medición de partículas en parenterales métodos de …
TRANSCRIPT
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Medición de Partículas en Parenterales
Métodos de farmacopea
Ing. Mario Bichman
Presentación Módulo
XVI Congreso Internacional de OFIL
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Medición de Partículas en Parenterales
Métodos de farmacopea
Ing. Mario Bichman
Presentación Módulo
XVI Congreso Internacional de OFIL
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Contaminación Particulada en Productos Inyectables
Según la USP<788>, “las partículas en inyectables e
infusiones parenterales consisten en partículas no
disueltas móviles extrañas, que no son burbujas
gaseosas, accidentalmente presentes en las
soluciones”.
3
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Tipos de Contaminación Particulada en Productos Inyectables
• Dos tipos de contaminación según el
origen
Intrínseca
Agregados reversibles o irreversibles
Precipitación (solubilidad, degradaciones, interacciones)
Extrínseca
Partículas medioambientales
Otras fuentes externas
4
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Tipos de Contaminación Particulada en Productos Inyectables
• Dos tipos de contaminación según el
origen
Extrínseca
5
El material extrínseco es aditivo, extraño, se mantiene
sin cambios y no forma parte de la formulación, del
envase o del proceso de fabricación y
acondicionamiento primario (llenado y cierre)
Pueden depositarse en el producto durante el
acondicionamiento primario o pueden no haberse
eliminado durante el proceso de preparación de los
envases.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Tipos de Contaminación Particulada en Productos Inyectables
• Dos tipos de contaminación s/ origen
Intrínseca
6
La contaminación intrínseca está relacionada con el
envase, los ingredientes de formulación y el proceso
de fabricación o el de acondicionamiento primario
También puede ser material extraño acarreado por el
envase o el proceso y cuya eliminación fue
insuficiente.
Puede cambiar con el tiempo por cambio en la
concentración, degradación y aceleración de la
reacción.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Tipos de Contaminación Particulada en Productos Inyectables
• Dos tipos de contaminación s/ origen
Intrínseca
7
Es inherente al producto y el proceso.
Pueden ocurrir por varios fenómenos tales como la
extracción, lixiviación, degradación, cambio por
precipitación o formación de sales o forma cristalina,
problemas de integridad del envase, asociación
micelar, oligomerización, y otros que pueden
evidenciarse con el paso del tiempo, incluso luego de
la liberación del lote.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Medición de Contaminación Particulada en Productos Inyectables
• Dos tipos de ensayos
Ensayo de Partículas Visibles
Ensayo de partículas Sub-visibles
8
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Medición de Contaminación Particulada en Productos Inyectables
9
1 10 25 50 150
Región de visibles
Región de subvisibles
Región de
submicrométricas
Región gris para
visibles
Dominios de tamaño considerados en la USP
Incremento en la Probabilidad de Detección Visual
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Ensayo de partículas visibles
10
USP <1> Inyectables
USP 36: Los artículos destinados a la
administración parenteral deben prepararse de
una manera diseñada para excluir partículas,
según se define en Partículas en Inyectables
<788>, y otras materias extrañas, según
corresponda para la forma farmacéutica. (nuevo
párrafo agregado a la monografía)
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Ensayo de partículas visibles
11
USP <1> Inyectables
Cada envase final de todas las preparaciones
parenterales debe inspeccionarse en la medida
de lo posible para detectar la presencia de
materia extraña y partículas observables
(partículas visibles) en su contenido.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Ensayo de partículas visibles
12
USP <1> Inyectables
El proceso de inspección debe estar diseñado y
calificado para asegurar que todos los lotes de
todas las preparaciones parenterales estén
prácticamente exentos de partículas visibles. (versión USP en español)
En la redacción en ingles: “essentially free of
visible particles”
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Ensayo de partículas visibles
13
USP <1> Inyectables
La calificación del proceso de inspección debe
realizarse en referencia a las partículas en el
rango visible de un tipo que puede surgir del
proceso de fabricación o llenado.
Debe desecharse todo envase cuyo contenido
presente indicios de partículas visibles.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Ensayo de partículas visibles
14
USP <1> Inyectables
Todas las Inyecciones de gran volumen para
infusiones monodosis y las Inyecciones de
pequeño volumen están sujetas a los
procedimientos microscópicos o de
oscurecimiento de luz y a los límites de partículas
subvisibles especificados en Partículas en
Inyectables <788> a menos que se especifique
algo diferente la monografía individual.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Ensayo de partículas visibles
15
USP <1> Inyectables
No se especifica un método de inspección para
partículas visibles
JP: Inyectables
Especifica dos métodos de inspección para
partículas visibles diferentes según el tipo de
inyectable
EP: Inyectables
Indica un método manual
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Ensayo de partículas visibles
16
WHO / EP
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Ensayo de partículas visibles
17
Para definir la visibilidad de las partículas habría
que especificar y controlar diversas variables
críticas:
• Iluminación e intensidad
• Fondo y contraste
• Duración y ritmo de la inspección
• Agitación y movimiento de las partículas
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Tecnologías de detección de subvisibles
18
Hay un buen número de tecnologías de detección de
partículas según las características del producto y de
tamaño de las partículas:
• Microscopía
• Análisis de Imágenes
• Tamizado
• Zona de detección eléctrica (Coulter)
• Difracción de luz
• Extinción u oscurecimiento de la luz / dispersión
• Dispersión dinámica de la luz
• Métodos aerodinámicos
• Sedimentación
• Otros
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Tecnologías de detección de subvisibles
19
Técnicas vigentes en las farmacopeas
Ventajas:
• Son muy confiables para los rangos de tamaño
definidos
• Bien establecidas y comprendidas
Desventajas:
• El método de oscurecimiento de luz no da
información de forma de las partículas.
• Las partículas pueden también ser de tipo gel o
semi-sólidas y podrían no ser visibles en un filtro de
membrana
• Las partículas pueden ser transparentes
• Es difícil determinar el origen causante de las
partículas
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Tecnologías de detección de subvisibles
20
Presencia de partículas en exceso -
Investigación
Hay nuevas tecnologías disponibles que pueden
dar información conducente a detectar las causas
originales de la generación de partículas tales
como Análisis Dinámico de Imágenes y varias
otras.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Partículas en parenterales
21
Preocupaciones:
Existen preocupaciones asociadas con la presencia de
partículas que se pueden desarrollar con el tiempo
mientras el producto está en distribución o
almacenamiento.
Estas deben considerarse durante el desarrollo de
producto por medio de la selección de la formulación y
ensayos de estabilidad.
En algunos casos, pueden incluirse advertencias e
instrucciones específicas en el rotulado del producto,
como por ejemplo, el uso de filtros en línea al tiempo de
la administración.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Partículas < 10 µm
22
Para los productos de proteínas, también deben cuantificarse
las partículas en el rango de tamaño de 1 a 10 micrones pues
tienen el potencial de causar inmunogenicidad. Esta depende
de la ruta de administración.
Se hace necesaria una mejora de la metodología analítica
para medir y cuantificar las partículas por debajo de los 10
micrones.
Las actuales tecnologías por oscurecimiento, Coulter, MFI
(Imágenes por microflujo) y otras, dan resultados variables y
diferentes, probablemente debidas a las diferencias en los
principios operativos.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Partículas en Soluciones de Proteinas
23
La falta de un estándar de partículas de proteínas ha
dificultado el desarrollo de los métodos cuantitativos.
Entre otras situaciones, deben considerarse los múltiples
tipos de agregados de proteína – tamaños y propiedades.
No se logran resultados confiables con las partículas de
látex usuales en las calibraciones de instrumentos para los
métodos vigentes.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Partículas en Soluciones de Proteinas
24
Desafíos para el uso de la USP <788> como método para las soluciones
de proteínas: Aplicabilidad de los límites de concentración (6000/600 para la terapéutica proteínica
En los parenterales de moléculas pequeñas:
En los parenterales de proteínas:
Material extraño / contaminante
Oclusión de capilares
Infección microbiana
Inmunogenicidad
Colección de datos históricos
Material extraño
• Oclusión de capilares
• Infección microbiana
Partículas de proteínas, atributo de
calidad del producto
Inmunogenicidad
Problemas específicos de la proteína
Falta de datos históricos
Importancia del manejo de la muestra
• Decrecimiento de la cuenta de
partículas para partículas reversibles
• Generación de partículas por
manipulación (agitación vigorosa,
evaporación)
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Partículas en Soluciones de Proteinas
25
Desafíos para el uso de la USP <788> como método para las soluciones
de proteínas:
En los parenterales de moléculas pequeñas:
En los parenterales de proteínas:
Material extraño /
contaminante
Oclusión de
capilares
Infección
microbiana
Inmunogenicidad
Colección de datos
históricos
Importancia de los tamaños de partícula
menores a 10 µm • Grandes cantidades de partículas pequeñas
de proteínas (p.e., 2 µm) pueden tener mayor
efecto inmunogénico que pequeñas
cantidades de partículas grandes.
• La cuantificación de partículas pequeñas
puede ser predictiva de la formación de
partículas grandes.
• Para aplicaciones de investigación y
caracterización
• Para el desarrollo de procesos y formulación
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Partículas en Soluciones de Proteinas
26
Desafíos para el uso de la USP <788> como método para las soluciones
de proteínas:
En los parenterales de moléculas pequeñas:
En los parenterales de proteínas:
Material extraño /
contaminante
Oclusión de
capilares
Infección
microbiana
Inmunogenicidad
Colección de datos
históricos
• Soluciones en altas concentraciones de
proteinas
–Conteo menor al real debido al cambio
en las propiedades ópticas y ruido de
fondo
• Las propiedades ópticas de los agregados de
proteínas son similares a las del monómero.
• Diferenciación entre la proteina y otras
partículas
• A menudo, las partículas de proteína no son
capturadas por el paso de filtración en el
método microscópico
Se reconoce que no pueden aplicarse las monografías USP <788> ni <729>
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Partículas en Emulsiones Inyectables de Lípidos
27
USP <729> Distribución del Tamaño de Glóbulos en
Emulsiones Inyectables de Lípidos
Emulsiones de aceite de soja u otros en agua para nutrición
parenteral total por vía IV
Es importante que los glóbulos no superen los 5 µm por lo que es
importante determinar el tamaño medio y la desviación estándar con
particular atención a la cola de la curva de distribución por encima
del valor medio.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Partículas en Emulsiones Inyectables de Lípidos
28
USP <729> Distribución del Tamaño de Glóbulos en
Emulsiones Inyectables de Lípidos
La USP <729> determina dos métodos de ensayo:
Nota: Ambos métodos deben ser validados.
Método I: Método de dispersión de la luz
Límite: El diámetro medio de las gotitas ponderado por intensidad (MDD) debe
ser < 0,5 µm, independientemente de la concentración de la fase lípida
dispersa.
Método II: Medición del contenido de glóbulos grandes por el método
de obstrucción o extinción de luz
Límite: el porcentaje de glóbulos de grasa mayores de 5 µm no debe exceder
de 0,05%
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Partículas en productos biotecnológicos
29
• Proteínas terapéuticas recombinantes
• Inmunoglobulinas (anticuerpos)
• Peptidos
• Oligonucleotidos
• Vacunas
• Sangre y hemoderivados
• Células somáticas
• Terapias genéticas
• Los biológicos pueden estar compuestos de:
• Azúcares
• Proteinas
• Acidos nucleicos
• Combinaciones complejas de estas sustancias
• Pueden tener entidades vivas tales como células y tejidos
• Los biológicos pueden obtenerse por métodos biotecnológicos y
otras tecnologías o pueden aislarse de una variedad de fuentes
naturales (microorganismos, animales, humanos y plantas)
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Partículas en productos biotecnológicos
30
• En general, suele destacarse a los efectos de los ensayos
de partículas de productos biotecnológicos la importancia
del tamaño de las moléculas y de su forma y cambio en el
tiempo
• Opalescencia
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 31
Presentación Módulo
Contador de partículas para ensayos en parenterales
Mediciones de partículas en líquidos – Ensayos USP <788 >
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Medición de Contaminación Particulada en Productos Inyectables
32
USP <1788>: Métodos Para La Determinación
De Partículas En Inyectables Y Soluciones
Oftálmicas
La monografía <1788> incluye información importante
sobre estandarización y calibración de instrumentos
aplicable a las monografías <788> y <789>, asimismo,
incluye recomendaciones para la manipulación de
muestras, entorno de laboratorio, capacitación del
operador y recomendaciones generales aplicables al
método microscópico
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Farmacopeas
• Ensayos normalizados en las farmacopeas
• USP <788> y <1788> [USP 34]
• USP <789> Oftálmicos
• Ph. Eur. 2.09.19
• JP 6.07
33
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Hay tres razones primarias por las que se ha encontrado que las
partículas son nocivas para la salud
– 1. Reacción Química
• Por la carga de partículas que son químicamente
incompatibles con el sistema arterial corporal,
esencialmente, envenenando al paciente.
– 2. Aneurisma pulmonar
• La partícula puede ser suficientemente grande como para
quedar atrapada en el sistema arterial, ocasionando un
efecto fisiológico.
– 3. Hipertensión
• El cuerpo rechaza la materia extraña y alienta al sistema
inmune para trabajar excesivamente, ocasionando efectos
secundarios.
34
¿Porqué son un problema las partículas?
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Método 1:
Ensayo de Cuenta de Partículas por Oscurecimiento de la Luz (OL)
35
Métodos de Análisis de partículas Sub-Visibles
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Método 2:
Ensayo de Conteo de Partículas Microscópico en Membrana (MM)
36
Métodos de Análisis de partículas Sub-Visibles
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 37
Métodos de Análisis de partículas Sub-Visibles
• Método 2:
Ensayo de Conteo de Partículas Microscópico en Membrana (MM)
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• EP – Contador de Partículas por
Oscurecimiento de la Luz
• JP & USP – Ensayar primero con
un contador de partículas por
oscurecimiento (Método 1). Si
falla, debe pasar el ensayo
microscópico (Método 2).
• Sólo se admite el ensayo
microscópico si el inyectable no
puede ensayarse mediante el
método 1.
38
Farmacopeas - Método de Preferencia
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Se observan diferencias entre
el Indice de Refracción del
líquido y el material particulado
• El método de oscurecimiento
de la luz depende de que haya
una diferencia entre el índice
de refracción de la partícula y
el líquido que la rodea
39
¿Cómo se detectan las Partículas?
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 40
Principio funcional Detección por oscurecimiento
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Burbujas
• Las burbujas se cuentan como
partículas, si están presentes
• ¡La agitación de las muestras debe ser
suave!
• Los métodos de la farmacopea
consideran un tiempo de separación de
las burbujas. Sin embargo, hay que tener
cuidado con los tiempos largos de
espera ya que pueden sedimentar las
partículas sólidas grandes
• Puede aplicarse presión para redisolver
las burbujas en la solución aunque esto
es difícil para los productos inyectables
41
Factores que Afectan a una Medición Exacta
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Concentración de partículas
- Los contadores de partículas por
oscurecimiento de la luz están diseñados para
medir partículas individuales de a una por vez.
- Deben operar dentro de los límites de
concentración recomendados para el sensor
(< 10% de error de coincidencia)
42
Factores que Afectan a una Medición Exacta
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Eficiencia de muestreo (para partículas grandes)
• Las partículas grandes o densas suelen ser
muestreadas pobremente ya que son difíciles de
“succionar” para la medición. Es probable que las
partículas por encima de los 100 permanezcan en el
fondo del recipiente de muestra.
• Las técnicas de apertura de los viales o ampollas
pueden influenciar los resultados al diseminar
partículas de vidrio o goma en la muestra.
43
Factores que Afectan a una Medición Exacta
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 44
Farmacopeas
Condiciones ambientales para el ensayo por microscopia
Según USP 34 <788>:
Se recomienda la instalación en un flujo laminar (no es
obligatorio)
Lavar cuidadosamente el material de vidrio y conjunto de
filtración usados
Verificar el ambiente y los materiales usados ensayando
con el equipo 50 ml de agua exenta de particulas:
Si se detectan más de
20 part ≥ 10 micrones o 5 part ≥ 25 micrones
las precauciones tomadas no son suficientes. Repetir
hasta que se cumpla.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 45
Farmacopeas
Condiciones ambientales para el ensayo por el método
automatizado por oscurecimiento
Según USP 34 <788>:
Se recomienda la instalación en un flujo laminar (no es
obligatorio)
Lavar cuidadosamente el material de vidrio y conjunto de
filtración usados
Verificar el ambiente y los materiales usados ensayando con
el equipo 5 muestras de 5 ml de agua exenta de particulas:
Si se detectan más de
25 part ≥ 10 micrones para la muestra combinada de 25 ml,
las precauciones tomadas no son suficientes. Repetir hasta
que se cumpla.
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Instalación recomendada (no obligatoria) en flujo laminar
46
Farmacopeas
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Hay dos impulsores primarios para el número
máximo de partículas admitidas:
1. La forma fisiológica del paciente y la tolerancia
anticipada a las partículas extrañas.
2. El límite de la confianza de ensayo
• Exactitud del ensayo microscópico y la
repetibilidad
• Punto de saturación de los contadores
ópticos de partículas
47
¿Cuantas Partículas?
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Los límites de concentración de partícula del sensor
no afectan al ensayo de los productos farmacéuticos
ya que un límite de 10,000 partículas por ml > 10 um,
representaría una falla grosera del producto
(probablemente visible)
48
Límites de concentración admisible vs. Límites de Farmacopeas
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
SVPs LVPs Polvos secos
USP <788> <6000 @ 10 µm <600 @ 25 µ m Por envase
<25/ml @ 10 µ m <3/ml @ 25 µ m
<6000 @ 10 µ m <600 @ 25 µ m por envase
EP 2.9.19 <6000 @ 10 µ m <600 @ 25 µ m Por envase
<25/ml @ 10 µ m , <3/ml @ 25 µ m
<6000 @ 10 m , <600 @ 25 µ m Por envase
JP <24> <6000 @ 10 µ m <600 @ 25 µ m Por envase
<25/ml @ 10 µ m , <3/ml @ 25um
49
Límites actuales de partículas en las farmacopeas
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• US Pharmacopoeia XXX <788>:
Todos los inyectables de gran volumen para la infusión monodosis y
aquellos de pequeño volumen para los cuales las monografías
especifican tales requerimientos.
• US Pharmacopoeia 34 <788>:
Las soluciones en inyección que se administran por vía
intramuscular o subcutánea deben cumplir con los requisitos de
Partículas en Inyectables <788>
• European Pharmacopoeia <2.9.19>
Para las preparaciones de uso humano, las soluciones para la
infusión o las soluciones para inyección (deben) cumplir con este
ensayo
• Japanese Pharmacopoeia <24>
Examine el tamaño y el número de materia particulada insoluble en
inyectables.
50
¿Qué productos requieren el ensayo?
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• US Pharmacopoeia 36 <788>:
Soluciones parenterales envasadas y etiquetas exclusivamente para usar como soluciones de irrigación, preparaciones radiofarmacéuticas, productos donde se especifica que se usen con un filtro final antes de la administración, siempre que se justifique científicamente.
• European Pharmacopoeia <2.9.19>
En el caso de las preparaciones para la inyección subcutánea o intramuscular, pueden ser apropiados límites más altos. Se exime a los radiofarmacéuticos de estos requerimientos. Se exime de estos requerimientos a las preparaciones usadas con un filtro final.
• Japanese Pharmacopoeia <24>
Los ensayos no se aplican a los inyectables de tipo emulsión o suspensión según el método I.
51
¿Qué productos están exentos?
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• El ensayo se hace empleando un contador de partículas por oscurecimiento de la luz adecuado, calibrado.
– Calibrado en tamaños entre 10 & 25 µm
– Se debe tomar cuidado para evitar la aglomeración de las partículas.
52
Ensayo USP <788> Revisado
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Se recomienda hacerlo en el ambiente de un gabinete de flujo laminar
– Asegure que el material de vidrio está limpio.
– Pequeño volumen: No menos de 10 envases de muestra con un total de no menos de 25 ml
– Se admite la dilución a 25 ml con agua exenta de partículas o el diluyente adecuado exento de partículas.
– Envases con 25 ml o más: Se pueden analizar menos de 10 unidades con un plan de muestreo adecuado. Estos envases se analizan individualmente.
53
Ensayo USP <788> Revisado
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Método de ensayo
– Invierta 20 veces los envases de muestra
– Desgasifique por reposo o por sonicación
– Tome 4 muestras (min 5 ml) – descarte 1 – promedio de las 3 restantes
• Límites sin cambios
54
Ensayo USP <788> Revisado
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Diluciones
– Se admiten las diluciones pero debe entenderse que es sólo al efecto de facilitar la determinación y en la menor dilución posible.
– Es importante entender que las diluciones afectan seriamente a la incertidumbre de la medición y por ello, las diluciones excesivas hacen que la medición pierda significación estadística.
55
Ensayo USP <788> Recomendaciones
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Limitaciones del método de oscurecimiento
– Hay productos que no pueden ensayarse por este método
– Cuidado con los productos que generan microburbujas.
– Hay que determinar científicamente si es posible ensayar sustancias fuertemente coloreadas o fluorescentes
– Estudiar la aplicabilidad a los productos biológicos, proteínas y otros similares
– No es posible ensayar inyectables en suspensión
56
Ensayo USP <788> Recomendaciones
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Precauciones con el estado del sistema de medición
– El método de oscurecimiento detecta las partículas por la “sombra” que dan al ser iluminadas dentro de un tubo capilar.
– El capilar debe estar escrupulosamente limpio para que el sistema mida correctamente y esto es sumamente crítico.
57
Ensayo USP <788> Recomendaciones
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Precauciones con el estado del sistema de medición
– El capilar debe limpiarse siguiendo las reglas de la solubilidad del producto y las recomendaciones del fabricante.
– Los fabricantes de sistemas de medición deben destacar la forma de detectar problemas relacionados con la limpieza del capilar.
– La falta de limpieza del capilar afecta a las calibraciones y a las mediciones
58
Ensayo USP <788> Recomendaciones
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Calificación de los sistemas
– Los sistemas de medición por oscurecimiento deben calificarse periódicamente en conformidad con la monografía <1788>
– Esto incluye numerosos ensayos, además de la calibración en sí, y requiere la comprobación independiente de la capacidad de contar correctamente para lo que se usan estándares certificados de cuenta de partículas.
59
Ensayo USP <788> Recomendaciones
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
LVP
Muestra
> 100 ml
Número de
Unidades a
Ensayar
SVP
Muestra
< 100 ml
Número de
Unidades a Ensayar
USP
< 25/ml@10um
< 3 /ml@25um
Envases > 100ml,
ensayados
individualmente
Mínimo 1 envase
6,000/ envases @10
µm
600/ envases @25 µm
Ensayo de
muestras conjuntas
de 25 ml, mín. 10
envases si cada
uno <25 ml
JP
< 25/ml@10um
< 3 /ml@25um
Envases > 25ml,
ensayados
individualmente
Mínimo 1 envase
6,000/ envases @10
µm
600/ envases @25 µm
Ensayo de
muestras conjuntas
de 25 ml, mín. 10
envases si cada
uno <25 ml
EP
< 25/ml@10um
< 3 /ml@25um
Envases >100ml,
ensayados
individualmente
Mínimo 1 envase
6,000/ envases @10
µm
600/ envases @25 µm
Ensayo de
muestras conjuntas
de 25 ml, mín. 10
envases si cada
uno <25 ml
60
Procedimiento de Ensayo y Límites
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• A partir de la USP 34, se incluye la monografía
<1788> Métodos para la Determinación de Partículas en
Inyectables y Soluciones Oftálmicas
Esta monografía describe la naturaleza de la contaminación
particulada en los productos ensayados por <788> y <789>,
los conceptos del ensayo y su metodología y plan de
muestreo, y los aparatos de prueba.
Para los aparatos de ensayo, describe en detalle el principio
funcional y las pruebas de estandarización del instrumento
Finalmente, describe el método de prueba para los productos
ensayados y los cálculos realizados con las mediciones
obtenidas.
61
Calificación del Instrumento
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Los ensayos de estandarización de instrumento de la
USP impulsan la validación de estos sistemas a un nivel
más exigente.
• Los Ensayos Requieren:
– Exactitud de Volumen de Muestra
– Caudal de Muestra
– Calibración.
– Exactitud de Determinación de Tamaño – Resolución
– Exactitud de Cuenta de Partículas
62
Calificación del Instrumento
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• La calibración es crítica para el desempeño del instrumento. Hay
equipos que tienen un algoritmo integrado que calcula la exactitud de
determinación de tamaño y la resolución para cada tamaño particular.
• Las esferas de látex de tamaño y variancia conocidos se diluyen y
suspenden en agua libre de partículas, esta suspensión se pasa por el
contador de partículas al caudal preestablecida (10 or 20 ml/min).
• La diferencia con tolerancias conocidas se definen y presentan en un
formato tabular para su revisión.
63
Calibración y Resolución
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 64
Calibración y Resolución
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 65
Calibración y Resolución
Exactitud vs. Resolución
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 66
Calibración y Resolución
• El centro del haz láser es más
brillante que en sus bordes
• Las partículas que cruzan el centro
del haz se medirán como más
grandes que partículas similares
que cruzan al borde del haz
• Las lentes que conforman el haz y
las máscaras pueden optimizar el
haz y producir una determinación
de tamaño más consistente
Porqué la resolución no es perfecta?
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 67
Calibración y Resolución
Liquidos: Distribución típica de tamaño de partícula
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 68
Calibración y Resolución Efectos estimados sobre la cuenta de partículas en
muestras del mundo real
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 69
Presentación Módulo
Calibración y Resolución Efectos de la resolución sobre la determinación de
tamaño • Alta resolución
– Instrumento A (rojo)
– Un error de tamaño muy pequeño (p.ej.0.49um en lugar de 0.50um) producirá un corte de cuenta inapropiado (Relación:10/90)
• Resolución pobre
– Instrumento C (verde)
– El mismo error de tamaño producirá un corte de cuenta que aparece mucho mejor (relación próxima a 45/55)
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Las esferas de látex en suspensión con trazabilidad al NIST se
preparan de acuerdo con los procedimientos normales de muestra
de las USP/EP/JP. Puede ser importante sonicar tanto para
desgasificar como para desagregar cualquier conglomerado de
partículas.
• Verifique que el promedio de las muestras está dentro de la
tolerancia de las soluciones estándar.
70
Exactitud de Cuenta de Partículas
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• USP <789> Materia Particulada
en las Soluciones Oftálmicas
• Límites
– 50/ml > 10 µm
– 5/ml > 25 µm
71
Ensayo de Soluciones Oftálmicas
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
• Las partículas inyectadas presentan un riesgo a la
salud de los pacientes
• Se han definido los límites con base en la tecnología
disponible para la exactitud del sensor y las
concentraciones máximas admitidas.
• Las farmacopeas USP, EP and JP han sido
armonizadas a un estándar común. Los límites y
procedimientos de ensayo se racionalizaron a la luz
de la tecnología
• Se pone énfasis en la validación de los sistemas para
probar su adecuación
• El agua libre de partículas requiere ensayos más
exigentes
72
Resumen
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 73
Calibración del sensor
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 74
Informe de calibración
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 75
Informe de ensayo de producto
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
La innovación farmacéutica dio lugar a productos con
características especiales en su formulación y presentación.
Esto dio lugar a nuevas monografías ya publicadas y hay
otras en estudio tales como:
<729>GLOBULE SIZE DISTRIBUTION IN LIPID INJECTABLE
EMULSIONS
<787> / <17887> PARTICULATE MATTER IN THERAPEUTIC
PROTEIN INJECTIONS
76
Nuevas monografías
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
También se desarrollan esfuerzos normativos para definir
de modo uniforme el tratamiento de la monografía <1> en
relación con las partículas visibles
USP <790> y <1790>
77
Nuevas monografías
XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman
Muchas gracias!
Ing. Mario Bichman
78
Ensayos de partículas subvisibles según farmacopeas