miogenesis y diversidad muscular

Miogénesis y Diversidad muscular

Mariana Casas

7 de Julio 2009

� Diversidad de fibras musculares

� Miogénesis: determinación, diferenciación y

maduración.

� Establecimiento de distintos tipos de fibra

� Interacción nervio-músculo

� Plasticidad

Organización del músculo esquelético

Fascículo

fasciculos

Fibra muscular

NucleoNucleo

Filamentos finos y gruesos

Axon de una motoneurona

capilar

Sarcomère

Disque Z

Filamento fino (actina)

Filamento grueso (miosina)

Musculo esqueletico

Célula satéliteSarcolemaSarcoplasma

Miofibrilla

Molécula de miosina

Diversidad de movimientos

Mantención de la postura

Diversidad del sistema neuromuscular

Diversidad de las unidades motrices:

�� velocidad

�� fuerza

�� resistencia a la fatiga

Diversidad de los componentes de la unidad motriz: las fibras

musculares y las motoneuronas

� Fibras musculares lentas/rápidas:

� Proteínas del aparato contráctil (velocidad de contracción):

� Cadenas pesadas de miosina: 1 isoforma lenta y 3 rápidas

� Cadenas livianas de miosina

� Troponina y tropomiosina

� Enzimas metabólicas (resistencia a la fatiga)

� Preferencia de uso de metabolismo aeróbico o anaeróbico

Clasificación en 4 tipos principales:

Clasificación de las fibras musculares

� Velocidades de contracción lentas

(~100 ms)

� Alto contenido de mioglobina (rojas)

� Menor diámetro

� Bajo contenido de glicogeno

� Metabolismo oxidativo

� Alto contenido en mitocondrias

� Resistentes a la fatiga

� Velocidades de contracción rápidas

(~50 ms)

� Bajo contenido de mioglobina (blancas)

� Mayor diámetro

� Alto contenido de glicógeno

� Metabolismo principalmente anaeróbico

� Menor contenido de mitocondrias

� Fatigables

� IIA: expresan MyHC-IIA, metabolismo

oxidativo

� IIX: expresan MyHC-IIX, metabolismo

mixto

� IIB: expresan MyHC-IIB, metabolismo

glicolitico

Lentas (tipo I) Rápidas (tipo II)

Expresión diferencial de proteínas contráctiles

MyHC I

MyHC IIa

MyHC IIb

Serial cross-sections of rat plantaris muscle. The fibreslabelled 1, 2, 3 and 4 were type I, IIA, IIX and IIB fibres, respectively

Myosin ATPase pH 4.3



SDH Activity

Expresión diferencial de enzimas metabólicas

SDH

A nivel de las motoneuronas…

� Motoneuronas lentas/rápidas

� Diferencias morfológicas

� Electrofisiológicas

� Enzimas metabólicas

Patrón de estimulación

1-10 Hz 100-150 Hz

Origen embrionario de los precursores miogénicos

DIFERENCIACION

miogenina

Etapas de la miogénesis esquelética

Somitos en el embrión

Precursoresmesodérmicos

DETERMINACION

Mioblastosembrionarios

MyoDMyf5MRF4

fibras musculares- especialización metabólicay contráctil

- formación de las unidades motrices

- plasticidad

Corte transversal de músculo esquelético adulto

MADURACION

Miotubosmaduros

Célulassatélites

Miotubosprimarios

2 oleadas de miogénesis:primaria y secundaria

Mioblastosfetales

Miotubossecundarios

Ratones deficientes en:

MyoD

Myf5

Miogenina

MRF4

MyoD/Myf5

Miogenina/MyoD

Myogenina/Myf5

MRF4/MyoD

MRF4/Myogenina

MRF4/Myf5

Viables y fértiles, problemas de regeneración

Muerte perinatal. Ausencia de la mayoría de las costillas, musculatura normal

Muerte perinatal, miofibras escasas y desorganizadas.

Muerte perinatal, malformación de costillas

Muerte perinatal. Malformación de costillas, ausencia de músuculo esquelético

Muerte perinatal, fibras escasas



Muerte perinatal, ausencia de mayoria de costillas, musculatura casi normal

Mioblastos Miotubos Fibras muscularesFenotipo

X

X

X

X

X

Determinación precoz de precursores lentos y rápidos

� Factores intrínsecos

� Primera oleada de mioblastos (mioblastos embrionarios) produce

principalmente fibras lentas

� Segunda oleada de mioblastos (mioblastos fetales) estaría al origen de

fibras rápidas

� Experiencias de injertos en pollo muestran que el músculo injertado

mantiene las características de origen independiente de su entorno

� Factores extrínsecos

� En miotubos de pollo, presencia de tubo neural es capaz de inducir

expresión de miosina lenta

� Injertos de músculos rápidos en ambientes lentos pueden volverse

lentos

� Denervación durante el desarrollo fetal altera la formación y

mantención del fenotipo de fibras secundarias

Maduración post-natal del fenotipo rápido

αααα-MyHC I

En el músculo adulto

Fibras IIFibras I

20%80%Maratonista

80%20%Sprinter

96%4%Daño en medula espinal

50%50 %Media

Plasticidad

Plasticidad

� Capacidad del músculo ara adaptar su fenotipo

(contráctil y metabólico) frente a un estimulo

persistente

Plasticidad ocurre de manera secuencial

I IIA IIX IIB

� Experiencias de innervación cruzada:

� Motoneuronas rápidas forzadas a innervar un músculo lento

inducen un cambio en el fenotipo muscular hacia el

fenotipo rápido

Rol del nervio

Patrón de estimulación o factores secretados por la

motoneurona?

Estimulación exógena de un músculo denervado

Schiaffino, S. et al. Physiology 22: 269-278 2007;

Plasticidad del músculo adulto y en desarrollo

Músculo en desarrollo es mas “plástico” que el músculo adulto

Quien media la acción del nervio?

� Diferencias en concentraciones de calcio en reposo � 100-300nM fibras lentas� 50nM fibras rápidas

� Tratamientos con ionóforos de calcio inducen transformación de tipos de fibra hacia fenotipo lento

� Diferencias en los transientes de calcio por presencia de mecanismos diferentes de recaptura de calcio post-contracción (parvalbumina, SERCA)

Ca2+ y plasticidad

Vías de señalización implicadas

- Calcineurina-NFATc

Translocación nuclear

de NFATc

-CaMK-Aumento de la actividad CaMKII durante ejercicio prolongado-CaMKII y CaMKIV asociadas a activación de genes de la biogénesis mitocondrial

- Ras-MAPK

Activada por ejercicio. Participa en la activación de genes “lentos”

IGF-1Ligada a un favorecimiento del fenotipo rápido. Aumenta el

tamaño de fibras y favorece la sobrevida de las fibras rápidas

Six1/EyaExpresion forzada del factor Six1y su cofactor Eya en fibras

lentas induce expresión de MyHC IIB y transición a fenotipo rápido

Ratones que sobreexpresan PGC1-αααα

Lin et al, Nature 2002

Naya, F. J. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:4545-4548

Ratones que sobreexpresan Calcineurina activada

Schiaffino, S. et al. Physiology 22: 269-278 2007

Resumen de vías de señalización implicadas en el fenotipo lento

Control hormonal

� Hormona tiroidea ligada al establecimiento del fenotipo rápido

� Hipotiroidismo → fenotipo lento

� Hipertiroidismo → fenotipo rápido

� Acentúa los cambios producidos por la estimulación eléctrica

� Hipo + estimulación crónica de baja frecuencia produce cambios IIB →I

� Hiper+actividad reducida produce cambios I →IIB

Modelo de entrenamiento de carrera libre en rueda

Ejercicio físico como estimulo plástico para el músculo

Fibras rápidasglicoliticas

Composición de fibras en el cuadriceps en dos atletas:

a) salto alto

b) maratón

Importancia terapéutica

� Diabetes tipo 2 existe una disminución del contenido de

enzimas oxidativas

� Las fibras oxidativas poseen un transporte de glucosa y una

oxidación de lípidos mas eficiente

� El ejercicio que promueve un cambio hacia fibras de tipo

oxidativo reducen la resistencia a la insulina

� En diversos modelos de enfermedades neurodegenerativas se

ha visto una mayor resistencia a la degeneración por parte de

las unidades motrices lentas (tambien observado durante le

envejecimiento)

miogenesis y diversidad muscular

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