membranas, receptores y hormonas - fabián rodríguez
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Universidad Central de Venezuela
Facultad de Medicina
Escuela de Medicina José María Vargas
Caracas, Agosto 2012
Membranas, Receptores y Hormonas
Fabián Rodríguez
Médico Cirujano - UCV
Contenido1. Membranas Biológicas
• Funciones
• Propiedades
• Estructura
• Composición
• Transporte Celular
2. Receptores• Definiciones
• Características de un Receptor
• Clasificación de los ligandos
• Clasificación de los receptores
• Receptores de Superficie de Membrana
• Canales iónicos
• Receptores enzimas
• Receptores acoplados a proteínas G
• Aceptores
• Receptores Citoplasmáticos
3. Hormonas• Definición
• Órganos de Síntesis
• Eje hipotálamo-hipofisario y hormonas hipofisarias
• Tipos y regulación de la secreción hormonales
• Clasificación de las hormonas– Hormonas Peptídicas
– Catecolaminas
– Hormonas tiroideas
– Hormonas esteroideas
– Eicosanoides
– Vitamina D
– Óxido nítrico
MEMBRANAS BIOLÓGICAS
Membranas Biológicas
1. Compartimentación
2. Interacciones célula – célula
3. Respuesta a estímulos
4. Transporte celular
5. Mantenimiento de la Homeostasis
6. Establecimiento de gradientes
Funciones
Membranas Biológicas
1. Flexibles y Fluidas
3. Selectivamente permeables
Propiedades
2. Autosellantes
Permite la existencia
de Gradientes
Da polaridad a la membrana
(Potencial de membrana)
Membranas Biológicas
Estructura
Modelo del Mosaico Fluido de Singer y Nicholson
Membranas Biológicas
1. Lípidos
Composición
LÍPIDOS
Fosfolípidos
Colesterol
FosfatidilcolinaFosfatidiletanolamina Fosfatidilserina
Distribuciónasimétrica
Esfingomielina
Glucolípidos
Esfingolípidos
Membranas Biológicas
1. Lípidos – Fluidez de la Membrana
Apariencia liquida o viscosa de la membrana.
Es la resistencia que enfrenta una molécula para desplazarse dentro de la membrana
Composición
1. Presencia de elementos químicos2. Temperatura3. Longitud de los lípidos e insaturaciones4. Colesterol5. Movimientos de los lípidos6. Balsas de membrana
Membranas Biológicas
2. Carbohidratos
Composición
CARBOHIDRATOS “GLUCOCÁLIZ”
Glucolípidos
Glucoproteínas
Proteoglucanos de membrana
•Protegen la membrana de la inactivación y
deshidratación
•Disminuyen la movilidad de los fosfolípidos
•Fusión celular
•Reconocimiento celular
Membranas Biológicas
3. Proteínas
Composición
PROTEÍNAS
Integrales
Periféricas
Unidas a Lípidos
Membranas Biológicas
3. Proteínas
Composición
• Moléculas de adhesión (integrinas, selectinas, etc)
•Proteínas de anclaje al citoesqueleto
•Enzimas
•Proteínas que median procesos de endocitosis (caveolinas, clatrina, arrestina) y exocitosis (proteínas “SNARE”)
•Transportadores
•Canales
•Receptores
Membranas Biológicas
Transporte Celular
Membranas Biológicas
Transporte Celular
• Tipos de Transportadores
Membranas Biológicas
Transporte Celular
Exocitosis
Endocitosisespacio extracelular
citoplasma
• Transporte en Masa
RECEPTORES
DEFINICIONES
Receptores
Macromoléculas o agregados macromoleculares cuya función es reconocer cambios en el medio
externo o en el medio interno
Macromoléculas o complejos macromoleculares capaces de reconocer y enlazar de forma selectiva un
ligando, siendo capaces de generar una señal química o física que inicia una acción biológica
Receptores
Receptores
Molécula, sustancia o microorganismo que se fija al receptor.
Ligando
Receptores
Conjunto de procesos o etapas que ocurren de forma concatenada por el que una célula
convierte una determinada señal o estímulo exterior, en otra señal o respuesta específica.
Transducción
Luz Fotorreceptor Impulso NerviosoPercepción de la
Imagen en la Corteza Visual
Insulina Receptor RTKActivación de Fosfoprotein
fosfatasas
Desfosforilación y Activación de enzimas del Absortivo
CARACTERÍSTICAS DE UN RECEPTOR
Receptores
•Especificidad
•Reversibilidad
•Alta Afinidad
•Capacidad de Amplificación
•Capacidad de Integración
•Capacidad de Regulación
Características de la Unión Ligando-Receptor
Receptores
•Especificidad
Características de la Unión Ligando-Receptor
Complementariedad molecular precisa
entre las moléculas señal y su receptor.
La especificidad es lograda
debido a las mismas fuerzas no
covalentes que participan en la
interacción Enzima-Sustrato
Glucógeno
Hepatocito
Miocito
Glucagon
Receptores
•Afinidad y Reversibilidad
Características de la Unión Ligando-Receptor
L + R LR k1
k-1
La formación del
complejo ligando-
receptor es un proceso
reversible, que sigue la
Ley de Acción de Masas
La unión del ligando y el receptor posee elevada afinidad y puede expresarse en términos de la constante
de disociación Kd (a menudo 10-10M o menos), la cual es análoga a Km de la unión Enzima-Sustrato
Kd baja→ Alta Afinidad
Kd alta → Baja Afinidad
La unión L-R ocurre por
interacciones no
covalentes
Receptores
•Capacidad de Amplificación
Características de la Unión Ligando-Receptor
Cuando las enzimas activan enzimas, el número de moléculas afectadas se
incrementa geométricamente en lo que se denomina una Cascada enzimática
Primer Mensajero
Segundo Mensajero
Receptores
•Capacidad de Integración
Características de la Unión Ligando-Receptor
Cuando dos señales tienen efectos opuestos en una característica metabólica, el
resultado final proviene de la información integrada de ambos receptores
Receptores
•Capacidad de Regulación
Características de la Unión Ligando-Recetor
•Aumento en la [L] → Desensibilización
Pérdida de respuesta de una célula ante un ligando, como resultado de la acción del ligando sobre la célula
A corto plazo → Disminuye Afinidad Receptores, internalización y secuestro (tolerancia aguda)
Heteróloga
Homóloga
Receptores
•Capacidad de Regulación
Características de la Unión Ligando-Recetor
•Aumento en la [L] → Desensibilización
Pérdida de respuesta de una célula ante un ligando, como resultado de la acción del ligando sobre la célula
A largo plazo → Disminuye Número Receptores (Disminución regulada (Down regulation))
Receptores
•Capacidad de Regulación
Características de la Unión Ligando-Recetor
•Disminución en la [L] → Supersensibilización
Incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula
Se produce un aumento en la síntesis y expresión de receptores
(Incremento regulado (Up regulation))
Receptores
Clasificación de los ligandos
Agonista RECEPTORRespuesta Celular
Antagonista RECEPTOR Respuesta Celular
• Agonistas
• Antagonistas
• Agonista Parcial
Actividad Intrínseca (E)
= 1 (Respuesta Máxima)
= 0 (No hay respuesta)
>0 y <1 (Menor respuesta)
Agonista Parcial
RECEPTORRespuesta Celular menor
Receptores
Clasificación de los Receptores
Mecanorreceptores Fuerzas Físicas
Fotorreceptores Luz
Quimiorrecpetores Moléculas específicas
Termorreceptores Temperatura
Nociceptores Dolor
• Según la Modalidad Sensorial
Receptores
Clasificación de los Receptores
Ubicación a nivel celular
Superficie Celular
Canales iónicosAcoplados a Proteínas G
Receptores Enzimas
Aceptores
Citoplasmáticos
Organelas, Citoplasma, Cromatin
a
Respuesta intracelular
Ionotrópicos Metabotópicos
TIPOS DE RECEPTORES SEGÚN SU UBICACIÓN CELULAR
RECEPTORES DE SUPERFICIE DE MEMBRANA
Receptores de superficie de membrana
Estructura
•Dominio de unión al ligando•Dominio de unión a agonista•Dominio de unión a antagonista•Dominios de unión a marcadores
•Fijación a la membrana•Transducción
•Síntesis y/o activación de segundos mensajeros•Fosforilación•Apertura
Receptores de superficie de membrana
Canales iónicos de compuerta regulada
Canal cerrado Canal abierto
Na+
K+
ACh
5 subunidades
La unión del ligando ocasiona la apertura del canal y el flujo de iones a través de él, originando un
cambio en el potencial de membrana
Patologías relacionadas: parálisis por D-tubocurarina, Miastenia gravis
Receptores de superficie de membrana
Receptores Enzimas
Receptores RTK
Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008
La unión del ligando activa la acción enzimática del receptor.En el caso del receptor RTK la acción de la insulina activa una cascada de fosforilaciones.
Receptores de superficie de membrana
Receptores Enzimas
Receptores Guanilil Ciclasa
La unión del ligando (destacan el PNA y el NO) al receptor (de membrana o
citoplasmático) induce la síntesis de cGMP, el cual media diversos
acontecimientos celulares.Fármacos como la Nitroglocerina y el Sildenafil actúan por la vía del NO
Receptores de superficie de membrana
Receptores ligados a Proteína G
Proteína Gs
Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008
La unión del ligando y activación del receptor ocasiona el intercambio de GDP por GTP por parte de la subunidad α
de la proteína Gs, la cual activa la Adenilil ciclasa para que sintetice el segundo mensajero cAMP
Receptores de superficie de membrana
Receptores ligados a Proteína G
Proteína Gs
Receptores de superficie de membrana
Receptores ligados a Proteína GHormonas que utilizan la vía de la Proteína Gs
Modificado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2010
Metabolismo Energético(en condiciones normales y en estrés)
Hormona liberadora de la Corticotropina (CRH)Corticotropina (ACTH)GlucagonAdrenalina y Noradrenalina (receptores beta)Tirotropina (TSH)
Reproducción Hormona Folículo Estimulante (FSH)
Hormona Luteinizante (LH)
Gonadotropina coriónica humana (hCG)
Regulación del Calcio CalcitoninaHormona Paratiroidea (PTH)
Regulación de la Presión Arterial VasopresinaAngiotensina II (células epiteliales)
Función exocrina del páncreas Secretina
En el Pseudohipoparatiroidismo tipo tipo 1A hay resistencia multiorgánica a la acción de la PTH, TSH, LH/FSH por alteraciones en la síntesis del receptor ligado a Gs
Receptores de superficie de membrana
Receptores ligados a Proteína G
Proteína Gq
Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008
La subunidad alfa de la proteína Gq activa una
Fosfolipasa C que cliva el PIP2 en DAG e IP3 el cual permite la salida de Ca++ hacia el
citosol, este último junto al DAG activan una PKC
Receptores de superficie de membrana
Receptores ligados a Proteína G
Hormonas que utilizan la vía de la Proteína Gq
Tomado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2010
Regulación de la Presión Arterial
VasopresinaAngiotensina II (músculo liso epitelial)Adrenalina y Noradrenalina (receptor alfa)
Reproducción Hormona liberadora de las Gonadotropinas(GnRH)
Oxitocina
Crecimiento y Maduración
Homona liberadora de la Hormona del
Crecimiento (GHRH)
Hormona Liberadora de la Tirotropina (TRH)
Receptores de superficie de membrana
Aceptores
La unión del ligando a su receptor ocasiona su desplazamiento hacia las fositas recubiertas (coated pits) por trímeros (trisqueliones) de
clatrina. Posteriormente la vesícula es invaginada.
Estos receptores NO amplifican la señal.Es ejemplo de ellos el receptor de la LDL
RECEPTORES CITOPLASMÁTICOS
Receptores citoplasmáticos
Estructura•AD o A/B•N-Terminal•Activación de genes blanco en secuencias HRE
•DBD o C•Unión al DNA
•LBD o E•Unión a ligando
LBD AD
DBD
Hsp90
Receptores citoplasmáticos
Mecanismo de Transducción
1) Hormona Transportada en plasma
2) Hormona difunde a través de la bicapa
3) Se une a LBD
4) Se libera Hsp90
5) Complejo Hormona-Receptor ingresa a núcleo
6) Dominio DBD se une al DNA
7) Dominio AD activa las HRE
8) Modificación de la Transcripción
Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008
Receptores Citoplasmáticos
Receptores Citoplasmáticos
Hormonas que utilizan receptores citoplasmáticos
1. Todas las hormonas esteroideas:glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales
1. El Calcitriol (proveniente de la vitamina D)
2. La hormona retinoide
3. Las hormonas tiroideas
Clasificación de los Receptores
Resumen: Señalización
Tomado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2012
HORMONAS
Hormonas
Sustancias químicas producidas por las glándulas o las células
neurosecretoras, se les considera mensajeros químicos,
que son secretados en pequeñas cantidades
hacia el torrente sanguíneo y llegan a un tejido blando
donde modifican una actividad metabólica
o fisiológica específica
Hormonas
Hormonas
• Tejidos endocrinos
o Hipófisis
o Glándula pineal
o Glándula tiroides
o Glándula paratiroides
o Páncreas
o Glándulas Suprarrenales
o Ovarios
o Testículos
• Tejidos no endocrinos
Órganos de Síntesis
EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO Y HORMONAS HIPOFISARIAS
Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias
Hipotálamo-Hipófisis
El Hipotálamo es el centro regulador del organismo por excelencia. Entre
sus funciones esta el control del sistema endocrino, por su regulación
sobre la secreción de la hipófisis.
La hipófisis libera al torrente sanguíneo hormonas que actúan sobre casi todas las glándulas del
organismo.
Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias
Hormonas Hipofisiarias
Vasopresina
Oxitocina
Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias
Acción de las Hormonas HipofisariasZona de la Hipófisis
Hormona Hipofisaria Glándula Hormona Acción
Adenohipófisis
C. somatotropas(acidófilas)
Hormona del Crecimiento (GH)
Hígado y otros IGF Crecimiento de huesos, músculo estriado
Adenohipófisis
C. Lactotrofas(acidófilas)
Prolactina (PRL) - - Síntesis y secreción de
leche por la glándula mamaria ♀
Adenohipófisis
C. Tirotropas (basófilas)
Tirotrofina (TSH) Tiroides ( C. foliculares)
T3T4
Aumento del consumo de
oxígeno en casi todos los tejidos
Adenohipófisis
C. Gonadotropas
(basófilas)
Folículo Estimulante (FSH)♀ Folículos ováricos
♂ Túbulos seminíferos
Estradiol
ABP
Caracteres sexuales 2°
Espermatogénesis
Luteinizante (LH) ♀ Cuerpo Lúteo♂ Células de Leydig
ProgesteronaTestosterona
Preparación uterinaCaracteres sexuales 2°
Adenohipófisis
C. Corticotropas(basófilas)
Adrenocorticotropa (ACTH) Zona fasciculada y
reticular de la médula adrenal
Cortisol Induce la neoglucogénesis y ciclo de la urea
AdenohipófisisPars Intermedia
Melanotropina (MSH) - - Producción de melanina por
Neurohipófisis Vasopresina (ADH) - - Vasoconstricción
Aumenta la reabsorción de agua en riñón
Neurohipófisis Oxitocina - - Contracción del útero
grávidoReflejo eyector de la leche
Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias
Regulación por Retroalimentación del Cortisol
Hipotálamo
•Proteasas
•Arginasa
•Arginosuccinato
Sintetasa
•Piruvato
Carboxilasa
•PEP
Carboxiquinasa
•Glucosa 6-Fosfato
CRF ACTH Cortisol
Hipófisis anterior
Células Corticotrofas
(Basófilas)
Corteza Adrenal
Zona Fasciculada
Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias
Regulación por Retroalimentación de las Hormonas Tiroideas
Tomado de GAGO, Nathalie.“Hormonas Tiroideas” (Presentación en Power Point) 2009
Hipotálamo
Hipófisis
Tiroides
TRH
Dopamina
Somatostatina
TSH
T3 / T4
T3 / T4
T3 / T4
TIPOS Y REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN Y ACCIÓN HORMONAL
Tipos de Secreción
Regulación de la Secreción
Hormonas
Transporte de las Hormonas
Transporte de las Hormonas
Hormonas en sangre (Secreción endocrina)
Libres o Solas
(Hidrofílicas)
Unidas a proteinasplasmáticas
(Hidrofóbicas)
Albumina
Globulinas fijadoras de hormonas hidrofóbicas
Hormonas en el espacio Intersticial
Secreción autocrina
Secreción paracrina
Regulación de la Secreción
• Retroalimentación (Control hormonal)
Regulación de la Secreción
Glándula A Glándula BHormona A Hormona B
• Control Neural
La célula nerviosa actúa directamente
sobre la célula secretora
El Hipotálamo libera péptidos que actúan
sobre la hipófisis
Ciclos de Secreción
• Ciclo horal o Pulsátil
o Hormonas sexuales
• Ciclo Diario
o Cortisol
• Ciclo Semanal o Circatrigintano
o Hormonas del ciclo sexual femenino
• Ciclo Estacional
o Hormonas tiroideas durante las estaciones
• Ciclo del Desarrollo
o Hormona del Crecimiento
Secreción Basal:•Sin estímulo previo hormonal•Sin cambios en la concentración del medio interno•Controlada por el Sistema Nervioso
Secreción Inducida:•Por cambios en la concentración de metabolitos•Por acción de hormonas tróficas
•Un solo tipo de hormona•Más de una hormona
Regulación de la Secreción
• “Control” Cronotrópico
Regulación de la Actividad Hormonal
Eliminación o Inactivación de la Señal Hormonal
Eliminación o Inactivación de la señal Hormonal
Intracelular
Hidrólisis y Degradación
Fosfodiesterasas y Proteasas
Transporte y almacenamiento
entre compartimientos
Modulación covalente
Fosfatasas y Quinasas
Extracelular
Metabolismo tisular e intravascular
Unión a los tejidos
Excreción intacta en orina y/o heces
CLASIFICACIÓN DE LAS HORMONAS
Hormonas
Clasificación de las Hormonas
Hormonas
Hidrosolubles
Hormona Peptídicas
Catecolaminas
Liposolubles
Hormonas esteroideas
Eicosanoides
Derivados de vitaminas
liposolubles
Hormonas
Derivadas de aminoácidos
Hormonas peptídicas
Derivadas del colesterol
Derivadas del A. araquidónico
Según la solubilidad en plasma
Según la naturaleza química
Hormonas
Hormonas Peptídicas
Tienen entre 3 y 200 AA.Se sintetizan como Prohormonas
•Hidrosolubles
•Circulan libremente en plasma
•Son almacenadas en vesículas
•Actúan sobre receptores de superficie de membrana
•Raramente sufren transformaciones extraglandulares
•Tiempo de vida media corto
Hormonas
Catecolaminas
Derivadas de un aminoácido:TIROSINA
•Hidrosolubles
•Circulan libremente en plasma
•Actúan sobre receptores de superficie de membrana ligados a proteína G
•Tiempo de vida media corto
•La Dopamina, Noradrenalina y enmenor grado la Adrenalina sonsintetizadas en el Sistema Nervioso yactúan como neurotransmisores.
•La Adrenalina y la Noradrenalinapueden ser sintetizadas y liberadasdesde la médula suprarrenal altorrente sanguíneo.
Hormonas
Hormonas Tiroideas
Se liberan por proteólisis de la Tiroglobulina yodada
Hidrofóbicas
La Triyodotironina y la Tetrayodotironina viajan en sangre unidas a la Globulina Fijadora de Tiroxina (TGB)
Actúan sobre receptores citoplasmáticos
•Potencia la síntesis de proteínas
•Potencia la transcripción del genpara la Hormona del Crecimiento
•Estimulan el metabolismoenergético en hígado y músculoinduciendo la expresión deenzimas catabólicos
Hipotiroidismo: disminución del
funcionamiento de la glándula tiroides
Hipertiroidismo: aumento del
funcionamiento de la glándula tiroides
Hormonas
Hormonas Esteroideas
Se sintetizan a partir del COLESTEROL
Hidrofóbicas
Los glucocorticoides y mineralocorticoides viajen unidos a la
transcortina (CBG) y las hormonas sexuales a la SHBG
No se almacenan
Tiempo de vida media prolongado
Actúan sobre receptores citoplasmáticos
•El Cortisol (glucocorticoide) y laaldosterona (mineralocorticoide)son sintetizados en la CortezaSuprarrenal
•La Testosterona es sintetizada enlas células de Leydig y el Estradiolen las células de la granulosa.
Tres Grupos:
•Prostaglandinas
•Tromboxanos
•Leucotrienos
Hormonas
Moléculas con actividad hormonal de
tipo paracrina que tienen como
precursor común el Ácido
Araquidónico
Eicosanoides
Tomado de: BARÓN, L. Metabolismo de Lípidos (Presentación en Power Point) 2008
Hidrofóbicas
No requieren transportador
No se almacenan
Actúan sobre receptores de superficie de membrana
Hormonas
Se deriva a partir del 7-deshidrocolesterol
Vitamina D
Hidrofóbica
Viaja unida a la Globina de Unión de Vitamina D (VDBG)
No se almacenan
Tiempo de vida media prolongado
Actúan sobre receptores citoplasmáticos
Estimula la expresión de la proteína fijadora de calcio en el intestino
Piel Hígado Riñón
Hormonas
Óxido Nítrico
• De acción Paracrina y Autocrina, por lo que no requiere proteína de transporte
• Atraviesa fácilmente la membrana plasmática por lo que su receptor escitosólico (receptor enzima guanilil-ciclasa)
• Su interacción con el receptor produce segundo mensajero (GMPc)
• Presente en Neuronas, Macrófagos, Hepatocitos, Células MuscularesCardíacas y Lisas, Vasos Sanguíneos y Epitelio Renal
• Efectos principales: Vasodilatación, Erección, Neurotransmisión, FuncionesInmunológicas
Tomado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2010
Hormonas
Hormonas Hidrofílicas e Hidrofóbicas
ESTRUCTURA BIOQUÍMICA DE LA CLASE
Membranas, Receptores y Hormonas
cAMP
¿Cómo reconocerla?
• Fosfato en 5´ forma unciclo al unirse a 3´
• Adenina: Grupo aminoen C6
• 1 solo fosfato
Hormonas
• Nelson, D y Cox, M (2009). Lehninger Principios de Bioquímica, 5aEdición, Ediciones Omega; Barcelona, España; pp 71 – 117
• Rodríguez, C y Antequera, R (2011) Guía de Estudio para el tema“Membranas, receptores y hormonas” Cátedra de Bioquímica, Escuela deMedicina José María Vargas – UCV
• Rodríguez, C (2011) Membranas, receptores y hormonas. Presentación en Power Point Cátedra de Bioquímica, Escuela de Medicina José María Vargas – UCV
Bibliografía
, tus penas y tus alegrías, tus recuerdos y tus ambiciones, tu sentido de identidad personal y de
libre albedrio, no son de hecho más que el comportamiento de un vasto ensamblado de células
nerviosas y sus moléculas asociados.
No eres más que un paquete de neuronas”
Francis Crick
Gracias