con angina cróni-ca estable y/o infarto de miocardio (IM) previo o función ventricular deprimida.

Su efectividad es superior a la de los nitratos y similar o superior a la de los calcioantagonistas, aumentando su efectividad cuando se asocian12-14. Los BBA inhiben la taquicardia refleja producida por las dihidropiridinas, aunque esta asociación incrementa el riesgo de hipotensión, bradicar-dia, bloqueo AV y depresión de la contractilidad cardiaca; el riesgo de cardiodepresión es mayor cuando se asocian con verapamilo y diltiazem, por lo que se evitará esta combinación. Los BBA blo-quean la taquicardia refleja de los nitratos y éstos, por su acción venodilatadora, atenúan el aumento

2011eta 14


↓ VMO2: ↓ frecuencia y contractilidad cardiacas y la presión arterial (postcarga)↑ flujo coronario subendocárdico: - ↓ la frecuencia (↑ diástole) y la contracción cardiacasInhiben la agregación plaquetariaMejoran el metabolismo cardiaco: - la lipolisis y la captación de ácidos grasos libres (proarrítmicos)Son ansiolíticos y antiarrítmicos

Figura 4. Efectos antianginosos de los BBA

rículo-ventricular (A-V) y del sistema His-Purkinje a dosis a las que reducen la frecuencia sinusal. También suprimen el automatismo anormal que aparece en tejidos cardiacos anormalmente despolarizados (isquemia, fibrosis) y la ac-tividad desencadenada por postpotenciales tempranos y tardíos inducidos por catecolaminas o fármacos que pro-longan el intervalo QT del ECG (Fig. 5).

En el miocardio no isquémico, los BBA no modifican la velocidad de conducción o la duración de los potenciales de acción, ni los periodos refractarios auriculares o ventri-culares (no modifican el QRS). A nivel del nódulo A-V, los BBA deprimen la velocidad de conducción y prolongan el periodo refractario (prolongan el PR y QT del ECG), pero no modifican la conducción retrógrada a través del nodo A-V o el periodo refractario de las vías accesorias.

En el miocardio isquémico, los BBA (Fig. 5): a) Prolongan de forma homogénea la duración del

potencial de acción y de los periodos refractarios ventriculares, reducen la dispersión de la repolari-zación y del QT (un marcador de inestabilidad eléc-trica) y suprimen la reentrada del impulso cardiaco.

b) Suprimen los postpotenciales tardíos y el automa-tismo anómalo inducidos por las catecolaminas en tejidos isquémicos-despolarizados, que en ocasio-nes son el desencadenante de taquiarritmias ventri-culares de alto riesgo.

c) Aumentan el umbral de fibrilación ventricular, por disminuir las MVO2, mejorar la perfusión subendo-cárdica e inhibir la agregación plaquetaria, la lipoli-sis y la captación miocárdica de ácidos grasos.

d) Disminuyen la frecuencia cardiaca. Existe una co-rrelación entre la bradicardia producida y la reduc-ción de muerte súbita, de tal forma que los BBA con ASI, que son los que menos reducen la frecuencia cardiaca, también son los que menos reducen la muerte súbita.

e) Los BBA no selectivos suprimen la hipopotasemia inducida por las catecolaminas en las fases tempra-nas del infarto de miocardio. Todas estas acciones

2011eta 15

de la precarga producido por los BBA. El efecto de los BBA sobre el pronóstico de los

pacientes con angina estable no ha sido estudiado de forma específica. Sin embargo, un tercio de los pacientes incluidos en los estudios pos-IM presen-taban angina previa y en ellos los BBA reducían la mortalidad (especialmenta de la muerte súbita) y el reinfarto, incluso en pacientes sin IM previo.

b) Angina inestable. Los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA) sin elevación del seg-mento ST (particularmente si presentan HTA y aumento de la frecuencia cardiaca) deben ser tra-tados con BBA tan pronto como sea posible, para controlar la isquemia y prevenir el IM/reinfarto y continuar el tratamiento de forma crónica (pre-vención secundaria)15.

c) Isquemia silente. Los BBA sin ASI reducen la fre-cuencia y duración de los episodios, siendo su efec-tividad es similar o superior a la de nitratos y cal-cioantagonistas, aunque dicha efectividad aumenta cuando estos fármacos se combinan. Los BBA re-ducen el pico matutino de isquemia que se asocia a un aumento del tono simpático. Sin embargo, desconocemos si esta reducción de la isquemia si-lente conlleva un mejor pronóstico de la cardiopatía isquémica.

Los BBA están contraindicados en la angina aso-ciada a vasoespasmo coronario, ya que el bloqueo de los receptores β coronarios facilita el predominio del tono α-vasoconstrictor coronario.

4. Efectos electrofisiológicos4,6,17 Los BBA inhiben el automatismo cardiaco, ya que

aplanan la inclinación de la fase 4 de lenta despolarización diastólica de las células automáticas cardiacas y suprimien-do la actividad de los marcapasos ectópicos del nódulo au-


↓ Frecuencia sinusal - Suprimen los marcapasos ectópicos y los postpotenciales tempranos y tardíosNódulo AV: ↓ la VC y prolongan el PREMiocardio isquémico: - Suprimen el automatismo ectópico - Prolongan de forma homogénea la DPA y el PRE - suprimen las arritmias por reentrada - el flujo sanguíneo subendocárdico (acción anti-isquémica) - Inhiben la lipolisis y la captación de ácido grasos - Aumentan el umbral de fibrilación ventricular - Bloquean la hipopotasemia pos-IM

Figura 6. Disminución de la mortaliadad total y muerte súbita en pacientes con IM previo tratados con fármacos antiarrítmicos

Figura 5. Efectos antiarrítmicos de los BBA

DPA: duración del potencial de acción; IM: Infarto de Miocardio; PRE: periodo refractario efectivo; VC: velocidad de conducción

↓

facilitan la supresión de las arritmias por reentrada y explican la reducción en la incidencia de taquia-rrítmias ventriculares y muerte cardiaca súbita en pacientes con infarto de miocardio previo (Fig. 5).

4.1. Efectividad antiarrítmicaLos BBA son útiles en el tratamiento de: 1) Taquicardias sinusales sintomáticas asociadas a un

aumento del tono simpático (ejercicio, ansiedad, hi-pertiroidismo, feocromocitoma, anestesia general, IM previo o estados pre/postoperatorios)4,6,17.

2) Taquicardias supraventriculares: auricular focal, recíprocas del nódulo A-V, paroxísticas precipitadas por emociones o ejercicio, focal de la unión y la ta-quicardia no paroxística de la unión. Sin embargo, los BBA están contraindicados en las arritmias aso-ciadas al síndrome de Wolff-Parkinson-White pues no modifican la conducción anterógrada a traves de la vía accesoria y en pacientes con enfermedad del seno o síndrome bradicardia/taquicardia, ya que se puede precipitar una parada sinusal con síncope18.

3) Por deprimir la velocidad de conducción y prolongar el periodo refractario del nódulo AV pueden:

a) suprimir las taquicardias supraventriculares en las que el nodo AV forma parte del circuito de reentrada, en particular aquellas asociadas a HTA, angina o post-IM y

b) controlar la frecuencia ventricular, tanto en re-poso como durante el ejercicio, en enfermos con taquiarrítmias supraventriculares (taquicardias

auriculares ectópicas, flutter y fibrilación auricu-lar-FA)18.

4) También son útiles para mantener el ritmo sinusal tras la cardioversión de FA, particularmente en pa-cientes con IC, IM previo o HTA, siendo de elección en la profilaxis de la FA perioperatoeria.

5) Extrasístoles y taquicardias ventriculares (TV) aso-ciadas a un aumento del tono simpático, cardiopatía isquémica o post-IM, prolapso mitral, miocardio-patía hipertrófica, IC, diversas miocardiopatías o la intoxicación digitálica19.

6) Los BBA también son de elección en las arritmias del síndrome de QT largo congénito (en particular, en los cuadros asociados a mutaciones en los canales de potasio) o inducido por fármacos y en taquicardias ventriculares polimórficas catecolaminérgicas16,17,19.

4.2. Prevención de la muerte cardiaca súbitaLos BBA están indicados para prevenir la FV y la

muerte súbita cardiaca (MCS) en pacientes con IM agudo, IC congestiva o función ventricular izquierda deprimida. Tras el infarto agudo de miocardio, los BBA reducen la mortalidad total y la MCS, por lo que su uso está recomen-dado en todos los pacientes para la prevención primaria de la MCS. Un análisis reciente de 31 estudios, los BBA redu-cían la MCS en 45% comparados con el grupo de control. Los BBA son fármacos de elección para la prevención de la MCS4,19 en pacientes con prolapso de válvula mitral, mio-cardiopatía dilatada, síndrome del QT largo, TV polimór-fica y catecolaminérgica, fibrilación ventricular idiopática o con marcapasos y desfibriladores implantables.

5. BBA en pacientes con Insuficiencia Cardiaca (IC) 5.1. Papel del tono simpático en la IC1-4

El paciente con IC presenta un incre-mento del tono simpático que: 1) Incrementa la contractilidad y la fre-cuencia cardiacas y las MVO2. 2) Produce una vasoconstricción periféri-ca, que aumenta la precarga y la poscarga y disminuye la perfusión tisular. 3) Disminuye la densidad de los recepto-res β1-cardiacos. 4) Ejerce una acción tóxica directa por aumentar la concentración intracelular de Ca2+ ([Ca2+]i), que facilita la necrosis/apop-tosis de las células cardiacas, 5) Estimula la liberación de renina y la activación del SRAA, es decir, incremen-ta la activación neurohumoral. 6) Disminuye el umbral de fibrilación ventricular y aumenta la incidencia de arritmias ventriculares y de MCS.

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Figura 7. Cambios en la señalización beta-adrenérgica producida

por la insuficiencia cardiaca

Menor densidad de receptores β1:-Disminuye la contractilidad cardiaca

Menor densidad de receptores β2:-Disminuye la contractilidad -Disminuye la apoptosis

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7) Acelera la progresión de la placa de ateroma y 8) Facilita la aparición de fenómenos tromboembó-

licos ya que activa la coagulación y la agregación plaquetarias, a la vez que disminuye la fibrinolisis.

Todos estos efectos aceleran la progresión de la IC y explican la correlación existente entre el aumento de los niveles plasmáticos de catecolaminas y la mortalidad del paciente. Por todo lo anterior, parece lógico pensar que los BBA pudieran ejercer un efecto beneficioso en el tra-tamiento de la IC.

El aumento en los niveles circulantes de catecolami-nas, a su vez, produce cambios importantes en la señaliza-ción de los receptores β1-adrenérgicos5 (Fig. 7):

1) Una disminución en la expresión y/o la internali-zación de los receptores β1-adrenérgicos, cambios que, si bien, intentan proteger a los cardiomiocitos del exceso de la activación simpática efectos dis-minuyen la contractilidad cardiaca. Estos cambios implican la activación de una cinasa acoplada a di-chos receptores (GRK2) que fosforila los recepto-res y permite su unión a unas proteínas intracelula-res denominadas β-arrestinas. Éstas desacoplan el receptor β1-adrenérgico de la proteína Gs, lo que

conduce a una reducción de la contractilidad car-diaca y aumentan la expresión de proteínas Gi, que inhiben la activación de la adenilil ciclasa y dismi-nuyen el número de receptores β1-adrenérgicos.

2) Un aumento en la densidad de receptores β2 que ejercen un efecto inhibitorio sobre la contracti-lidad cardiaca mediado a través de una excesiva formación de proteína Gi y la hiperfosforilación de los canales de Ca2+ del retículo sarcoplásmico (RyR2), que facilita la liberación del Ca almacena-do a este nivel. Esta mayor liberación de Ca unido a una menor activación de la SERCA2a incremen-ta la [Ca2+] intracitoplasmático durante la diástole, lo que retrasa la relajación ventricular, aumenta la tensión de la pared ventricular y las MVO2 y fa-cilita los procesos de necrosis y apoptosis de los cardiomiocitos.

3) Un aumento en la expresión de receptores β3-adrenérgicos que reduce la contractilidad car-diaca debido a una excesiva producción de óxido nítrico (NO).


Figura 8. Beta-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca

Programa US Carvedilol COPERNICUS

CIBIS-II MERIT-HF

(Días)

5.2. Papel de los BBA Todos los pacientes con IC crónica producida por

miocardiopatías, isquémicas o no, con fracción de eyec-ción del ventrículo izquierdo (VI) reducida (NYHA clase II-IV), con disfunción sistólica del VI, con o sin insuficien-cia cardiaca sintomática tras un IM agudo y con insufi-ciencia cardiaca crónica y función ventricular izquierda conservada deben ser tratados con BBA, so pena que exista alguna contraindicación4,20. En pacientes con insuficiencia cardiaca (clase funcional II-III, fracción de eyección < 35%) tratados con digoxina, diuréticos y un IECA, algunos BBA (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol) reducen los síntomas, producen una mejoría funcional y hemodi-námica (disminuyen la poscarga, la frecuencia cardiaca y la presión capilar pulmonar y aumentan la fracción de eyección) y disminuyen las dimensiones ventriculares, las hospitalizaciones, la progresión de la insuficiencia cardia-ca y la mortalidad total (Fig. 8), cardiovascular o súbita. Estos efectos beneficiosos son independientes de la edad, sexo, clase funcional, fracción de eyección del ventrículo izquierdo y etiología isquémica/no isquémica, en diabéti-cos y no diabéticos. Los pacientes de raza negra pueden constituir una excepción.

5.3. Mecanismo de acción de los BBAEl efecto beneficioso de los BBA sería la resultante de

su capacidad para1-4: 1) Bloquear las acciones cardiotóxicas de las cate-

colaminas que contribuyen a la progresión de la enfermedad.2) Aumentar la densidad de receptores β-adrenérgicos

cardiacos, lo que mejoraría la respuesta hemo-dinámica a las catecolaminas circulantes y a los β-estimulantes (dopamina, dobutamina). Sin em-bargo, algunos BBA (carvedilol) no modifican la densidad receptorial, lo que indica que éste no es el único mecanismo implicado.

3) Inhibir la activación neurohumoral: disminuyen los niveles plasmáticos de noradrenalina, renina, angiotensina, aldosterona y vasopresina.

4) Disminuir la frecuencia cardiaca, lo que aumenta el aporte coronario de O2 y disminuye las MVO2.

5) Inhibir el aumento de la [Ca2+]i y la apoptosis de los cardiomiocitos inducida por la estimulación β1-adrenérgica.

6) Presentar propiedades antianginosas y antiisqué-micas, antiarrítmicas, antihipertensivas y antiagre-gantes plaquetarias.

7) Mejorar la utilización energética del miocardio al inhibir la lipolisis inducida por las catecolaminas y facilitar la glucolisis.

8) Inhibir la expresión de GRK2 y aumentar la acti-vidad de la adenilil ciclasa, lo que se traduce en un aumento de la función contráctil.

9) Disminuir la hiperfosforilación del retículo sarco-plásmico y la liberación de Ca2+ desde éste durante la diástole, a la vez que aumentan la actividad de la SERCA2a; ambos efectos reducen la [Ca2+]i y me-joran la relajación ventricular.

10) En pacientes con cardiomiopatía dilatada los BBA bloquean los anticuerpos circulantes anti-recepto-res β1-adrenérgicos.

5.4. Efecto sobre el remodelado ventricularLos BBA mejoran el remodelado ventricular en pacien-

tes con IM previo o con IC, disminuyendo los volúmenes telesistólicos y telediastólicos, a la vez que aumentan la frac-ción de ejección y los índices de contractilidad de la pared ventricular21. Estos efectos, que se observan incluso en pa-cientes tratados con inhibidores de la enzima de conversión, contribuyen a la reducción de la mortalidad observada en estos pacientes.

5.5. Insuficiencia cardiaca con función sistólica conservada Debido a la ausencia de datos, la utilización de BBA

en estos pacientes es empírica y está basada sobre todo en el posible beneficio obtenido al disminuir la frecuencia cardiaca, controlar la presión arterial y mejorar la isque-mia miocárdica.

6. β-bloqueantes e infarto de miocardio Los BBA limitan el tamaño del infarto, reducen las

taquiarritmias potencialmente mortales, alivian el dolor y reducen el reinfarto y la mortalidad (20-25%) cardiaca y súbita. Por ello, los BBA están recomendados en el trata-miento a largo plazo (de forma indefinida) en todos los pacientes que se recuperen del IM y que no presenten con-traindicaciones. La reducción de la mortalidad producida por los BBA era independiente de la edad, raza, frecuencia cardíaca, fracción de eyección, función renal o de la pre-sencia de enfermedad pulmonar, diabetes tipo 1, EPOC o HTA. El beneficio a largo plazo es mayor en los pacientes de alto riesgo, p. ej., pacientes con IM importante o ante-rior, taquiarritmias ventriculares y ancianos.

En pacientes con diabetes y enfermedad coronaria la administración de BBA durante 3 años reducía la mortali-dad total (44%) y cardiaca (42%). En otro estudio realizado en pacientes diabéticos con IM previo, se demostró que los BBA reducían la mortalidad a 1 año (10% vs 23%). Sin em-bargo, los BBA siguen prescribiéndose menos de lo que se de-bería en esta población quizás porque se piensa que podrían empeorar la situación metabólica.

El mecanismo responsable de su efecto beneficioso es desconocido, aunque se ha atribuído a su capacidad para re-vertir los efectos deletéreos de aumento del tono simpático, así como a sus propiedades antihipertensivas, antianginosas y/o antiarrítmicas. Estos efectos parecen ser más manifies-tos con los BBA que no presentan ASI, a pesar de que son los que producen los mayores cambios en el perfil lipídico.

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7. Otras aplicaciones cardiacasLos BBA están indicados en los pacientes con sos-

pecha o diagnóstico de disección aórtica para obtener un rápido control de la presión arterial. En pacientes con miocardiopatía hipertrófica los BBA (propranolol, ate-nolol, metoprolol, sotalol o nadolol) han sido utilizados para aliviar los síntomas, mejorar la capacidad funcional, controlar la frecuencia cardíaca y las arritmias y son úti-les para tratar la insuficiencia cardiaca y prevenir la MCS. También están indicados en el tratamiento de la HTA pe-rioperatoria, la isquemia y las arritmias identificadas en el pre/postoperatorio.

8. Efectos metabólicosLos BBA no modifican los niveles plasmáticos de

glucosa o insulina en pacientes no diabéticos en ayunas, ni aumentan la incidencia de hipoglucemia en pacientes diabéticos tratados con insulina o hipoglucemiantes ora-les. Sin embargo, los BBA no selectivos inhiben los sínto-mas de hipoglucemia (temblor, ansiedad y palpitaciones; la sudoración puede aumentar) y retrasan la recuperación de la glucemia tras la administración de insulina. Ello es debido a que inhiben la glucogenolisis y la liberación de ácido láctico y glicerol desde el músculo esquelético, que constituyen el sustrato para la gluconeogénesis hepática. Por tanto, en diabéticos se prefieren los BBA β1-selectivos, que al, no modificar las respuestas β2-metabólicas (ver Tabla 1), no retrasan de forma importante la recupera-ción de la glucemia (Fig. 9). Además, los BBA clásicos (atenolol y metoprolol) aumentan la incidencia de diabe-tes de reciente comienzo, algo que no ha sido demostrado con nebibolol o carvedilol, que incluso pueden mejorar la resistencia a la insulina. Los BBA son los únicos fármacos que disminuyen la mortalidad (23% vs. 10%) en diabéti-cos con infarto de miocardio previo.

Los BBA, en particular los no-selectivos, disminuyen la tolerancia al ejercicio. Ello es debido a que el bloqueo de los receptores β2 disminuye el aumento del flujo mus-cular esquelético e inhibe las respuestas (gluconeogénesis, glucogenolisis), mientras que el bloqueo de los receptores β1 disminuye el volumen minuto e inhibe la lipolisis y la li-beración de ácidos grasos libres producidas por las cateco-laminas durante el ejercicio. Los β1-selectivos no inhiben las respuestas metabólicas y disminuyen menos la vasodi-latación de la musculatura esquelética durante el ejercicio submáximo, por lo que producen menos fatiga y disminu-yen menos la tolerancia al ejercicio que los no selectivos.

Los BBA incrementan los niveles plasmáticos de tri-glicéridos y VLDL-colesterol y disminuyen los de HDL-colesterol (en particular de la subfracción HDL2) y el co-ciente HDL/(LDL + VLDL); los niveles de colesterol total y LDL-colesterol habitualmente no se modifican o aumen-tan. Los BBA β1-selectivos y el carvedilol no modifican los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol e incluso pueden incrementar los de HDL-colesterol, siendo de elec-

ción en hipertensos con hiperlipidemia. La importancia de estos cambios del perfil lipídico se desconoce, ya que a pesar de los cambios que producen en el perfil lipídico, los BBA reducen la progresión de las placas ateroscleróticas en mo-delos animales y en pacientes con infarto de miocardio pre-vio, propranolol y metoprolol no sólo reducen el reinfarto, sino también el número de complicaciones ateroscleróticas en cerebro y extremidades inferiores.

Los BBA podrían retrasar la progresión de la ateros-clerosis y prevenir la rotura de la placa porque:

a) Reducen el estrés de la pared vascular al disminuir la frecuencia y contractilidad cardiacas y la presión ar-terial sistólica.

b) Reducen la permeabilidad endotelial para las lipo-proteínas y el acúmulo de LDL-colesterol en la pa-red vascular.


Figura 9. Efecto de los BBA sobre la glucemia

y la sensibilidad a la insulina

c) Inhiben la proliferación de la musculatura lisa vascular y el acúmulo de Ca intravascular,

d) Inhiben la agregación plaquetaria que las cateco-laminas producen en pacientes diabéticos, con in-farto de miocardio, angina inestable o accidentes cerebrovasculares.

En situaciones de estrés, politraumatismos, hipoter-mia o en la fase temprana pos-IM, el aumento de cateco-laminas circulantes estimula los receptores β2 y la activi-dad ATPasa-Na+/K+ - dependiente, de la membrana de las células musculares esqueléticas, favoreciendo la captación de K por las mismas. El resultado es una hipopotasemia que aumenta la incidencia de arritmias ventriculares y de muerte súbita en enfermos con IM previo. El bloqueo de la hipopotasemia podría ser otro mecanismo por el que, los BBA no selectivos, podrían reducir la mortalidad post-IM.

9. Otros efectos9.1. Hormonales

El propranolol inhibe la conversión periférica de tiroxi-na en triyodotirosina y disminuye los niveles de ésta, a la vez que aumenta los de tiroxina y T3r. Además, bloquea los sig-nos del hipertiroidismo secundarios a la hiperactividad adre-nérgica (taquicardia, ansiedad, temblor, nerviosismo), lo que explica su utilización en pacientes con crisis tireotóxicas.

9.2. OftalmológicosLos receptores β1 regulan la producción del humor

acuoso, por lo que los BBA (betaxolol, carteolol, levobuno-lol y timolol), son fármacos de elección en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto. En forma de colirio, los BBA pasan a través del canal lacrimo-nasal y se absorben a través de las mucosas nasal y gastrointestinal.

9.3. RespiratoriosEn pacientes con asma o Enfermedad Obstructiva

Pulmonar Crónica (EPOC) los BBA aumentan la resis-tencia de las vías aéreas y disminuyen el volumen máximo espiratorio expulsado en 1 seg (FEV1) y la capacidad vital. El riesgo de broncoconstricción es menor con los BBA β1-selectivos y sus efectos pueden revertirse más fácilmente con agonistas β2-adrenérgicos (terbutalina, salbutamol). Por ello, en pacientes fumadores crónicos, con broncoes-pasmo o enfermedades pulmonares crónicas, los BBA de elección son los β1-selectivos a dosis bajas. Sin embargo, to-dos los BBA están contraindicados en pacientes asmáticos.

9.4. Efectos renalesLos BBA aumentan las resistencias vasculares renales

(disminuyen la presión arterial y el volumen minuto y facili-tan el predominio del tono α-adrenérgico vasoconstrictor) y disminuyen el flujo sanguíneo renal y la velocidad de filtra-ción glomerular, pero no modifican la fracción de filtración. Estos efectos (que no aparecen con nadolol o carvedilol) no tienen trascendencia clínica en hipertensos con función

renal normal o deprimida, ya que no modifican los niveles plasmáticos de creatinina. El bloqueo de los receptores β1-adrenérgicos reduce tanto la secreción basal de renina como la inducida tras deplección de volumen (hemorragia, diuré-ticos), por vasodilatadores o una dieta hiposódica.

9.5. Aplicaciones neuropsiquiátricas Los BBA no-selectivos suprimen los síntomas somá-

ticos (palpitaciones, temblor, hipertensión arterial, sudo-ración, diarrea) y psíquicos de ansiedad (tensión, mie-do, dificultad de concentración, etc.). Los BBA son muy efectivos para suprimir la ansiedad pre/postoperatoria o situacional (hablar en público, realizar exámenes, condu-cir coches, tocar un instrumento, etc.) y, a diferencia de las benzodiacepinas, no producen sedación, somnolencia, alteraciones del comportamiento, dependencia o abuso. Los BBA no-selectivos también son útiles en pacientes con temblor esencial o sintomático (asociado a ansiedad, hipertiroidismo, agonistas β-adrenérgicos, litio, metilxan-tinas, Párkinson, morfina o alcohol) y en el mioclono esen-cial familiar. La supresión del temblor es consecuencia del bloqueo de los receptores β2 localizados en la musculatura esquelética. El propranolol mejora los síntomas del síndro-me de retirada de narcóticos y alcohol.

La administración profiláctica de BBA sin ASI reduce la intensidad, duración y frecuencia de los ataques de mi-graña. Sin embargo, no son útiles cuando el ataque ya ha comenzado. El mecanismo responsable implicaría la supre-sión de la fase de vasodilatación de los vasos extracraneales, la inhibición de la liberación de 5-HT o una acción estabi-lizadora de membrana que reduciría la sensación dolorosa.

9.6. BBA en la hipertensión portalLos BBA no selectivos reducen el flujo sanguíneo es-

plácnico y la presión portal. Ello es debido a que el bloqueo de los receptores β1 reduce el volumen minuto y el de los receptores β2 produce una vasoconstricción esplácnica a la que también colabora el aumento del tono α-vasonstrictor. El propranolol reduce también el flujo a través de las cola-terales portosistémicas y disminuye el gradiente de presión portal y la presión de las varices esofágicas. La respuesta al propranolol es muy variable, respondiendo peor los pa-cientes con episodios previos de hemorragia por varices o con ascitis. La ausencia de respuesta al propranolol es posiblemente debida a un aumento de la resistencia de los vasos portocolaterales que atenúa la reducción de la pre-sión portal que acompaña el descenso del flujo esplácnico.

Farmacocinética

Existen importantes diferencias en las propiedades farmacocinéticas de los BBA que vienen determinadas por el grado de liposolubilidad de su molécula (Tabla 4):

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proteínas plasmáticas y se difunden ampliamente, atravesando las barreras placentaria y hematoen-cefálica. Ello explica la alta incidencia de reaccio-nes adversas centrales que producen; por ello, en pacientes con historia previa de depresión se de-ben utilizar BBA hidrosolubles. Se biotransforman casi en su totalidad en el hígado (a través del cito-cromo CYP2D6), eliminándose, el fármaco y sus metabolitos, por vía renal. Por ello, es necesario re-ducir la dosis en pacientes con hepatopatías graves o con reducción del flujo hepático (insuficiencia cardíaca, ancianos, cirrosis). La rápida y marcada biotransformación explica su corta semivida (1-5 h); sin embargo, tras 2-4 semanas de tratamiento el sistema de biotransformación hepática se satura, lo que unido a la disminución del volumen minuto y del flujo sanguíneo hepático aumentan su biodis-ponibilidad oral hasta un 25-70%. Este aumento, unido a que se acumulan en los terminales ner-vioso simpáticos, explica por qué en tratamientos crónicos, la duración del efecto β-bloqueante (de-terminada por el tiempo en que la taquicardia in-ducida por el ejercicio está bloqueada) es muy su-perior a la semivida farmacocinética del fármaco.


2. BBA hidrosolubles (acebutolol, atenolol, carteolol, nadolol, sotalol). Se absorben de forma incomple-ta (50%) por vía oral, pero apenas sufren efecto de primer paso, por lo que sus niveles plasmáticos presentan pocas variaciones interindividuales. Se unen poco a proteínas plasmáticas, atraviesan mal la barrera hematoencefálica, razón por la que pre-sentan menos efectos indeseables centrales y una semivida más prolongada (nadolol). Se eliminan por vía renal sin apenas biotransformarse, por lo que su excreción depende directamente de la ve-locidad de filtración glomerular. Por tanto, en an-cianos y en enfermos con insuficiencia renal debe reducirse la dosis administrada o administrarse un BBA liposoluble.

3. BBA lipo-hidrosolubles. Bisoprolol y celiprolol presentan propiedades comunes a los dos grupos: buena disponibilidad oral (80-90%), atraviesan mal la barrera hematoencefalica y presentan una semivida prolongada (11-18 h). Se eliminan en un 50% por biotransformación hepática y el resto por vía renal sin biotransformar, lo que permite su uso en pacientes con insuficicencia hepática y/o renal.

1. BBA liposolubles. Estos fármacos (alprenolol, labetalol, metoprolol, oxprenolol, proprano-lol y timolol) se absor-ben de forma rápida y completa por vía oral, pero se biotransforman en la pared intestinal y en el hígado (efecto de primer paso), por lo que su biodisponibilidad oral es baja (10-30%). El efecto de primer paso es un fenómeno muy variable, lo que explica las marcadas diferencias interindividuales en los niveles plasmáticos (de hasta 10-20 veces), efec-tividad y duración de sus acciones, porqué se precisan dosis menores cuando se administran por vía I.V. que por vía oral y la necesidad de ajustar de forma indivi-dual la dosis para alcan-zar la respuesta terapéu-tica deseada. Se unen en una alta proporción a

TABLA 4. Propiedades farmacocinéticas de los BBA

Liposolubilidad: (a) alta, (b) moderada y (c) baja; F: biodisponibilidad oral; Fr: Fracción de fármaco que se elimina sin biotransformar por vía renal; UPP: unión a proteínas plasmáticas; Tmax: tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas; Vd: volumen de distribución; H: hepática; R: renal; EP: esterasas plasmáticas.

Fármaco F (%) Tmax (h)U.P.P. (%)

Semivida (h)

Vd (L/kg)

Vía de eliminación

Fr (%)

Alprenolol (a) 10 2 85 3-4 3.3 H 15

Atenolol (c) 55 2-4 <5 6-9 0.7-1.2 R 100

Betaxolol (b) 85 2-4 50 18 8 H 15

Bisoprolol (b) 85 1-4 33 9-12 3 H/R 50

Carteolol (c) 85 1-4 20-30 3-7 2.5/7 H/R 50-70

Carvedilol (b) 25 1-3 95 6-10 1.5-2 H 1

Celiprolol (b) 50 1-3 22 4-6 -- H/R 40

Esmolol (c) -- 0.15 55 0.13 3.5 EP <1

Labetalol (c) 20-40 2-4 50 4-8 3.2-13.5 H/R <5

Metoprolol (a) 50 0.5-3 12 3-5 5.5 H 3

Nadolol (c) 30 1-4 30 14-24 2.1 R 75

Nebivolol (b) 12-96 1-3 98 24 1.5 H <1

Oxprenolol (b) 25-60 0.5-1.5 80-90 1-3 1.3 H <5

Propranolol (a) 30 1-3 90-95 3-6 3.6 H <1

Timolol (b) 50-75 0.4-3 10 3-5 1.8-3.5 H/R 20

4. BBA de acción ultracorta. El esmolol es un BBA que se metaboliza rápidamente por esterasas eri-trocitarias, siendo su semivida es de 9 minutos, ra-zón por lo que sus efectos terapéuticos o adversos, desaparecen al cabo de 30 minutos. Por vía I.V. es un fármaco útil para controlar taquicardias supra-ventriculares y la taquicardia e hipertensión perio-peratorias (asociada a laringoscopia, intubación traqueal o intervenciones quirúrgicas), la cardio-toxicidad por cocaína, las crisis tireotóxicas o para predecir la tolerancia oral a los BBA en pacientes con cardiopatía isquémica.

Los BBA más cardioselectivos (bisoprolol, nebivolol), los vasodilatadores (carvedilol, nebivolol), los que presen-tan una semivida más prolongada (nadolol, carvedilol, bi-soprolol) y las formulaciones de liberación retardada son de elección en el tratamiento de los pacientes hipertensos o con angina de pecho.

Reacciones adversasLos BBA producen reacciones adversas que son pre-

decibles, por lo que podemos de antemano excluir aquellos pacientes en los que estén contraindicados. Las principales reacciones adversas son:

Cardiovasculares: pueden producir hipotensión, bra-dicardia, bloqueo A-V, disfunción sinusal e insuficiencia cardiaca. Estos efectos se observan principalmente en pa-cientes con disminución de la función del nodo sinusal y de la conducción a través del nódulo A-V y rara vez al administrar un BBA por vía I.V. a pacientes con IM o por vía oral a pacientes con IC crónica. Los BBA selectivos o con ASI deprimen menos la frecuencia sinusal, por lo que serían de elección en hipertensos con bradicardia en re-poso o en ancianos; sin embargo, pueden incrementar la frecuencia cardíaca cuando el tono simpático es bajo (en reposo, durante el sueño), estando contraindicados en pacientes con angina nocturna y en hipertiroideos. En el síndrome de Wolff-Parkinson-White, los BBA deprimen el nodo AV, pero apenas si modifican la vía accesoria; por ello, si el cuadro se asocia a fibrilación auricular, los BBA podrían aumentar la conducción anterógrada a través de la vía accesoria y, por tanto, la frecuencia ventricular.

Los BBA pueden producir calambres, sensación de frio o cansancio en las extremidades, propiciar el fenó-meno de Raynaud y empeorar los síntomas en pacientes con enfermedad periférica vascular grave. Este aumento del tono vascular es más marcado con los BBA no selec-tivos, que bloquean los receptores β2-vasodilatadores y β1-cardiacos (disminuyen el volumen minuto), y produ-cen un predominio del tono α-vasoconstrictor, que con los β1-selectivos. La reducción de los flujos regionales es mínima con los BBA que presentan propiedades vasodi-latadoras (carvedilol, nebivolol).

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Nerviosos: insomnio, parestesias, cefaleas, fatiga, de-presión, cansancio, mareos y pesadillas nocturnas. Estas reacciones adversas son más marcadas con los BBA liposo-lubles, y menos frecuentes con los hidrosolubles, evitando administrarlos por la tarde. En algunos pacientes, la fatiga puede estar relacionada con la reducción de flujo sanguí-neo en la músculatura esquelética; en otros casos puede ser secundaria a un efecto sobre el SNC.

Digestivos: náuseas, estreñimiento o diarrea. El labe-talol produce hepatopatías e incluso necrosis hepática.

Respiratorios: los BBA producen una intensa bronco-constricción que contraindica su utilización en pacientes asmáticos. Estos efectos son más marcados con los BBA no-selectivos, que pueden producir una grave bronco-constriccción que responde sólo a la administración de altas dosis de agonistas β2-adrenérgicos o de teofilina.

Metabólicos: los BBA no selectivos pueden aumentar los niveles plasmáticos de triglicéridos y VLDL-colesterol y disminuyen los niveles de HDL- colesterol. También au-mentan los niveles plasmáticos de ácido úrico. Estos cam-bios no aparecen con los BBA β1-selectivos y con carvedi-lol o nebivolol. Sin embargo, desconocemos la repercusión clínica de estos cambios.

Impotencia: su incidencia es muy variable, siendo menor con los BBA selectivos o carvedilol y no aparece con nebivolol.

Otras reacciones: erupciones cutáneas.

Síndrome de retirada: la supresión brusca del trata-miento con BBA puede producir un síndrome de retirada que en hipertensos cursa con HTA, taquicardia, diaforesis, ansiedad y temblor y en pacientes con cardiopatía isquémica puede producir angina o infarto de miocardio. Este cuadro, que se ha atribuido a un aumento en el número de recepto-res β y de la agregación plaquetaria durante el tratamiento con un BBA, es menos marcado con los que presentan una semivida más prolongada. Por tanto, el tratamiento anti-hipertensivo o antianginoso con un BBA se discontinuará siempre de forma gradual, recomendando al paciente res-tringir el ejercicio físico durante ese periodo.

Contraindicaciones

Los BBA están contraindicados en enfermos con asma o EPOC y broncoespasmo, bradicardia (≤45 lpm), enfer-medad del seno, bloqueo seno-auricular, bloqueo A-V de segundo o tercer grado (PQ > 0.24 seg), insuficiencia car-diaca descompensada (que requiere la administración I.V. de fármacos inotrópicos positivos), hipotensión (PAS < 90 mm Hg), choque cardiogénico o estenosis aórtica.

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2011eta 23

La dosis de BBA debe reducirse 24 horas antes de rea-lizar cirugía mayor pues bloquean los reflejos cardiovascu-lares simpáticos y deprimen la contractilidad y frecuencia cardíaca, a la vez que potencian las acciones cardiode-presoras de los anestésicos generales. Se utilizarán con precaución en pacientes con EPOC sin actividad bron-coespástica, diabetes insulino-dependiente, vasculopatías periféricas o bloqueo AV de primer grado.

Interacciones farmacológicas

1. FarmacocinéticasLa biodisponibilidad oral de propranolol y metoprolol

disminuye cuando se asocian a antiácidos que contienen sales de aluminio o a colestiramina. La biodisponiblidad, los niveles plasmáticos y la semivida de los BBA liposolu-bles aumenta cuando disminuye el flujo sanguíneo hepático (IC, ancianos, cirrosis) o se administran fármacos que in-hiben su biotransformación hepática (cimetidina, hidrala-zina, anticonceptivos orales, verapamilo). Por el contrario, los inductores enzimáticos (tabaco, barbitúricos, alcohol, rifampicina) disminuyen la biodisponibilidad, los niveles plasmáticos y la semivida de estos BBA. En estas situaciones deben utilizarse BBA hidrosolubles, que apenas sufren bio-transformación hepática. La biodisponibilidad de los BBA hidrosolubles disminuye en presencia de ampicilina y de antinflamatorios no esteroideos.

Propranolol y metoprolol reducen el volumen minuto y el flujo sanguíneo hepático y retrasan su biotransforma-ción hepática y la de otros fármacos que se biotransforman en el hígado (teofilina, lidocaína, verapamilo), aumentan-do sus niveles plasmáticos y la incidencia de reacciones ad-versas. Los niveles plasmáticos de propranolol aumentan cuando se asocia a diltiazem, clorpromazina o furosemida y disminuyen en hipertiroideos. Los BBA reducen la ex-creción urinaria de digoxina; esta interación no se observa con el nadolol y el carvedilol, que aumentan el flujo renal.

2. Farmacodinámicas

Los BBA potencian los efectos de otros fármacos an-tihipertensivos y la reducción de la presión arterial pro-ducida por nitratos, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos y anestésicos generales (halotano, fluotano) e inhiben la taquicardia refleja inducida por diversos vasodilatadores. También potencian las acciones cardiodepresoras de los anestésicos generales. La asociación de BBA y antagonistas del Ca o antiarrítmicos del grupo I incrementa el riesgo de hipotensión, bradicardia, bloqueo A-V y depresión de la contractilidad cardivaca. La digoxina aumenta el ries-go de bradicardia y bloqueo A-V. Los BBA no selectivos potencian la hipoglucemia inducida por antidiabéticos orales o insulina y el efecto hipotensor de la primera dosis producido por los bloqueantes α-adrenérgicos, así como la respuesta vasoconstrictora e hipertensora de los agonistas


α-adrenérgicos (ergotamina, fenilefrina), incluídos en nu-merosos preparados antigripales. Los antiinflamatorios no esteroideos, en particular la indometacina, reducen el efecto antihipertensivo de los BBA por inhibir la síntesis de pros-taciclina (PGI2) y producir retención de Na. El esmolol au-menta la digoxinemia y retrasa la recuperación del bloqueo neuromuscular producido por la succinilcolina, mientras que la morfina aumenta hasta en un 50% los niveles plas-máticos de esmolol.

Perspectivas futuras de los BBA

Desde su introducción hace ya 50 años, los BBA han ocupado un importante papel en el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares, tales como la hipertensión arterial, la cardiopatía isquémica, las arritmias y la insu-ficiencia cardiaca. Sin embargo, los BBA son una familia de fármacos que presentan importantes diferencias entre sí que deben ser consideradas en cada situación clínica. Como norma general, el BBA de elección es el que tiene un beneficio demostrado en una situación clínica concre-ta. En los últimos años, el atenolol y los BBA de primera generación han perdido su papel como primer escalón de tratamiento de la HTA, pero siguen ocupando un papel muy importante en el tratamiento de los pacientes con car-diopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o arritmias car-diacas, así como en la prevención secundaria del infarto de miocardio. A pesar de que en los últimos años ha aumen-tado de forma progresiva su utilización, en nuestro medio, los BBA se utilizan menos de lo esperado y pensamos que este curso podría facilitar el uso racional de los BBA en la práctica clínica.

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II. BETABLOQUEANTES EN CIRUGÍA NO CARDIACA

E. Alegría Ezquerra, E. Alegría Barrero, A. Alegría Barrero

Introducción

Las complicaciones cardiovasculares aterotrombóticas (sobre todo infarto agudo de miocardio y mortalidad car-diovascular) no son infrecuentes en pacientes sometidos a intervenciones vasculares importantes y a otras operaciones de riesgo. También es una complicación postoperatoria fre-cuente, aunque de menor riesgo, la fibrilación auricular. Las causas de ambas son dobles: por un lado la sobrecarga cardia-ca que suponen la anestesia y la intervención; por otro, la po-sible existencia previa de enfermedad cardiaca (frecuente en pacientes con arteriopatía periférica o aneurismas) no descu-bierta o asintomática o de factores de riesgo de desarrollarla.

Tanto las complicaciones cardiovasculares aterotrom-bóticas como la fibrilación auricular postoperatorias están muy relacionadas con la activación del sistema nervioso simpático. De ahí que sea fisiopatológicamente plausible y clínicamente lógico, intentar prevenirlas bloqueando dicho sistema, en concreto con betabloqueantes. La presente revi-sión pretende poner al día los datos clínicos, las directrices y la aplicación práctica de los betabloqueantes en el periodo perioperatorio de intervenciones no cardiacas.

Complicaciones cardiovasculares postoperatorias

IncidenciaSe calcula que la incidencia de infarto agudo de mio-

cardio en cirugía no vascular es de un 0,3-0,5% aproximada-mente, pero puede llegar al 3% en intervenciones vasculares importantes1. Aún más elevada es la incidencia de infartos silentes puestos de manifiesto por elevaciones de troponina2 o aparición de ondas Q, que alcanza hasta el 10-25% en la cirugía vascular3.

Por su parte, la fibrilación auricular postoperatoria -importante problema en cirugía cardiaca, en la que su inci-dencia puede llegar al 30% en las operaciones de derivación

aortocoronaria y al 50% en la cirugía valvular4,5- es poco fre-cuente en intervenciones no cardiotorácicas. Aunque esca-sos, los estudios reportan frecuencias entre 0,2% en cirugía ortopédica y 0,8% en neurocirugía6,7; en las intervenciones vasculares es más frecuente, con incidencias de 4% en ci-rugía arterial periférica8 y hasta del 10% en la reparación quirúrgica de los aneurismas abdominales9. El riesgo prin-cipal en estos casos es el ictus isquémico, cuya incidencia se duplica si se desarrolla fibrilación auricular10.

PatogeniaLa isquemia miocárdica y la trombosis coronaria son

las causas inmediatas principales del infarto de miocardio preoperatorio. A la isquemia contribuyen principalmente la hipoxia (que disminuye el aporte de oxígeno al miocar-dio) y el aumento del consumo de oxígeno causado por la liberación de catecolaminas y cortisol relacionada con el trauma quirúrgico entendido en sentido amplio (traumatis-mo tisular, anestesia, dolor, anemia, hipoglucemia, etc). La trombosis coronaria, por su parte, se atribuye a fenómenos reológicos también relacionados con las catecolaminas, la situación de hipercoagulabilidad y la liberación de factores inflamatorios durante la intervención3.

En la génesis de la fibrilación auricular postoperatoria intervienen otros factores diferentes, varios de los cuales no están relacionados directamente con el sistema simpá-tico. Entre ellas pueden citarse complicaciones isquémicas o funcionales cardiacas, infecciones, episodios hipotensivos, anemia, diselectrolitemias, acidosis, hipoxia, fiebre y otros7.

Evaluación del riesgo

La evaluación del efecto preventivo de cualquier proce-dimiento que pretenda reducir un determinado riesgo, debe partir del cálculo de éste en la población a la que se pretende aplicar aquél. En el caso de las intervenciones quirúrgicas no cardiacas este riesgo tiene un doble origen:

a) el riesgo de complicaciones cardiacas inherente a la intervención a practicar; y

b) el riesgo cardiovascular del propio paciente.

Por eso, debe evaluarse por separado desde estos dos puntos de vista.

Riesgo de complicaciones cardiacas de las intervenciones extracardiacas

En lo que respecta a la estratificación del riesgo de com-plicaciones cardiovasculares en la cirugía no cardiaca, las intervenciones se clasifican en tres grupos (Tabla 1)11. La cirugía vascular, escenario en el que -como más adelante se detalla- se han realizado casi todos los estudios con betablo-queantes, está incluida en el grupo de riesgo alto.

Riesgo del pacienteEl riesgo de sufrir una complicación cardiaca durante

una intervención extracardiaca está en relación fundamen-talmente con la existencia de patología cardiaca previa o de factores de riesgo de la misma12.

La consideración de paciente de alto riesgo es fácil de detectar con parámetros clínicos sencillos. Se consideran pacientes de alto riesgo los que tienen angina de pecho, infarto de miocardio antiguo, insuficiencia cardiaca, ante-cedentes de ictus o accidente isquémico transitorio, insufi-ciencia renal o diabetes avanzada1,11.

Más discutida ha sido la estratificación del riesgo en pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. Hay algunos parámetros o procedimientos simples que permiten predecir el riesgo, entre ellos la capacidad fun-cional13,14, los péptidos natriuréticos15 y el electrocardiogra-ma16. Las directrices de práctica clínica sobre los diferentes procedimientos de imagen para la evaluación de la función ventricular o la inducción y detección de isquemia en el preoperatorio se limitan a señalar las mismas indicaciones que en otros contextos, en función del riesgo basal de los pa-cientes. En concreto, las consideran indicadas en pacientes

que van a someterse a una inter-vención de alto riesgo y tienen más de dos o tres de los factores de riesgo mencionados antes11,17. La disponibilidad de nuevas téc-nicas quizá deba hacer cambiar este planteamiento18. En cuanto a la coronariografía preopera-toria, solamente está indicada preoperatoriamente en los pa-cientes en quienes lo estaría fue-ra de esta circunstancia según los antecedentes o los resultados de los estudios incruentos11. De hecho, no se ha demostrado que la revascularización coronaria profiláctica en pacientes de alto

riesgo con enfermedad coronaria mejore los desenlaces tras intervenciones vasculares importantes en comparación con el tratamiento médico adecuado19.

Betabloqueantes para la prevención de complicaciones aterotrombóticas perioperatorias

FundamentoLa anestesia y la intervención quirúrgica aumentan la

actividad simpática y la liberación de catecolaminas. La tra-ducción clínica evidente es el aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca3,20,21. Ello llevó a aplicar betablo-queantes durante la intervención para frenar dicha hiperac-tividad simpática.

Inicialmente se utilizaron betabloqueantes de acción breve por vía endovenosa u oral para estabilizar la situación cardiovascular en la propia operación y el postoperatorio in-mediato, documentándose disminuciones del consumo de oxígeno y de la isquemia miocárdica, así como prevención de la hipertensión y la taquicardia relacionadas con la anestesia y las intervenciones22-24. Posteriormente se emprendieron ensa-yos clínicos aleatorizados con fármacos diversos.

A la hora de analizar y comparar los resultados de los diversos estudios clínicos realizados, deben tenerse en cuen-ta diversos factores que influyen sobre los efectos de los be-tabloqueantes, resumidos en la Tabla 2 y que serán objeto de atención en la discusión que sigue.

Estudios retrospectivos y de casos y controlesEl más numeroso fue el de Lindenauer et al, que estu-

diaron retrospectivamente los desenlaces de 782.969 pacien-tes sometidos a intervenciones extracardiacas importantes, de los que el 85% no tenían contraindicación para tratamien-to con betabloqueantes aunque solamente se les administró al 18%; el riesgo preoperatorio se etiquetó de bajo en el 14%

Bajo (<1%) Intermedio (1-5%) Alto (>5%)

MamaOdontológicasEndocrinológicasOftalmológicasGinecológicasReconstructivasOrtopédicas (menores)Urólogicas (menores)

AbdominalesCarótidasAngioplastia periféricaAAA (reparación endovascular)Cabeza y cuelloNeurológicasOrtopédicas (mayores)Urológicas (mayores)PulmonaresTrasplante de riñón e hígado

AortaVasculares (mayores)Vascular periférica

TABLA 1. Gradación del riesgo cardiaco (mortalidad cardiaca o infarto de miocardio en los primeros 30 días) en las intervenciones quirúrgicas extracardiacas11

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BETABLOQUEANTES EN CIRUGÍA NO CARDIACA

los pacientes y de alto en el 44%. El resultado mostró que los betabloqueantes disminuían significativamente el riesgo de mortalidad en los pacientes de alto riesgo pero la aumenta-ban en los de bajo riesgo25. En cambio, Kaafarani et al en un estudio de casos y controles menos numeroso (238 pacientes tratados con betabloqueante y 408 controles emparejados) sometidos a intervenciones de riesgo bajo o moderado, en-contraron aumento de la mortalidad y del infarto con los be-tabloqueantes, que se achacó a la elevada frecuencia cardiaca que presentaban26. Otro estudio de cohortes demostró que las dosis altas de betabloqueantes y las frecuencias cardiacas bajas se relacionaban significativamente con menor: morta-lidad, liberación de troponinas e isquemia perioperatoria en 272 pacientes intervenidos de cirugía vascular27.

Estudios prospectivos Se han realizado siete estudios aleatorizados de tra-

tamiento preoperatorio con betabloqueantes en pacientes sometidos a intervenciones importantes, sobre todo vas-culares, que han analizado la morbimortalidad cardiovas-cular. Sus características y resultados principales pueden consultarse en revisiones específicas11,28 y se describen bre-vemente a continuación.

El estudio McSPI incluyó a 200 pacientes de alto riesgo (antecedentes coronarios o más de dos factores de riesgo) tratados aleatoriamente con placebo o atenolol endoveno-so inmediatamente antes de la operación (40% vascular) y

durante una semana después por vía oral a dosis fijas. La mortalidad a los seis meses se redujo a la mitad29.

En el estudio DECREASE I se incluyeron 112 pacien-tes seleccionados (ecocardiograma con dobutamina positi-vo) intervenidos de cirugía vascular tratados con placebo o bisoprolol desde 7 días antes de la intervención hasta un mes después, con titulación de la dosis para conseguir fre-cuencias cardiacas menores de 60 lpm. La variable prima-ria (mortalidad cardiaca o infarto) a los 30 días se redujo del 34% al 3,4%30. Este mismo grupo ha publicado después otros estudios similares en pacientes de alto riesgo no selec-cionados con resultados igualmente positivos con bisopro-lol frente a placebo31.

Con metoprolol se han realizado dos estudios similares, el POBBLE32 y el MaVS33 en 103 y 496 pacientes, respecti-vamente, no seleccionados intervenidos de cirugía vascular tratados con placebo o el citado betabloqueante iniciado el día anterior a la operación y continuado durante una semana después. En ninguno de los dos se observó efecto beneficioso significativo sobre la mortalidad ni el infarto a los 30 días ni los seis meses en el segundo de ellos. Otro estudio con meto-prolol, el DIPOM, circunscrito a 921 pacientes diabéticos con inicio del tratamiento 18 horas antes de la cirugía (solamente un 7% vascular) tampoco encontró efectos favorables a los 30 días ni a los 18 meses de seguimiento34.

El estudio BBSA analizó el efecto de bisoprolol inicia-do el día anterior a intervenciones bajo anestesia epidural en 219 pacientes con cardiopatía isquémica o más de dos factores de riesgo; la dosis se tituló según la frecuencia car-diaca en el postoperatorio hasta el décimo día. La escasísima incidencia de complicaciones cardiovasculares graves impi-dió comparar los desenlaces entre los grupos de tratamiento betabloqueante y de placebo35.

El más numeroso de los estudios realizados con be-tabloqueantes preoperatorios ha sido el POISE, que com-paró placebo con metoprolol iniciado tres horas antes de la intervención y continuado durante un mes a dosis fijas en 8.351 pacientes de alto riesgo por tener cardiopatía is-quémica, otra manifestación aterosclerótica o tres o más factores de riesgo o intervenirse de cirugía vascular (41% de ellos). Se documentó reducción significativa del riesgo de infarto de miocardio (cociente de riesgos [CR] = 0,73; intervalo de confianza [IC] al 95% de 0,60 a 0,89) pero au-mento del riesgo de ictus (CR = 2,17; IC al 95% de 1,26 a 3,74) y de mortalidad (CR =1, 33; IC al 95% de 1,03 a 1,74) a los 30 días. Ello se traduce en la prevención de 15 infartos por cada 1000 pacientes tratados al precio de causar 8 dece-sos y 5 ictus en el periodo de 30 días tras la intervención36. La probable explicación de este efecto bifronte es que dosis excesivamente altas de metoprolol administradas solamente 2-4 horas antes de la intervención reducirían de forma im-portante la frecuencia cardiaca y la presión arterial, lo que protegería frente al infarto pero reduciría de forma excesiva el flujo cerebral aumentando el riesgo de ictus.

Características de la población estudiada

Riesgo de la intervenciónRiesgo de los pacientesTratamiento previo con betabloqueante

Características del betabloqueante estudiado

Duración de acciónDosis

Pauta de administración del betabloqueante

Vía de administraciónIntervalo entre el inicio del tratamiento y la intervenciónDuración del tratamiento

Resultado del tratamiento betabloqueante

Frecuencia cardiaca alcanzadaPorcentaje de abandonos

Protocolo del estudio

Periodo de seguimientoDefinición de los desenlaces

TABLA 2. Factores a considerar al analizar los resultados de los estudios sobre betabloqueantes

preoperatorios

MetanálisisLos metanálisis de los citados estudios están lastrados

por la gran desproporción de tamaño entre el estudio POISE y el resto, lo que ha traído como consecuencia que los resul-tados de los mismos remeden los del citado estudio y sus in-herentes deficiencias de diseño antes comentadas37. Por eso se han realizado análisis incluyendo o no dicho estudio37-39.

Además, los estudios realizados son muy heterogéneos. En el contexto perioperatorio se han evaluado al menos ocho betabloqueantes distintos, administrados por diferen-tes vías y formas (oral, liberación prolongada, inyección en-dovenosa, perfusión), iniciándose desde semanas antes de la intervención hasta en la propia inducción anestésica. El resumen de los mismos pone de manifiesto algunas conclu-siones y controversias38.

La primera es que, en general, los betabloqueantes redu-cen la mortalidad en pacientes sometidos a cirugía no cardia-ca de alto riesgo mientras que tienen poco o ningún efecto en los casos de bajo riesgo39. También queda patente la directa relación entre la reducción de las complicaciones cardiacas y la frecuencia cardiaca alcanzada, lo que viene a significar que el riesgo de complicaciones cardiovasculares perioperatorias está directamente asociado con la taquicardia25,30,38,40.

En lo que respecta a los betabloqueantes más aconse-jables en esta indicación, parece que los betabloqueantes de acción prolongada (atenolol y bisoprolol básicamente) redu-cirían en un 10% más el infarto y la mortalidad en compa-ración con los de acción breve (metoprolol, carvedilol)38,41; el esmolol por vía endovenosa sería el que menos efectos adversos causaría40.

En algunos estudios pareció que los efectos cardio-protectores de los betabloqueantes en el postoperatorio so-lamente serían evidentes en pacientes que no los tomaban previamente42, mientras que otros han demostrado que sus-penderlos antes de la operación en los pacientes ya tratados43 o la fase inicial del postoperatorio aumenta la mortalidad44.

En cuanto a cuál es el momento ideal para iniciar el tratamiento, desde luego no parece lo mejor hacerlo el día anterior, salvo que se utilicen formas de acción corta o endo-venosa. Se ha demostrado que el inicio del tratamiento al me-nos una semana antes de la intervención se asocia con menor frecuencia cardiaca y mejores desenlaces en comparación con hacerlo con una antelación de menos de una semana45.

Betabloqueantes para la prevención de la fibrilación auricular perioperatoria

Las mismas consideraciones que para la prevención del infarto o la mortalidad cardiaca servirían para la preven-ción de la fibrilación auricular postoperatoria con betablo-queantes, aunque no hay estudios formales al respecto. En algunos estudios se ha demostrado efecto favorable sobre la prevención de la fibrilación auricular con metoprolol46. Tras la preocupación surgida en algunas series de que los

betabloqueantes podrían incrementar las complicaciones cerebrovasculares, se ha confirmado en un estudio que los betabloqueantes no tienen efecto ni favorable ni perjudicial sobre la incidencia de ictus isquémicos en pacientes interve-nidos de cirugía no cardiaca47.

Recomendaciones de las directrices de práctica clínica

El resumen de las directrices de práctica clínica sobre tratamiento preoperatorio con betabloqueantes puede for-mularse como exponemos a continuación11,28,38 (Tabla 3).

Los pacientes en quienes están indicados los betablo-queantes para prevenir complicaciones cardiovasculares deben tomarlos también para prevenirlas durante una ope-ración importante: si ya lo hacen deben continuar con el tra-tamiento y no suspenderlo en el postoperatorio salvo com-plicaciones hemodinámicas; si no, deben prescribírseles salvo contraindicación o razón fundada que los desaconseje. Se incluyen en este grupo los pacientes en quienes se documenta isquemia en estudios previos (cuyas indicaciones específicas

Indicación

SíPacientes que ya lo vienen tomando Pacientes que deberían tomarlo (cardiopatía isquémica, disfunción sistólica)Pacientes en quienes se demuestra isquemia en estudio preoperatorio

Generalmente síPacientes con más de dos factores de riesgo cardiovascular

Generalmente noPacientes sin factores de riesgo cardiovascular significativos

Momento de iniciarlo

Si el paciente ya lo tomaContinuarAjustar dosis para FC basal = 50-60 lpm

Si el paciente ya lo tomaComenzar bisoprolol (5 mg) una semana antes de la operaciónAumentar dosis hasta FC basal = 50-60 lpm

Si la operación es urgenteValorar esmolol e.v. si FC > 100 lpm

TABLA 3. Resumen de las recomendaciones sobre tratamiento betabloqueante previo a intervenciones vasculares o importantes

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Modificado de ref. 11 y 28

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no cabe discutir aquí y pueden encontrarse en las guías11,28). Hay pacientes sin indicaciones formales para el tra-

tamiento betabloqueante pero con elevada probabilidad de complicaciones cardiovasculares en función de la presencia de varios factores de riesgo principales. En ellos podría va-lorarse la prescripción de tratamiento betabloqueante ex-clusivamente para la intervención. En los pacientes de bajo riesgo no deben prescribirse betabloqueantes previamente a ninguna intervención aunque sea de riesgo11,28,38 (Fig. 1).

Si un paciente necesita tomar un betabloqueante pre-viamente a una operación, debe iniciarse varios días antes para evitar hipotensiones durante la intervención, frecuen-tes si se inició el tratamiento demasiado cerca de la opera-ción y no hubo tiempo de titular la dosis.

En cuanto al fármaco a utilizar, metoprolol y, sobre todo, bisoprolol son los que más experiencia han acumula-do. Las dosis de inicio de bisoprolol desde 5 mg/día en una sola toma, titulando la dosis para alcanzar frecuencias car-diacas en reposo de 60 lpm.

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Figura 1. Esquema del manejo preoperatorio del tratamiento betabloqueante en cirugía no cardiaca11,28,38

1 Antecedentes de infarto, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica o insuficiencia cardiaca o dos o más factores de riesgo: diabetes, hiper-tensión arterial, dislipidemia, tabaquismo, insuficiencia renal.

2 Uno de los citados factores de riesgo.3 y continuar con bisoprolol por vía oral en el postoperatorio (riesgo alto).

Estudio completo Optimizar tratamiento

Si ya lleva βB:

- seguir con el βB- cambiar a esmolol por vía e.v.3

- o añadir esmolol por vía e.v.3

Si no toma βB:- iniciar bisoprolol ≤ 1 semana antes- o utilizar esmolol por vía e.v.3

No tratamiento

βB

Situación del paciente

Riesgo bajoRiesgo alto1Inestable Riesgo intermedio2

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β2011eta 33

III. BETABLOQUEANTES EN HTA

V. Bertomeu Martínez, J. Castillo Castillo

en el aumento de las cifras de tensión arterial, desarrollo de daño subclínico de órgano diana y evolución de la en-fermedad cardiovascular establecida (Fig. 1).

Hiperactivación simpática en estadios precoces de la hi-pertensión arterial

En los últimos años se han desarrollado diversas in-vestigaciones en torno al papel que juega la activación sim-pática en la patogénesis de la HTA. En pacientes con una cifras de tensión arterial borderline o que presentan una elevación ligera ya existe una elevación de los niveles plas-máticos de norepinefrina paralelos a un aumento de la fre-cuencia cardiaca y un aumento de la actividad simpática a nivel nervioso2. La hiperactivación simpática es proporcio-nalmente mayor en estadios más avanzados de HTA, como la HTA complicada1,3, y es un determinante fundamental del perfil circadiano de la tensión arterial y de la variabili-dad de la misma, hecho puesto de manifiesto por diversos estudios que relacionan la hiperactivación simpática con

Introducción

La base fisiopatológica que sustenta el uso de beta-bloqueantes (BB) como tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial (HTA) en su más amplio espectro se basa principalmente en sus efectos inhibidores sobre el sistema nervioso simpático (SNS). Su eficacia antihiper-tensiva quedó demostrada en los primeros ensayos reali-zados en los cuales se observó una reducción de eventos cardiovasculares. Sin embargo, la introducción de otros grupos farmacológicos ha puesto en duda la eficacia de los BB para el tratamiento de la HTA no complicada, por lo que las actuales recomendaciones limitan su uso en este contexto, aunque mantiene un papel relevante en las situa-ciones en las que la HTA se asocia a cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular. El objetivo del presente capítulo es aportar una visión actualizada del papel de los BB para el tratamiento de la HTA a través de una revisión de las bases fisiopatológicas que apoyan su uso, los mecanismos de los diferentes fármacos, la eficacia en los distintos escenarios de la HTA y las indicaciones en cada uno de ellos.

Activación simpática en la aparición y desarrollo de hipertensión arterial

El concepto de que la HTA se debe en parte a alte-raciones en los mecanismos de regulación simpática res-ponsables de mantener la homeostasis de la misma ha sido consistentemente apoyado por estudios experimentales y clínicos durante décadas. Esto ha permitido reconocer en la activación del SNS uno de los mecanismos más impor-tantes involucrados en la aparición de HTA1. Las últimas evidencias sugieren que la activación simpática tiene un papel directo tanto en fases precoces de la HTA como en estadios avanzados de enfermedad cardiovascular estable-cida a través de la mecanismos directamente implicados

Figura 1. Papel de la activación del sistema nervioso

simpático en el continuum cardiovascular.

Eventos CV: Eventos cardiovasculares

Adaptado de Grassi G1

un menor descenso nocturno de tensión arterial y con un patrón raiser4.

Hiperactivación simpática y daño subclínico de órgano diana

El papel que la hiperactivación simpática juega en la génesis de daño subclínico de órgano diana ha sido puesta de manifiesto por diversos estudios experimentales, tanto en humanos como en animales. En este sentido se ha es-tablecido una relación directa entre el aumento de la acti-vidad adrenérgica y el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda independientemente de las cifras de tensión ar-terial5,6. El hecho de que los niveles de noradrenalina se re-lacionen con el riesgo de desarrollar hipertrofia ventricular izquierda sugiere una relación de causa efecto7. Además, a nivel vascular, la hiperactivación simpática juega un papel importante en la génesis de daño vascular contribuyendo a una pérdida de distensibilidad y compliance8.

Hiperactivación simpática y enfermedad cardiovascular establecida

La hiperactivación simpática juega un rol fundamental en el desarrollo y evolución de la enfermedad cardiovascular establecida. Varios estudios han mostrado un incremento de la actividad simpático-adrenérgica en diferentes contextos clínicos como síndrome coronario agudo, ictus o insuficien-cia cardiaca, en los cuales guarda una relación estrecha e independiente con el pronóstico de la enfermedad9-11. En el caso concreto de la insuficiencia cardiaca esta activación es directamente proporcional al estadio de la enfermedad, de forma que es más intensa en fases más avanzadas de la mis-ma12, siendo una de las razones fundamentales de la eficacia del tratamiento betabloqueante en este contexto.

Clasificación y mecanismo de acción de los fármacos betabloqueantes

La base fisiopatológica que sustenta el uso de BB en el caso concreto de la HTA y en la enfermedad cardiovascu-lar ampliamente considerada, se basa principalmente en sus efectos inhibidores sobre el SNS (Tabla 1). Existen tres ge-neraciones de BB disponibles para el uso clínico. La primera generación (p.ej. propanolol) bloquea ambos receptores be-taadrenérgicos (β1 y β2), por lo que no son cardioselectivos. La segunda generación de BB (p.ej. metoprolol, atenolol o bisoprolol) son fármacos, en mayor o menor medida se-lectivos para el receptor β1, por lo que poseen unos efectos cardiacos relativamente mayores y específicos. Por último, los BB de tercera generación (p.ej. labetalol, carvedilol, nebi-volol, bucindolol) poseen acciones vasodilatadoras a través del bloqueo de los adrenoreceptores alfa y/o de la liberación de óxido nítrico. Como se verá en apartados posteriores, la mayoría de los estudios realizados en HTA se basan en el uso de BB no selectivos o de atenolol, un betabloqueante re-

lativamente cardioselectivo, pero con un notable antagonis-mo sobre el receptor β2 adrenérgico a altas dosis. Este hecho imposibilita la extrapolación de estos resultados a fármacos con mayor selectividad sobre el receptor β1 (bisoprolol) o con actividad vasodilatadora (nebivolol o carvedilol).

El descenso de la tensión arterial se relaciona fun-damentalmente con el bloqueo de los receptores β1 adre-nérgicos a nivel cardiaco y renal. Uno de los mecanismos principales, a través de los cuáles los BB exhiben un efecto hipotensor, es la reducción del gasto cardiaco secundario al descenso de la frecuencia cardiaca y del volumen latido. A nivel renal existen receptores β1 adrenérgicos, que en res-puesta a diversos estímulos, activan sistema renina-angio-tensina-aldosterona (Fig. 2). El bloqueo de estos receptores por los fármacos BB promueve una pérdida de sal y agua que trae como resultado el descenso de volemia y de presión sanguínea. Adicionalmente, los BB ejercen acciones a nivel del sistema nervioso central (fundamentalmente los más liposolubles), provocan un reajuste de los barorreceptores, bloquean los receptores β2 presinápticos (favorecedores de la liberación de noradrenalina) y aumentan la síntesis endo-telial de óxido nítrico (nebivolol).

Betabloqueantes en hipertensión arterial no complicada

Eficacia en la reducción de eventos cardiovascularesLos primeros ensayos realizados con BB demostraron

un claro beneficio sobre la mortalidad. El estudio STOP comparó la eficacia de una terapia basada en la combinación de BB y diurético mostrando una reducción del riesgo de presentar algún evento cardiovascular del 38%, además de una reducción del 35% del riesgo de ictus13,14. Posteriormen-te, diversos estudios compararon la eficacia de los fárma-

Figura 2. Relación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensiva-aldosterona. En línea punteada se expresan vías de inhibición; en línea punteada sólida, vías de estimulación

2011eta 34


2011eta 35

BETABLOQUEANTES EN HTA

cos BB únicos o en combinación con diuréticos tiazídicos en relación con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) y con calcioantagonistas (diltiazem). Ninguno de estos ensayos demostró una superioridad tanto de IECAs como de calcioantagonistas sobre el tratamiento basado en BB y tiazida15,18. Sin embargo, más de dos tercios de los pacientes que comenzaron el tratamiento con BB fi-nalizaron el periodo de estudio con la combinación de BB y tiazida, por lo que no se pudo saber el beneficio real del tratamiento con BB.

Estudios posteriores han demostrado que la terapia basada en un fármaco BB reporta un menor beneficio que la terapia con otros grupos farmacológicos como calcioan-tagonistas o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II). En este sentido, el estudio ASCOT evaluó la efica-cia de un tratamiento basado en atenolol versus amlodipino. El tratamiento con atenolol se asoció a un incremento del 14% y 23% del riesgo de eventos coronarios e ictus, respecti-vamente19. Previamente, el estudio LIFE mostró un aumen-to relativo de mortalidad e ictus en los pacientes tratados con atenolol en comparación con losartán20.

Varios metanálisis recientes han confirmado la falta de eficacia de los BB en el escenario de la HTA no com-plicada. Comparados con placebo, los BB no han mostra-do un beneficio en términos de reducción de mortalidad e infarto21,22. El único beneficio absoluto del tratamiento antihipertensivo basado en BB es la reducción del riesgo de presentar ictus; aunque en términos relativos esta efi-cacia es un 16% menor comparada con la eficacia de otros grupos farmacológicos21,22.

Posibles causas que explican la relativa ineficacia de los betabloqueantes en hipertensión arterial no complicada

El atenolol es el BB más usado en los estudios engloba-dos en la mayoría de los metanálisis (75% de los estudios)22. Debido a que los BB son un grupo heterogéneo de fármacos que difieren en la selectividad del receptor betaadrenérgico, la actividad simpáticomimética extrínseca y las capacidades de vasodilatación, las conclusiones derivadas de estos aná-lisis deberían ser tomadas con cautela. Atenolol no es un BB altamente cardioselectivo, ya que 100 mg diarios bloquean el 80% de los receptores β1 y el 25% de los receptores β2, en con-traste con bisoprolol que posee una capacidad de bloqueo sobre este último virtualmente nula23. El bloqueo del recep-tor β2 provoca una vasoconstricción periférica que puede subyacer a la limitada eficacia antihipertensiva, el deficien-te control de la tensión arterial de 24h, la nula capacidad para el descenso de la tensión arterial central y la elevada incidencia de efectos dismetabólicos, fenómenos que po-drían justificar la baja eficacia de atenolol en el escenario de la HTA no complicada.

Modesto efecto antihipertensivo. Aunque atenolol dis-minuye las cifras de tensión arterial con respecto a placebo, su eficacia es subóptima si la comparamos con la de otros grupos de fármacos antihipertensivos22. En el estudio LIFE el objetivo de tensión arterial se alcanzó en menos de la mi-tad de los pacientes randomizados al brazo de tratamiento con BB, mientras que este porcentaje no llegó ni al 10% en los pacientes que tomaban BB en monoterapia20. El estudio ASCOT-BPLA puso de manifiesto una superioridad de amlodipino con respecto a atenolol para el control de la

tensión arterial, lo que pudo explicar parcialmente la re-ducción de eventos observado en el grupo de pacientes tratados con amlo-dipino19. El relativo antagonismo sobre el receptor β2 ob-servado con ateno-lol podría justificar estos resultados, ya que la eficacia ob-servada con un BB altamente cardio-selectivo como bi-soprolol (5-10 mg diarios) provoca un efecto análogo al de un IECA so-bre las resistencias vasculares perifé-ricas23, desciende la tensión arterial

Acción sobre el SNS central

Acción sobre el SNS periférico

Acción sobre el SNS cardiaco

Simpaticolíticos centrales ↓↓ ↓↓ ↓

α-Bloqueantes ↑ / = ↓↓ =

Diuréticos tiazídicos ↑ ↑ ↑ =

Antialdosterónicos ↓ ↓ =

β-Bloqueantes ↓↓ ↓ ↓↓

Calcioantagonistas (VMC) ↑ ↑ ↑ ↑ ↑

Calcioantagonistas (VML) ↓ / = ↓ / = ↑

IECAs ↓ = =

ARA-II ↓ ↓ =

TABLA 1. Efectos de los diferentes fármacos antihipertensivos sobre el sistema nervioso simpáticoa diferentes niveles

SNS: Sistema nerviosos simpático; IECAs: Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; ARA-II: Antagonistas del receptor de la angiotensina II; VMC: Vida media corta; VML: Vida media larga; =: sin efecto; ↓: reducción; ↓↓: reducción marcada; ↑: incremento; ↑↑: marcado incremento. Tomado de Grassi G1

más eficazmente que atenolol24 y es más eficaz que otros fármacos antihipertensivos en ciertos escenarios en los cuáles predomina una hiperactivación simpática, como sucede en individuos jóvenes25.

Control de la tensión arterial de 24 horas. La ausencia del descenso nocturno de la tensión arterial se encuentra íntimamente ligado a la actividad simpático-adrenérgica y se relaciona con la mayor aparición de eventos cardiovas-culares4. Por lo tanto, el control circadiano de la tensión ar-terial es particularmente importante en las primeras horas, en las que aparece un pico de actividad adrenérgica. Aun-que las cifras de tensión arterial diurnas no se modifiquen sustancialmente, un descenso adecuado de la tensión ar-terial nocturna puede dar como resultado en un descenso marcado de los eventos cardiovasculares. En este sentido, únicamente en un tercio de los pacientes tratados con ate-nolol se logra un adecuado control de la tensión arterial de 24 horas, mientras que este porcentaje es del 78% en los pacientes tratados con bisoprolol23.

Ineficacia para la reducción de la tensión arterial cen-tral. El estudio ASCOT-CAFÉ sugirió que la tensión arte-rial central se relaciona mejor con la aparición de eventos cardiovasculares como ictus o infarto de miocardio, que la medida de la tensión arterial braquial26. Este estudio eva-luó la eficacia de atenolol frente a amlodipino en el con-trol de la tensión arterial central en sujetos hipertensos con al menos otros tres factores de riesgo adicionales. Aunque la diferencia en el descenso de la tensión arterial braquial fue dis-cretamente in-ferior en los pa-cientes tratados con amlodipino (0.7 mmHg), el descenso de la tensión arterial central fue mu-cho mayor (4.3 mmHg) en éstos que en los tra-tados con ate-nolol, lo cual puede explicar la gran reduc-ción de eventos, sobre todo ic-tus, observado en el grupo de amlodipino. El relativo anta-gonismo sobre los receptores β2 adrenérgicos podría nueva-mente subyacer a

este fenómeno, a través de un empeoramiento relativo de la compliance vascular. En este sentido, tanto los BB con actividad vasodilatadora (nebivolol, pindolol o celiprolol) como los BB altamente cardioselectivos (bisoprolol), me-joran la elasticidad vascular y presumiblemente podrían ser más eficaces que atenolol para descender la tensión arterial central23.

Efectos dismetabólicos secundarios. El uso de BB se asocia a la aparición de intolerancia hidrocarbonada, ma-yor incidencia de diabetes mellitus y dislipemia.

Tiazidas Betabloqueantes Calcioantagonistas dihidropiridínicos

Calcioantagonistas nodihidropiridínicos

AncianosHipertensión sistólicainsuficiencia cardiacaHipertensión en negros

AnginaPostinfartoInsuficiencia cardiacaTaquiarritmiasGlaucomaDisección aórticaEmbarazo

AncianosHipertensión sistólicaAnginaHipertrofia VIAterosclerosis carotídeaAterosclerosis coronariaEmbarazoHipertensión en negros

AnginaAterosclerosis carotídeaTaquicardia supraventricular

IECA ARA-II Diuréticos antialdosterónicos

Diuréticos de asa

Insuficiencia cardiacaDisfunción VIPostinfartoNeuropatía diabéticaHipertrofia VIAterosclerosis carotídeaMicroalbuminuriaFibrilación auricularSíndrome metabólico

Insuficiencia cardiacaPostinfartoNefropatía diabéticaMicroalbuminuriaHipertrofia VIFirbilación auricularSíndrome metabólicoTos inducida por IECA

Insuficiencia cardiacaPostinfarto

Insuficiencia cardiacaEnfermedad renal crónica terminal

TABLA 2. Condiciones que favorecen el uso de unos fármacos antihipertensivos frente a otros según las actuales recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología26

VI: Ventricular izquierda; IECAs: Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; ARA-II: Antagonistas del receptor de la angiotensina II.

2011eta 36


Figura 3. Efectos comparativos de nebivolol y metoprolol

sobre la resistencia a la insulina

Adaptado de Taylor30

2011eta 37


El riesgo relativo de desarrollar diabetes mellitus com-parado con otros grupos farmacológicos fluctúa entre el 17 y el 30% según las series27. Además, el tratamiento con BB se asocia a un aumento de las cifras de triglicéridos de hasta el 50% y un descenso en las partículas de colesterol HDL del 20%28. Estos efectos están profundamente relacionados con un déficit de perfusión tisular musculoesquelética y visceral secundaria al bloqueo de los receptores β2. Este fenómeno puede ser evitado con el uso de BB altamente cardioselectivos29 (bisoprolol) o BB con actividad vasodi-latadora, como el nebivolol30 (Fig. 3).

Escenarios propicios para el uso de beta-bloqueantes en hipertensión arterial

A pesar de que el uso de BB en el escenario de la HTA no complicada sigue siendo controvertido, en el contexto de la HTA asociada a enfermedad cardiovascular establecida constituye un tratamiento de primera línea. Este hecho viene recogido en las actuales guías de práctica clínica de las principales sociedades científicas (Tabla 2)31,32. Además de en estos escenarios, el uso de BB podría ser una opción útil en el primer eslabón del tratamiento farmacológico en individuos jóvenes, en los cuáles suele existir un predomi-nio de la actividad simpático-adrenérgica.

Hipertensión arterial y enfermedad arterial coronariaLa presencia de enfermedad arterial coronaria provoca

un descenso relativo de la oferta de oxígeno en condiciones de alta demanda. La reducción de la tensión arterial y de la frecuencia cardiaca a través del bloqueo selectivo sobre el receptor β1, conlleva un descenso de la demanda de oxígeno en este grupo de pacientes relacionado con una reducción

de eventos cardiovasculares31,32. La superioridad de los BB en este escenario fue puesta de manifiesto por el estudio TIBBS33. En el mismo, los pacientes tratados con bisoprolol experimentaron una menor tasa de mortalidad y un mayor control de la angina que los pacientes bajo tratamiento con nifedipino de acción prolongada. Los fármacos BB con ac-tividad vasodilatadora, aumentan la reserva fraccional de flujo coronario a través de mecanismos mediados por óxido nítrico, mejorando la angina microvascular y silente en pa-cientes sin lesiones obstructivas epicárdicas34. Hipertensión arterial e infarto de miocardio

Los BB constituyen un grupo farmacológico de prime-ra elección en pacientes hipertensos tras la fase aguda de un infarto de miocardio31,32. El beneficio sobre la morta-lidad en este escenario ha sido ampliamente establecido por varios ensayos antiguos entre los que destacan el Beta-blocker Heart Attack Trial, Gothenburg metoprolol Trial y el Norwegian timolol Trial35. Los mecanismos a través de los cuales ejercen esta protección son: la reducción de la demanda de oxígeno miocárdico, la mejora del flujo co-ronario al prolongar el tiempo de diástole, la reducción de ácidos grasos proarritmogénicos, la redistribución del flu-jo coronario hacia regiones subendocárdicas vulnerables, la reducción de la agregabilidad plaquetaria, el incremento del umbral de fibrilación ventricular, la reducción del ta-maño del infarto, la reducción del riesgo de ruptura parie-tal y la reducción de la tasa de reinfarto23. Este beneficio parece ser dependiente del bloqueo de los receptores β1, ya que se ha observado una atenuación de estos efectos con fármacos BB que presentan actividad simpáticomimética intrínseca o que incrementan la síntesis de óxido nítrico23.

Hipertensión arterial e insuficiencia cardiacaLa insuficiencia cardiaca

constituye el estadio final del continuum cardiovascular y se caracteriza por una activación simpático-adrenérgica que ha servido como estímulo para el estudio de los BB en esta pobla-ción. El ensayo de hasta seis tipos diferentes de BB en grandes estu-dios prospectivos aleatorizados ha permitido obtener informa-ción valiosa en esta población. Estos datos sugieren que la au-sencia de actividad simpático-mimética intrínseca y el bloqueo selectivo de los receptores β1 son los principales ingredientes de este beneficio (Tabla 3). El más reciente de estos estudios (CIBIS III36) comparó la eficacia de bi-soprolol frente a enalapril como

ISA: Actividad Simpaticomimética Intrínseca.

Betabloqueantes con ISA Betabloqueantes sin ISA

Fármaco Efecto Fármaco Efecto

XamoterolIncremento de la mortalidad de hasta el 250% en estadios avanzados

Carvedilol

Descenso significativo de la mortalidad en torno

al 35%Bucindolol

Reducción no significativa del 10% (incrementa la mortalidad en estadios avanzados)

Bisoprolol

NebivololReducción no significativa de la mortalidad del 12%

Metoprolol (succinato)

TABLA 3. Eficacia de los distintos betabloqueantes en insuficiencia cardiaca en relación con la actividad simpaticomimética intrínseca

Tomado de Cruickshank23

Fármaco Nº de pacientes* Edad media (años) TA de 24h (mmHg)**

Amlodipino 5 49 144/95

Doxazosina 4 46 154/102

Lisinopril 10 47 136/89

Bisoprolol 13 43 135/89

Bendrofluazida 2 52 148/99

* Número de pacientes en los que el fármaco fue más eficaz; ** Tensión arterial de horas alcanzada tras el tratamiento con el fármaco más eficaz.

Estudio de diseño crossover sobre 34 pacientes hipertensos jóvenes25

TABLA 4. Eficacia de diversos fármacos antihipertensivos

2011eta 38


primer eslabón terapéutico en pacientes con insuficien-cia cardiaca crónica. El tratamiento con bisoprolol no se mostró inferior a enalapril en el global de la población, se asoció a un descenso significativo de la tasa de muer-te súbita y redujo el objetivo compuesto de mortalidad y hospitalización significativamente en los sujetos con ma-yor disfunción sistólica.

Hipertensión arterial y disección de aortaAunque la disección de aorta es una patología de ma-

nejo eminentemente quirúrgico, el control de la tensión ar-terial es el primer objetivo del tratamiento en todos los casos y el único en aquellos en los que inicialmente se opta por un manejo conservador. La prioridad fundamental es mantener una tensión arterial sistólica entre 100-120 mmHg que logre estabilizar la disección y evitar la ruptura aórtica. Además, es necesario limitar el ritmo cardíaco y la contractilidad del ventrículo izquierdo para disminuir la relación dP/dt, por lo que el uso de fármacos BB como esmolol, labetalol o meto-prolol se constituyen como el primer eslabón terapéutico37.

Hipertensión arterial y fibrilación auricularLa HTA es el principal factor etiológico de la fibri-

lación auricular, actúa como factor desencadenante de episodios paroxísticos y juega un papel determinante a través del desarrollo de disfunción diastólica, hipertrofia ventricular izquierda y dilatación auricular. El binomio de HTA y fibrilación auricular es causa de un número impor-tante de hospitalizaciones. Los BB tienen en esta situación clínica doble papel, por una parte el descenso de HTA, y por otro la reducción de nuevos episodios paroxísticos y el control de frecuencia cardiaca en el caso de la fibrilación auricular permanente31.

Hipertensión arterial y embarazoLa necesidad de tratamiento antihipertensivo en el

embarazo emerge en dos escenarios diferenciados en los cuáles los fármacos BB constituyen una terapia de primera línea por su seguridad y eficacia. En el manejo agudo de la HTA severa se requiere el uso de fármacos por vía endovenosa de acción rápida. En este contexto el labetalol ha mostrado una efi-cacia y seguridad comparable a otros fár-macos como nicardipino o metildopa38. En una fase estable algunos BB de acción larga como el pindolol o el metopro-lol han mostrado un perfil de seguridad aceptable39. Sin embargo hay que tener en cuenta que todos los BB atraviesan la placenta y que la seguridad de algunos es muy controvertida. En este sentido los BB no selectivos como el propanolol se relacionan con parto prematuro, retraso del crecimiento fetal, apneas neonata-

les, hipoglucemias y bradicardia fetal. Otros fármacos β1-selectivos como el atenolol también se han relacionado con algunos de estos efectos40.

Hipertensión arterial en individuos jóvenesEl desarrollo de HTA en individuos jóvenes está pro-

fundamente asociado a un incremento de la actividad del sistema nervioso simpático1. Por lo tanto, desde un punto de vista teórico el tratamiento con BB podría ser especial-mente útil en esta población. Aunque existen pocos estudios que analicen el efecto de los BB sobre la morbimortalidad en pacientes jóvenes hipertensos, un reciente análisis sobre dos estudios que engloban más de once mil pacientes hiperten-sos con una edad media de 52 años, puso de manifiesto una reducción significativa del endpoint combinado de muerte, ictus o infarto de miocardio a favor del tratamiento BB fren-te a placebo, y no se observó una inferioridad sobre otros fármacos antihipertensivos. Un elegante estudio con un diseño de crossover mostró una superioridad de bisoprolol sobre amlodipino, doxazosina, lisinopril y bendroflumetazi-da25. Adicionalmente, las cifras de tensión arterial más bajas se registraron en el grupo de pacientes en los que bisoprolol fue el mejor fármaco (Tabla 4).

Conclusión

La hiperactivación simpático-adrenérgica juega un rol fundamental en todas las etapas de la enfermedad cardiovascular. Aunque los BB no constituyen un grupo farmacológico de primera línea para el manejo de la HTA no complicada, el uso de los mismos sigue teniendo un pa-pel crucial en el tratamiento de pacientes hipertensos que presentan enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca o fibrilación auricular. El bloqueo selectivo del receptor β1-adrenérgico es el mecanismo que justifica el beneficio ob-servado en estos escenarios. Por otro lado, a través de un

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perfil hemodinámico diferente, de la mejora de la función endotelial y de la ausencia de efectos dismetabólicos, los BB cardioselectivos como bisoprolol y aquellos que poseen actividad vasodilatadora, podrían ser efectivos en escena-rios clásicamente controvertidos para el uso de los mis-mos. Estos hallazgos justifican la necesidad de la realiza-ción de nuevos estudios que evalúen la eficacia de BB con diferentes propiedades farmacodinámicas en las etapas del continuum cardiovascular.

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IV. BETABLOQUEANTES EN LAS ARRITMIAS CARDIACAS

J. Brugada Terradellas, J. Fernández-Armenta

Introducción

Los fármacos que inhiben de forma competitiva la unión a los β-receptores adrenérgicos (betabloqueantes) se han convertido en la piedra angular del tratamiento farma-cológico de la insuficiencia cardiaca y de la cardiopatía is-quémica. El impacto de ambas enfermedades en la salud y la mortalidad en el mundo es de enorme y creciente magnitud. La insuficiencia cardiaca y el infarto de miocardio suponen actualmente las principales causas de muerte en Europa. La incidencia estimada en Europa de Muerte Súbita Cardiaca (MSC) es de 400.000 casos/año1. La mayoría de las MSC se deben a episodios de arritmia ventricular maligna.

Existe abundante evidencia, de estudios en animales y clínicos, que indica que la influencia simpática sobre el corazón estructuralmente anormal favorece la apari-ción de taquicardia ventricular y fibrilación ventricular2. El bloqueo adrenérgico puede, por tanto, reducir la inci-dencia de MSC.

Los betabloqueantes fueron un grupo independien-te en la clasificación de antiarrítmicos de Vaughan-Wi-lliams (clase II). A diferencia del resto de antiarrítmicos, los betabloqueantes no ejercen su efecto mediante la mo-dulación directa de los canales iónicos de la membrana celular del miocito (Clase I- Na+; Clase III – K+; Clase IV – Ca++). Más bien contrarrestan el efecto proarrítmico que la actividad simpática ejerce sobre el miocardio3. En cualquier caso, la actividad antiarrítmica de los betablo-queantes ha sido demostrada tanto en estudios in vitro como en ensayos clínicos.

En estas líneas intentaremos resumir las bases fisiopa-tológicas que hacen, de los betabloqueantes, fármacos an-tiarrítmicos, los escenarios clínicos en los que pueden ser utilizados como tales, así como las diferencias que existen entre las distintas moléculas disponibles.

Control simpático de la actividad eléctrica cardiaca

El corazón se halla bajo el control del sistema nervioso autónomo. La frecuencia cardiaca (cronotropismo), con-tractilidad (inotropismo), velocidad de conducción del im-pulso eléctrico (dromotropismo), excitabilidad (batmotro-pismo) y la capacidad de relajación cardiaca (lusotropismo) dependen en gran medida del equilibrio establecido entre los sistemas simpático y parasimpático.

Aunque el nodo sinusal, que está intensamente inerva-do, sea el principal objetivo de la acción simpática sobre el corazón, todas las estructuras cardiacas reciben influencia del sistema nervioso autónomo.

Los receptores β1 suponen el 80% del los receptores adrenérgicos del corazón. La distribución no es completa-mente homogénea. En las aurículas la relación β1/ β2 es de 60/40 y en el nodo sinusal la actividad β1 y β2 es práctica-mente igual, lo que explica que agonistas β2 como el sal-butamol aumenten la frecuencia cardiaca de modo similar al isoproterenol4. Al unirse un agonista al receptor β1, se activa la proteína Gs a la que está ligado, que a su vez ac-tiva la adenilato-ciclasa aumentando el AMPc intracelular. El AMPc modifica la protein-quinasa A (PKA) activándola, siendo esta enzima responsable de la fosforilación de cana-les iónicos modificando su conductividad. Prácticamente todos los canales iónicos que intervienen en el potencial de acción son modificados de este modo. En las células noda-les aumenta la corriente de despolarización diastólica en fase 4 If, con lo que se incrementa la pendiente de despolari-zación diastólica y, por tanto, el automatismo y la frecuencia cardiaca. En los miocitos de trabajo, aumenta la entrada de calcio al interior de la célula y su liberación de los depósitos del retículo sarcoplasmático, aumentando su concentración citoplasmática. Este aumento produce, entre otros fenóme-nos, una mayor contractilidad de la fibra miocárdica.

Efectos proarrítmicos de la actividad adre-nérgica. Modificación de corrientes iónicas

Prácticamente todas las corrientes iónicas que justi-fican el potencial de acción miocárdico pueden ser modi-ficadas por la actividad adrenérgica (Fig. 1). Los cambios producidos por el estímulo simpático en el equilibrio eléc-trico de la célula cardiaca favorecen, especialmente bajo de-terminada circunstancias (como la isquemia por ejemplo), la iniciación de diversos mecanismos de arritmogénesis.

Corriente IfLa corriente de despolarización diastólica en fase 4 que

presentan las células del nodo sinusal se debe a esta peculiar corriente (funny)5. La corriente If la posibilitan los canales activados por hiperpolarización y regulados por nucleótidos cíclicos (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated-HCN)6. Se trata de canales formados por cuatro subunidades y con seis dominios transmembrana similares a otros cana-les dependientes de voltaje. A diferencia de éstos otros, los HCN son activados por hiperpolarización de la membrana7. Se han descrito 4 subtipos, de los que el HCN-4 es el más extendido en el nodo sinusal. Se encuentran otros subtipos en la retina y en el sistema nervioso central. En condiciones fisiológicas, cuando se abren tras la repolarización cardiaca, permiten una corriente de entrada de Na+ y K+ que despo-lariza lentamente la membrana hasta dar lugar a un nuevo potencial de acción cuando se alcanza el umbral de apertura de los canales Ca++ tipo L. Están regulados por la concentra-ción intracelular de AMPc, que ejerce su acción sobre ellos de forma directa, desplazando la curva de activación de la If a potenciales menos negativos. La actividad β-adrenérgica activa la adenilato-ciclasa y consecuentemente la concentra-ción de AMPc, lo que justifica un aumento en la pendiente

de despolarización durante la fase 4 y, por tanto, una reduc-ción del intervalo entre los latidos generados, aumentando la frecuencia cardiaca8. La actividad parasimpática, media-da por acetil-colina, ejerce el efecto opuesto aplanando la pendiente de despolarización diastólica. En las taquicardias que tienen el aumento del automatismo como mecanismo de acción, la actividad β-adrenérgica puede aumentar la fre-cuencia de disparo y la incidencia de los episodios.

Corrientes de potasioLa apertura de diversos canales que permiten la sali-

da de K+ de la célula permite el retorno del potencial trans-membrana a valores de reposo. Estas corrientes juegan un papel fundamental en la fase 3 del potencial de acción. El componente lento de la corriente rectificadora (IKs) aumenta considerablemente por la acción β-adrenérgica. El incre-mento de estas corrientes permite un acortamiento relativo de la duración del potencial de acción (DPA), previniendo la excesiva prolongación de la DPA debida al incremento de la corriente de calcio (ICa) mediado por catecolaminas. El efecto sobre la IKs se realiza fosforilando la subunidad alfa del canal (KCNQ1) por la vía del AMPc/proteína quinasa A, siendo necesaria la participación de una proteína de anclaje (“Yotiao”)9,10. En los síndromes de QT largo en los que están afectadas alguna de las subunidades de este canal (SQTL1, SQTL5), la estimulación β-adrenérgica facilita la aparición de postpotenciales precoces que inducen taquicardia ven-tricular polimórfica. En este grupo de pacientes, el 60-80% de los episodios clínicos tiene relación con situaciones de descarga adrenérgica y se benefician especialmente del tra-tamiento betabloqueante1.

La corriente rectificadora rápida (Ikr) tiene un papel crucial en la DPA. La subunidad HERG del canal es regulada directamente por el AMPc y a través de la proteína-quina-sa A, reduciendo la Ikr de forma significativa11. Por tanto, la

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Figura 1. Potencial de acción transmembrana. Efectos del estímulo simpático sobre el potencial de acción basal y bajo el efecto de

agonistas adrenérgicos (con trazo rojo) en el miocito ventricular (Izq.) y en el nodo sino-auricular (Der.)


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BETABLOQUEANTES EN LAS ARRITMIAS CARDIACAS

actividad β-adrenérgica a través de la inhibición de la Ikr pue-de favorecer, especialmente en pacientes con SQTL, la pro-longación del intervalo QT y la aparición de arritmias ventri-culares malignas mediadas por postpotenciales precoces.

La corriente rectificadora ultrarrápida (Ikur) se presenta específicamente en los miocitos de trabajo auriculares. La actividad β-adrenérgica incrementa su función acortando la DPA y facilitando por tanto la aparición de fibrilación auricular12. Esta corriente constituye una diana interesante para el desarrollo de nuevos fármacos antiarrítmicos para la fibrilación auricular.

El potencial de reposo transmembrana se debe en gran parte a la corriente rectificadora retrasada (IK1) que lo man-tiene próximo al potencial de equilibrio de K+. La corriente IK1 permite la estabilidad eléctrica celular facilitándose la aparición de arritmias al modificar su función. La regula-ción a la baja de esta corriente facilita la aparición de auto-matismo anormal y su incremento favorece las taquicardias por reentrada13. El isoproterenol inhibe la coriente IK1 en los miocitos ventriculares humanos por medio de la PKA14.

La fase 1 del potencial de acción se debe en gran me-dida a la corriente transitoria de salida (Ito). Esta corriente tiene una densidad y una recuperación heterogénea en la pared ventricular presentando un gradiente transmural que se refleja en diferencias en el potencial de acción. Un incre-mento en esta dispersión favorece la arritmogénesis, como en el caso del Síndrome de Brugada. La actividad β-adrenérgica tiene un efecto aún no totalmente aclarado sobre Ito. Se ha su-gerido que la unión a receptores beta aumenta la Ito, pero no parece que esta acción pueda contrarrestar la inhibición que produce la estimulación de α-receptores, que reduce tanto la corriente Ito como la expresión de proteínas de su canal15.

Corrientes de CalcioLa estimulación de los receptores β-adrenérgicos favo-

rece la sobrecarga celular de calcio. En su mayor parte este efecto se debe al aumento de la conductancia de los canales de calcio tipo L. Esta corriente de calcio (ICa,L) resulta parti-cularmente relevante durante la fase de meseta del potencial de acción. El balance entre la entrada de calcio y la salida de iones de cloro y potasio durante la fase 2 del potencial de acción es la que determina la duración y morfología de la meseta. El flujo de calcio durante el potencial de acción activa la salida de iones calcio de los depósitos del retícu-lo sarcoplásmico, siendo estos fenómenos cruciales para el acoplamiento excitación-contracción. La magnitud de ICa,L determina la intensidad de la contracción.

En las células del nodo sinusal la ICa,L es responsable de la despolarización en fase 0, siendo por tanto decisiva en la formación del impulso eléctrico cardiaco. En el nodo auriculo-ventricular la intensidad de la ICa,L establece la ve-locidad de la conducción a través del mismo.

El incremento de la ICa,L que determinan los agonistas β-adrenérgicos se realiza por la vía de la PKA. El resultado global de la actividad β-adrenérgica sobre los canales tipo

L del corazón es el aumento en la frecuencia cardiaca, en la conducción a través del nodo AV y en la contractilidad. En la insuficiencia cardiaca aparece una respuesta adrenérgica amortiguada de los canales de calcio tipo L, lo que puede contribuir al déficit de la contractilidad miocárdica. La re-ducción en la expresión de canales de calcio tipo L en la in-suficiencia cardiaca produce un acortamiento de la DPA y de los periodos refractarios lo que precede y contribuye a la aparición de fibrilación auricular16.

Por otro lado, existe abundante evidencia sobre la proa-rritmia que genera la sobrecarga celular de calcio mediada por la actividad β-adrenérgica. El incremento de AMPc se-cundario a la actividad β-adrenérgica determina una sobre-carga celular de calcio, en gran medida liberado desde el re-tículo sarcoplasmico. La sobrecarga citoplasmática de calcio provoca la aparición de pospotenciales tardíos. Así se de-nominan las oscilaciones anormales del potencial eléctrico que ocurren en la membrana citoplasmática durante la fase de reposo (fase 4) y que pueden dar lugar a nuevas despo-larizaciones si sobrepasan determinado umbral. La sobre-carga celular de calcio mediada por AMPc se ha implicado, en estudios animales y clínicos, en la génesis de arritmias supraventriculares, extrasistolia ventricular, alternancia de la onda T, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular17.

Los postpotenciales precoces, que tiene lugar en la fa-ses 2 o 3 del potencial de acción, y que pueden degenerar en TV polimórfica aparecen típicamente en el miocardio isquémico. Un trabajo reciente ha expuesto que la prolon-gación del la DPA y la aparición de pospotenciales precoces en la isquemia se explican por un incremento de la sensi-bilidad de ICa,L a la actividad β-adrenérgica inducida por la hipoxia18. En un modelo experimental muestran como la hipoxia aislada tiene escaso efecto tanto sobre la DPA como sobre la aparición de pospotenciales precoces. Sin embargo, bajo estimulación β-adrenérgica la hipoxia miocárdica pro-longa la DPA e induce postpotenciales precoces así como la aparición de arritmias sostenidas espontáneas18. Los beta-bloqueantes aumentan el umbral de fibrilación en el mio-cardio isquémico y la evidencia de su utilidad en el infarto de miocardio es bien conocida (véase más adelante).

La actividad ectópica en las venas pulmonares está en el origen de la fibrilación auricular y su mantenimiento19,20.El isoproterenol aumenta la actividad ectópica y desencadenada en las venas pulmonares21. La respuesta celular al estrés por calor puede amortiguar el efecto proarrítmico de la actividad β-adrenérgica sobre las venas pulmonares22. Recientemente se ha demostrado que la corriente de calcio tipo T contribuye a la actividad desencadenada en las venas pulmonares23.

Bombas e intercambiadores de membranaEl mecanismo por el que el sistema nervioso autónomo

influye sobre los intercambiadores de membrana no es bien conocido. Las bombas y los intercambiadores de membrana son los responsables del gradiente iónico que permite múlti-ples fenómenos celulares, entre otros la excitabilidad24.

La bomba sodio-potasio ATPasa expulsa 3 iones de so-dio de la célula por cada 2 iones potasio que introduce en el citosol. Aunque este intercambio es electrógeno de forma directa, el potencial de reposo se debe fundamentalmente a las corrientes de potasio que son posibles gracias al gra-diente generado por la bomba. La regulación de esta esen-cial bomba es compleja y no del todo conocida, aunque es la diana terapéutica de un fármaco tan notable como la digital. Recientemente, se ha observado que la actividad adrenérgi-ca, tanto α como β, modula la función de la bomba sodio-potasio por medio de unas proteínas pertenecientes a una familia denominada FXYD25-27. El estímulo simpático au-menta la actividad de la bomba sodio-potasio aumentando la afinidad de la misma por el sodio citosólico y la velocidad máxima de la bomba. Este aumento de la salida de sodio puede atenuar la sobrecarga celular de sodio que implica la taquicardia inducida por las catecolaminas.

El intercambiador sodio-calcio juega un papel fun-damental en la relajación cardiaca mediante la retirada de calcio citosólico. En la insuficiencia cardiaca aparece un au-mento de la función de este intercambiador a la vez que des-ciende la actividad de la bomba de calcio del retículo sarco-plasmático (SERCA). Este desequilibrio, que se facilita por el simpático, favorece la aparición de postpotenciales tardíos y puede explicar en parte la arritmogenia del corazón insu-ficiente28. Los cambios en el manejo celular del calcio que aparecen en la insuficiencia cardiaca pueden ser revertidos con fármacos betabloqueantes29.

En la Tabla 1 se resumen los mecanismos principales de arritmogénesis que pueden ser favorecidos por la actividad β-adrenérgica y las corrientes iónicas que se ven implicadas.

Como se ha dicho, los betabloqueantes en ocasiones no son considerados estrictamente fármacos antiarrítmi-cos ya que no ejercen su acción de forma directa sobre los canales iónicos cardiacos. Sin embargo, al contrarrestar la actividad adrenérgica, modifican significativamente la función de muchos de estos canales, y, por tanto, modi-fican la despolarización y repolarización de los miocar-diocitos, así como la formación del impulso eléctrico y su transmisión a través de las estructuras cardiacas.

Utilidad clínica de los betabloqueantes como antiarrítmicos

Al contrarrestar los diversos efectos proarrítmicos que genera la actividad simpática, los betabloqueantes han de-mostrado ser útiles en el tratamiento de multitud de arrit-mias y en diferentes escenarios clínicos.

1.- Betabloqueantes, insuficiencia cardiaca y muerte súbitaLos betabloqueantes son un tratamiento bien estable-

cido para la insuficiencia cardiaca. Se ha demostrado que su uso reduce la mortalidad global y la muerte súbita30. La reducción en la muerte súbita se ha comprobado en pacien-tes con insuficiencia cardiaca de etiología isquémica y no isquémica31. Aunque el efecto anti-isquémico de los beta-bloqueantes pueda tener relevancia, la disminución del estí-mulo simpático tiene per se un efecto antiarrítmico en este grupo de pacientes. Extensos ensayos clínicos soportan la utilización de los betabloqueantes, añadidos a los antago-nistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en los pacientes con insuficiencia cardiaca. En la Tabla 2 se resu-men los resultados de los principales ensayos clínicos con betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca.

Los betabloqueantes no son un grupo completamente homogéneo. Carvedilol, bisoprolol y metoprolol han demos-trado reducir la muerte súbita en insuficiencia cardiaca. Los dos últimos son betabloqueantes cardioselectivos, con los be-neficios que ello comporta de cara a los efectos secundarios extracardiacos. El carvedilol es también alfa-bloqueante. Se desconoce el papel que puede jugar el bloqueo alfa-adrenérgi-co en los efectos beneficiosos del carvedilol. Estudios experi-mentales han sugerido que los agonistas α1-adrenérgicos son arritmogénicos, en especial durante la isquemia y la reper-fusión, a través de favorecer la sobrecarga celular de calcio32. Otros betabloqueantes, como el bucindolol, no redujeron la mortalidad en un ensayo en pacientes con insuficiencia car-diaca. Probablemente distintos betabloqueantes provoquen efectos diferentes en el corazón insuficiente33,34. En un meta-análisis se ha relacionado la reducción de la frecuencia cardia-

ca, y no la dosis de fármaco, con la mejora en la super-vivencia inducida por los betabloqueantes35.

La reducción de riesgo de muerte súbita que ofrecen los betabloqueantes no implica que en los pacientes de prevención primaria con elevado riesgo, y en aquellos que ya han sufrido una arritmia ventri-czular maligna, no esté indicado el implante de un Desfibrilador Automático (DAI).

2- Reducción de la muerte súbita en el infarto de miocardio

Existe abundante evidencia a favor del uso de los betabloqueantes para prevenir la muerte súbita tras un infarto de miocardio, por lo que están indicados (clase I) por las actuales guías de práctica clínica36. La

Mecanismos básicos de las arritmias

Efecto β-adrenérgico sobre las corrientes iónicas

Automatismo normal y anormal ↑ If ↓ IK1

Actividad desencadenada

-Postpotenciales tardíos

-Postpotenciales precoces↑ ICa,L

↑ ICa,L

↓ intercambiador Na+- Ca2+

↓ Ikr

Reentrada ↑ IKs↓ dispersión repolarización

TABLA 1. Mecanismos de inicio y mantenimiento de arritmias mediados por el estímulo β-adrenérgico

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Fármaco Estudio Pacientes (n)

Mortalidad global*

Muerte súbita*

Carvedilol U.S. Carvedilol60 1094 ↓ 4,6% ↓ 2,1%

Bisoprolol CIBIS-II30 2647 ↓ 5,6% ↓ 2,7%

Metoprolol MERIT HF61 3991 ↓ 3,5% ↓ 2,7%

Carvedilol COPERNICUS62 2289 ↓ 5,6% ↓ 2,2%

Nebivolol SENIORS63 2128 ↓ 2,2%** ↓ 2,5%**

TABLA 2. Resumen de los principales ensayos clínicos con betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca

* Reducción absoluta en la mortalidad; ** Reducción estadísticamente no significativa.

reducción absoluta en el riesgo de muerte súbita que ofrecen en pacientes post-infarto se ha estimado en el 8% en una reciente revisión sistemática que incluía betabloqueantes cardioselectivos y no cardioselectivos37. En el estudio CIBIS-II, el betabloqueante cardioselectivo bisoprolol motivó una reducción del 42% en el riesgo relativo de muerte súbita.

Aunque los betabloqueantes aumentan el umbral de fibrilación en la isquemia aguda, su utilización precoz por vía intravenosa en el infarto de miocardio para reducir la incidencia de fibrilación ventricular ha obtenido resultados contradictorios38,39. En la era actual de la revascularización temprana, el uso sistemático de betabloqueantes intravenosos en el infarto de miocardio probablemente no está justificado.

3.- Betabloqueantes en pacientes con DAILos pacientes con cardiopatía estructural que han su-

frido una taquicardia ventricular tienen elevado riesgo de recidiva y de muerte súbita. En estos pacientes está indicado el tratamiento con DAI como prevención secundaria de la MSC. Sin embargo, el DAI no es un tratamiento curativo para las arritmias ventriculares40. Los choques apropiados recurrentes del DAI ocurren en el 10-25% de estos pacientes y se asocian a deterioro de la calidad de vida y peor pro-nóstico41,42. Los fármacos antiarrítmicos más utilizados, la amiodarona y el sotalol, son una opción terapéutica en pacientes que han presentado terapias apropiadas del DAI, pero muestran una baja eficacia y, en el caso de la amiodaro-na, se asocian a efectos secundarios relevantes43,44.

Datos procedentes del ensayo MADIT-II indican que los betabloqueantes en pacientes portadores de DAI aumen-tan la supervivencia y reducen el riesgo de terapia apropiada del dispositivo45. Por otro lado, en pacientes de prevención primaria, tanto isquémicos como no isquémicos, la ausencia de tratamiento betabloqueante es un potente predictor de terapia apropiada46. Finalmente, los betabloqueantes pue-den ser de ayuda para prevenir los choques inapropiados

debidos a taquicardia sinusal o a fibrilación auricular.

A pesar de los betabloqueantes, los cho-ques por taquicardia/fibrilación ventricular pueden aparecer en el seguimiento. En ese caso, la adición de amiodarona al tratamien-to es más eficaz que la de sotalol47. Se sigue buscando un antiarrítmico eficaz y con mejor perfil de efectos secundarios en este escenario clínico. Actualmente está en curso un ensayo clínico que compara celivarona frente amio-darona en pacientes que han recibido choques del DAI. La alternativa terapéutica disponible a los fármacos es la ablación del sustrato arrít-mico con radiofrecuencia48.

4.- Canalopatías: Síndrome de QT largo y ta-quicardia ventricular catecolaminérgica

El Síndrome de QT largo (SQTL) con-génito es una enfermedad determinada genéticamente que asocia alteración de la repolarización ventricular y riesgo de muerte súbita por taquicardia ventricular polimórfica (tor-sión de puntas). En su mayor parte se debe a defectos en las corrientes rectificadoras de potasio (SQTL 1 y 2). El SQTL tipo 3 se debe a un malfuncionamiento (exceso de función) de los canales de sodio. Más recientemente se han identifica-do casos por alteración en corrientes de calcio49. Los eventos se relacionan con el ejercicio típicamente en el SQTL 1, y es precisamente en este grupo de pacientes donde el trata-miento betabloqueante es más efectivo. En cualquier caso, también pueden aparecer eventos arrítmicos relacionados con la actividad adrenérgica en los otros tipos de SQTL 1.

Los betabloqueantes se recomiendan como tratamien-to en todos los pacientes con SQTL (indicación IB). En aquellos que ya han sido recuperados de una muerte súbita el riesgo es inaceptablemente alto, por lo que está indicado el implante de DAI. También es razonable el DAI en pacien-tes que presentan síncope o taquicardia ventricular docu-mentada a pesar del tratamiento betabloqueante40.

La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminér-gica (TVPC) es una rara entidad debida a una mutación en el gen RyR2 que codifica al receptor de la rianodina en la membrana del retículo sarcoplásmico50. La disfunción de este receptor implica una sobrecarga celular de calcio y la aparición de postpotenciales tardíos. La evolución es mala, con una incidencia elevada de eventos fatales. Los fármacos betabloqueantes se han convertido en fármacos de primera elección, al haber demostrado una reducción marcada en los eventos cardiacos durante el seguimiento. El nadolol se mostró más eficaz que otros betabloqueantes en un estudio no controlado51. Los pacientes de prevención secundaria o aquellos que presenten arritmias a pesar de los betablo-queantes deben recibir un DAI.

5.- Taquicardias supraventricularesEl papel de los betabloqueantes en la taquicardia supra-

ventricular paroxística (TPSV) ha venido reduciéndose en los últimos años. En primer lugar, para cortar un episodio agudo, la adenosina, por su seguridad y corta vida media, ha desplazado a los otros antiarrítmicos utilizados en este con-texto. Para la prevención de nuevos episodios de TPSV, en pacientes sin preexcitación basal en el electrocardiograma, los betabloqueantes son muy efectivos. Sin embargo, gracias a la generalización de los procedimientos de ablación y a sus resultados, el tratamiento farmacológico crónico para la TPSV ha dejado de ser una práctica habitual.

Los betabloqueantes son fármacos de primera elección en la taquicardia sinusal inapropiada, pudiendo utilizarse en determinadas circunstancias en la taquicardia sinusal secundaria (tirotoxicosis por ejemplo). En el caso de la ti-rotoxicosis, el propranolol ofrece el beneficio añadido de la reducción de paso periférico de T3 a T4. La ivabradina, un inhibidor directo de la corriente If, es una alternativa atractiva para el tratamiento de la taquicardia sinusal inapropiada8.

En las taquicardias auriculares macrorreentrantes los betabloqueantes sólo pueden ofrecer la reducción en la res-puesta ventricular, ya que no afectan a la conducción en el circuito por lo que no revierten la taquicardia.

6.- Betabloqueantes y fibrilación auricularComo se ha dicho previamente, la actividad simpáti-

ca se ha relacionado tanto con la iniciación de la fibrilación auricular, mediante el incremento de la actividad ectópica en las venas pulmonares, como con el mantenimiento de la arritmia, al reducir la DPA y los periodos refractarios. Además, el tono simpático influye significativamente en la respuesta ventricular a la fibrilación auricular. En este senti-do, el principal papel que han tenido los betabloqueantes en la fibrilación auricular tiene que ver con su capacidad para controlar la frecuencia cardiaca, a través de la modulación de la conducción en el nodo aurículo-ventricular. Los beta-bloqueantes apenas tienen efecto sobre la conducción eléc-trica miocito a miocito eléctrica en la aurícula, por lo que no son eficaces en el cese de macrorreentradas ni de la fibrila-ción auricular. En efecto, los betabloqueantes en general no son utilizados para la reversión a ritmo sinusal.

- Mantenimiento del ritmo sinusal. En la estrategia de control del ritmo los betabloqueantes tienen un papel se-cundario. No obstante, en un estudio aleatorizado frente a placebo, el metoprolol redujo las recidivas de fibrilación auricular en pacientes cardiovertidos con fibrilación auri-cular persistente (48.7% frente a 59.9%)52. En otro ensayo aleatorizado se enfrentaron bisoprolol y sotalol como esta-bilizadores del ritmo sinusal tras cardioversión eléctrica en pacientes con fibrilación auricular persistente. El bisoprolol, β1-antagonista muy selectivo, se mostró tan eficaz como el sotalol en el mantenimiento en ritmo sinusal53. Debido a los efectos proarrítmicos del sotalol, parece razonable inclinarse por el bisoprolol en estas circunstancias. El bisoprolol ha de-

mostrado ser seguro en pacientes con cardiopatía isquémica, hipertófica o insuficiencia cardiaca. Su larga vida media, que permite dosificación cada 24 horas, es una ventaja añadida.

- Insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular. La insu-ficiencia cardiaca favorece la aparición de fibrilación auri-cular. Desde otro punto de vista, la fibrilación auricular que aparece en la insuficiencia cardiaca se asocia con aumen-to de las hospitalizaciones y con una mortalidad de 1,5 a 3 veces superior. En pacientes que han sufrido un infarto de miocardio y en aquellos que presentan insuficiencia car-diaca el tratamiento betabloqueante reduce la incidencia de fibrilación auricular. Como es bien sabido, los betablo-queantes forman parte del tratamiento de primera línea en la insuficiencia cardiaca. Dos betabloqueantes cardioselecti-vos (metoprolol y bisoprolol) y uno no selectivo (carvedilol) han demostrado mejorar la supervivencia en la insuficiencia cardiaca. No hay muchos trabajos que hayan comparado di-ferentes betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca54. En el estudio COMET, el carvedilol se mostró superior al meto-prolol, con una reducción relativa del 19% en el riesgo de muerte súbita cardiaca. Aunque estas diferencias han sido matizadas por la formulación utilizada del metoprolol, es posible que el carvedilol ofrezca beneficios añadidos por sus características diferenciales55. En un estudio retrospectivo se han comparado los efectos del carvedilol y del bisoprolol en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Los resulta-dos sugieren que ambos fármacos tienen un comportamiento similar. No obstante, el bisoprolol parecía superior, en térmi-nos de control de frecuencia y valores de péptidos natriuréti-cos, en el grupo de pacientes con fibrilación auricular56.

- Fibrilación auricular post-cirugía cardiaca. Donde se ha acumulado mayor evidencia sobre el uso de betablo-queantes para el mantenimiento del ritmo sinusal es en el entorno de la cirugía cardiaca. La aparición de fibrilación auricular tras cirugía cardiaca sucede entre el 10-50% de los casos y se asocia a mayor duración de la hospitalización y a mayores costes globales del procedimiento. Los antiarrít-micos del grupo III y los betabloqueantes han demostrado reducir la incidencia de fibrilación auricular en el post-ope-ratorio de cirugía cardiaca57,58. Un reciente ensayo clínico comparó amiodarona frente a bisoprolol como profilaxis de la fibrilación auricular tras cirugía de revascularización coronaria. Ambos fármacos resultaron ser igualmente efec-tivos, si bien los casos que sufrieron fibrilación auricular tendieron a tener mejor respuesta ventricular en el grupo tratado con bisoprolol.

- Control de la frecuencia cardiaca. Los betabloquean-tes permiten el control de la frecuencia cardiaca en reposo y en ejercicio. Ante la ausencia de contraindicaciones, son fármacos de primera opción en la fibrilación auricular per-manente. Cuando es necesario más de un fármaco para el control de la frecuencia cardiaca, la combinación más eficaz es la de betabloqueantes y digoxina.

Para el manejo agudo de la frecuencia cardiaca el betablo-queante endovenoso de elección es el esmolol por sus carac-

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terísticas farmacocinéticas59. El esmolol es un betabloqueante cardioselectivo de vida media ultracorta, lo que lo hace muy seguro en el control agudo de la frecuencia cardiaca.

- Fibrilación auricular paroxística. En pacientes con fibrilación auricular paroxística es razonable asociar beta-bloqueantes a los antiarrítmicos del grupo I. De este modo se persigue el control de la frecuencia cardiaca durante las crisis de fibrilación auricular y evitar episodios de flúter far-macológico con conducción 1:1. Salvo en la tirotoxicosis y en la fibrilación auricular inducida por el ejercicio, los beta-bloqueantes tienen un papel modesto en la prevención de recurrencias de fibrilación auricular59.

Conclusiones

Los fármacos betabloqueantes tienen múltiples efectos sobre la actividad eléctrica cardiaca. Éstos los ejercen funda-mentalmente a través de la inhibición del estímulo adrenér-gico, lo que les confiere relevantes efectos antiarrítmicos. A diferencia de los antiarrítmicos de clase I y III, los betablo-queantes poseen un escaso perfil proarrítmico. Su papel prin-cipal desde el punto de vista clínico lo ofrecen, como fárma-cos antifibrilatorios, en la reducción de la mortalidad, global y súbita, tras infarto de miocardio y en la insuficiencia cardiaca. En la era actual de los desfibriladores, los betabloqueantes si-guen siendo el fármaco de primera línea en el tratamiento de la cardiopatía de base y en la prevención de las arritmias que requieran terapia del desfibrilador.

Los betabloqueantes son un grupo heterogéneo de fár-macos. Las diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas que existen entre las diferentes moléculas son relevantes para la elección del betabloqueante idóneo en cada situación clíni-ca. Lejos de ser antiarrítmicos de segunda clase, los betablo-queantes siguen ofreciendo un perfil de eficacia y seguridad que los hace imprescindibles en el tratamiento de múltiples arritmias cardiacas.

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Introducción

La enfermedad vascular periférica comprende fun-damentalmente los aneurismas de aorta y la Enfermedad Arterial Periférica (EAP); esta segunda entidad ha gana-do más interés en la última década por la evidencia de su elevada prevalencia1, especialmente de manera subclínica, y la constatación del aumento del riesgo cardiovascular y mortalidad asociado a su presencia2-5.

El Índice Tobillo Brazo (ITB) es la herramienta fun-damental para el diagnóstico de la EAP, además de los síntomas y signos de afectación vascular periférica6. La prevalencia de ITB patológico o EAP clínica es muy pre-valente en los pacientes con Enfermedad Cardiovascular (ECV) establecida, muchos de los cuales tienen indicación para el tratamiento con betabloqueantes (BB), tratamiento que puede empeorar el flujo arterial distal y los síntomas de la EAP. Por tanto, el beneficio clínico de los BB puede verse limitado por la EAP aunque estos fármacos mejoran la supervivencia de los pacientes con ECV y EAP y revela, además, la complejidad del tratamiento de estos pacientes.

Epidemiología y riesgo vascular

El informe anual emitido por la American Heart Association (AHA) en 2011, continuó posicionando las ECV como la primera causa de muerte en Estados Unidos, siendo la cardiopatía isquémica la responsable de la mitad de estos fallecimientos1; además, la afectación de arterias periféricas, por sí mismas, fue responsable de cerca del 5% de las muertes de causa cardiovascular. Entre la afectación de arterias no coronarias ni del sistema nervioso central se destaca la relevancia de los aneurismas de aorta y la EAP como entidades con capacidad de generar complicaciones graves o mortales.

Aunque no existe una uniformidad para el diagnósti-co de los aneurismas de aorta, en general se acepta que un aumento del diámetro anteroposterior > 3 cm debe consi-

derarse patológico. La prevalencia de aneurismas de aorta está en clara relación con la edad, siendo <1,5% en edades <55 años y llegando al 12,5% en los >75 años1; además, la diabetes y la hipertensión arterial son los factores de riesgo más claros para esta entidad que es bien conocida y ofrece pocas dudas terapéuticas. Los BB son los fármacos de elec-ción, tanto para la prevención de su crecimiento como para el tratamiento en la fase aguda de la disección o rotura7.

Por el contrario, la EAP ha ganado un creciente inte-rés por la constatación de su elevada prevalencia y el ries-go cardiovascular asociado. Según los datos de la encuesta nacional de salud americana de 1999-2000 (NHANES) la prevalencia de EAP valorada por síntomas y signos, es del 4,3%, pero este valor aumenta hasta >14% en las personas mayores de 70 años8. La prevalencia es mucho mayor si se analizan pacientes con ECV establecida, pudiendo afectar a más del 35%3,9-13. Los factores de riesgo para la EAP son co-munes para el resto de ECV, aunque sí que parece claro que existe mayor asociación entre EAP y diabetes, tabaquismo y dislipemia, siendo menor la asociación con la hipertensión arterial3,8,13. Por otra parte, aunque el ITB es la herramienta fundamental para el diagnóstico de la EAP junto a la pre-sencia de síntomas y signos de afectación vascular periféri-ca6, el ITB por sí mismo se asocia de forma independiente con la extensión de la enfermedad coronaria14 y el riesgo de complicaciones cardiovasculares2,4.

En este contexto, se enmarca el estudio PAMISCA3 (Prevalencia de Afectación de Miembros Inferiores en el Pa-ciente con Síndrome Coronario Agudo) que fue diseñado y llevado a cabo por la Sección de Hipertensión Arterial de la Sociedad Española de Cardiología y evaluó la prevalencia y pronóstico de la EAP en pacientes con síndrome coronario agudo. Se incluyeron 1410 pacientes y a todos se les midió el ITB durante la fase hospitalaria encontrando una preva-lencia de EAP del 39,8%. Los pacientes con EAP presenta-ban una edad media superior, mayor prevalencia de hiper-tensión, diabetes y enfermedad cardiovascular previa. En el análisis multivariante se observó que, las características que se asociaban de forma independiente con la EAP eran la

V. BETABLOQUEANTES EN LA PATOLOGÍA VASCULAR MÉDICO-QUIRÚRGICA

A. Cordero Fort, B. Miralles, M. D. Masiá, V. Bertomeu-González

edad, el tabaquismo, la diabetes y la presencia de enferme-dad cardiovascular previa. El registro permitió demostrar que la presencia de EAP se asociaba a un riesgo aumentado de mortalidad, insuficiencia cardiaca o angina durante la fase hospitalaria.

Ciertamente los pacientes con EAP presentan mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa que los pacien-tes que tienen cardiopatía isquémica sin afectación arterial periférica, pero especialmente por ECV15,16. Estos hallazgos se han atribuido a la menor utilización de BB, estatinas o antiagregantes pero, incluso en estudios que han realizado modelos ajustados (propensity scores), se observan estas di-ferencias en la incidencia de complicaciones reflejando el elevado riesgo cardiovascular de la EAP y la complejidad de su tratamiento óptimo en la práctica clínica.

Un aspecto muy relevante de la EAP es que existe un elevado porcentaje de pacientes que presentan un ITB pa-tológico en ausencia de síntomas o signos de la enferme-dad1,6; de hecho, se ha estimado que más de la mitad de los pacientes con EAP no presentan los síntomas típicos de claudicación intermitente y refieren síntomas muy inespe-cíficos1,6. Esta situación se ha denominado EAP subclínica y diferentes estudios han puesto de manifiesto que esta en-tidad es mucho más prevalente que la EAP clínica. En los pacientes incluidos en el estudio PAMISCA se observó que la presencia de EAP clínicamente manifiesta era del 14,2% mientras que la EAP subclínica afectaba al 28,3%5; el segui-miento al año de la población demostró que los pacientes con EAP subclínica presentaban un riesgo de mortalidad significativamente elevado frente a los pacientes con ITB normal, pero menor que los pacientes con EAP clínica. Por otra parte, el estudio permitió demostrar que los pacientes con ITB patológico reciben menos BB, en el momento del alta, únicamente si estos presentan EAP clínica5,17.

Por otra parte, un hecho importante, y más reciente-mente descrito, es el impacto sobre el riesgo cardiovascular del empeoramiento de los síntomas y la capacidad funcional de los pacientes con EAP18. En una amplia serie de pacientes con EAP se observó que aquellos que durante el seguimiento pre-sentaron un descenso en la dis-tancia recorrida en el test de los 6 minutos o la velocidad de andar máxima posible, eran el colectivo de pacientes con mayor riesgo de mortalidad por cualquier cau-sa (HR: 2,16; IC 95% 1,28-3,64; p<0,01), mortalidad cardiovascu-lar (HR: 2,45; IC 95% 1,08-5,54; p=0,03). La incidencia de empeo-ramiento de estos parámetros fue del 18,8% y se asoció especial-mente con el sexo femenino y la diabetes mellitus.

Por lo tanto, la relevancia que ha cobrado la EAP ha sido, en gran parte, por la constatación de su elevada prevalencia en los pacientes con ECV establecida y el aumento del riesgo de complicaciones y/o mortalidad asociada su presencia3,16.

Implicaciones de los betabloqueantes en la Enfermedad Vascular Periférica

La evidencia de los ensayos clínicos demuestra que el beneficio obtenido con los diferentes BB es equivalente. Sin embargo, los diferentes agentes BB actualmente disponibles constituyen un grupo muy heterogéneo en términos de propiedades farmacológicas, efectos hemodinámicos, selec-tividad por receptores adrenérgicos, lipofilicidad o vida me-dia7,19-23. La acción de los BB sobre los receptores β-2, que se encuentran principalmente en el músculo liso de las arterias periféricas y los bronquiolos, puede reducir el flujo arterial periférico; como consecuencia pueden producir frialdad en las extremidades inferiores y empeorar el fenómeno de Raynaud o los síntomas de la arteriopatía periférica7. Tal y como se muestra en la Fig. 1, el efecto vasoconstrictor peri-férico se produce por el antagonismo de los receptores β2 en ausencia de agonismo sobre los α-receptores. Por tanto, las principales medidas para minimizar el efecto vasoconstric-tor deben ir dirigidas hacia la máxima selectividad por los receptores β1, mínima acción sobre los β2, agonismo parcial sobre los receptores α y, además, facilitar la producción de sustancias vasodilatadoras locales, como el óxido nítrico; además, algunos BB poseen cierta capacidad de inhibición de la agregabilidad plaquetaria, lo que añadiría cierto perfil positivo a nivel periférico. En la Tabla 1 se presenta el perfil de los principales BB comercializados en función de estas características y puede notarse como bisoprolol, carvedilol y nebivolol son los agentes con características más beneficio-sas a nivel periférico.

El flujo sanguíneo muscular durante el ejercicio sub-máximo está regulado principalmente por factores metabó-

Figura 1. Principales efectos de los betabloqueantes sobre el sistema cardiovascular

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BETABLOQUEANTES EN LA PATOLOGÍA VASCULAR MÉDICO-QUIRÚRGICA

Atenolol Bisoprolol Metoprolol Carvedilol Nebivolol

Selectividad β1/β2 ++ +++ ++ - +++

Agonismo β2 - + - - ++

Antagonismo α - - - +++ +

Producción de NO - - - - ++

Inhibición plaquetaria +/- + - + ++

TABLA 1. Propiedades sobre los receptores β de los principales agentes

betabloqueantes

Figura 2. Reducción de la mortalidad cardiovascular atribui-ble a diferentes tratamientos en pacientes con enfermedad arterial periférica

AAS: ácido acetil-salicílico; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

licos locales. El efecto del entrenamiento sobre estos paráme-tros está mediado fundamentalmente por el aumento de la densidad de capilares y enzimas oxidativas musculares que condicionan una mayor capacidad de extracción y utiliza-ción de oxígeno y sustratos metabólicos. Algunos agentes BB, como propanolol, parecen inhibir este incremento de enzimas oxidativas en ratas sometidas a entrenamiento aeróbico24; sin embargo, estudios en humanos sanos demostraron que los BB no empeoran el consumo máximo de oxígeno ni las resis-tencias vasculares periféricas pero sí, aunque ligeramente, la adaptación metabólica atribuible al entrenamiento25.

El hecho de que los BB empeoren la claudicación de la marcha ha sido ampliamente aceptado; sin embargo, un metanálisis publicado en 1991 concluyó que esta afirma-ción no es defendible por la evidencia clínica disponible26. En aquel momento se incluyeron los 11 ensayos clínicos de tratamiento con BB frente a placebo que se habían realizado y habían descrito claramente la evolución de los síntomas de claudicación de la marcha o la máxima distancia sin que apareciesen síntomas y se concluyó que no existía evidencia de que los BB empeorasen estos parámetros. Sí que se ob-servó que los pacientes que recibieron BB referían más fre-cuentemente empeoramiento de alguno de los síntomas de EAP frente a los que recibieron placebo, como era esperable, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Otro aspecto importante son los efectos secundarios a nivel de la función eréctil. La disfunción eréctil es un pro-ceso multifactorial influenciado por fenómenos tan hete-rogéneos como la edad, patología o cirugías prostáticas, la depresión mayor o la diabetes. Actualmente se considera que el daño vascular es uno de los principales mecanismos implicados en la disfunción eréctil y, de hecho, la prevalen-cia en pacientes con enfermedad cardiovascular estableci-da o múltiples factores de riesgo puede ser tan alta como del 40-75%23,27,28. Los BB se han considerado clásicamente como los fármacos más estrechamente relacionados con la disfunción eréctil de estos pacientes tanto por antagonismo de los receptores β2, como por la propiciación de estados de

ánimo depresivos. El estudio DELTHA analizó la preva-lencia de disfunción eréctil y sus características asociadas en 1.410 varones hipertensos tratados con BB23; se constató que la prevalencia de disfun-ción eréctil era muy elevada, 71,0%, aunque el 38,1% co-rrespondía a formas leves, y que la prevalencia fue menor en los pacientes tratados con nebivolol. Además, gran parte de la asociación de los fárma-cos con la disfunción eréctil se pudo atribuir a la presen-

cia de ECV, salvo en el caso del nebivolol que mantuvo una asociación independiente en el análisis multivariante (OR: 0,27; IC 95% 0,09-0,87). En un análisis posterior se observó que el control de la presión arterial se asociaba a una menor prevalencia de disfunción eréctil en los dos cuartiles de edad más elevada29; estos datos sugieren que el efecto del control de la presión arterial sería más relevante para la incidencia de disfunción eréctil en los pacientes con peor función en-dotelial o mayor daño vascular, como son los de más edad.

Ciertamente, el empeoramiento o exacerbación de los síntomas de EAP o disfunción eréctil son los aspectos crucia-les respecto a los efectos secundarios de los BB sobre la enfer-medad vascular periférica. Es importante recordar que estas dos entidades están claramente relacionadas, tanto de forma epidemiológica como fisiopatológica, con la cardiopatía is-

Riesgo cardiovascular* Ejemplos de procedimientos

Bajo (<1%)

Procedimientos endoscópicosProcedimientos superficialesCirugía de cataratasCirugía de mamaCirugía ambulatoria

Intermedio (1-5%)

Cirugía intraperitoneal o intratorácicaEndarterectomía carotídeaCirugía de cabeza y cuelloCirugía ortopédica y prostática

Alto (>5%)Cirugía de la aortaCirugía vascular periférica

TABLA 2. Estratificación del riesgo cardiaco en cirugía no cardiaca

*Riesgo de complicaciones cardiovasculares o mortalidad

2011eta 54


quémica. El beneficio del tratamiento con BB en estos pa-cientes supera claramente el posible efecto negativo sobre la EAP30 y, además, ni la claudicación de la marcha ni la disfun-ción eréctil atribuibles al tratamiento con BB conducen a un peor pronóstico. De hecho, las estatinas y los BB son, junto a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antiagregantes, los fármacos que producen mayor reduc-ción en la mortalidad en los pacientes con EAP (Fig. 2)30 .

Papel de los Betabloqueantes en cirugía de la Enfermedad Vascular

Los pacientes que van a ser sometidos a cirugía vascular presentan un riesgo elevado de morbilidad y mortalidad, con implicaciones clínicas y económicas importantes. El uso de BB en estos casos sigue siendo un tema controvertido y abierto a debate puesto que la evidencia disponible es escasa y, en algu-nos casos, contradictoria. Fisiopatológicamente, el beneficio de los BB estriba en que actuan a distintos niveles cardiacos mejo-rando diferentes funciones, ya descritas en la Fig. 1.

La cirugía mayor predispone a isquemia miocárdica y periférica debido al aumento de la demanda de oxígeno por el miocardio, incluyendo los efectos de la anestesia (vasodi-latación y depresión de la contractilidad por los fármacos, presión de ventilación positiva), alteraciones hemodinámi-cas (hemorragia, infección) y dolor postoperatorio; además, todos estos factores incrementan el nivel de catecolaminas y el estado de hipercoagulabilidad que tienden a reducir el flujo arterial. Por tanto, la isquemia miocárdica y el infarto agudo de miocardio perioperatorio son algunas de las com-plicaciones cardiacas más graves que, junto a la insuficiencia cardiaca y el shock cardiogénico, explican la mayor parte de la mortalidad por causas cardiovasculares en el postope-ratorio de cualquier tipo de cirugía mayor. De hecho, se ha

observado que hasta el 27% de los pacientes sometidos a ci-rugía mayor no coronaria presentaban isquemia miocárdica durante la primera semana después de la cirugía, con un pico en el tercer día de postoperatorio31; muchos de estos eventos fueron acompañados de taquicardia, por lo que se deduce que el uso de BB podría ser beneficioso en estos casos.

La primera estrategia a seguir ante un paciente que va a ser sometido a una cirugía es la estratificación del riesgo en función del tipo de procedimiento. Como se presenta en la Tabla 2, la cirugía vascular supone en si misma un riesgo ele-vado. Según las últimas guías de la AHA, la única recomenda-ción clase IC, es que los pacientes que ya estén recibiendo BB por otros motivos, deben seguir tomándolos durante el pe-riodo perioperatorio32. Esto deriva de distintos estudios en los que se evidenció que en los pacientes hipertensos a los que se les retiraba los BB antes de la cirugía, aumentaba el riesgo de padecer un evento cardiovascular después de la intervención hasta cuatro veces, tanto a los 30 como a los 180 días. El resto de recomendaciones surgen de la controversia que se extrae de los resultados de los distintos estudios.

Sí se recomienda, grado IIa, el uso de BB en aquellos pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía vascular y tengan un alto riesgo cardiovascular definido como enfer-medad coronaria establecida, isquemia en los test preope-ratorios o algún factor de riesgo (historia de insuficiencia cardiaca descompensada o de enfermedad cerebrovascular, diabetes mellitus o insuficiencia renal definida como crea-tinina preoperatoria >2 mg/dl). El uso de BB permanece incierto en aquellos pacientes que se van a someter a pro-cedimientos quirúrgicos de riesgo intermedio que tengan un solo factor de riesgo, o ninguno de ellos, en ausencia de enfermedad coronaria; por esto la recomendación es clase IIb. Por último, se enfatiza que no deben usarse BB en aque-llos pacientes que tengan contraindicaciones absolutas para la administración de estos fármacos (recomendación clase

III). Además, el uso rutinario de BB sin ajustar la dosis en pacientes que se van a someter a cirugía no cardiaca no es útil e, incluso puede ser perjudicial, en pacientes que no los tomaban previamente.

El mayor ensayo realizado para analizar el uso de BB en pacientes a los que se va a realizar una cirugía no cardiaca es el Estudio POISE (Peri Operative Ische-mic Evaluation)33, donde se recogió información so-bre 8000 pacientes a los que se administraba distintas dosis de BB (metoprolol) durante diferentes periodos de tiempo preoperatorio comparándolos con placebo. Se observó una disminución de los eventos cardiacos mayores, definido como muerte cardiovascular, infar-to de miocardio e insuficiencia cardiaca, con el uso de BB de forma preoperatoria. Sin embargo, el beneficio surgía a expensas de un aumento del riesgo de ictus -la mayoría de ellos incapacitantes- y de la mortalidad por cualquier causa, lo que sugiere que la administra-ción rutinaria de altas dosis de BB en ausencia de ajus-te de dosis no es útil y puede ser dañina.

2011eta 55


Estos resultados se confirman en otros estudios de me-nor tamaño donde también se comparó el uso de BB frente a placebo. Polderman et al34 demostraron menores tasas de muerte cardiaca (3,4 vs. 17%; p=0.02) e infarto no fatal (0 vs. 17%; p≤0.001) en los pacientes que tratados con biso-prolol; sin embargo, el estudio no era ciego y sólo incluía pa-cientes de alto riesgo. Boersma et al35 también encontraron mejores resultados en los pacientes tratados con BB pero, de forma más relevante, en pacientes con isquemia más exten-sa. Matyal et al36, evidenciaron que el beneficio se producía en el grupo de hombres que recibieron BB (12,6 vs. 18,9%; p=0.04) y no en el de mujeres (17,8 vs. 13,7%; p=0.37). Por otra parte, Pasternac et al37 encontraron una mucho me-nor tasa de infarto de miocardio (3 vs. 18%) en pacientes tratados con metoprolol previamente a la reparación de aneurisma de aorta abdominal comparado con placebo.

De estos datos se puede concluir que existe una rela-ción directa entre la prevalencia de historia de infarto de miocardio previo y la magnitud de la reducción del riesgo observado con los BB, lo que sugiere que un mayor riesgo confiere un mayor beneficio. Además, de estos estudios se extrae que el número necesario para tratar (NNT) para pre-venir una complicación isquémica perioperatoria es de 8; un infarto de miocardio de 23; y una muerte cardiaca de 32.

Por otra parte, algunos estudios no demostraron be-neficio del tratamiento con BB con respecto a la mortalidad ni el infarto perioperatorio, pero sí observaron diferencias con respecto a la disminución de las arritmias y la isquemia miocárdica38. Por ejemplo, Mangano et al31 no encontraron diferencias en la mortalidad intrahospitalaria perioperatoria o en la incidencia de infarto de miocardio entre los pacien-tes tratados con atenolol frente a los que recibieron place-bo. Juul et al39, en una cohorte sólo de pacientes diabéticos, tampoco consiguió encontrar diferencias en cuanto al ob-jetivo primario (mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio, angina inestable e insuficiencia cardiaca conges-tiva) en pacientes randomizados a altas dosis de metoprolol

o placebo. Lo mismo ocurrió con el ensayo POBBLE (Peri Operative Beta-BLockadE)40, en pacientes sometidos a ciru-gía vascular infrarrenal, donde no se demostraron diferen-cias entre los grupos de BB y placebo.

El análisis crítico de la evidencia actualmente dispo-nible muestra cierta escasez de estudios correctamente di-señados a analizar el beneficio de los BB en pacientes de alto riesgo. Ciertamente, existen unos puntos clave que sí pueden extraerse de la evidencia actualmente disponible, en relación a las dosis, tipo, tiempo y vía de administración de los BB que se presentan en la Tabla 3. La dosis a utilizar es uno de los puntos clave y ha de ajustarse para mantener una frecuencia cardiaca en reposo de 60-70 latidos por minuto; con esto se consigue la dosis más beneficiosa del fármaco minimizando los riesgos por hipotensión (15%) y bradicar-dia (20%). Por tanto, se recomienda empezar con dosis bajas e ir subiendo según la frecuencia cardiaca. Aun así, las dosis altas, en pacientes que las toleran, reducen más los eventos cardiovasculares que las dosis bajas. Hay que puntualizar que, en caso de no conseguir la frecuencia cardiaca objeti-vo, es interesante buscar otras causas de taquicardia antes de subir la dosis del BB de forma indiscriminada ya que puede haber causas importantes, como sepsis, hipovolemia, embo-lismo pulmonar o anemia, que, por sí mismas, empeoran el pronóstico del paciente quirúrgico. Es importante apun-tar que la frecuencia cardiaca elevada tiene el mismo valor pronóstico que la presencia proteína-C reactiva elevada en cuanto a eventos cardiovasculares perioperatorios, pero tie-ne mayor valor pronóstico desfavorable la frecuencia car-diaca para mortalidad a largo plazo.

En segundo lugar hay que destacar que no todos los agen-tes BB han demostrado los beneficios presentados anterior-mente. Los dos aspectos clave para la elección del agente BB son su vida media y su selectividad por los receptores β1, de tal forma que están especialmente indicados los de vida media larga y mayor cardioselectividad, como bisoprolol o nebivolol.

Uno de los aspectos más controvertidos es el momento de inicio del tratamiento con BB. A este respecto, el estudio DECREASE41 analizó el pronóstico de los pacientes sometidos a cirugía no cardiaca se-gún el momento en que se iniciase el tratamiento BB: >4 semanas antes de la cirugía, entre 1 y 4 se-manas y <1 semana antes. En los pacientes en los que se inician los BB >1 semana antes de la ciru-gía, se observó una diferencia en cuanto a la mor-talidad a largo plazo (OR: 0,50; IC 95% 0,21-0,67) y en cuanto a los eventos cardiovasculares que in-cluyó isquemia miocárdica, infarto de miocardio, ictus y mortalidad a los 30 días (OR: 0,46; IC 95% 0,27-0,48); en contraposición con los resultados del estudio POISE33, en el ensayo DECREASE41 la incidencia de ictus fue comparable en ambos gru-pos (BB frente a placebo). Con respecto al tiempo que se deben mantener los BB después de la ci-rugía, no hay estudios que valoren este aspecto y

1. DosisAjustar de forma preoperatoria de acuerdo a la frecuen-cia cardiaca del paciente, con el objetivo de que esta se mantenga en un intervalo entre 60 y 70 latidos por minuto

2. TipoElegir fármacos de vida media larga y mayor selectividad sobre los receptores β1, preferentemente bisoprolol, ne-bivolol o metropolol

3. TiempoAl menos 1 semana antes de la cirugía, preferente >4 semanas antes; no hay evidencia del tiempo de mante-nimiento posterior

4. VíaLa vía oral es la administración más recomendable; utilizar intravenoso solo en caso cirugía urgente por disección o rotura aórtica o eclampsia

TABLA 3. Recomendaciones para la utilización de betabloqueantes en la cirugía vascular

2011eta 56


según la última guía de la AHA deben mantenerse al menos un mes después de la cirugía32.

Por último, la vía de administración preferible es la oral. Sin embargo, cuando esta vía no se puede emplear, se pueden usar de forma intravenosa durante el tiempo que el paciente esté en dieta absoluta, introduciendo la vía oral lo antes posible. La única indicación clara para utilizar BB por vía intravenosa con vistas a una cirugía vascular es la pre-sencia de disección o rotura aguda de aneurismas de aorta.

Conclusiones

La EAP y los aneurismas de aorta tienen una elevada prevalencia en pacientes con ECV que se benefician clara-mente del tratamiento con BB. Estos fármacos son eficaces y seguros en presencia de EAP o cirugía vascular y reducen la mortalidad de forma relevante pero debe hacerse un uso orientado hacia la utilización de BB cardioselectivos y de vida media larga, con ajuste de dosis según la frecuencia cardiaca.

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1 ¿Cuál de las siguientes respuestas fisiológicas está asociada a la estimulación de los receptores beta-1 adrenérgicos?

a) Relajación uterina.

b) Liberación de renina.

c) Vasodilatación.

d) Disminución de la contractilidad cardiaca.

e) Broncoconstricción.

2 ¿Cuál de las siguientes respuestasfisiológicas NO está asociada a la estimulación de los receptores beta adrenérgicos?

a) Relajación uterina.

b) Liberación de renina.

c) Vasodilatación.

d) Taquicardia.

e) Broncoconstricción.

3 Señale la afirmación CORRECTA respecto a los beta-bloqueantes

a) Los betabloqueantes aumentan el consumo miocárdico de O2.

b) Aceleran el paso de impulsos de las aurículas a los ventrículos.

c) Producen fasciculaciones y temblor.

d) Disminuyen el flujo coronario subendocárdico.

e) Disminuyen la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave.

4 Señale la indicación terapéutica que NO es propia de los beta-bloqueantes

a) Hipotiroidismo.

b) Insuficiencia cardiaca.

c) Arritmias cardiacas.

d) Hipertensión arterial.

e) Glaucoma de ángulo abierto.

5 Indique la opción incorrecta referente a los bloqueantes beta-adrenérgicos

a) Disminuyen la liberación de noradrenalina al bloquear los receptores β2 presinápticos.

b) Suprimen los signos de hipoglucemia en pacientes diabéticos.

c) En pacientes con cirrosis previenen las hemorragias de las varices esofágicas.

d) Aumentan la velocidad de conducción a través del nodo aurículo-ventricular.

e) Son de elección en el tratamiento de pacientes con glaucoma.

6 A los efectos de la decisión del tratamiento betabloqueante previo, la reparación endoluminal de un aneurisma de aorta abdominal se considera:

a) De riesgo alto. b) De riesgo intermedio.

c) De riesgo bajo.

d) De riesgo alto si el paciente es mvayor de 75 años o diabético intermedio si es menor

de esa edad.

e) Depende de si la intervención se realiza con anestesia general e intubación o

simplemente con sedación.

βACTUALIZACIÓN EN BETABLOQUEANTES

2011Curso

2011eta

Cuestionario de Acreditación MÓDULO 1

- Nombre y apellidos __________________________________________

- Dirección ___________________________________________________

- Teléfono / Telf. móvil ____________________________ Correo electrónico ________________________

- Lugar de trabajo _____________________________ Provincia ________________________________

2011eta

7 Si un paciente está tomando un betabloqueante y va a ser intervenido de cirugía vascular:

a) Debe abandonar el tratamiento el día anterior a la intervención y reanudarlo cuando

se permita la ingesta por vía oral.

b) Debe cambiar a atenolol a la dosis de 100 mg/día en una o dos tomas.

c) Debe continuarlo, ajustando las dosis hasta conseguir fecuencias cardiacas basales

de 50-60 lpm.

d) Solamente debe continuarlo si la razón para tomarlo era un infarto agudo de miocardio.

e) Solamente debe suspenderse en caso de que la indicación del tratamiento fuera

insuficiencia cardiaca.

8 Si decide iniciar tratamiento betabloqueantes por vía oral en un paciente de alto riesgo que va a ser intervenido de cirugía vascular:

a) Basta con hacerlo la noche antes.

b) Debe iniciarse con una antelación mínima de un mes.

c) El momento más adecuado es alrededor de una semana antes de la intervención.

d) Es indiferente el momento de iniciarlo, lo que importa son las dosis.

e) No debe iniciarse si la frecuencia cardiaca es inferior a 70 lpm.

9 Respecto al uso de betabloqueantes para el tratamiento de la hipertensión arterial, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es falsa?

a) Son fármacos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión arterial cuando

se asocia a insuficiencia cardiaca crónica.

b) Labetalol por vía intravenosa es un fármaco relativamente seguro para el

tratamiento de la hipertensión arterial grave asociada al embarazo.

c) Los estudios realizados con bisoprolol en los distintos estadios de la enfermedad

cardiovascular, sugieren unos efectos superponibles a atenolol.

d) Todos los fármacos betabloqueantes se asocian a un aumento de la resistencia a la

insulina y de la incidencia de diabetes mellitus.

e) Glaucoma de ángulo abierto.

10 Respecto al perfil farmacodinámico de los betabloquentes, ¿Cuál de las siguientes opciones es correcta?

a) La acción vasodilatadora de nebivolol es resultado del bloqueo de los

receptores α-adrenérgicos.

b) Los fármacos betabloqueantes activan el sistema renina-angiotensina-aldosterona

a través del bloqueo de los receptores β1-adrenérgicos.

c) La resistencia a la insulina es un efecto secundario de algunos fármacos

betabloqueantes, resultado del aumento de la perfusión visceral y músculo-esquelética.

d) La eficacia antihipertensiva de bisoprolol es inferior a la de amlodipino en

pacientes jóvenes.

e) Todas las opciones son falsas.

11 Señale la respuesta FALSA. La actividad beta-adrenérgica tiene los siguientes efectos sobre las corrientes iónicas de los cardiomiocitos

a) Aumenta la corriente de despolarización diastólica en fase 4 (If).

b) Aumenta la corriente rectificadora rápida (Ikr).

c) Incrementa la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa.

d) Aumenta corriente rectificadora ultrarrápida (IKur).

e) Aumenta la corriente de calcio tipo L (ICa,L).

2011eta

12 Señale la respuesta FALSA. Los betabloqueantes pueden revertir en parte las alteraciones en el manejo celular del calcio mediante:

a) Inhibición de la síntesis de angiotensina.

b) Aumento de la corriente de despolarización diastólica en fase 4 (If).

c) Incremento en la función del intercambiador sodio-calcio de la membrana plasmática.

d) Aumento de la actividad de la bomba de calcio del retículo sarcoplasmático (SERCA).

e) Incremento de la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa con anestesia general

e intubación o simplemente con sedación.

13 Señale la respuesta FALSA. Cuál de estos betabloqueantes NO ha demostrado reducir la muerte súbita en pacientes con insuficiencia cardiaca

a) Bisoprolol.

b) Metoprolol.

c) Bucindolol.

d) Carvedilol.

e) Todos lo han demostrado.

14 Señale la respuesta FALSA. Respecto a la taquicardia ventricular polimórficacatecolaminérgica es CIERTO que:

a) Es una entidad propia de pacientes isquémicos.

b) El tratamiento de primera elección son los betabloqueantes.

c) Raramente los pacientes precisan el implante de un desfibrilador.

d) Las arritmias se favorecen por una reducción del calcio citoplasmático.

e) Se debe a una mutación en un canal de potasio.

15 Señale la respuesta FALSA. Para el control agudo de la frecuencia cardiaca en la fibrilación auricular el betabloqueante más recomendado es:

a) Bucindolol.

b) Nadolol .

c) Carvedilol.

d) Atenolol.

e) Esmolol.

16 Señale la respuesta incorrecta respecto a la utilización de betabloqueantes en pacientes con enfermedad arterial periférica

a) Deben seleccionarse los agentes más cardiosectivos.

b) Un metanálisis demostró que estos fármacos no son seguros en estos pacientes y

empeoran los síntomas.

c) Deben evitarse puesto que los únicos fármacos que mejoran la supervivencia en

estos pacientes son los antiagregantes y las estatinas.

d) Pueden atenuar la adaptación muscular que se produce con el entrenamiento o

el ejercicio.

e) Muchos pacientes con enfermedad arterial periférica tienen, además, cardiopatía

isquémica y el tratamiento con betabloqueantes mejora su pronóstico.

17 ¿Qué perfil de agentes betabloqueantes se recomienda utilizar antes de una cirugíavascular mayor?

a) Cardioselectivos y de vida media corta.

b) No cardioselectivos y de vida media corta.

c) No cardioselectivos y de vida media larga.

d) Cardioselectivos y de vida media larga.

e) Todos los agentes son iguales en este contexto.bvv

2011eta

18 Señale la repuesta incorrecta respecto a la utilización de betabloqueantes en la fase perioperatoria

a) Deben iniciarse al menos una semana antes del procedimiento.

b) Debe ajustarse la dosis para conseguir una frecuencia cardiaca de 60-70 latidos

por minuto.

c) Deben mantenerse al menos hasta un mes después de la cirugía, aunque esta

recomendación es estricta.

d) Todos los estudios coinciden en el beneficio de tratar a todos los pacientes con

betabloqueantes antes de cirugías de alto riesgo.

e) La utilización de bloqueantes debe indicarse en función del riesgo quirúrgico y

de las características de los enfermos.

19 Señale la respuesta incorrecta respecto a los aspectos más relevantes de la enfermedad vascular periférica

a) La enfermedad vascular periférica, que no incluye la afectación carotídea,

implica principalmente los aneurismas de aorta y la enfermedad arterial periférica.

b) La enfermedad arterial periférica en si misma supone un porcentaje bajo de

muertes, su prevalencia en pacientes con cardiopatía isquémica es elevada y

aumenta mucho el riesgo de complicaciones y muerte en estos enfermos.

c) La mayor parte de los casos de enfermedad arterial periférica presentan una

clínica muy evidente que empeora mucho con los betabloqueantes.

d) Los betabloqueantes siguen constituyendo el tratamiento de elección para las

aneurismas de aorta, especialmente en el contexto de complicaciones agudas.

e) La incidencia y prevalencia de la enfermedad vascular periférica está en clara

relación con la edad.

20 Señale la respuesta incorrectarespecto a la disfunción eréctil y los betabloqueantes

a) La disfunción eréctil es un proceso multifactorial con un importante componente

de daño vascular.

b) La disfunción eréctil puede afectar a más del 50% de los pacientes con

enfermedad cardiovascular establecida.

c) La mayoría de casos de disfunción eréctil de los pacientes tratados con

betabloqueantes son casos graves que precisan tratamientos o cirugías específicas.

d) Se minimiza con la utilización de betabloqueantes cardioselectivos.

e) Los estados de ánimo depresivos pueden verse potenciados por los betabloqueantes

y agravar la disfunción eréctil.

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