modelos

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Y

MODELOS COMPARTIMENTALES

• Es necesario conocer los mecanismos biológicos por los cuales el fármaco se absorbe, circula en sangre y se distribuye, las formas de cómo cumple su efecto farmacológico en el lugar de acción, los mecanismos de biotransformación o metabolización y cómo se eliminan y excretan sus metabolitos o el mismo fármaco inalterado para poder comprender su acción terapéutica

• Los procesos que sufre el fármaco en el organismo como son:– Liberación a partir de la forma farmacéutica.– Acceso del fármaco inalterado a la circulación

sistémica (absorción).– Distribución a distintos lugares del organismo,

incluyendo la biofase.– Eliminación del fármaco del organismo por

biotransformación de la molécula original a uno o varios metabolitos, que suelen ser menos tóxicos y menos efectivos que aquella (metabolismo).

– Excreción del fármaco o los metabolitos del organismo por cualquier vía (renal, biliar, salivar, etc.).

Representación del área bajo la curva (AUC) y algunosparámetros farmacocinéticos

En ella se resumen los principales procesos que concurren en el fármaco, absorción, distribución, metabolización y excreción. La relación de la curva de concentraciones plasmáticas con algunos parámetros farmacodinámicos se recoge en dicha figura, dónde CME y CMT representan la concentración mínima eficaz y la concentración máxima tolerada, respectivamente. CMT es la concentración mínima necesaria en los receptores para que se produzca el efecto farmacológico. CMT representa la concentración a la cual se comienzan a manifestar los efectos indeseables.

• La curva de concentraciones plasmáticas muestran otros valores parámetros cinéticos como:

• Cmax (Concentración Máxima): Parámetro que depende de la dosis administrada y de la relación entre las constantes de velocidad de absorción (Ka) y eliminación (Ke).

• tmax: Tiempo necesario para que se alcance Cmax. Es proporcional a la velocidad media de absorción.

• AUC (Area bajo la curva): Cálculo matemático obtenido al representar las curvas de concentraciones plasmáticas frente al tiempo y que serelaciona con la cantidad de fármaco que llega inalterada a la circulación sistémica.

• t1/2 (Semivida de eliminación): Tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad.

• En la práctica clínica la absorción de un fármaco se expresa en función de dos parámetros, la concentración sérica máxima (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza dicha concentración (tmax).

• Otros parámetros de valoración farmacocinética son: • Volumen aparente de distribución (Vd): Relaciona la dosis administrada con la

concentración plasmática resultante. Es un concepto teórico ya que para la determinación del Vd se considera al organismo como un único compartimiento homogéneo en el que se distribuye el fármaco:

• El conocimiento de Vd es importante para calcular la dosis inicial de carga de un• fármaco determinado y su vida media de eliminación.

• Vida media plasmática: (o vida media de eliminación). Es el tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo. También puede definirse como el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad.

• Clearance o depuración: Es la depuración o eliminación de un fármaco por unidad de tiempo. Es generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas.

• Clearance sistémico o total: Es el índice o la depuración de un fármaco por unidad de tiempo, por todas la vías.

• Clearance hepático: Es la eliminación de un fármaco por biotransformación metabólica y/o eliminación biliar. En los fármacos que poseen gran clearance hepático como clor-promazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol es importante tener en cuenta el flujo sanguíneo hepático. Toda modificación de este flujo modifica el clearance. También es importante el funcionalismo del hepatocito (insuficiencia hepática).

• Clearance renal: Es la cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo y fármaco en la vía renal. En este proceso intervienen la filtración glomerular, la secreción activa y la reabsorción. Por filtración sólo pasa lafracción libre no ligada a proteínas. El clearance depende de la proporción de fracción libre del fármaco. La secreción activa depende de las proteínas transportadoras, las enzimas que intervienen y el grado de saturación de los transportadores. También es importante para la determinación del clearance renal el número de nefronas funcionantes.

El Cl no indica cuánta es la cantidad de fármaco que se elimina sino el volumen de plasma que es liberado por minuto:

Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico.

• Concentración estable o “steady state”: Los parámetros farmacocinéticos (vida media, Vd, Cl) determinan la frecuencia de la administración de los fármacos y las dosis para alcanzar el estado de concentración estable o “steady state” de un fármaco. Es importante considerar que el efecto farmacológico o la acción terapéutica depende de que el fármaco alcance y mantenga una concentración adecuada en el sitio de acción y ésto depende del estado de la concentración estable.

• Biodisponibilidad: Fracción de la dosis administrada que llega al plasma y que está disponible para cumplir el efecto farmacológico. La biodisponibilidad de los medicamentos es actualmente una de las propiedades fundamentales de su calidad, ya que las diferencias en la cantidad absorbida de un fármaco y/o en la velocidad de absorción, conducen a rendimientos terapéuticos distintos. La biodisponibilidad es una garantía farmacéutica necesaria, al igual que la pureza del fármaco y su valoración biológica, y por lo tanto debe ser objeto del control de calidad a que deben someterse todos los medicamentos. Para facilitar la absorción y obtener la respuesta terapéutica deseada, es necesario que el fármaco se libere a una velocidad y cantidad precisa. La cinética de disolución es un aspecto muy importante en la biodisponibilidad de los medicamentos que se administran por vía oral, especialmente en forma sólida (comprimidos, grageas, etc.) que es la forma más habitual y conveniente de administrar fármacos. Regulando las características cinéticas del proceso de disolución de un medicamento o de su principio activo desde la dosificación, es posible controlar la cinética del proceso de absorción y así regular la evolución plasmática del principio activo en el organismo, es decir su biodisponibilidad. Por ello en Farmacotécnia es importante conocer los factores de los que depende la disolución del medicamento y su cinética, para correlacionarlos con los parámetros farmacocinéticos que ocurrirán “in vivo”.

• Bioequivalencia. Dos formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo pero de distinto origen que presenten la misma biodisponibilidad son bioequivalentes o equivalentes biológicos. Es decir que para que dos medicamentos que contienen el mismo principio activo, sean bioequivalentes, deben poseer una velocidad de absorción y una extensión o magnitud de la absorción, similares. El efecto farmacoterapeútico será también similar y en la práctica podrán utilizarse indistintamente.

Modelos farmacocinéticos

• Para que la interpretación de las relaciones entre concentraciones y el efecto del fármaco sea correcta es necesario proponer un modelo farmacocinético que simplifique el complejo sistema biológico que es el organismo y los procesos que el fármaco experimenta en él. Se utilizan diferentes tipos de modelos matemáticos, a partir de los cuales se desarrollan las ecuaciones que describen la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de fármaco en el organismo con los procesos de absorción, distribución y eliminación.

• Estos modelos permiten:– Predecir concentraciones plasmáticas, tisulares y urinarias con cualquier régimen de dosificación.– Calcular el régimen de dosificación óptimo para cada paciente.– Estimar la posible acumulación del fármaco o sus metabolitos.– Correlacionar concentraciones de fármaco con efecto farmacológico ontoxicológico.– Evaluar diferencias en la biodisponibilidad y bioequivalencia de las formulaciones.– Describir el efecto de los cambios fisiológicos o patológicos en la absorción.– Distribución y eliminación de los fármacos.– Explicar interacciones entre fármacos.

• Existen, principalmente, 2 tipos de modelos:– Modelos compartimentales.– Modelos fisiológicos.• Los modelos compartimentales (Figura 4) son modelos determinísticos,

porque las concentraciones observadas determinan el tipo de modelo requerido para describir el perfil cinético del fármaco. Representan al organismo como una serie de compartimentos conectados reversiblemente unos con otros. El número de compartimentos necesarios para describir adecuadamente el comportamiento del fármaco en el organismo es el índice utilizado para categorizar estos modelos. Así, se habla de modelos monocompartimentales, bicompartimentales o multicompartimentales. Desde el punto de vista matemático éstos modelos se construyen utilizando ecuaciones diferenciales lineales. Conceptualmente, el fármaco tiene un comportamiento dinámico y la velocidad de los procesos se cuantifica mediante constantes de velocidad de entrada y salida del compartimiento como se muestra en la Figura 4.

Figura 4: Representación esquemática de modelos compartimentales

Los modelos fisiológicos son también conocidos como modelos de flujos o modelos de perfusión y están basados en el conocimiento de datos anatómicos y fisiológicos. La principal diferencia entre estos modelos y los modelos compartimentales es que los modelos fisiológicos pueden ser aplicados a diferentes especies animales y, con algunos fármacos, la extrapolación de resultados al hombre es relativamente sencilla y fiable.

Vertiente CUANTITATIVA de la farmacocinética

Hemos visto la vertiente descriptiva de la serie LADME

Ahora veremos fórmulas, parámetros y modelos matémáticos que

nos permitirán determinar: DOSIS

FORMA FARMACÉUTICA VÍA DE ADMINISTRACIÓN INTÉRVALO DE ADMINISTRACIÓN

Adecuada al medicamento y al paciente

Concentraciones Plasmaticas

Vía extravasal Vía intravenosa

1 absorción >> eliminación 2 3 2 absorción = eliminación

3 absorción << eliminación 4 eliminación

Solamente eliminación

1 4

Tiempo

Admón del fco y toma de muestras a diferentes tiempos

Asumimos que las Cp de fco determinarán la [fco] en el lugar de acción, duración e intensidad del efecto fcológico

En base a ello determinamos una serie de parámetros relacionados con la Cp del fco

Concentración mínima eficaz (CME)

Cp de fco mínima a partir de la cual aparece efecto fcológico.

Indica que hay suficiente fco en el lugar de acción


Periodo (o tiempo) de latencia (PL)

Tiempo que pasa desde la admón del fco, hasta la aparición del efecto fcológico (hasta que se llega a la CME)


Concentración máxima (Cmáx)

Cp más alta de la curva (absorción=eliminación)

Tmáx

Tiempo tras el cual se alcanza la Cmáx


Duración del efecto (TE)

Periodo de tiempo durante el cual el fco se mantiene en Cp eficaces fcológicamente (por encima de la CME)

T2 TE= T1- T2 T1


Intensidad del efecto (IE)

(IE) = Cmax - CME


Concentración mínima tóxica (CMT)

Cp de fco por encima de la cual el fco da lugar a efectos adversos

relacionados con la dosis.


Rango o margen terapéutico

(CMT - CME) Intervalo de Cp del fco que producen efecto fcológico sin dar lugar a efectos adversos

relacionados con la dosis.

Alteraciones en la serie LADME modificará la Cp del fco y sus efectos

CMT CMT

CME CME

Tiempo Tiempo

Mayor absorción o menor eliminación Menor absorción o mayor eliminación

Mayor intensidad y duración de efecto farmacológico Menor intensidad y duración del efecto Efectos adversos relacionados con la dosis farmacológico

Infratratamiento Sobretratamiento

Vías de admón y forma farmaceutica (liberación-absorción)

tienen un efecto importante

A) Influencia de la vía de B) Influencia de la preparación administración farmacéutica

Vía intravenosa

Vía intramuscular Solución

Cápsulas Vía oral Vía rectal CME CME Comprimidos

Tiempo Tiempo

Modelos farmacocinéticos

•Simplifican los numerosos y complejos procesos que tienen lugar desde que fco es administrado al organismo hasta su total eliminación.

•Si bien el organismo es un sistema multicompartimental de elevada complejidad, los modelos monocompartimental y el bicompartimental son los más utilizados.

•Nos permiten calcular parámetros fcocinéticos necesarios para establecer: Dosis, Forma farmaceutica, Vía de admón e Intérvalo de admón MÁS APROPIADO EN CADA CASO (fco-individuo)

Modelo monocompartimental

Modelo más sencillo basado sobre unas premisas que simplifican la realidad y aunque con limitaciones nos permiten abordar el estudio de las características cinéticas de un fco

El modelo asume que:

a) Organismo = compartimento único b) Distribución del fco inmediata y homogénea c) Liberación y Absorción se unen=ENTRADA d) Metabolismo y Excreción se unen=ELIMINACIÓN e) La entrada y eliminación del fco son directamente proporcionales a la concentración de fco.

Modelo bicompartimental Modelo un poco más complejo

basado en las siguientes premisas

A diferencia del monocompartimental a) Organismo = 2 compartimentos

-CENTRAL: Órganos ↑ irrigados o agua del organismo -PERIFÉRICO: Órganos ↓ irrigados y tejidos b) Distribución en 2 fases:

-1ª CENTRAL: rápida y homogénea, todo el agua -2ª PERIFÉRICA: más lenta, en tejidos

Al igual que en modelo monocompartimental

Liberación y Absorción se unen =ENTRADA Metabolismo y Excreción se unen = ELIMINACIÓN

Modelo monocompartimental, Dosis única. CONSTANTES DE VELOCIDAD

Velocidad de DESAPARICIÓN del fco de un compartimento nº de moléculas de un fco que desaparece de un compartimento por unidad de tiempo.

Velocidad de absorción (ka) desaparición desde lugar de admón. hacia plasma

Velocidad de eliminación (ke) el fco. desaparece del plasma Plasma Compartimento

Absorción: Liberación del fco de forma farmacéutica

Disolución Metabolismo presistémico. Absorción propiamente dicha

Eliminación: Metabolismo Excreción

Modelo monocompartimental, Dosis única. CONSTANTES DE VELOCIDAD TIPOS DE CINÉTICAS

PROCESO DE ORDEN 1: la velocidad de desaparición (-dC/dt): “nº de moléculas de fco que desaparece (-dC) de un compartimento por cada unidad de tiempo (dt)” y depende de la constante de desaparición (K) y del nº de moléculas que se encuentren en solución en el lugar del que desaparece (C).

Transformación semilogarítmica CINÉTICA LINEAL Orden 1

K= pendiente

Difusión pasiva Mayoría de formas farmacéuticas

Tiempo Tiempo

Concentración del fco -dC/dt = kC

Modelo monocompartimental, Dosis única. CONSTANTES DE VELOCIDAD TIPOS DE CINÉTICAS

PROCESO DE ORDEN 0: la velocidad de desaparición (-dC/dt): “nº de moléculas de fco que desaparece (-dC) de un compartimento por cada unidad de tiempo (dt)” solamente depende de la constante de desaparición (K)

Orden 0 Transformación semilogarítmica Difusión facilitada

Transporte activo perfusión intravenosa K= pendiente gases anestésicos

preparados de absorción mantenida i.m., s.c. o dérmicos preparados orales de liberación lenta,

Tiempo Tiempo

Concentración del fco -dC/dt = k

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA ABSORCIÓN:

Velocidad de absorción: Cinética de orden 1 -dC / dt = ka C

Velocidad de absorción:

la concentración de fco que se absorbe por unidad de tiempo (-dCp/dt) va disminuyendo exponcenialmente, a medida que disminuye la concentración del fco en el compartimento del que desaparece.

Ejemplo: Ka = 0,05 h -1 indica que en 1 hora se absorberá el 5 % de las moléculas de fco en disolución.

La semivida de absorción (t1/2a ): tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas de fco que quedan por absorberse, es inversa a la Ka t1/2a = 0,693/Ka*

(*ya veremos de donde obtenemos este valor)

Difusión pasiva, mayoría de formas farmacéuticas


Biodisponibilidad Cantidad de fco absorbida

Biodisponibilidad en relación a la cantidad de fco administrada.

Se calcula el área bajo la curva (ABC)

ABCA=ABCB

de Cp del fco. A

ABC = Co/ ke B

CME Se expresa en % en relación a La Vía intravascular:

Biodisponibilidad del 100% Tiempo

Para el mismo principio activo: Comparamos el ABC por diferentes vías de admón y formas farmacéuticas con ABCiv = 100%, y nos permite determinar dosis adecuada


Bioequivalencia Parámetro más restrictivo

Requisito para especialidades Bioequivalencia farmacéuticas genéricas (EFG)

Un fco genérico, además de la misma formulación y principio activo que otro fco ya

comercializado CME

ha de ser bioequivalente: =ABC

Tiempo

=Cmax =Tmáx

diferencia aceptables ± 20%

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA DISTRIBUCIÓN

El volumen de distribución aparente (Vd): relaciona la cantidad total del fco que hay en el organismo en un determinado momento con la Cp del fco

Dosis Vd= C0

El Vd se utiliza para calcular la dosis inicial que debe administrarse para alcanzar con rapidez niveles terapéuticos en situaciones urgentes (dosis de choque).

Dosis = Vd x Cp x peso corporal (kg)

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA ELIMINACIÓN (ke)

1.- Dosis única intravenosa. Curva de 2.- Transformación concentraciones plasmáticas logarítmica

exponencial ajustable a la eliminación del fco en un proceso de

orden 1. logC = logC0- k . t

2,303 C=C0 e-kt

Constante de eliminación, ke: pendiente directamente proporcional a velocidad de eliminación

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA ELIMINACIÓN (t1/2)

Vida media biológica (t1/2): tiempo necesario para que la concentración del fco se reduzca a la mitad

logC = Log Co - kt/2.303 logC = Log Co/2 - kt/2.303

t1/2 = 0.69ke

A mayor velocidad de eliminación menor vida media

Depende de: Permite establecer: •Distribución •Intervalo de dosificación •Metabolismo •En caso de intoxicación •Excreción •tiempo necesario para que desaparezca el

efecto tóxico

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA ELIMINACIÓN (Clr)

Aclaramiento renal (Clr): volumen plasmático que el riñón es capaz de depurar de fco por unidad de tiempo.

Clr = (Cu x Vu)/Cp

Cu: Conc. Fco en orina; Vu: flujo urinario; Cp: Conc. Fco en plasma

Muy variable 1 a 700 ml/min; Importante: Fcos excretados sin metabolismo previo

Depende de: Filtración glomerular:

Filtra 20% del flujo plasmático Deja pasar mol. <20.000 Da

Secreción tubular Transportadores activos—Interacciones

Difusión pasiva pKa, pH de la orina

RESUMEN PARÁMETROS MODELO MONOCOMPARTIMENTAL

DOSIS ÚNICA 1. Absorción

Biodisponibilidad. ABC = Co/ke

Bioequivalencia (EFG): = ABC, Cmax, Tmax ± 20% 2. Distribución (volumen de distibución aparente) Vd = dosis/Co

Dosis = Vd x Cp x peso corporal (kg) 3. Eliminación

C = Co . e-kt

log C = log Co - k . t/2,303 Constante de eliminación ke

Vida media biológica t1/2 = 0.69ke Aclaramiento renal Clr = (Cu x Vu)/Cp

r

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MÚLTIPLES

Tratamientos prolongados, intervalos de admón (τ) regulares para mantener efecto terapéutico.

1) Dosis de choque 2) Situación de equilibrio estacionario: mantener controlada la

fluctuación (Cmínss-Cmáxss) dentro del rango terapéutico.

Cp

Equilibrio Cp

τ estacionario


DOSIS DE CHOQUE Inicio del tratamiento, máx. efecto en menor tiempo.

Si la vía es intravenosa: biodisponibilidad 100% (f=1) Dosis de choque= Cp x Vd

Si la vía es de otro tipo hay que tener en cuenta que la biodisponibilidad (f <1)

Dosis de choque= (Cp x Vd)/f


DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL D/τ = (Cmed ss x Cl)/f

D: dosis τ : Intervalo de admón

D/τ : Tasa de dosis por intervalo de admón.: (dosis/horas; dosis/días) Cmed ss: [fco] media deseada en equilibrio estático f: biodisponibilidad del fco vía oral

Cl: aclaramiento del fco

Con esta formula establecemos la dosis/tiempo



EJEMPLO Queremos una Cp de 6 mg/l de un fco con rango terapéutico de 4 a 10 μg/ml, Cl = 25 L/h y f = 83%.

Aplicamos la fórmula: D/τ = (6 mg/L x 25 L/h)/0.83 D/τ = 181 mg/h; día= 24 h

D/τ = 181 mg/h x 24 = 4.34 ~ 4.5 g/día



Pero necesitamos fraccionar la dosis estableciendo una pauta de dosificación para que las Cp de fco (tanto la Cmax ss como la Cmin ss) estén siempre dentro del rango terapéutico del fco (4-12μg/ml).

Cuando (τ = t1/2), Cmáx ss / Cmin ss ~ 2. EJEMPLO ANTERIOR

D/τ = 181 mg/h ó 4.3 g/día; τ = t1/2= 4h D = D/τ x τ

D = 181 mg/h x 4 = 724 mg cada 4h



¿Qué cantidad de fco esta tomando el paciente si el comprimido es de 750 mg?

Cmed ss = (f x D/τ) / Cl)

Cmed ss = (0.83 x (750mg/4h)) / 25 L/h Cmed ss ~ 6.23 mg/L = 6.23 μg/ml

Dentro del rango terapéutico (4-10 μg/ml)


Hay otras fórmulas, todo depende de qué variables sepamos:

D= (Cmed ss x Vd x t)/ f x 1.44. t1/2

A veces queremos saber las Cmax ss y Cmin ss: la Cmax ss está muy cerca de la CMT (toxicidad) y/o la Cmin ss es baja (Infratratamiento)

Cmáx ss= (f x D) / Vd x 1/1-e-kt

Cmin ss= Cmáx ss x e-kt

e-kt: fracción de dosis restante a lo largo de τ 1/1-e-kt: Factor de acumulación del fco

modelos

Documents