Mejora de la administración

oral de quimioterapia:

Esquemas metronómicos

Unidad de Cáncer de mama

H.U Vall d´Hebron

Barcelona

Dra. PATRICIA GOMEZ PARDO

CASO CLINICO

• Paciente de 70 años.

• Antecedentes patológicos:

• HTA e Hipercolesterolemia en tto médico

• Osteopenia en tto con Calcio + vit D.

• Abril de 2008:

• Carcinoma de mama derecha 4 cm. Adenopatia axilar fija de 2

cm y en cadena mamaria interna por RNM : cT2N3M0.

CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE, GH II

sin invasión vascular ni necrosis.

RE :(+) Porcentaje de núcleos RE + (100)

RP :(+) Porcentaje de núcleos RP + (90)

c-erbB-2: (+1) NEGATIVO

Ki 67 10%

ESTUDIO EXTENSIÓN

AGral: Falc 110 , MT negativos. Resto normal

TAC: Adenopatias axilares homolaterales. No M1 a distancia

Gammagrafía osea: Normal

Ecocardiograma : FE: 59%

Mamografia: Imagen nodular en UCS mama derecha de 45 mm.

RNM mamaria: Masa en UCS 45 mm, mazacote adenopatico homolateral 35 mm, adenopatias mamaria interna ipsilaterales 10 mm

TRATAMIENTO

Quimioterapia neoadyuvante:

Doxorrubicina ( 60mg/m2)+ Ciclofosfamida 600 (mg/m2) x 4 ciclos

Paclitaxel 80mg/m2 x 12 ciclos.

Respuesta parcial clínica

Mastectomía radical modificada :

CDI GII, 15 mm , margen negativo, con signos de regresión

tumoral en 20%

RE +++, PR +++, Her-2 negativo, KI 67 10% Ganglios 4/23

Radioterapia adyuvante sobre lecho de mastectomía y areas

ganglionares axilar y supraclavicular + mamaria interna

( Dic08- Enero 09)

Letrozol

RECIDIVA

05/2011:

Dolor en columna dorsal + pelvis,

resistente a AINES

GGO: múltiples M1 óseas

AGRAL: CEA 9 CA 15.3 95

BAG ósea:

CDI grado 2, RE 90% RP 80%

HER-2 negativo, ki 67 12%

DET MOLECULAR:

PI3K WT

PTEN 0

RT paliativa columna dorsal

¿Cuál Seria la opción mas adecuada para el manejo y el

tratamiento iniciado en esta paciente?

1. Re- TTO CON TAXANOS

2. NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA

3. TTO HORMONAL+ EVEROLIMUS .

4. QUIMIOTERAPIA ORAL .

OPCIONES:

EXEMESTANO + Acido zoledronico

AGRAL: CEA 8 CA 15.3 50 a los 4 meses.

EE ósea

MAYO 2012 : APARICION DE LESIONES CUTANEA EN ZONA ESTERNAL

TRATAMIENTO

TAC T-ABD: Lesión focal única en higado de 20 mm.

AGRAL: AST 20 ALT 30 FALC 150 GGT 40 CEA 15 CA 15.3 250

¿Qué tratamiento ofreceríamos ahora a la

paciente ?

1. Re- TTO CON TAXANOS

2. NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA

3. TTO HORMONAL+ EVEROLIMUS .

4. QUIMIOTERAPIA ORAL

OPCIONES:

TRATAMIENTO

Se propone QT ( taxanos ) a la paciente. Rechaza alopecia y Qt endovenosa por mala experiencia Previa con QT.

Paciente con ECOG 2, 75 años, Astenia grado 2, anorexia grado 2, Dolor a nivel oseo.

NAVELBINE ORAL PAUTA METRONOMICA

70 mg/m² fraccionada en D1, D3, D5 x 3 semanas/ 28d

RESPUESTA ( 4 meses de tratamiento) Mejoría ósea . CEA 6 ca 15.3 40

RP hepatica :

RESPUESTA CUTANEA

Cual de estas afirmaciones es falsa ?

1. Una de las ventajas de administrar quimioterapia a dosis bajas de forma contínua es la minimización de los efectos tóxicos.

2. Las ventajas de este tipo de administración son: Reducción potencial del coste, incremento en el cumplimiento, retraso en la aparición de resistencias e incremento en la actividad antiangiogénica.

3. La administración metronómica obtiene unos datos de eficacia menores que la administración convencional

4. La población mas habitual pero no exclusiva en este tipo de administración es la población anciana y con ECOG bajo.

DEFINICION

Mecanismo de acción

Hanahan D, et al J Clin Invest. 2000; 105(8): 1045–1047

Modelos

Browder T, et al. Cancer Res 2000;60:1878-1886.

Administración metronómica o “ antiangiogenica” , es capaz de vencer las resistencias

Mecanismo de accion

Población “ target “ más habitual

• En la población de pacientes ancianas:

• Hay que tener en cuenta factores relacionados con la edad, comorbilidades, uso concomitante de otros fármacos, estado funcional de determinados órganos y función cognitiva.

• La hormoterapia es la opción más utilizada, pero a la progresión y/o cuando la enfermedad es hormono refractaria, la opción más habitual es la monoterapia de agentes quimioterápicos,

• En pacientes con ECOG 2 o no tributarios por estado general a quimioterapia en dosis convencional.

Ciclofosfamida

1. Colleoni M, et al. Ann Oncol 2002; 13:73-80

2. Colleoni et al. Ann Oncol 2006; 17: 232–238

3. Bottini A, et al. J Clin Oncol 2006; 24:3623-3628

El fármaco más estudiado, tanto en modelos preclínicos como clínicos, como parte de regímenes metronómicos.

• El primer ensayo clínico usó 50mg de Ciclo diarios y MTX 2,5mg dos veces por semana, en 64 mujeres con cáncer de mama avanzado y refractario y altamente pre tratadas. La tasa de respuesta (TR) fue del 19% y el beneficio clínico (BC) del 32% [1].

• Después un ensayo fase II aleatorizado estudió esta misma pauta +/- 200mg/d de talidomida sobre 171 pacientes: La TR fue del 21% y el BC del 41.5% en ambas ramas [2]

• fase 2 aleatorizado comparó en 150 ancianas con cáncer de mama RH (+) , utilizando letrozol vs letrozol + 50 mg/día de Ciclo continua x 6 meses neoadyuvante, demostrando buena tolerancia y una TR (88% vs 72%), sin alcanzar significación estadística . Se objetivó disminución del Ki67 y de la expresión de and VEGF-A en el tumor residual del grupo tratado con Ciclo + letrozol (P 0.03 y P 0.002, respectivamente) [3].

Capecitabina

Antimetabolito que ha demostrado eficacia en CMM

• Fase II con 60 pacientes con CMM que recibieron capecitabina (1500 mg/ una vez al día) de forma continua con un BC del 62% [1].

• Estudio en 46 pacientes con CMM con la combinación de capecitabina (500 mg tres veces al día + CTX(50 mg/d) + bevacizumab 10mg/kg/2s: 48% de respuestas y 68% de BC [2].

• El estudio GEICAM/2009-05 analizó en un fase II aleatorizado un esquema de capecitabina (800 mg/m2/12h, continuo) frente al esquema estándar (1250mg/m2 /12h, días 1–14 cada 21d) en 196 pacientes con CMA.

La TR fue : 29% vs 25% y la SLP mediana de 244 vs 187 días (sin alcanzar significación pero favor del esquema convencional). La toxicidad fue menor en el esquema continuo (mucositis, diarrea y neutropenia).

1. Fedele P et al. Eir J Cancer 2012 Jan;48:24-9

2. Dellapasqua S et al. J Clin Oncol 2008; 26:4899-905

3. Martin M et al. Pro ASCO 2011

Vinorelbina

Vinorelbina (VNR) es un agente antimicrotúbulo.

• En administración oral se absorbe rápidamente llegando a concentraciones máximas en plasma en 1,5-3 h. La biodisponibilidad de vinorelbina oral en un 40%

• Eficacia similar a la endovenosa.

• TR ( 25-41%) en 1ª línea y (18-30% ) en 2ª línea en cáncer de mama .

• El esquema más utilizado es: 60 mg/m2/sem durante las 3 primeras sem. cada 28 días y escalar a 80 mg/m2/sem si no hay toxicidad tras el primer ciclo. .

Vinorelbina oral en pauta metronómica

Estudio Fase I selección dosis : 73 pacientes con CMM, próstata o NCSLC.

• Aleatorizados a recibir 30, 40 o 50 mg de VNR tres veces / sem en días alternos hasta Progresión, toxicidad inaceptable o máximo de 24meses.

• No diferencias significativas en TTF a los 4 meses entre los tres brazos:

26% / 33% /18% (p = 0.56).

• 2 respuestas en NSCL, 1 paciente con CMM y 1 próstata

• Efectos adversos leves, Sin diferencias entre los tres brazos.

• Se observó relación entre niveles bajos de factores pro-angiogénicos (IL-8 y bFGF) y predicción de respuesta al tratamiento.

• 50mg/m2 /3 veces por semana es la dosis óptima para VNR oral metronómica , siendo la dosis elegida para estudios en combinación con otras QT y terapias dirigidas.

Briasoulis E, et al. BMC Cancer 2013; 13: 263

Vinorelbina metronómica en primera línea de CMM

VRL ORAL 70 mg/m² fraccionada en D1, D3, D5

3 semanas consecutivas seguidas de 1 semana de descanso

Addeo et al, Clin Breast Ca 2010

N

Edad [Rango]

KPS 90-100%

Mediana de ciclos

Órganos afectados >2

34

75 años [70-84]

50%

5,4

53%

RG

RC

TCG

TTP

MS

41%

6%

72%

7,1 meses

12,7 meses

Eficacia:

– 38% de respuestas (RP 32%/ RC 6%)

– 68% beneficio clinico

– PFS 7.7 m (95% IC,7-9)

– OS 16 m (IC 95%, 13-16).

Vinorelbina metronómica en primera línea de CMM

Addeo et al, Clin Breast Ca 2010

Tolerabilidad, Gr 3-4, % pts

Neutropenia 12 %

Neutropenia febril 6 %

Anemia 6 %

Trombocitopenia 3 %

Nausea/Vómitos 6 %

Diarrea 6 %

Infección febril 6 %

“Metronomic NVB Oral can be safely administered to elderly patients with MBC”

Comparativa VRL oral metrónomica vs convencional

Cual de estas afirmaciones es falsa ?

1. Una de las ventajas de administrar quimioterapia a dosis bajas de forma continua es la minimización de los efectos tóxicos.

2. Las ventajas de este tipo de administración son: Reducción potencial del coste, incremento en el cumplimiento, retraso en la aparición de resistencias e incremento en la actividad antiangiogénica.

3. La administración metronomica obtiene unos datos de eficacia menores que la administración convencional

4. La población mas habitual pero no exclusiva en este tipo de administración es la población anciana y con ECOG bajo.

CONCLUSIONES

1. Es un tratamiento paliativo cuyo principal objetivo deberá ser aumentar el TTP, mejorar los síntomas y evitar efectos secundarios severos

2. La QT metronómica presenta la ventaja de su bajo costo, monitorización poco frecuente y baja prevalencia de efectos adversos.

3. Para los pacientes, el tratamiento oral da una mayor sensación de libertad y sobre todo les hace sentir menos enfermos.

4. La QT metronómica se ha convertido en una opción de tratamiento razonable

5. Son necesarios más estudios clínicos de combinación de fármacos en adminstracion metronomica, su integración con otras modalidades de tratamiento, para un mejor establecimiento de la dosis, respuesta en tipos específicos de neoplasias y efectos adversos.