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Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica

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INFORME

Nº: 19

Principio activo: Insulina Aspart Protamina

Especialidades: Novomix 30

Fecha de la última revisión: 10 de Marzo del 2003

Revisores: Horga JF, Mas P, Peiró A, Zapater P.

CONTENIDO

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Novomix 30

ELABORADO POR:

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS


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FICHA Nº: 19 Insulina Aspart Protamina (DCI); Novomix 30

Ultima Actualización: Marzo de 2003

EFICACIA

Tanto en pacientes diabéticos tipo 1 como tipo 2, insulina aspart ha mostrado una eficacia, medida como control de cifras de fructosamina, HbA1c y de la glucemia, similar a insulina humana. En el caso de Novomix 30 (premezcla de insulina aspart protamina 30/70) la eficacia fue similar a las premezclas de insulina humana y de otros análogos de insulina. Insulina aspart, sóla o en premezcla, mostró un efecto hipoglucemiante más rápido que la insulina humana y similar a insulina lispro.

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE

Se considera que los eventos adversos que previsiblemente pueden aparecer en el tratamiento con insulina aspart serían los mismos que cabrían esperar con otros tipos de insulina: hipoglucemia, lipoatrofia, lipohipertrofia, eritema y prurito en el punto de inyección, y raramente (


3

Mecanismo de Acción y Farmacocinética La insulina aspart se diferencia de la insulina humana en que el aminoácido prolina que ocupa la posición 28 de la cadena B se ha cambiado por ácido aspártico, lo que modifica el equilibrio de cargas eléctricas para formar dímeros. La insulina aspart forma dímeros que se disocian más rápidamente tras su administración subcutánea. Novomix 30 contiene una mezcla consistente en un 30% de la insulina aspart como fracción soluble y un 70% cristalizada con protamina para proporcionar una cantidad de insulina basal mantenida a lo largo del tiempo. Se administra por vía subcutánea, se absorbe más rápidamente y alcanza su concentración plasmática máxima (Cmax) en aproximadamente la mitad de tiempo que la insulina humana. Existe una relación lineal entre la dosis y el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas-tiempo (AUC) y la Cmax. Su unión a las proteínas plasmáticas es baja, del 5-10%, similar a la insulina humana. La degradación de la insulina aspart se produce por la proteasa o enzima degradadora de insulina y posiblemente por la isomerasa disulfuro (Lindholm y Jacobsen. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 641-59). La vida media de eliminación en voluntarios sanos es de 76 minutos (Home y cols. Eur J Clin Pharmacol. 1999; 55: 199-203) y en pacientes diabéticos tipo I de 122 minutos (Lindholm y cols. Diabetes Care 1999; 22:801-5).

Eficacia Se ha evaluado la eficacia de insulina aspart comparada con insulina humana en 5 estudios que incluyeron un total de 2622 pacientes con diabetes tipo 1 a los cuales se trató entre 4 y 25 semanas. Los valores de fructosamina fueron similares. Insulina aspart redujo significativamente los valores de HbA1c, aunque el valor de estas diferencias fue pequeño y su relevancia clínica discutible. En ninguno de los estudios se apreciaron diferencias significativas en el control de la glucemia (Home y cols. Diabetes Care. 1998; Boss y cols. Nº 0496-P. 59th ADA. 1999; Home y cols. Diabet Med. 2000; 17: 762-70; Tamás y cols. Diabetes Res Clin Pract. 2001; 54: 105-14; Heller y cols. Nº 552-P. 61st ADA 2001). En 20 pacientes diabéticos tipo 1, el AUC tras insulina aspart administrada 15 minutos después de iniciada la comida fue similar al AUC tras administrar insulina aspart inmediatamente antes o insulina humana 15 minutos antes de la comida (Brunner y cols. Diabet Med. 2000; 17: 371-5). En un estudio en 25 pacientes diabéticos tipo 2, se observó una mejoría en el control de la glucosa postprandial con la insulina aspart comparada con la insulina humana administrada inmediatamente antes de la comida pero no se apreciaron diferencias ni en el AUC ni en la Cmax de la glucosa sérica cuando la insulina humana se administraba 30 minutos antes de la

comida (Rosenfalck y cols. Acta Diabetol. 2000; 37:41-6). La insulina aspart en forma de una premezcla bifásica 30/70 controla la HbA1c de forma similar a la premezcla equivalente de insulina humana. Se observa una más rápida reducción en las cifras de glucemia postprandial (Jacobsen y cols. Eur J Clin Pharmacol. 2000 ; 56 : 399-403; McSorley y cols. Clin Ther. 2002; 24: 530-9; Hermansen y cols. Diabetes Care. 2002; 25: 883-8; Boehm y cols. Diabet Med. 2002; 19: 393-9).

Seguridad Se considera que los eventos adversos que previsiblemente pueden aparecer en el tratamiento con insulina aspart serían los mismos que con otros tipos de insulina: - Frecuentemente (10-25%): hipoglucemia con síntomas, tales como: hambre, palidez, sudoración, palpitaciones, cefalea, ansiedad, visión borrosa, disfasia, parestesia de la boca. - Ocasionalmente (1-9%): lipoatrofia (menos frecuentemente con insulinas RI o MC), lipohipertrofia (si se repiten las inyecciones en el mismo sitio), eritema y prurito en el punto de inyección. - Raramente (


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Informe Nº: 19

Fármaco: Combinación de Insulina Aspart 30 UI e Insulina Aspart 70 UI + Protamina

Denominación química (de la insulina aspart): Variación de la insulina humana (formada por un

péptido con dos cadenas: A y B), en la que se ha sustituido el aminoácido 28 de la cadena B por

aspartamo (en humana es prolina).

Composición cuantitativa (de la insulina aspart): H 6.54% C 52.78% N 15.62% O 21.68% S 3.30%

Fórmula empírica (de la insulina aspart): C256H381N65O79S6 Peso molecular: 5825,66

Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

Especialidades que contienen INSULINA ASPART PROTAMINA

en España: Clase Código Nombre

ESPEC. 830695 NOVOMIX 30 FLEXPEN 100 U/ML 5 PLUMAS 3 ML

Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

INFORME Y EVALUACIÓN

http://www.portalfarma.com/home.nsfhttp://www.portalfarma.com/home.nsf


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Indicaciones autorizadas en España:

Tratamiento de pacientes con diabetes mellitus. (Fuente: ficha técnica del producto)

Grupo Terapéutico: A10AD: ASOC DE INSULINAS Y ANáLOGOS ACCIóN RáPIDA E INTERMEDIA

Coste de las especialidades de Insulina Aspart Protamina en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta NOVOMIX 30 FLEXPEN 100 U/ML 5 PLUMAS 3 ML NOVO NORDISK PHARMA 52,07 EUR 01/07/2002

http://www.portalfarma.com/home.nsf



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INDICE

INDICE ..................................................................................................................................... 6

A) INTRODUCCIÓN................................................................................................................. 7

B) CARACTERÍSTICAS Y EFECTOS DE INSULINA ASPART............................................. 8

1.- ESTUDIOS IN VITRO DE LOS EFECTOS DE INSULINA ASPART. .............................................................8 1.1.- Unión al receptor de insulina ................................................................................... 8 1.2.- Activación del receptor y actividad metabólica y mitogénica in vitro....................... 9

2.- FARMACOCINÉTICA.........................................................................................................................9 2.1.- Absorción................................................................................................................. 9 2.2.- Distribución ............................................................................................................ 11 2.3.- Metabolismo y eliminación .................................................................................... 11 2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores........................................... 12 2.5.- Estudios farmacocinéticos comparativos con otros análogos de insulina de acción

rápida .......................................................................................................................... 13 3. EFICACIA DE INSULINA ASPART ......................................................................................................15

3.1. Estudios en Diabetes tipo 1 .................................................................................... 15 Pacientes .................................................................................................................................................. 15 Magnitud del efecto ................................................................................................................................. 16

3.2. Estudios en Diabetes tipo 2 .................................................................................... 17 3.3. Eficacia de la administración postprandial de insulina aspart en diabetes mellitus

tipo 1 ........................................................................................................................... 17 3.4. Eficacia y seguridad de insulina aspart administrada en infusión subcutánea

continua.......................................................................................................................18 B) CARACTERÍSTICAS Y EFECTOS DE LA FORMULACIÓN PREMEZCLADA DE INSULINA ASPART SOLUBLE E INSULINA ASPART RETARDADA CON PROTAMINA 30/70. CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES.................................................................... 19

C) SEGURIDAD ..................................................................................................................... 23 C.1. Teratogénicidad, carcinogenicidad, mutagenicidad y alteraciones de la fertilidad 23 C.2. Eventos adversos................................................................................................... 24 C.3.- Contraindicaciones y precauciones ...................................................................... 26 C.4.- Interacciones......................................................................................................... 27

D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES..................................................................... 28

E) FARMACOECONOMÍA..................................................................................................... 30

F) CONCLUSIONES .............................................................................................................. 31

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................................... 32


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A) Introducción

El tratamiento actual de elección para los pacientes con diabetes mellitus tipo

1 es la inyección de insulina humana aproximadamente 30 minutos antes de una

comida. Este intervalo de tiempo entre la administración de la insulina y la toma de

alimentos es un inconveniente y reduce el cumplimiento del paciente y la efectividad

del tratamiento (Simpson & Spencer, 1999). Gracias a los avances en la tecnología

recombinante del ADN se han fabricado en los últimos años diversos análogos de la

insulina que se absorben con mayor rapidez, logrando antes el efecto reductor de

las cifras de glucosa y permitiendo su administración al comienzo de la ingesta.

La molécula de insulina está compuesta por dos cadenas (cadena A y B) de

51 aminoácidos cada una que se unen entre sí por dos puentes disulfuro (Figura 1).

Figura 1: Estructura de la molécula de insulina humana

Cuando la molécula de insulina está en disolución muestra una gran

tendencia a agruparse en dímeros. Estos dímeros en presencia de iones zinc o de

protamina se agregan formando hexámeros. La insulina hexamérica es la forma

como se almacena la insulina en las células beta del páncreas y es también la forma

predominante de la insulina en las distintas preparaciones farmacéuticas

(Gammeltofty cols, 1999). La insulina se excreta desde las células beta-

pancreáticas al torrente sanguíneo en forma hexamérica y los hexámeros, una vez


8

en la sangre, se disocian espontáneamente en monómeros que es la forma que

reconocen los receptores de insulina. De forma similar, los hexámeros se disocian

gradualmente en monómeros al diluirse en el líquido intersticial tras la inyección

subcutánea de insulina (Brange y cols. 1990). Estos monómeros son los que pasan

a los capilares y a la circulación sistémica.

La insulina aspart se diferencia de la insulina humana en que el aminoácido

prolina que ocupa la posición 28 de la cadena B se ha cambiado por ácido

aspártico. El ácido aspártico tiene carga eléctrica negativa y su presencia modifica

el equilibrio de cargas eléctricas en la parte de la molécula de insulina que

interactúa para formar dímeros (Gammeltoft S y cols, 1999). Estos cambios hacen

que la insulina aspart forme dímeros menos estables que se disocian más

rápidamente tras su administración subcutánea, permitiendo una más rápida

absorción de los monómeros, y un efecto hipoglucemiante más rápido, obviando la

necesidad de administrar la insulina 30 minutos antes de la ingesta de comida.

Novomix 30 contiene una mezcla consistente en un 30% de la insulina aspart

como fracción soluble y un 70% cristalizada con protamina para proporcionar una

cantidad de insulina basal mantenida a lo largo del tiempo. Además, contiene los

siguientes excipientes: manitol, fenol, metacresol, cloruro de zinc, cloruro sódico,

fosfato disódico dihidrato, sulfato de protamina, hidróxido sódico, ácido clorhídrico y

agua (EMEA. NOVOMIX 30).

B) Características y efectos de insulina aspart

1.- Estudios in vitro de los efectos de insulina aspart.

1.1.- Unión al receptor de insulina

Se han realizado diferentes estudios en los que se ha evaluado “in vitro” la

afinidad relativa (comparada con insulina humana no modificada) de insulina aspart

por el receptor de insulina y por el receptor del factor de crecimiento insulínico I

(IGF-I). Estos estudios, realizados en diferentes modelos experimentales (células

HepG2, membranas de placenta, receptores solubilizados, células Saos/B10),

demuestran una afinidad similar por los dos receptores de ambos tipos de insulina

permitiendo concluir que el cambio del aminoácido en la posición B28 no modifica la


9

unión de la molécula de insulina a su receptor (Gammeltoft S y cols, 1999; Kurtzhals

y cols. 1999; Slieker y cols, 1997).

1.2.- Activación del receptor y actividad metabólica y mitogénica in vitro

Se ha estudiado en modelos de receptores solubilizados de diferentes

especies animales la potencia de la insulina aspart para estimular la actividad de

tirosina kinasa del receptor de insulina. En estos estudios la potencia activadora de

insulina aspart fue similar a la insulina humana no modificada (Kurtzhals y cols.

1999; Drejer y cols. 1991).

La insulina aspart y la insulina humana han demostrado in vitro una potencia

similar en el estímulo del transporte de glucosa y de la lipogénesis en los adipocitos

(Hansen y cols. 1996).

El potencial mitogénico de la insulina aspart se ha evaluado en tres modelos

celulares diferentes: MCF-7, CHO-K1 y Saos/B10. En todos los estudios el potencial

mitogénico de insulina aspart fue equivalente al de la insulina humana (Gammeltoft

S y cols, 1999). Igualmente, se ha comprobado que la insulina aspart y la insulina

humana estimulan de forma similar la incorporación de timidina tritiada en las fibras

musculares lisas de la aorta de rata (Bornfeld y cols. 1991).

2.- Farmacocinética

2.1.- Absorción

El perfil de absorción de la insulina aspart tras la administración subcutánea

se ha caracterizado en diversos estudios comparándose en la mayoría de ellos con

la insulina humana. En el conjunto de estos estudios se observa que la insulina

aspart se absorbe más rápidamente y alcanza su concentración plasmática máxima

(Cmax) en aproximadamente la mitad del tiempo que la insulina humana. Un

resumen de los estudios de la farmacocinética de la insulina aspart tras su

administración en dosis únicas aparece en la Tabla 1.

Se han publicado en forma de comunicación a un congreso los resultados de

un estudio en voluntarios sanos a los que se administraron tres dosis distintas de

insulina aspart: 0,025, 0,05 y 0,075 U/Kg observándose una relación lineal entre la


10

dosis administrada y los valores del área bajo la curva de las concentraciones

plasmáticas-tiempo (AUC) y de la Cmax. En este trabajo los valores del tiempo

medio de residencia (MRT) y Tmax fueron similares para todas las dosis evaluadas

(Lindholm & Jacobsen. 2001).

TABLA 1: Farmacocinética de insulina aspart tras una dosis subcutánea (Lindholm & Jacobsen, 2001):

Referencia Población estudiada (N)

Tratamiento y dosis (U/Kg)

Cmax (pmol/L)

Tmax (min)

Kang y cols, 1991 (a) Voluntarios sanos (7)

Insulina aspart 0,1

Insulina humana 0,1

189*

95

39

80

Kang y cols, 1991 (b) Diabetes tipo 1 (6)

Insulina aspart 0,18

Insulina humana 0,18

414*

157

32*

111

Home y cols, 1999 Voluntarios sanos (19)

Insulina aspart 0,1

Insulina humana 0,1

246*

108

52

145

Lindholm & Jacobsen, 2001

Voluntarios sanos (24)

Insulina aspart 0,05

Insulina humana 0,05

185*

80

39

99

* p


11

La insulina humana muestra una gran variabilidad intra e interindividual en su

absorción dependiendo del lugar de la inyección subcutánea. Se evaluó en un

estudio doble ciego y cruzado realizado en 18 voluntarios sanos la absorción de

insulina aspart y humana tras su administración subcutánea en diversos lugares:

abdomen, deltoides y muslo (Mudaliar y cols. 1999). En este estudio se encontró

que la cantidad absorbida de insulina aspart fue independiente del punto de

inyección pero el MRT fue mas corto tras la inyección abdominal que tras la

inyección en el muslo. Cuando se comparó el inicio de la acción de la insulina aspart

con el inicio de la insulina humana se comprobó que insulina aspart era más rápida

en todos los puntos de inyección evaluados.

2.2.- Distribución

Los parámetros de distribución de insulina aspart no se han estudiado en

humanos. Se ha estudiado in vitro, en plasma de voluntarios sanos, la unión a

proteínas plasmáticas de la insulina aspart marcada con I125 observándose una tasa

de unión baja, del 5-10%, comparable a la insulina humana (Lindholm & Jacobsen,

2001).

2.3.- Metabolismo y eliminación

La vida media de eliminación de la insulina administrada por vía subcutánea

depende de la velocidad de absorción. La vida media de eliminación de la insulina

aspart en voluntarios sanos es de 76 minutos (Home y cols. 1999) y en pacientes

diabéticos tipo I de 122 minutos (Lindholm y cols. 1999).

Tras la administración intravenosa de una dosis de insulina aspart a

diabéticos tipo I se ha medido un aclaramiento plasmático total de 1,22 ± 0,32

L/h/Kg muy parecido al aclaramiento de la insulina humana (1,24 ± 0,12 L/h/Kg)

(Lindholm & Jacobsen. 2001).

Puesto que la insulina aspart sólo se diferencia de la insulina humana en un

aminoácido, se asume que la degradación de la insulina aspart se produce por la

proteasa o enzima degradadora de insulina y posiblemente por la isomerasa

disulfuro (Lindholm & Jacobsen. 2001). En el caso de la insulina humana, ninguno

de los metabolitos formados tras su hidrólisis enzimática es activo (Clot y cols,


12

1990) y se asume que lo mismo sucede con los metabolitos formados tras la

hidrólisis de la insulina aspart.

2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores

En el estudio publicado por Rosenfalck y cols (2000) realizado en pacientes

diabéticos tipo 2 se apreció que la Tmax de la insulina aspart ocurría a los 62

minutos frente a una Tmax de 40 minutos en un estudio de diseño similar en el que

la insulina aspart se administró a diabéticos tipo 1 (Lindholm y cols, 1999). Estudios

previos con insulina humana habían demostrado una menor velocidad de absorción

tras administración subcutánea en pacientes diabéticos tipo 2 sin que se haya

clarificado hasta el momento la posible razón de estas diferencias (Lindholm &

Jacobsen. 2001). No se ha realizado estudio alguno que compare directamente la

farmacocinética de insulina aspart e insulina humana en pacientes diabéticos tipo 2.

En el estudio de Mortensen y cols (2000) se comparó la farmacocinética de

insulina aspart e insulina humana en 9 niños y 9 adolescentes con diabetes tipo 1.

Igual que en los adultos, la velocidad de absorción de la insulina subcutánea fue

mayor con insulina aspart, con una Tmax que resultó ser la mitad y una Cmax que

fue el doble de la obtenida con insulina humana. Curiosamente, los adolescentes

absorbieron los dos tipos de insulina en mayor cantidad que los niños más

pequeños, aunque realmente esta diferencia fue consecuencia de los valores

anormalmente grandes del AUC en dos de los nueve adolescentes estudiados.

No se han encontrado diferencias farmacocinéticas entre sexos (Lindholm &

Jacobsen. 2001).

En los estudios con insulina aspart realizados en voluntarios japoneses y/o

asiáticos y tras ajustar por la menor dosis administrada, se observan valores

mayores de AUC y Cmax que los observados en voluntarios europeos (Lindholm &

Jacobsen. 2001). No se han hecho estudios en voluntarios ni pacientes de raza

negra.

Se ha estudiado el efecto de diversos grados de disfunción renal sobre los

parámetros farmacocinéticos de insulina aspart en pacientes diabéticos tipo 1. Los

resultados de este estudio realizado en un total de 18 participantes (6 sanos y 12

diabéticos con insuficiencia renal) fueron presentados en forma de comunicación a


13

un congreso (Lyness y cols, 2001a). Los resultados parecen indicar que no existe

una correlación entre los parámetros farmacocinéticos AUC, Cmax, Tmax de

insulina aspart y el aclaramiento de creatinina.

En el mismo congreso y por los mismos autores se presentaron los

resultados de un estudio de la farmacocinética de insulina aspart realizado en 24

sujetos (6 sanos y 18 hepatópatas de los cuales 6 tenían una hepatopatía leve, 6

moderada y 6 severa definida por la clasificación Child-Pugh). En este estudio no se

apreciaron diferencias significativas en los valores de AUC, Cmax y aclaramiento

plasmático de la insulina aspart entre los grupos estudiados (Lyness y cols, 2001b).

2.5.- Estudios farmacocinéticos comparativos con otros análogos de insulina de

acción rápida

Hedman y cols (2001) publicaron los resultados de un estudio realizado en 14

pacientes (6 hombres y 8 mujeres) diabéticos tipo 1 en el que se comparó el perfil

farmacocinético de insulina aspart con insulina lispro. El estudio fue aleatorizado,

simple ciego y cruzado. Se incluyeron pacientes con una edad media de 35,4 años

(rango entre 22 y 59 años) en tratamiento con un régimen de inyecciones múltiples

de insulina (dosis media de insulina en el desayuno de 11.1 ± 0.7 U) que no recibían

por la mañana insulina de acción intermedia. Sólo dos de estos pacientes tuvieron

niveles de péptido C detectables (0.04 y 0.11 nmol/l). Se asignó al azar a 7

pacientes a recibir en el primer día del estudio 10 U s.c. de insulina lispro y a los

otros 7 a recibir la misma dosis de insulina aspart. La insulina se administró en

todos los casos por vía subcutánea en la pared abdominal. En el segundo día de

estudio (entre 5 y 21 días más tarde) los pacientes recibieron el análogo de insulina

alternativo. Durante el período de lavado entre los días de estudio los pacientes

recibieron su tratamiento habitual con insulina. En cada día de estudio se determinó

en sangre la concentración plasmática de insulina libre a diferentes tiempos tras la

administración subcutánea del análogo. Los dos análogos alcanzaron

concentraciones máximas similares (lispro: 316 ± 31 pmol/l y aspart: 295 ± 27

pmol/l; p=NS), aunque insulina lispro alcanzó el 50% de su concentración máxima al

cabo de 20 ± 1 minutos e insulina aspart lo hizo tras 30 ± 3 minutos (p=0.02). La

Tmax de insulina lispro fue 40 ± 3 minutos frente a 49 ± 3 minutos de insulina aspart


14

(p=0.01). Estos datos son sugestivos de una absorción más rápida de insulina

lispro.

La disminución de las concentraciones plasmáticas de insulina hasta alcanzar

el 50% de la Cmax se consiguió tras 113 ± 10 minutos en el caso de la insulina

lispro y tras 154 ± 14 minutos en el caso de la insulina aspart (p=0.02). Esta

diferencia significativa en la velocidad de eliminación de los dos análogos de

insulina fue atribuida por los autores del trabajo al diferente perfil de absorción.

En una publicación posterior, los mismos autores volvieron a analizar estos

datos modificando la estrategia de determinación de las concentraciones

plasmáticas de insulina (Lindström y cols, 2002). En este caso usaron anticuerpos

monoclonales capaces de distinguir entre la molécula original de insulina y los

análogos de insulina con lo cual pudieron evaluar la participación de la insulina

remanente de la dosis de insulina de acción intermedia administrada la noche previa

al día del estudio. Cuando se sustraía dicha insulina basal a las concentraciones

totales de insulina desaparecían las diferencias significativas encontradas en el

primer análisis entre los dos análogos de insulina. Además, este estudio permitía

concluir que transcurridas 4,5-5,5 horas de la administración subcutánea del

análogo de insulina las concentraciones de insulina que permanecían en sangre

eran debidas en su totalidad a la dosis de insulina de acción intermedia.


15

3. Eficacia de insulina aspart

3.1. Estudios en Diabetes tipo 1

Se han publicado varios ensayos clínicos que han evaluado la eficacia en el

control glucémico de insulina aspart. En la tabla 2 se resumen las principales

características de estos estudios.

TABLA 2: Características de los ensayos clínicos con insulina aspart en pacientes diabéticos tipo 1:

Referencia Diseño N Control Insulina NPH

Duración Variable principal

Home y cols, 1998 M, A, DC, Cr 90 Insulina humana

Sí 4 semanas Fructosamina

Boss y cols, 1999 M, A 884 Insulina humana

Sí 6 meses HbA1c

Home y cols, 2000 M, A 1070 Insulina humana

Sí 6 meses HbA1c

Tamás y cols, 2001 M, A 423 Insulina humana

Sí 12 semanas HbA1c

Heller y cols, 2001 DC, A, Cr 155 Insulina humana

Sí 16 semanas Episodios de hipoglucemia

N = número de pacientes. M = multicéntrico, A = aleatorizado, DC = doble ciego, Cr = cruzado. En los

estudios cruzados la duración del estudio se refiere a la duración de cada período de tratamiento.

Pacientes

En total, en los 5 estudios, se trataron 2622 pacientes, de los cuales 1596

recibieron insulina aspart entre 4 y 25 semanas. En los 5 estudios se incluyeron

pacientes mayores de 18 años de ambos sexos, excepto en el estudio de Home y

cols (1998) donde se excluyeron las mujeres. En todos ellos los pacientes debían

tener un índice de masa corporal inferior a 35 Kg/m2 para ser incluídos (excepto en

el estudio de Home y cols de 1998 donde el límite era de 29 Kg/m2) y los valores de

HbA1c tenían que ser inferiores al 9% salvo en el estudio de Home y cols (2000) que

se admitían valores inferiores al 11%. En la mayoría de los estudios la duración de

la enfermedad era superior a 24 meses antes de la inclusión del paciente. Se

excluyó a los pacientes con retinopatía proliferativa, nefropatía, antecedentes de

hipoglucemias severas, resistencia a la insulina, sospecha de abuso de drogas y

presencias de otras enfermedades sistémicas. En la mayoría de los estudios sólo se


16

incluyeron pacientes con un régimen insulínico previo estable durante al menos el

mes previo a la inclusión del paciente en el estudio.

Magnitud del efecto

En la tabla 3 se muestra un resumen de los resultados de estos estudios. En

esta tabla se aprecia una eficacia similar entre insulina aspart y el control en la

modificación de las cifras de fructosamina. Insulina aspart redujo significativamente

los valores de HbA1c comparado con los controles, aunque el valor de estas

diferencias fue muy pequeño y su relevancia clínica discutible. En ninguno de los

estudios se apreciaron diferencias significativas en el control de la glucemia ni en

los episodios de hipoglucemia, excepto en el estudio de Heller y cols (2001), hasta

ahora publicado únicamente en forma de comunicación a un congreso, donde los

episodios de hipoglucemia severos eran la variable principal a estudio. En este

estudio se observó una diferencia significativa a favor de insulina aspart en los

episodios severos de hipoglucemia nocturna (variable secundaria), aunque el

formato de publicación de este trabajo impide conocer en mayor detalle aspectos

como la dosis de insulina NPH y el número absoluto de episodios, así como el dato

de episodios presentados por cada paciente. Hasta que dichos datos estén

disponibles en su formato completo es difícil sacar conclusiones acerca de este

resultado que en cualquier caso y al tratarse de un subanálisis requeriría de un

estudio que analizara esta variable como variable principal.

TABLA 3: Resultados de los Ensayos Clínicos con insulina aspart en diabetes tipo 1:

ESTUDIO Variable principal Insulina

Aspart

Control Significación

(p)

Home y cols, 1998 Fructosamina 3.76 ± 0.53 3.82 ± 0.56 NS

Boss y cols, 1999 HbA1c 7.8 ± 0.1 7.9 ± 0.2 0.005

Home y cols, 2000 HbA1c 7.9 ± 0.8 8.0 ± 0.8 0.02

Tamás y cols, 2001 HbA1c 8.0 ± 0.7 8.2 ± 0.7 0.01

Heller y cols, 2001 Tasa global de episodios mensuales de hipoglucemia

severos 0.07 0.09 NS

Nocturnos 0.02 0.09 0.005* NS = no significativo. * datos no disponibles en forma de artículo completo.


17

3.2. Estudios en Diabetes tipo 2

Rosenfalck y colaboradores (2000) publicaron los resultados de un estudio

realizado en 25 pacientes diabéticos tipo 2 que precisaban de insulina a los que se

administró insulina aspart (0,15 UI/kg) inmediatamente antes de las comidas o

insulina humana Actrapid (0,15 UI/kg) inmediatamente antes o 30 minutos antes de

la comida. En este estudio se observó una mejoría en el control de la glucosa

postprandial con la insulina aspart comparada con la insulina Actrapid administrada

inmediatamente antes de la comida pero no se apreciaron diferencias ni en el AUC

ni en la Cmax de la glucosa sérica cuando se comparó con la insulina Actrapid

administrada 30 minutos antes de la comida como puede observarse en la tabla 4.

TABLA 4: Eficacia de insulina aspart e insulina humana Actrapid en el control de la glucemia postprandial en pacientes diabéticos tipo 2 (Rosenfalck y cols, 2000):

AUC glucosa (mmol/l * min) Cmax (mmol/l)

Insulina Aspart (0,15 UI/Kg) inyectada inmediatamente antes de comida

899 ± 609 10.8 ± 2.2

Insulina humana Actrapid (0,15 UI/Kg) inyectada inmediatamente antes de la comida

1102 ± 497* 12.0 ± 2.4*

Insulina humana Actrapid (0,15 UI/Kg) inyectada 30 minutos antes de la comida

868 ± 374 11.1 ± 1.8

*p


18

insulina aspart administrada 15 minutos después de iniciada la comida fue de 14.2

mmol/l * h, similar a los valores obtenidos tras administrar insulina aspart

inmediatamente antes de la comida, 11.9 mmol/l * h y tras insulina humana

administrada 15 minutos antes de la comida, 13.6 mmol/l * h. Estos datos sugieren

la posibilidad de la administración de insulina aspart incluso 15 minutos después de

iniciada la ingesta de alimentos sin grandes variaciones en el control de la glucemia.

3.4. Eficacia y seguridad de insulina aspart administrada en infusión subcutánea

continua.

La eficacia y seguridad de insulina aspart administrada en infusión

subcutánea continua se ha comparado con insulina humana regular tamponada en

dos estudios. Bode y Strange publicaron en 2001 (Bode y Strange, 2001) los

resultados de un estudio unicéntrico en el que se trató durante 7 semanas a 29

pacientes diabéticos tipo 1, que como mínimo habían estado tres meses antes en

tratamiento con infusiones subcutáneas continuas de insulina, con insulina aspart

(N=19) o con insulina humana regular tamponada (N=10). Las dosis en bolus de

insulina aspart se administraban inmediatamente antes y las de insulina humana

regular tamponada 30 minutos antes de las comidas. Los dos tipos de insulina

fueron iguales de efectivas en el control diario de los niveles medios de glucosa

sanguínea (8.2 ± 1.9 y 8.5 ± 2.1 mmol/l, respectivamente), en el mantenimiento de la

fructosamina sérica (343 ± 25.7 y 336 ± 27.4 micromol/l) y en el control de la HbA1c

(6.9 ± 0.6 y 7.1 ± 0.6%). Los pacientes tratados con insulina aspart tuvieron menos

eventos hipoglucémicos por paciente (2.9) que los tratados con insulina humana

regular tamponada (6.2). No hubo diferencias en los eventos hiperglucémicos.

Posteriormente se han publicado (Bode y cols, 2002) los resultados de un

ensayo clínico multicéntrico, paralelo y aleatorizado, en el que se comparó la

eficacia y seguridad de insulina aspart, insulina tamponada regular, e insulina lispro

administradas mediante infusión subcutánea continua a pacientes con diabetes tipo

1. En este estudio, los pacientes completaban primero un período de 4 semanas de

tratamiento con insulina tamponada regular para luego recibir, tras asignación

aleatoria, insulina aspart (N=58), insulina tamponada regular (N=58) e insulina lispro

(N=30). La duración del estudio fue de 16 semanas. Los bolus de insulina se


19

administraron 30 minutos antes de las comidas (insulina tamponada regular) o

inmediatamente antes de las comidas (aspart o lispro). Los tres grupos de

tratamiento tenían valores basales de HbA1c similares (7.3% ± 0.7 para insulina

aspart, 7.5% ± 0.8 para insulina tamponada regular, y 7.3% ± 0.7 para insulina

lispro). El cambio medio entre los valores basales de HbA1c y los valores a las 16

semanas no fue diferente de forma significativa entre los tres grupos comparados

(0.00 ± 0.51, 0.15 ± 0.63, y 0.18 ± 0.84 para insulina aspart, insulina regular

tamponada, e insulina lispro, respectivamente). La frecuencia de aparición de

episodios hipoglucémicos por paciente y mes (glucosa en sangre


20

recibieron una sola dosis subcutánea de 0,2 UI/Kg de una premezcla con insulina

aspart o con insulina humana. En este estudio se observó una absorción más rápida

en los 90 minutos posteriores a la administración de la premezcla con insulina

aspart. Concretamente, el AUC desde el tiempo 0 a 90 minutos con la premezcla de

insulina aspart fue de 1403 ± 372 mU/l/min, significativamente mayor que el AUC

desde el tiempo 0 a 90 minutos con la premezcla de insulina humana (752 ± 191

mU/l/min; p < 0.0001). Con la premezcla de insulina aspart, la concentración

máxima de insulina fue significativamente mayor (23,4 ± 5,3 versus 15,5 ± 3,7 mU/l;

p


21

formulaciones. El AUC media de las concentraciones de insulina en las dos horas

posteriores a la administración nocturna de Novomix fue un 17% mayor que el AUC

de Mixtard (136 ± 72 versus 114 ± 66 mU/l/h) y un 44% mayor tras la administración

matutina (144 ± 68 versus 102 ± 55 mU/l/h). Ambas diferencias fueron

estadísticamente significativas. Igualmente, la concentración máxima de insulina

que se alcanzó fue significativamente mayor tras la cena (96 ± 54 versus 79 ± 43

mU/l) y el desayuno (108 ± 55 versus 81 ± 45 mU/l) con Novomix y se alcanzaron a

los 89 ± 32 y 94 ± 35 minutos tras cena y desayuno, respectivamente, con Novomix

y a los 137 ± 83 y 155 ± 42 minutos con Mixtard. Los valores de glucosa

postprandial fueron aproximadamente 1 mmol/l inferiores con Novomix tras el

desayuno (p


22

concentración sérica de insulina (+ 101%) (Hermansen y cols, 2002), de la mezcla

de insulina aspart comparado con la mezcla de insulina humana.

En el otro ensayo clínico publicado se comparó la eficacia y seguridad de la

insulina aspart premezclada (30/70) con la insulina humana premezclada (30/70) en

un régimen de dos inyecciones diarias durante 12 semanas en diabéticos tanto tipo

1 como tipo 2 (Boehm y cols, 2002). El estudio fue aleatorizado y la variable

principal evaluada fue la hemoglobina glicosilada (HbA1c) a las 12 semanas de

tratamiento. En este estudio se incluyó a un total de 294 pacientes cuyas

características se resumen en la tabla 5:

TABLA 5: Características basales de los pacientes diabéticos incluidos en el ensayo clínico de Boehm y cols (2002):

Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2

Insulina aspart Insulina humana Insulina aspart Insulina humana

N 55 49 85 102

Edad (años) 43,2 ± 13,4 46,3 ± 12,8 62,7 ± 8,8 63,8 ± 8,4

Peso (kg) 76,1 ± 14,2 79,7 ± 14,5 80,9 ± 13,9 78,0 ± 12,1

IMC (kg/m2) 26,1 ± 3,7 26,4 ± 3,1 28,1 ± 3,5 28,0 ± 3,9

Duración de la diabetes (años) 14,9 ± 11,0 17,0 ± 13,0 15,0 ± 9,1 14,4 ± 7,4

HbA1c (%) 8,37 ± 1,24 8,38 ± 1,14 8,09 ± 1,20 8,18 ± 1,32

Sexo (M/F (%)) 64/36 69/31 54/46 45/55

Del total de 143 pacientes expuestos a insulina aspart completaron el estudio

126 y de los 151 expuestos a insulina humana 142. La dosis media de insulina

aspart utilizada fue de 0,65 U/kg y la de insulina humana fue de 0,62 U/kg (P


23

12 pacientes, aunque 19 de estos episodios se produjeron en sólo 3 pacientes. De

estos episodios, 30 se produjeron en pacientes diabéticos tipo 1 y 12 en diabéticos

tipo 2. Respecto a los episodios hipoglucémicos menores (síntomas controlados sin

ayuda externa) se produjeron un total de 54 episodios entre los tratados con insulina

aspart y 56 entre lo que recibieron insulina humana.

En conjunto estos datos muestran que la insulina aspart en forma de una

premezcla bifásica con un 30% de insulina aspart libre y un 70% unido a protamina

logra un control global, medido por cambios en HbA1c, similar a la premezcla

equivalente de insulina humana. Por otro lado, se observa al igual que con las

formulaciones de insulina aspart libre una más rápida reducción en las cifras de

glucemia postprandial, aunque no queda claro en los estudios realizados con la

administración de las dosis de insulina en el desayuno y en la cena el efecto en la

comida del mediodía. La significación, en términos de modificación del riesgo de

complicaciones de la diabetes, de las diferencias en la hiperglucemia postprandial

no se ha establecido (FDA, 2002). La información publicada se limita a un número

reducido de pacientes como para extraer conclusiones respecto a diferencias de

riesgos en la aparición de episodios hipoglucémicos entre las formulaciones

evaluadas.

C) Seguridad

C.1. Teratogénicidad, carcinogenicidad, mutagenicidad y alteraciones de la fertilidad

No se han realizado estudios de teratogenicidad y reproducción en animales

con la formulación premezclada de insulina aspart 30/70. En los estudios realizados

en ratas y conejos con el componente rápido de la formulación (insulina aspart)

comparándolo con la insulina regular humana no se observaron diferencias entre las

dos formulaciones. Las dos insulinas causaban pérdidas pre- y post-implantación y

aumentaban la aparición de anomalías viscerales y esqueléticas. Estos efectos se

observaron a dosis de 200 U/kg/día en ratas (aproximadamente 32 veces la dosis

subcutánea humana de 1.0 U/kg/día tras ajustar al área de superficie corporal) y de

10 U/kg/día (aproximadamente 3 veces la dosis subcutánea humana de 1.0 U/kg/día

tras ajustar al área de superficie corporal) en conejos. Se considera que estos

efectos son en gran medida consecuencia de los episodios de hipoglucemia


24

experimentados por la madre al administrarle dosis elevadas de insulina (FDA,

2002).

No se han realizado los estudios habituales de carcinogenicidad a dos años

en animales con la formulación premezclada de insulina aspart 30/70. Sí se han

realizado estudios de 52 semanas de duración en ratas Sprague-Dawley tratadas

subcutáneamente con el componente de acción rápida de la mezcla a dosis de 10,

50, y 200 U/kg/día (aproximadamente 2, 8, y 32 veces la dosis subcutánea humana

de 1.0 U/kg/día tras ajustar al área de superficie corporal, respectivamente). En

estos estudios se observó que la dosis de 200 U/kg/día aumentaba la incidencia de

tumores mamarios en las hembras cuando se comparaba con controles no tratados.

Esta incidencia de tumores mamarios no fue significativamente diferente de la

observada en ratas tratadas con insulina regular humana. No se conoce la

relevancia de estos hallazgos en el ser humano. La insulina aspart no fue

genotóxica en los siguientes tests: Ames test, test de mutación génica en células de

linfoma de ratón, test de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos

obtenidos de sangre periférica, el test in vivo del micronucleo en ratones, y el test ex

vivo UDS en hepatocitos de rata. En los estudios de fertilidad realizados en ratas

macho y hembra, dosis subcutáneas de insulina aspart de 200 U/kg/día o mayores

(aproximadamente 32 veces la dosis subcutánea humana tras ajustar al área de

superficie corporal) no alteraban la fertilidad ni la capacidad reproductiva de ninguno

de los sexos (FDA, 2002).

No se conoce la seguridad de insulina aspart en mujeres embarazadas ni si

se excreta en la leche materna (FDA, 2002).

C.2. Eventos adversos

Los estudios controlados realizados con la formulación premezclada de

insulina aspart no tienen el poder suficiente para identificar eventos adversos

diferentes a los ya conocidos con insulina aspart e insulina en general:

hipoglucemia, variaciones en anticuerpos anti-insulina y en cifras de fosfatasa

alcalina. En los distintos estudios en los que se comparó insulina aspart con insulina

regular humana o con insulina lispro no se apreciaron diferencias en la naturaleza ni


25

calidad de los eventos adversos que presentaron los pacientes ni en el porcentaje

de pacientes retirados de los estudios.

Por ello se considera que los eventos adversos que previsiblemente pueden

aparecer en el tratamiento con insulina aspart serían los mismos que cabrían

esperar con otros tipos de insulina y que brevemente son:

- Frecuentemente (10-25%): hipoglucemia con síntomas tales como: hambre,

palidez, sudoración, palpitaciones, cefalea, ansiedad, visión borrosa, disfasia,

parestesia de la boca.

- Ocasionalmente (1-9%): lipoatrofia (menos frecuentemente con insulinas RI

o MC), lipohipertrofia (si se repiten las inyecciones en el mismo sitio), eritema

y prurito en el punto de inyección.

- Raramente (


26

C.3.- Contraindicaciones y precauciones

Contraindicaciones (EMEA. NOVOMIX 30).

- Hipoglucemia.

- Hipersensibilidad a insulina aspart o a alguno de los excipientes.

Precauciones (EMEA. NOVOMIX 30).

- Una dosificación insuficiente o el abandono del tratamiento puede

producir hiperglucemia y cetoacidosis diabética, especialmente en los

pacientes con Diabetes tipo I o Diabetes Mellitus Insulinodependientes

(DMID). Los primeros síntomas de la hiperglucemia suelen presentarse

gradualmente a lo largo de un período de horas o días. Estos síntomas

incluyen náusea, vómitos, somnolencia, piel seca y enrojecida, sensación

de sequedad de boca, poliuria, polidipsia, falta de apetito así como aliento

con olor a acetona. Los acontecimientos hiperglucémicos no tratados son

potencialmente letales.

- Los pacientes con buen control de glucemia, conseguido p. ej. Mediante

una terapia insulínica intensiva, pueden experimentar un cambio en sus

síntomas usuales de aviso de hipoglucemia y es necesario advertirles de

esta situación.

- NovoMix 30 Penfill debe administrarse en relación inmediata con una

comida. Por lo tanto, debe tenerse en cuenta el rápido inicio de la acción

en pacientes con enfermedades concomitantes o que reciben tratamiento

con medicamentos, en los que puede esperarse una absorción retardada

del alimento.

- Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones, suelen

aumentar la necesidad de insulina del paciente.

- La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden

producir hipoglucemia. En comparación con la insulina humana bifásica,

NovoMix 30 puede tener un efecto hipoglucemiante más fuerte hasta 6

horas después de la inyección. Puede resultar necesario compensar esto

en cada paciente individual, ajustando la dosis de insulina y/o la ingesta

de alimentos.


27

- El cambio a un tipo de insulina nuevo u otra marca de insulina debe

realizarse bajo estricta supervisión médica. Los cambios en cuanto a

concentración, marca, tipo, origen (animal o humano, análogo de insulina

humana) y/o método de producción pueden requerir un cambio de la

dosis. Puede ser necesario para los pacientes en tratamiento con

NovoMix 30 Penfill cambiar la dosis en comparación con la dosis utilizada

con sus insulinas normales. Si es necesario realizar un ajuste, la dosis

puede ajustarse con la primera dosis o bien durante las primeras

semanas o meses.

- Las suspensiones de insulina no deben utilizarse en bombas de infusión

de insulina.

C.4.- Interacciones

No se han publicado estudios específicos que analicen las posibles

interacciones de insulina aspart bifásica con otros medicamentos.

Ciertos medicamentos influyen sobre el metabolismo de la glucosa. Las

siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente

(EMEA. NOVOMIX 30):

Sustancias que pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente

Hipoglucemiantes orales

Octreótida

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Betabloqueantes adrenérgicos no selectivos

Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA)

Salicilatos

Alcohol

Esteroides anabolizantes

Sulfonamidas


28

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina

del paciente (EMEA. NOVOMIX 30):

Sustancias que pueden aumentar los requerimientos de insulina del paciente

Anticonceptivos orales

Tiazidas

Glucocorticoides

Hormonas tiroideas

Simpaticomiméticos

Danazol

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas hipoglucémicos.

El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucemiante de la

insulina.

D) Pauta terapéutica e indicaciones

Principio activo

Insulina aspart soluble/cristales de insulina aspart protamina 100 U/ml en una

proporción de 30/70 (origen ADN recombinante, Saccharomyces cerevisiae). Una

unidad de insulina aspart corresponde a 6 nmol, 0,035 mg de insulina aspart

anhidra, exenta de sal (EMEA. NOVOMIX 30).

Excipientes:

Manitol, fenol, metacresol, cloruro de zinc, cloruro sódico, fosfato disódico

dihidrato, sulfato de protamina, hidróxico sódico, ácido clorhídrico, agua para

inyectables (EMEA. NOVOMIX 30).

Indicaciones:

- Tratamiento de pacientes con diabetes mellitus (EMEA. NOVOMIX 30).


29

Posología: (EMEA. NOVOMIX 30).

- La dosis de NovoMix 30 es individual y se determina según las

necesidades del paciente. NovoMix 30 tiene un inicio de acción más

rápido que la insulina humana bifásica y generalmente debe administrarse

inmediatamente antes de una comida. Si es necesario, NovoMix 30 puede

administrarse inmediatamente después de una comida.

- El requerimiento individual de insulina suele estar entre 0,5-1,0

unidades/kg/día y este requerimiento puede cumplirse total o parcialmente

con NovoMix 30. El requerimiento diario de insulina puede ser más alto en

pacientes con resistencia a la insulina (p. Ej. debido a obesidad) y más

bajo en pacientes con una secreción endógena residual de insulina.

- Se recomienda practicar un control metabólico óptimo, incluyendo

monitorización de la glucosa. También puede resultar necesario ajustar la

dosis si el paciente intensifica su ejercicio físico o bien si cambia su dieta

habitual. El ejercicio físico realizado inmediatamente después de una

comida puede aumentar el riesgo de hipoglucemia.

- NovoMix 30 se administra por vía subcutánea en el muslo o en la pared

abdominal. Si es conveniente, puede utilizarse la región glútea o

deltoidea. Los puntos de inyección deben de rotarse dentro de la misma

zona.

- Al igual que ocurre con todas las insulinas, la duración de la acción

depende de la dosis, el lugar de la inyección, la circulación sanguínea, la

temperatura y el nivel de actividad física. No se ha investigado la

influencia de diferentes puntos de inyección sobre la absorción de

NovoMix 30.

- NovoMix 30 no debe administrarse por vía intravenosa.

- No se dispone de experiencia clínica con NovoMix 30 en niños y

adolescentes menores de 18 años.

- La disfunción renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina

del paciente. No se dispone de experiencia clínica con NovoMix 30 en

este tipo de pacientes.


30

E) Farmacoeconomía

Estudios de Farmacoeconomía

Hasta el momento no se ha publicado ningún estudio farmaco-económico

comparativo con insulina aspart.

Precios comparativos

En la tabla 6 se indica el coste diario de un tratamiento con NovoMix 30

comparado con algunas de las insulinas bifásicas disponibles en el mercado

español.

Tabla 6 - coste diario de un tratamiento con NovoMix 30 comparado con otras insulinas bifásica disponibles en el mercado español.

Fármaco

Especialidad (Laboratorio)

Dosis diaria

total

Envase. Precio (Euros).

Coste (Euros)

tratamiento/día Insulina lispro

HUMALOG NPL PEN

100 UI/ML (Lilly)

1 UI/Kg

5 PLUMAS 3 ML 53,13

2,48

Insulina aspart NOVOMIX 30 FLEXPEN 100 UI/ML

(Novo Nordisk Pharma)

1 UI/Kg 5 PLUMAS PREC 3 ML 52,07 2,43

Insulina isofánica

HUMAPLUS 30:70 100 UI/ML (Lilly)

1 UI/Kg

6 PLUMAS 3 ML 35,17

1,37

Dosis recomendada y precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo

General de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.portalfarma.com/home.nsf. Para construir la tabla se

ha supuesto una dosis diaria de 1 UI/kg de peso en un paciente de 70 kg.



31

F) Conclusiones

Insulina aspart protamina es una nueva premezcla de insulina aspart de

acción rápida (30%) y asociada a protamina para una acción intermedia (70%). Este

análogo de insulina se diferencia de la insulina humana en su mayor rapidez de

acción tras la administración subcutánea lo que permite administrarla

inmediatamente antes de las comidas. Por lo demás, se comporta en cuanto a

eficacia y seguridad de forma similar y tiene una posología similar a la de los otros

análogos de insulina, como la insulina lispro. No existen evidencias de un mayor

potencial antigénico (aparición de anticuerpos anti-insulina) que afecte la eficacia

clínica del producto ni de diferencias en la frecuencia de episodios hipoglucémicos.

En conclusión, insulina aspart protamina se puede considerar una nueva premezcla

de un análogo de insulina similar a otras ya existentes en el mercado.


32

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