Modelado matemático en Modelado matemático en biología tumoralbiología tumoral

Dra. Cecilia SuárezDra. Cecilia Suárez

Laboratorio de Sistemas Complejos – FCEyN – UBALaboratorio de Sistemas Complejos – FCEyN – UBA

- Múltiples causas involucradas Múltiples causas involucradas - Múltiples genes y mutaciones génicas involucradasMúltiples genes y mutaciones génicas involucradas- Gran cantidad de tipos de cáncer diferentesGran cantidad de tipos de cáncer diferentes- Gran variabilidad entre pacientesGran variabilidad entre pacientes- Evolución dinámica de la enfermedadEvolución dinámica de la enfermedad- Evolución interactiva con el tratamientoEvolución interactiva con el tratamiento

El cáncer como fenómeno complejo

Emergencia espontánea de una organización Emergencia espontánea de una organización estructuro-funcional fuera de equilibrio estable (en estructuro-funcional fuera de equilibrio estable (en equilibrio dinámico) a nivel macroscópico, debido equilibrio dinámico) a nivel macroscópico, debido al conjunto de interacciones existentes entre un al conjunto de interacciones existentes entre un gran número de componentes microscópicos gran número de componentes microscópicos simples.simples.

- Sistemas disipativosSistemas disipativos- Sistemas no linealesSistemas no lineales

Propiedad emergente de los sistemas complejos: auto-organización

““Frontiers of Complexity”, Coveney & Highfield, 1996Frontiers of Complexity”, Coveney & Highfield, 1996

- Modelos determinísticos o estocásticosModelos determinísticos o estocásticos - Resolución analítica o numéricaResolución analítica o numérica

- Modelos basados en ecuaciones diferencialesModelos basados en ecuaciones diferenciales

- Modelos de autómatas celularesModelos de autómatas celulares

- Modelos de dinámica molecularModelos de dinámica molecular

- Modelos multiescala: - jerárquicosModelos multiescala: - jerárquicos - híbridos o acoplados- híbridos o acoplados

Modelos multiescala:

Cadena de modelos pertenecientes a diferentes niveles de Cadena de modelos pertenecientes a diferentes niveles de organización acoplados entre sí de modo que el output de organización acoplados entre sí de modo que el output de uno funcione como el imput del otro.uno funcione como el imput del otro.

- Jerárquicos: el output del modelo de menor escala es el Jerárquicos: el output del modelo de menor escala es el input del de mayor escala. Relación unidireccional.input del de mayor escala. Relación unidireccional.- Híbridos: el output de cada uno funciona como input del Híbridos: el output de cada uno funciona como input del otro. Relación bidireccional con retroalimentación.otro. Relación bidireccional con retroalimentación.

aumento de masa tumoral

inhibición de apoptosis

celular

mutación de p53

Escala microscópica-subcelular (nanómetros)microsegundos-segundos

Escala mesoscópica-celular(micrómetros)horas-días

Escala macroscópica-tisular(milímetros-centímetros)días-meses-años

Computacionalmente hablando: Computacionalmente hablando: Modelos anidados con un formato de intercambio de Modelos anidados con un formato de intercambio de información estandarizado (lenguage sbml por “systems información estandarizado (lenguage sbml por “systems biology markup language”, una aplicación del XML).biology markup language”, una aplicación del XML).

“Modelling biological complexity: a physical scientist’s perspective”, Coveney & Fowler, J. of the Royal Society Interfase 2: 267-280, 2005

Modelos multiescala

Grid computing

“Modelling biological complexity: a physical scientist’s perspective”, Coveney & Fowler, J. of the Royal Society Interfase 2: 267-280, 2005

Modelado del desarrollo de un glioma y su Modelado del desarrollo de un glioma y su posible tratamiento por posible tratamiento por

electroquimioterapiaelectroquimioterapia

Modelo determinístico multiescala, de resolución Modelo determinístico multiescala, de resolución numéricanumérica

Un poco sobre tumorigénesis…

Tumor Tumor benignobenigno

Tumor Tumor malignomaligno

Normal Hiperplasia Displasia Carcinoma

leve in situ(Displasia

severa) Cancer

““Molecular Biology of the Molecular Biology of the Cell”, Alberts et al, 4ta ed.Cell”, Alberts et al, 4ta ed.

Tumor benignoTumor benigno

Tumor malignoTumor maligno

Invasión tisularInvasión tisular Invasión vascular Invasión vascular (intravasación)(intravasación)

Arresto en órgano blancoArresto en órgano blanco ExtravasaciónExtravasación MetástasisMetástasis

… y metástasis

Modelado del desarrollo de un glioma y su Modelado del desarrollo de un glioma y su posible tratamiento por posible tratamiento por

electroquimioterapiaelectroquimioterapia

Modelo determinístico multiescala, de resolución Modelo determinístico multiescala, de resolución numéricanumérica

Tumor maligno originado en células gliales o sus Tumor maligno originado en células gliales o sus precursores, de muy mal pronóstico debido a su precursores, de muy mal pronóstico debido a su alta capacidad de infiltrar tejido cerebral sano. alta capacidad de infiltrar tejido cerebral sano. Raramente metastatiza fuera del SNC.Raramente metastatiza fuera del SNC.

Glioma

““The neurobiology of gliomas, from cell biology to the development of The neurobiology of gliomas, from cell biology to the development of therapeutic aproaches”, Westphal & Lamszus, Nature Reviews Neuroscience therapeutic aproaches”, Westphal & Lamszus, Nature Reviews Neuroscience 12: 495-508, 201112: 495-508, 2011

Terapia antitumoral local que consiste en la aplicación de Terapia antitumoral local que consiste en la aplicación de pulsos eléctricos combinados con quimioterapia. pulsos eléctricos combinados con quimioterapia.

Los pulsos logran permeabilizar temporariamente a la Los pulsos logran permeabilizar temporariamente a la membrana celular (electroporación reversible) aumentando membrana celular (electroporación reversible) aumentando significativamente la entrada del agente citotóxico a la célula significativamente la entrada del agente citotóxico a la célula tumoral.tumoral.

Electroquimioterapia (ECT)

““Bases and rationale of the electrochemotherapy”, Mir L, EJC Supp 4: 38-44, Bases and rationale of the electrochemotherapy”, Mir L, EJC Supp 4: 38-44, 20062006

Modelo multiescala con dos submodelos acoplados:

- Submodelo de crecimiento tumoral, escala espacial Submodelo de crecimiento tumoral, escala espacial macroscópica (tisular), escala temporal de días/años.macroscópica (tisular), escala temporal de días/años.

- Submodelo de aplicación de pulsos eléctricos, escala Submodelo de aplicación de pulsos eléctricos, escala espacial macroscópica, escala temporal de espacial macroscópica, escala temporal de microsegundos/segundos.microsegundos/segundos.

Submodelo de crecimiento tumoral: descripción fenomenológica

Estado inicial: una única célula tumoral (origen monoclonal del Estado inicial: una única célula tumoral (origen monoclonal del tumor).tumor).

Etapa 1: tumor benigno. Proliferación celular hasta una Etapa 1: tumor benigno. Proliferación celular hasta una concentración crítica. concentración crítica.

Etapa 2: tumor maligno. Etapa 2: tumor maligno. A la proliferación celular se le agrega la A la proliferación celular se le agrega la migración (infiltración tumoral en tejido migración (infiltración tumoral en tejido periférico sano).periférico sano).

A partir de un volumen tumoral de A partir de un volumen tumoral de ““diagnóstico” puede simularse al tumor diagnóstico” puede simularse al tumor con o sin tratamiento.con o sin tratamiento.

Submodelo de crecimiento tumoral: formulación matemática

Basado en “A quantitative model for differential motility of gliomas in gray Basado en “A quantitative model for differential motility of gliomas in gray and white matter”, Swanson et al, Cell Prolif 33: 317-329, 2000and white matter”, Swanson et al, Cell Prolif 33: 317-329, 2000

Ecuación básica: Concentración de células tumorales =Ecuación básica: Concentración de células tumorales =proliferación celularproliferación celular + + invasión celularinvasión celular (infiltración) - (infiltración) - tratamientotratamiento

Dependiente del input Dependiente del input proveniente proveniente del del modelo acoplado modelo acoplado Función logística Ley de Fick de difusiónFunción logística Ley de Fick de difusión

Implementado en Matlab en 3D con el método de diferencias finitas en forma Implementado en Matlab en 3D con el método de diferencias finitas en forma implícita con relajación estándar y en malla equiespaciada.implícita con relajación estándar y en malla equiespaciada.

Modelopaciente-específico

Base de datos que permite simular el cerebro humano en 3D a través de una Base de datos que permite simular el cerebro humano en 3D a través de una superposición sus tejidos componentes.superposición sus tejidos componentes.

Construida en base a imágenes de MRI cerebrales reales.Construida en base a imágenes de MRI cerebrales reales.

Elaborada por el Instituto Neurológico de Montreal.Elaborada por el Instituto Neurológico de Montreal.

Permite visualización en eje sagital, coronal o axial.Permite visualización en eje sagital, coronal o axial.

Resolución de 1 mmResolución de 1 mm33

Disponible on line Disponible on line ((http://mouldy.bic.mni.mcgill.ca/brainweb/).).

““Design and construction of a realistic digital Design and construction of a realistic digital brain phantom”, Collins et al, IEEE Trans Med brain phantom”, Collins et al, IEEE Trans Med Imaging 17 (3): 463-468, 1998Imaging 17 (3): 463-468, 1998

Submodelo de crecimiento tumoral Cerebro humano virtual: mapa Brainweb

Modelado de un glioblastoma grado IV

““Mathematical modeling of human glioma growth based on brain topological structures: study of two Mathematical modeling of human glioma growth based on brain topological structures: study of two clinical cases”, Suárez et al, PlosOne, en prensa.clinical cases”, Suárez et al, PlosOne, en prensa.

Inicio: lóbulo temporal Inicio: lóbulo temporal derechoderecho

Malignización: 152 días (5 Malignización: 152 días (5 meses) del iniciomeses) del inicio

Diagnóstico: 267 días (9 Diagnóstico: 267 días (9 meses) del iniciomeses) del inicio

Muerte: 410 días (1 año y Muerte: 410 días (1 año y 2 meses) del inicio. 2 meses) del inicio. 5 meses del diagnóstico.5 meses del diagnóstico.

Glioblastoma al Glioblastoma al momento del momento del diagnósticodiagnóstico

Predicción del tamaño tumoral y zona de infiltración

Vista coronal Vista sagital Vista axialVista coronal Vista sagital Vista axial

Nivel de detección semejante a MRIivel de detección semejante a MRI Nivel de detección de 1 cél/mmivel de detección de 1 cél/mm22

Imágenes reales de la Imágenes reales de la resonancia magnética resonancia magnética (MRI) del paciente(MRI) del paciente

Imágenes simuladas Imágenes simuladas en un “paciente virtual”en un “paciente virtual”

““Mathematical modeling of human glioma growth based on brain topological structures: study of two Mathematical modeling of human glioma growth based on brain topological structures: study of two clinical cases”, Suárez et al, PlosOne, en prensa.clinical cases”, Suárez et al, PlosOne, en prensa.

Modelado de un oligodendroglioma anaplásico grado III

Inicio: lóbulo temporo-Inicio: lóbulo temporo-occipital derechooccipital derecho

Malignización: 1517 días (4 Malignización: 1517 días (4 años) del inicioaños) del inicio

Diagnóstico: 2400 días (6 Diagnóstico: 2400 días (6 años y medio) del inicioaños y medio) del inicio

Muerte: 2576 días (7 años) Muerte: 2576 días (7 años) del inicio. del inicio. 6 meses del diagnóstico.6 meses del diagnóstico.

L. frontal

L. parietal

L. occipital

cerebelo

tallo cerebral

L. temporal

L. temporal

L. occipital

tálamo

L. frontal

ventrículo lateral

cuerpocalloso

L. frontal

L. límbico

L. parietal

http://www.talairach.org

Submodelo de crecimiento tumoralEstructuras cerebrales: mapa Talairach

Mapa Talairach incluye áreas de Brodmann

http://www.fmriconsulting.com/brodmann

Mapa Talairach incluye áreas de Brodmann

Predicción de estructuras afectadas

GlioblastomaGlioblastoma

1: giro transverso, lóbulo temporal 1: giro transverso, lóbulo temporal 2: área de Brodmann 412: área de Brodmann 413: área de Brodmann 423: área de Brodmann 424: área de Brodmann 224: área de Brodmann 225: área de Brodmann 395: área de Brodmann 396: giro superior, lóbulo temporal6: giro superior, lóbulo temporal7: ventrículo lateral7: ventrículo lateral8: área de Brodmann 138: área de Brodmann 139: área de Brodmann 439: área de Brodmann 4310: giro precentral, lóbulo frontal10: giro precentral, lóbulo frontal11: ínsula11: ínsula12: núcleo lentiforme12: núcleo lentiforme13: tálamo13: tálamo

diagnósticodiagnóstico 50 días50 días

100 días100 días 140 días (muerte)140 días (muerte)

Submodelo de aplicación de pulsos eléctricos:formulación matemática

Aplicación de 8 pulsos cuadrados de 800 V/cm, 100 Aplicación de 8 pulsos cuadrados de 800 V/cm, 100 μμs, a 1 Hz. s, a 1 Hz. Malla variable, programado en CMalla variable, programado en CDiscretización por elementos finitosDiscretización por elementos finitosElectrodo: OPTEDElectrodo: OPTED(one probe two-electrode device)(one probe two-electrode device)

Ecuación de Laplace, derivada de la ecuación de Poisson para el campo Ecuación de Laplace, derivada de la ecuación de Poisson para el campo eléctrico:eléctrico:

La divergencia del gradiente de potencial es igual a 0. La divergencia del gradiente de potencial es igual a 0. σσ es la conductividad del medio, depende del campo eléctrico es la conductividad del medio, depende del campo eléctrico

Gracias !!!Gracias !!!