tratamiento del cÁncer de prÓstata avanzado. · historia natural del cancer de prostata...
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Influencia hormonal en cáncer de próstata
Hypothalamus
PituitaryTestes
Prostate
LHRH
LH
GnRHReceptor
LeydigCells
SertoliCells FSH
Testosterone
OtherTarget
Tissues Androgen Receptor
ENFERMEDAD METASTASICA. TRATAMIENTOS HORMONALES
Para la deprivación de la estimulación androgénica:- orquiectomía bilateral- supresión de la LH-RH hipofisaria
- análogos de la LH-RH - estrógenos- antiandrógenos esteroideos
- inhibición de la acción androgénica en el receptor celular:- antiandrógenos esteroideos- antiandrógenos no esteroideos
- flutamida- nilutamida- bicalutamida- Enzalutamida, ARN509
- inhibición de la síntesis de andrógenos suprarrenal e intratumoral:- abiraterona- octeronel (TAK700)
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
PTRRT
TTO.ADYUVANTE
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA
DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA
RECAÍDA
18-20 MESES
ENFERMEDADLOCALIZADA
PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE
?
Tratamiento con HT neo/adyuvante con RT.Conclusiones.
• La necesidad y duración del tratamiento no está claramente definida, pero:– enfermedad localmente avanzada (T3-4, N0-1)
estaría indicado tratamiento concomitante y adyuvante hasta 3 años.
– enfermedad localizada de riesgo (T1b-2, PSA>10, extraprostático, gleason>7) el tratamiento durante 6 meses genera beneficio (D’Amico)
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
PTRRT
TTO.ADYUVANTE
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA
DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICACONTINUA VS INTERMITENTE
DOCETAXEL X 6 CICLOS
RECAÍDA
18-20 MESES
ENFERMEDADLOCALIZADA
PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE
?
Tto. Hormonal precoz vs tardioHormonal Therapy vs Observation After
Surgery for Node-Positive Prostate Cancer
Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8.
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 20 40 60 80 100 120
Months
Prostate Cancer-Specific Survival
Immediate Therapy
Observation
P=0.001
Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): 235-46.
0
25
50
75
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Years Since Randomization
Sur
viva
l (%
)
Early Hormones
Late Hormones
Survival Benefit of Earlier Hormone Therapy in Nonmetastatic Disease
Tto. hormonal precoz vs tardío
La indicación de tratamiento precoz no se establece de forma clara en la guías. Hay una tendencia creciente al tto. precoz (elevación PSA) Panel de expertos de ASCO: no establece una recomendación clara (no hay claro beneficio en la SG). Deben realizarse más estudios. DEBE VALORARSE CON EL PACIENTE LOS PROS Y CONTRAS En los pacientes M+ debe plantearse el tratamiento conjunto con docetaxel x 6 ciclos
TRATAMIENTO HORMONAL.Efectos secundarios.
• ‘acaloradas’• Disminución de la líbido.• Ginecomastia• Osteopenia• Aumento de peso• Depresión• Anemia• Disminución de masa muscular• Hepatotoxicidad (antiandrógenos)• Aumento de morbi-mortalidad
cardiovascular tardía
ENFERMEDAD METASTASICA. BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO.
• Asociación de antiandrógeno + castración (LH-RH ago).
Conclusiones metanalisis (27 ensayos y 8275pts):– El BAM aumenta supervivencia a 5a entre un 2-3% (límites de 0-5%).– No hay diferencias de eficacia por grupos de edad.– El BAM es algo inferior en pacientes M0
TRATAMIENTO HORMONAL.Tratamiento intermitente
• La mayoría utilizan ADT hasta un nadir de PSA, momento en el que se para el tratamiento. Se reinstaura cuando el PSA alcanza un nivel predefinido y arbitrario entre 10 y 20 ng/mL.
• Se ha comunicado una disminución de los efectos adversos en los estudios clínicos.
• Estudios comparativos fase III con resultados dispares.
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA
TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEASIPULEUCEL-T
QUIMIOTERAPIAZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARDIN-Ra223
PROGRESIÓNCASTRACION-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIA
HORMONOTERAPIARa 223
OTROS TTOS. PALIATIVOS
¿cuándo consideramos un paciente castración-resistente?
Antes de considerar un paciente castración-resistente debe considerarse:
- determinar los niveles de testosterona.
- suspensión del antiandrógeno en caso de BAM: 20% de respuestas en niveles de PSA, sin efecto en supervencia
- si no ha habido tto. previo, antiandrógenos: 20-30% de RO. Se ha descrito respuestas cruzadas entre antiandrógenos.
PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN¿DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH ?
• No hay estudios aletorizados que respondan esta pregunta• Tenemos evidencias indirectas de hormonosensibilidad:
– Un 20-40% de los pacientes responden a una segunda maniobra hormonal
– Existen ‘flares’ de la enfermedad si se administran andrógenos• Análisis retrospectivo de 4 ensayos de ECOG (241 pts): en
análisis de factores pronósticos hay beneficio en la supervivencia si se mantiene el tratamiento hormonal.
• Análisis retrospectivo de 5 ensayos de QT de SWOG (250 ptes): no encuentra diferencias en supervivencia.
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIATtos. Hormonales
Ra 223OTROS TTOS.
PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
Cholesterol
Pregnenolone Progesterone Corticosterone
17α-OH-pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone
17α –OH-progesterone
Cortisol
AldosteroneDeoxy-corticosterone
DHT5α-reductase
11-Deoxy-cortisol
CYP19: aromatase
Estradiol
Desmolase
Renin
11β-HydroxylaseCYP1717α-
hydroxylase
CYP17C17,20-
lyase
Vía de síntesis de andrógenos suprarrenales
Mecanismo de acción de enzalutamida
Enzalutamida es un inhibidor de la señalización del RA que inhibe la señalización del receptor de tres formas distintas:
DHT
1. Bloquea la unión del RA
3. Bloquea la unión y la activación del ADN
EnzalutamidaEnzalutamida RA
Citoplasma Núcleo
2. Impide la translocación nuclear
Enzalutamida
Tran et al. Science 2009;324:787–90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.
RA, receptor androgénico; DHT, dihidrotestosterona
V1.0
COU-AA-302
COU-AA-302 y PREVAIL: Diseño
AA 1000 mg dailyPrednisone 5 mg BID
(Actual n = 546)
Co-Primary:• rPFS by central review• OS
Secondary:• Time to opiate use (cancer-
related pain)• Time to initiation of
chemotherapy• Time to ECOG-PS
deterioration• TTPP
Efficacy end points
Placebo dailyPrednisone 5 mg BID
(Actual n = 542)
RANDOMIZED
1:1
• Progressive chemo-naïve mCRPC patients(Planned N = 1088)
• Asymptomatic or mildly symptomatic
Patients
• 1717 varones con CPRCm en progresión
• Asintomático/levemente sintomático
• No Quimioterapiaprevia
• Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio
Objetivos
Co-primarios:•SG
•rPFS
Enzalutamida160 mg/día(capsulas)
n=872
Placebon=845
RANDOMIZADO
1:1
Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia
COU-AA-302 y PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica y supervivencia global
NYR = Not Yet Reached
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIATtos. hormonales
OTROS TTOS. PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
TAX327. Study Design
Stratification:
Pain levelPPI ≥ 2 or AS ≥ 10
vs.PPI < 2 or AS < 10
KPS≤70 vs. ≥ 80
Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid
Mitoxantrone 12 mg/m2
q3 wks + Prednisone 5 mg bid
RANDOMIZE
Docetaxel 30 mg/m2 wkly 5 of 6 wks +
Prednisone 5 mg bid
Treatment duration in all 3 arms = 30 wks
Supervivencia global
Mediansurvival Hazard (mos) ratio P-value
Combined: 18.2 0.83 0.03D 3 wkly: 18.9 0.76 0.009D wkly: 17.3 0.91 0.3Mitoxantrone 16.4 – –
Months
Prob
abili
ty o
f Sur
vivi
ng
0 6 12 18 24 300.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Docetaxel 3 wklyDocetaxel wklyMitoxantrone
PSA Response Rate*300282291n, evaluable324845PSA response rate (%)‒<0.00010.0005P-value (vs. mitoxantrone)
‒0.50.1P-value (vs. mitoxantrone)
157154153n, evaluable223135Response rate (%)
Tumor Response Rate*
7812Response rate (%)137134141n, evaluable
‒0.070.01P-value (vs. mitoxantrone)
Pain Response Rate*Mitoxantrone
Docetaxel wkly
Docetaxel3 wkly
Secondary Objectives Response Rates
* Determined only for patients with pain or PSA ≥20 or measurable disease at baseline, respectively
Schema
R
D/E*Docetaxel 60 mg/m2 IV D2 every 21 days
Estramustine 280 mg po TID, D1-5Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1
M/PMitoxantrone 12 mg/m2 IV every 21 days
Prednisone 5 mg po BID continuously
*Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325 mg PO daily was added
Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 12 24 36 48Months
D+EM+P
# at Risk
338336
# of Deaths217235
Medianin Months
1816
HR: 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = 0.01
Overall Survival
• Docetaxel +/- calcitriol (ASCENT) x• Docetaxel +/- atrasentan (SWOG/Intergroup) x • Docetaxel +/- ZD 4054 x• Docetaxel +/- bevacizumab (CALGB 90401) x• Docetaxel +/- lenidomida x
• Docetaxel +/- dasatinib X• Docetaxel +/- clustirsen X
ESTUDIOS EN MARCHA CON DOCETAXEL + NUEVAS MOLECULAS
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIATtos. Hormonales
Ra 223OTROS TTOS.
PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
TROPIC:Study Design—146 Centers in 26 Countries
*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.
mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 courses (MP)
(n=377)
cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 courses (CBZP)
(n=378)mCRPC patients progressing during and after treatment with a
docetaxel-based regimen(N=755)
RANDOMIZE
Premedication• Premedication in the cabazitaxel group:
antihistamine, steroid, and H₂ antagonist administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel
• Antiemetic prophylaxis was administered when necessary
Stratification factors• ECOG PS (0, 1 vs 2)• Measurable vs non-
measurable disease
45
TROPIC: Supervivencia global
Time (months)
Prop
ortio
n of
OS
(%)
377378
299321
195241
94137
3160
919
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24 30
Numberat Risk
MPCBZP
Fase III: COU-AA-301
Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controladocon placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona,en pacientes con cáncer de prostata metastásico que han progresado tras uno ovarios regímenes de quimioterapia
Abiraterona 1000 mg díaPrednisona 5 mg BID
N=797
Objetivo principal• OSObjetivos secundarios
(ITT)
• TTPP
• rPFS
• Repuesta PSA
PlaceboPrednisona 5 mg BID
n=398
ALEA
TOR
IZA
CIÓ
N2:
1
• N=1195
• 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel
Pacientes
FASE III COU-AA-301 : Análisis Final Supervivencia
• Mediana de seguimiento: 20.2 months
• Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
FASE III COU-AA-301: Perfil de tolerancia
• Efectos adversos en su mayoría leves, fácilmente manejables, y reversibles.• Sin toxicidad hematológica asociada al tratamiento.
<
Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mCPRC después de la quimioterapia
n = 1199mCPRC
1 – 2 regímenes de quimioterapia
previos*
R2:1
Enzalutamida 160 md/día (n = 800)
Placebo por día (n = 399)
*≥ 1 docetaxel (el uso de glucocorticoides se
permitió, pero no se requirió)
• AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
• Objetivo primncipal: Supervivencia global• Variables de estratificación: ECOG (0–1 frente a 2) cuestionario
abreviado del dolor Brief Pain Inventory (<4, ≥ 4)
<
AFFIRM: resumen de AA
Acontecimientos adversos, n (%)
Acontecimientos totales (todos los grados)
Acontecimientos de grado ≥ 3
Enzalutamida(n = 800)
Placebo(n = 399)
Enzalutamida(n = 800)
Placebo(n = 399)
≥ 1 acontecimientos adversos 785 (98) 390 (98) 362 (45) 212 (53)
Cualquier acontecimiento adverso grave
268 (34) 154 (39) 227 (28) 134 (34)
Interrupciones debidas a acontecimientos adversos
61 (8) 39 (10) 37 (5) 28 (7)
Acontecimientos causantes de muerte
23 (3) 14 (4) 23 (3) 14 (4)
Acontecimientos adversos de interés, n (%)
Cansancio 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7)
Trastornos cardíacos (cualquiera) 49 (6) 30 (8) 7 (1) 8 (2)
Infarto de miocardio 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1)
Alteración transaminasas* 8 (1) 6 (2) 3 (<1) 3 (<1)
Convulsiones 7 (<1) 0 5 (<1) 0
N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICASINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMABALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓNCASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEAQUIMIOTERAPIATtos. Hormonales
Ra 223
OTROS TTOS. PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
ENFERMEDAD METASTASICA.OTROS TRATAMIENTOS.
• Tratamiento paliativo exclusivo.• Radioterapia paliativa.• Tratamiento focalizado en el hueso:
– Acido zoledrónico– Denosumab
• Isótopos radiactivos:– Estroncio-89– Samarium-153
TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO CON ACIDO ZOLEDRÓNICO
EFECTO ADVERSO Ac.ZOL. PLACEBO
Dolor óseo 50,5% 61,1%Nausea 36 % 37 %Vómitos 21,5% 20,7%Astenia 32,7% 25,5%Mialgia 24,8% 17,8%Debilidad 21% 19,2%Diarrea 16,8% 15,4%Anorexia 20,1% 17,3%Fiebre 20,1% 13%Edema EEII 19,2% 13%Mareos 17,8% 11,5%Hipocalcemia (III/IV) 2%Renal (III) 3,3% 1%Renal (I-III) 15,2% 11,5%
La resorción ósea depende del ligando RANK, un mediador clave de la actividad de
los osteoclastos
Factores de crecimientoHormonasCitocinas
RANKRANKL
Osteoclastomaduro
CFU-M
Osteoclastoantes de la fusión
Osteoclasto multinucleado
HuesoLinaje de
osteoblastos
El ligando RANK es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos
Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342RANK, Receptor activador del factor nuclear KappaBCFU-M, Unidad Formadora de colonias-macrófagos
Mecanismo de acción del denosumab
Factores de crecimientoHormonasCitocinas
RANKRANKL
Denosumab
RANK = Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa BCFU-M = colony forming unit macrophage
Linaje de Osteoblastos Hueso
Osteoclasto inactivo
CFU-M
Osteoclasto antes de la fusión
Osteoclasto multinucleado
Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active-Controlled study, phase 3 trial
Key Eligibility Criteria• Adult histologically confirmed
prostate cancer• Prior or current radiographic
evidence of at least 1 bone metastasis
• Documented failure of at least one hormonal agent, evidenced by rising PSA
• Serum testosterone < 50 ng/dL• ECOG1 performance status of 0,
1, or 2• No prior or current IV
bisphosphonate use
Denosumab 120 mg SC+
Placebo IV infusion over 15 minutes
Q4W
Placebo SC+
Zoledronic acid 4 mg IV infusion over 15 minutes
Q4W
END
OF
STUDY
ENROLLMENT EOS † *
Study Week
Treatment PeriodScreening/Enrollment
N = 1901
Adverse Events of Interest
Subject incidence, n (%) Zoledronic Acid(N = 945)
Denosumab(N = 943)
Infectious AEs 375 (39.7) 402 (42.6) Infectious serious AEs 108 (11.4) 130 (13.8) Acute phase reactions (first 3 days) 168 (17.8) 79 (8.4) Renal AEs* 153 (16.2) 139 (14.7) Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ)† 12 (1.3) 22 (2.3)
Year 1 5 (0.5) 10 (1.1)Year 2 8 (0.8) 22 (2.3)
Hypocalcemia 55 (5.8) 121 (12.8)New primary malignancy 10 (1.1) 18 (1.9) *Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerularfiltration rate, and nephritis.†P = 0.09
Fizazi K. et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl. ASCO 2010). Abstract LBA4507 and Oral Presentation
QUIMIOTERAPIA CON DOCETAXEL
ENZALUTAMIDACABAZITAXEL
ABIRATERONA
ALPHARADIN (RA 223
SIPULEUCEL-T
ABIRATERONA
ALPHARADIN RA 223
DEN
OSU
MAB
/ZO
LED
RO
NIC
O
RADIOTERAPIA PALIATIVA
ENSAYO CLINICO
ENZALUTAMIDA