medico internista uis acmi - fdc 2011. la adaptación según la ley de selye surge de la exposición...
TRANSCRIPT
IMPACTO CLINICO DE LAS FLUCTUACIONES EN FACTORES DE RIESGO
CARDIOVASCULAR
Dr. Marco De León EspitiaMedico Internista UIS
ACMI - FDC2011
La adaptación según la ley de SELYE surge de la exposición sistemática y continua a un estimulo
45 ° c 58 ° c
-18 ° c
- 25 ° c - 6.9 ° c
DESIERTO DEL SAHARA (África)
DESIERTO DE ATACAMA (Chile)
Lo que permite que a través del tiempo condiciones extremas se conviertan en fisiológicas
y deseables para el organismo.
45 ° c
Chryseobacterium greenlandensis
Especie de ultra micro bacteria capaz de sobrevivirPor largos periodos de tiempo (120.000 años)
A bajas temperaturas, altas presiones y ambientesCarentes de nutrientes y oxigeno. Fue hallada en Un bloque de hielo en Groenlandia a 3.000 metros
De profundidad.
Herminiimonas glaciei
Carnobacterium Pleistocenium
los metanogenos, que obtienen energía convirtiendo el H2 y el CO2 en gas metano; los halófilos que pueden
sobrevivir en medios muy salados y los termo acidofilos que viven en condiciones ácidas con altas
temperaturas
ARCHEOBACTERIAS
Ley de UMBRAL o de ARNORLD SCHULTZ
Para que exista modificación y adaptación es necesario un estimulo mínimo; que por debajo del umbral no
provoca cambios súbitos, sin embargo, cuando se repite
sistemáticamente el organismo lo asimila y se adapta.
Pero ante un estimulo abrupto, que sobrepase el umbral, la respuesta es descompensación y lesión: Que deriva de la imposibilidad de ejercer sistemáticamente
los mecanismos bio adaptativos de las especies complejas.
PASTEURIZACIÓN
1822 - 1895
El cambio brusco y súbito de condiciones ambientales de temperatura permite eliminar, por sobrepasar los mecanismos compensatorios, un gran numero de micro organismos altamente
resistentes en condiciones estándares.
¿Son aplicables las leyes de la adaptabilidad Biológica al comportamiento ENDOTELIAL?
¿Existe evidencia clínica del impacto fluctuacional de losFactores de riesgo cardiovascular (RCV) en el
ENDOTELIO VASCULAR?
Repercusión clínica de la fluctuación de TA
Hebert CJ., Hypertensive crises. Prim Care Clin Office Pract 2008;35:475-487
Rhoney D., Intravenous Therapy for hypertensive emergencies, part 2. Am J Health-Syst Pharm. 2009;66:1448-1457
Rogers R., Severe Hypertension in the geriatric Patient. Clin Geriat Med 2007; 23:363-370
1. La reducción brusca de > 25 % = Hipo perfusión, isquemia o ECV
2. Incrementos > 20 % en primeras 2 á 6 horas POP = aumento de Morbi mortalidad
3. Normalización Brusca de TA en ECV hemorrágico = Aumento de mortalidad
4. El incremento que sobrepase los niveles de autorregulación = vasoconstricción disrupción endotelial liberación de péptidos y sustancias vasomotoras Depósitos de plaquetas y fibrina
5. Disminución súbita > 30 % en cualquier contexto clínico puede comprometer flujo coronario
Disfunción endotelial hemodinamicamente mediada
EL INCREMENTO DE LAS PRESIONES HIDROSTATICAS SOBRE EL ENDOTELIO VASCULAR INDUCE:
1. Aumento de la vasoconstricción mediada por Endotelina2. Disminución de la producción de Oxido Nítrico
3. Aumento de la producción de especies reactivas de O2 (ROS)4. Alteración de la respuesta relajadora a la Acetylcolina5. Disminución del POOL funcional de Conexinas 40 - 43
Sistema de conexinas: GAP Junctions
CONEXINAS: Cx 37 – Cx 40 – Cx 43 – Cx 45
REV. ARGENT. CARDIOL. 2006;74:149-156.
Disfunción endotelial hemodinamicamente mediada
Disfunción endotelial mediada por glucosa
IL-8 FNT -AlfaHO -1
Hemo oxigenasa 1
Disfunción endotelial mediada por glucosa
LA HIPERGLUCEMIA AGUDA y TRANSITORIA PUEDE PRODUCIR:
1. Especies Reactivas de Oxigeno (ROS)2. Disminución de la producción y bio disponibilidad de NO
3. Incremento de las Moléculas de Adhesión Celular Vascular (VCAM-1)4. Incrementa la producción de Factor de Necrosis Tumoral Alfa (NTF-a)
5. Incremento en la producción de IL-6 y 1B6. Incrementa niveles circulantes de (PAI-1): Inhibidor del Activador Tisular del Plasminogeno-1
7. Disminuye la Vasodilatación Mediada por Flujo
Disfunción endotelial mediada por glucosa
Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)Intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)Monocyte chemoattractant protein-1 (MPC-1)
¿Como conseguir el mejor control Glucemico que garantice
EL MENOR IMPACTO ENDOTELIAL y la condición de fluctuación
MAS CERCANA A LA FISIOLOGICA?
Tratamiento intensivo DCCT – UKP DSMonitoreo personalizado de Estilos de vida saludables DPP –
Da QuinLos ANALOGOS DE INSULINA
Obesity Research (2004) 12, 151S–162S
Seguridad molecular de los
ANALOGOS DE INSULNAMarco De León Espitia
Medico Internista UIS
ACMI - FDC
ANALOGOS de acción rápida ANALOGOS de acción lenta
LYSPRO Lisina y prolina (B29 -B30)
ASPART Acido aspartico (B28)
GLULISINALisina (B3) + Acido glutamico (B29)
GLARGINA Glicina (B21) en vez de AsparaginaArginina (B31 . B32)
DETEMIR AG del carbono 14 cadena A (miristico)Se unió a la lisina en posición (B29)Se extrajo la treonina de (B30)
N Eng J Med 2005; 352: 174- 83.
Pharm Res 2004; 21: 1498-504.
Rev Med Urug 2006; 22: 266-276
CONCLUSIONES
No todos los análogos de insulina tienen el mismo efecto y los mismos Perfiles de seguridad, haciendo necesario considerar sus efectos
híper proliferativos y su afinidad por receptores al momento de escoger la mejor opción terapéutica.
La mejor opción terapéutica siempre surge de la duda metódica y delConocimiento amplio de la enfermedad y el objeto de formulación.
Evitar las fluctuaciones bruscas en los niveles séricos de glucosa y otros factores de riesgo cardio vascular es ahora posible con la
terapia basada en análogos de insulina asociados a nuevos antidiabéticos orales.
IGF-IIIR-A
Receptores de insulina y sus efectores citoplasmáticos
Extracelular
Intracelular
IR-BIGF - I
α α
β β
IRs-1
IRs-3IRs-2
IRs-4Gab-1
Vía metabólica molecularSíntesis de glucógeno,
Lípidos y proteínas
Vía mito génica molecularExpresión genética, crecimiento
Y diferenciación celular
PI – 3KP110 p85
I
GLUT - 4
ERKMAP cinasa
Endocrinology and nutrition, Review art. 2005 vol. 13, N° 4
Resultados Bio químicos de las alteraciones estructurales en los ANALOGOS de INSULINA
1. Mayor estabilidad en su bio disponibilidad
2. Mayor fijación a Receptores de Insulina (IR) y sus ISO formas: IGF-IR, IR-A, IR-B
3. Diferentes grados de solubilidad a Ph neutro
4. Diferentes grados de Disponibilidad en sangre en relación con su afinidad por la Albumina sérica
5. Menor posibilidad de Hipoglucemias a dosis terapéuticas
6. Diferentes grados de efecto Anabolizante
7. Efecto más prolongado DOSIS DEPENDIENTE que las IRH
Rev Med Urug 2006; 22: 266-276
DURACIÓN DEL EFECTO y PERFIL FARMACODINAMICO DE LOS ANALOGOS DE INSULINA
Comparación entre análogos de Insulina
Afinidad al receptor de
insulina
Afinidad al IGF-1 IR
Tasa de disociación al
receptor de Insulina
Insulina Humana =100 =100 =100
Aspart-10 205 ± 20 587 ± 50 14 ± 1
Insulina aspart 92 ± 6 81 ± 9 81 ± 8
Insulina lispro 84 ± 6 156 ± 16 100 ± 11
Insulina glargina 86 ± 3 641 ± 51 152 ± 13
Insulina detemir 18 ± 3 16 ± 1 204 ± 9
Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999
Afinidad de insulinas analogas al receptor IGF-1
Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999-1005.
Insulina aspart
Insulina lispro
Insulina glargina
Potencia mitogénica (Saos/B10 cells)
58
66
783
Insulina detemir 11
IGF-IR afinidad
81
156
641
16
Skyler JS. American Diabetes Association, 2004: 207-223.
¿ Son seguros los ANALOGOS DE INSULINA ?
¿ Existe relación entre sus efectos HIPERPROLIFERATIVOS y el Desarrollo de neoplasias?
¿Tiene importancia la afinidad por el receptor IGF-1?Factor de crecimiento similar a la Insulina
Menor ganancia de peso con Detemir
Insulina glargine + OAD
NPH + OAD
Cam
bio
s en
peso
(k
g)
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
+ 2.8 kg
Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080-3086
0Insulina detemir
+ OADNPH + OAD
p < 0.05
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Cam
bio
s en
peso
(kg
)
Hermansen et al. EASD 2004 Poster 754:PS 64.
+ 3.0 kg+ 2.8 kg
+ 1.2
+ 2.8 kg
+ 3.0 kg+ 2.8 kg+ 2.8
kg
Detemir: menor ganancia de peso en pacientes obesos
Hermansen et al. Diabetes 2005;54 (Suppl 2)
Insulina detemir
NPH
Indice de masa corporal inicial
-0.5 25 >25-27 >27-29 >29-31 >31
Cam
bio
de p
eso
prom
edio
(kg
)
35
36
34
39
55
37
42
50
69
76
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
1. No afecta células mamarias
2. No afectación intima coronaria
3. No induce apoptosis en células coronarias
4. No mutagénica nivel embrionario
5. Si mitogénica en células de osteosarcoma humano
David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna
Meta-análisis de datos de estudios clínicos, abiertos, aleatorios, 21 estudios clínicos de al menos 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 1 (9), con diabetes tipo 2 (11) o con ambos (1) e incluyó
8.693 pacientes. Los resultados globales demostraron que Detemir tuvo un riesgo significativamente menor de cáncer en comparación con NPH, pero
el riesgo no fue estadísticamente significativo, en comparación con insulina Glargina.
Diabetologia 2009;52(12):2507-12
Meta-análisis de Seguridad con detemir
Tipo de insulina Detemir Glargina
Sujetos (N) 1219 830
Edad 51.6 51.9
DMT1 460 303
DMT2 759 527
Duración de diabetes (SD) 13.7 12.9
HbA1c (SD) 8.5 8.6
IMC 29.5 29.4
Género % femenino 44 44
Exposición total en años 917 628
Exposición media en semanas (rango)
51.0 (0.1–64.1) 51.1 (0.1–57.1)
David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna
Diabetología 2009;52(12):2507-12
David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna.
Incidencia de neoplasias Malignas: Detemir vs. NPH
Neoplasias Malignas Detemir (n=3983) NPH (n=2661)
Eventos (n=8)
Tasa de Eventos (0.36)
Eventos (n=13)Tasa de Eventos
(0.92)
Mamario 1 0.04 0 0
Nódulos linfáticos 1 0.04 1 0.07
Piel 2 0.09 2 0.14
Colon 0 0 0 0
Pulmon 1 0.04 3 0.21
Metástasis pulmonar 1 0.04 0 0
Prostata 0 0 3 0.21
Faringe 1 0.04 0 0
Pancreas 1 0.04 4 0.28
Tasa de eventos / 100 years exposure
David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna.
Diabetologia 2009;52(12):2507-12
DETEMIR vs. GLARGINAIncidencia de malignidad
Neoplasias Malignas Detemir (n=1219) Glargina (n=830)
Eventos (n=8)Tasa de eventos
(0.87)Eventos (n=8)
Tasa de eventos (1.27)
Mamario 1 0.11 3 0.48
Vejiga 2 0.22 0 0
Pial 2 0.22 1 0.16
Colon 0 0 1 0.16
Pulmón 1 0.11 2 0.32
Prostata 1 0.11 0 0
Pancreas 1 0.11 1 0.16
Tasa de eventos / 100 años de exposición
David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna
Diabetología 2009;52(12):2507-12
Riesgo de malignidad asociado a estimulación del IGF -I
Riesgo de malignidad asociado a estimulación del IGF -I
Surge posible relación entre GLARGINA y Ca. De Mama
GPRD = UK’s General practice Research Database
N = 15.227 mujeres > 40 años2002 -2006. Seguimiento 2009
4.579 Glargina 10.648 Otras Ins.
< 5 años > 5 años
Glargina 0.9 % 1.8 %Otras Insulinas ----- -----
Glargina + Insulina Previa 0.9 % 2.7 %
Surge posible relación entre GLARGINA y Ca. De Mama
PROTEINAS PRO y ANTI APOPTOSICAS DE MEMBRANA
Surge evidencia sobre relación entre GLARGINA y Ca. De Mama
Surge evidencia sobre relación entre GLARGINA y Ca. De Mama
CONCLUSION
GRACIASMarco De
León