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Unidad de Farmacología ClínicaHospital General Universitario de AlicanteDirección General para la Prestación Farmacéutica

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INFORME

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Principio activo: Irbesartán

Especialidades: Aprovel, Coaprovel, Karvea, Karvecide

Fecha de la última revisión: Octubre 2000

Revisores: Horga JF, Zapater P.

CONTENIDO

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Karvea

ELABORADO POR:

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

MEDICAMENTOSINFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS


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EFICACIA

No se conoce su eficacia para reducir la mortalidad y/o morbilidad asociada a lahipertensión arterial. Efecto antihipertensivo no diferente del resto de fármacoshipotensores.

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE

Infecciones respiratorias altas (9%), fatiga (4%), diarrea (3%), traumatismosmusculoesqueléticos (2%), y dispepsia/pirosis (2%) (Placebo: 6, 3, 2, 1 y 1%,respectivamente). Casos aislados de angioedema. Riesgo de teratogenicidad.

COSTE / EFICACIA

Similar al resto de antagonistas de la angiotensina II. No hay pruebas ni datosindicadores de que esta relación sea igual o más favorable que la que muestran lastiazidas o los beta-bloqueantes.

INDICACIONES AUTORIZADAS

Hipertensión arterial.

APORTACIONES PRINCIPALES

Ninguna clínicamente relevante que le diferencie del resto de fármacos de sugrupo o de otros hipotensores.

FICHA INFORMATIVA

FICHA Nº: 2IRBESARTÁN (DCI); Aprovel , Coaprovel , Karvea , Karvezide

Última Actualización: Octubre 2000


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Mecanismo de Acción y Farmacocinética

Irbesartán es un fármaco antagonista selec-tivo de los receptores AT1 de la angiotensinaII. Su biodisponibilidad oral es del 60 – 80%y no se modifica con la comida. Existe unarelación lineal entre el incremento de dosis(rango de dosis estudiado: entre 150 y 600mg/día) e incremento del AUC y Cmáx.Tmáx es de 1,5 horas. Se une a proteínasplasmáticas un 90-95% y su volumen dedistribución es de 53-93 L. Irbesartán semetaboliza en el hígado por oxidaciónmediante el citocromo P4502C9, y unapequeña fracción por el P4503A4. Irbesar-tán se elimina por vía biliar (80%) y por víarenal (20%) y su vida media de eliminaciónes de 11-15 h. La farmacocinética de irbe-sartán no se modifica significativamente porel sexo, edad, deterioro leve-moderado dela función renal y hepática (Markham y cols.Drugs 2000 May;59(5):1187-206).

Eficacia

No se han publicado estudios en los que seestudie la eficacia de irbesartán sobre lamorbimortalidad, sino que en todos se anali-zan variables subrogadas (eficacia reducto-ra de la presión arterial). En 9 ensayosclínicos aleatorizados, doble ciego, parale-los y multicéntricos la reducción de lapresión arterial diastólica/sistólica producidapor Irbesartán (a dosis mayores o iguales a75 mg/día) fue superior a placebo. Entre el56% y el 65% de pacientes alcanzaron unaadecuada respuesta hipotensora (150–300mg/día; Reeves y cols. Hypertension1998;31:1311-6). En estudios comparativoscon enalaprilo (Larochelle y cols. Am JCardiol 1997;80:1613-5, Mimran y cols. JHum Hypertens 1998;12:203-8), atenolol(Stumpe y cols. Blood Press 1998;7:31-7) yamlodipino (Neutel y cols. Am J Hypertens1999; 12:128), irbesartán mostró una efica-cia similar. En dos estudios, 300 mg/día deirbesartán produjo mayor efecto hipotensorque 100 mg/día de losartán, aunque lavalidez de estos estudios ha sido discutida(Kassler-Taub y cols. Am J Hypertens1998;11:445-53, Oparil y cols. Clin Ther1998;20:398-409). La adición de hidroclo-rotiazida 6,25-25 mg/día potencia el efectohipotensor de irbesartán y se ha mostradosegura.

Seguridad

En 49 ensayos clínicos (5849 pacientes yvoluntarios sanos), la incidencia global deeventos adversos fue del 56,2% parairbesartán y del 56,5% para placebo. El

evento más frecuente fue cefalea (10,6%),pero sólo las infecciones respiratorias altas(9%), fatiga (4%), diarrea (3%), traumatis-mos musculoesqueléticos (2%), y dispep-sia/pirosis (2%), fueron superiores a placebo(6, 3, 2, 1 y 1%, respectivamente). (PDR,2000). Tras la comercialización se hadescrito algún caso de angioedema. Comotodos los fármacos que actúan sobre elsistema renina-angiotensina, es potencial-mente teratogénico, por lo que su uso estácontraindicado en el embarazo y lactancia.

Pauta terapéutica e indicaciones

Irbesartán ha sido aprobado para su uso enel tratamiento de la hipertensión arterialesencial. La dosis inicial y de mantenimientorecomendada es de 150 mg diarios en unadosis, con o sin comida; si la respuesta esinsuficiente puede aumentarse a 300 mg/díao añadir hidroclorotiazida (CPMP). No preci-sa ajuste de dosis en insuficiencia renal yhepática leve-moderada ni en ancianos. Enpacientes hemodializados y mayores de 75años es prudente iniciar el tratamiento con75 mg diarios. La deplección del volumencorporal y/o contenido de sodio debecorregirse antes de administrar irbesartán.No se ha establecido la seguridad ni laeficacia de este fármaco en niños niadolescentes.

Coste del tratamiento

El coste diario de un tratamiento hipotensorcon irbesartán es de 154-207 pesetas (150-300 mg/día), 4 y 15 veces superior a ateno-lol y tiazidas respectivamente.

Lugar en la terapéutica

Irbesartán es similar en su eficacia antihi-pertensora al resto de antagonistas AT1,enalaprilo, atenolol y amlodipino. Tiene laventaja sobre los inhibidores de la ECA deun menor riesgo de tos. Faltan evidenciasque demuestren si irbesartán reduce lamorbilidad y mortalidad asociada a lahipertensión arterial y si posee un efectocardio- y nefroprotector. Mientras no sedisponga de esta información, irbesartán, aligual que el resto de antagonistas AT1, nopuede considerarse un fármaco de primeralínea en el tratamiento de la hipertensiónarterial y su lugar en la terapéutica secircunscribiría al tratamiento de pacientesen los que esté indicado un inhibidor de laECA pero no lo toleren.


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Informe Nº: 2

Fármaco: IRBESARTÁN

Denominación química: 2-Butil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona.

Composición cuantitativa: H 6.59% C 70.07% N 19.61% O 3.73%

Fórmula empírica: C25H28N6O

Peso molecular: 428.54

Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm

Especialidades que contienen IRBESARTÁN en España:

Clase Código Nombre

ESPEC. 665083 APROVEL 150 MG 28 COMPRIMIDOS



ESPEC. 730358 COAPROVEL 150/12.5 MG 28 COMPR

ESPEC. 730424 COAPROVEL 300/12.5 MG 28 COMPR

ESPEC. 664912 KARVEA 150 MG 28 COMPRIMIDOS



ESPEC. 721159 KARVEZIDE 150/12.5 MG 28 COMPR

ESPEC. 721423 KARVEZIDE 300/12.5 MG 28 COMPR


Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico:

SR 47436, BMS 186295 (Perrier y col, 1994)

Indicaciones autorizadas en España:

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial (Fuente: ficha técnica del producto)

Grupo Terapéutico: C09CA, ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II

INFORME Y EVALUACIÓN


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Coste de las especialidades de Irbesartán en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta

APROVEL 75 MG 28 COMPRIMIDOS 314: SANOFI SYNTHELABO 3884 Pts 1/1/98



COAPROVEL 150/12.5 MG 28 COMPR 314: SANOFI SYNTHELABO 4305 Pts 3/1/99

(asociación de Irbesartán e hidroclorotiazida)

COAPROVEL 300/12.5 MG 28 COMPR 314: SANOFI SYNTHELABO 5784 Pts 3/1/99


KARVEA 75 MG 28 COMPRIMIDOS 470: BRISTOL MYERS 3884 Pts 1/1/98



KARVEZIDE 150/12.5 MG 28 COMPR 470: BRISTOL MYERS 4305 Pts 3/1/99


KARVEZIDE 300/12.5 MG 28 COMPR 470: BRISTOL MYERS 5784 Pts 3/1/99




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INDICE

INDICE ...............................................................................................................6

A) Introducción ...................................................................................................8

1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico..........................................8

2.- Farmacocinética.......................................................................................10

2.1.- Absorción ..........................................................................................10

2.2.- Distribución........................................................................................10

2.3.- Metabolismo y excreción...................................................................10

2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores .......................11

B) Eficacia ........................................................................................................11

B.1.) - Tratamiento de la Hipertensión arterial ..................................................11

1.- Eficacia: frente a placebo y/o tratamiento estándar .................................11

• Pacientes ...............................................................................................12

• Variables de eficacia..............................................................................12

• Diseño de los estudios...........................................................................13

• Magnitud del efecto................................................................................13

2.- Ensayos clínicos comparativos con otros fármacos usados en el

tratamiento de la Hipertensión Arterial ..........................................................14

• Pacientes ...............................................................................................15




• Estudios Fase IV y de eficacia a largo plazo .........................................17

• Estudio de la eficacia de irbesartán combinado con otros fármacos

hipotensores..............................................................................................18

• Estudio de la eficacia de irbesartán en situaciones y/o pacientes

especiales .................................................................................................20

B.2.) - Tratamiento de la nefropatía de pacientes con diabetes mellitus tipo II.21


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B.3.) - Tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva..............................21

• Pacientes ...............................................................................................21




C) Seguridad ....................................................................................................23

1.- Descripción ..............................................................................................23

• Teratogénesis ........................................................................................23

• Eventos adversos ..................................................................................23

• Eventos adversos potencialmente graves .............................................24

• Eventos adversos. Datos comparativos.................................................24

2.- Contraindicaciones y precauciones .........................................................25

• Contraindicaciones ................................................................................25

• Precauciones .........................................................................................25

3.- Interacciones ...........................................................................................26

D) Pauta terapéutica e indicaciones .................................................................27

E) Farmacoeconomía .......................................................................................27

• Estudios de Farmacoeconomía .............................................................27

• Precios comparativos.............................................................................28

F) Conclusiones................................................................................................30

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................30


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A) Introducción

1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico

Irbesartán es un fármaco antagonista selectivo de los receptores AT1 de la

angiotensina II sin afinidad ni actividad sobre receptores AT2 (Cazaubon y cols,

1993). El bloqueo del efecto de la angiotensina II sobre los receptores AT1 se

traduce en una reducción de los efectos presores de esta molécula.

Simultáneamente, el bloqueo de los receptores AT1 suprime el efecto de

retroalimentación negativo que ejerce la angiotensina II sobre la secreción de

renina resultando en un aumento de la actividad de la renina plasmática y de la

propia angiotensina II circulante que no llegan a contrarrestar el efecto presor de

irbesartán (Physicians’Desk Reference, 2000). El fármaco no tiene afinidad ni actúa

sobre receptores adrenérgicos α1 y α2 ni receptores serotoninérgicos pero se ha

mostrado capaz de inhibir la activación simpática cardíaca y vascular en ratas

espontáneamente hipertensas (Moreau y cols, 1993) y la liberación de adrenalina y

noradrenalina en células cromafines adrenales de perro (Martineau y cols, 1995).

Como irbesartán no inhibe la actividad de la enzima conversora de angiotensina

(ECA) no afecta la síntesis y efectos de la bradicinina, no conociéndose en estos

momentos la relevancia clínica de tal hecho (Physicians’Desk Reference, 2000).

El bloqueo del efecto de la angiotensina II sobre los receptores AT1 de irbesartán

se ha involucrado en toda una serie de efectos distintos al hipotensor, observados

en estudios en humanos y animales: inhibición de la proliferación de las células

musculares lisas vasculares (Herbert y cols, 1994; Hope y cols, 1999), prevención

de la hipertrofia ventricular (Ambrose y cols, 1999; Markham y cols, 2000; Spinale y

cols, 1997), reducción de la presión capilar pulmonar enclavada junto al aumento

de la fracción de eyección ventricular izquierda en insuficiencia cardíaca congestiva

(Havranek y cols, 1999; Markham y cols, 2000), aumento de la vasodilatación renal

(Schmitt y cols, 1998; Pechere-Bertschi y cols, 1998) y disminución de la

glomeruloesclerosis y proteinuria en ratas con insuficiencia renal inducida

experimentalmente (Ziai y cols, 1996; Markham y cols, 2000).


9

Por último, se ha visto en varios estudios experimentales que irbesartán atraviesa

la barrera hematoencefálica y tiene efectos a nivel del SNC, aunque a dosis

superiores a las que suelen precisarse para antagonizar los efectos hipertensores

de la angiotensina II (Polidori y cols, 1998; Culman y cols, 1999).

Grupo farmacológico: Irbesartán pertenece al grupo farmacológico de los

antagonistas de la angiotensina en el que también se incluyen: losartán, valsartán,

candesartán, telmisartán y eprosartán. Irbesartán se diferencia desde el punto de

vista químico en que su molécula posee un anillo de imidazolina con un grupo

carbonilo que funciona como el aceptor de enlaces de hidrógeno en lugar del grupo

hidroximetilo C5 del losartán (Burnier y Brunner, 2000). En la tabla 1 se resumen

las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los

diferentes antagonistas de la angiotensina.

Tabla 1: Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los diferentes antagonistas de la

angiotensina

Fármaco(Metabolito activo)

Afinidadrelativa porel receptor

AT1

Tipo deantagonismo

F (%) Efecto de lacomida sobre

absorción

Metabolitoactivo

Vidamedia

(h)

% unión aproteínas

plasmaticas

Losartán(EXP3174)

50(10)

competitivo ---33

Mínimo Sí 2 98,7(99,8)

Valsartán 10 Nocompetitivo

25 40-50% No 6-9 95

Candesartán(TCV116CV11974)

---(280)

(1)

Nocompetitivo

------42

No Sí ---3,5-43-11

------

(99,5)

Irbesartán 5 Nocompetitivo

70 No No 11-15 90-95

Eprosartán 100 competitivo No No 97

F = biodisponibilidad. Tabla modificada a partir de Willenheimer y cols, 1999.


10

2.- Farmacocinética

2.1.- Absorción

Irbesartán ha mostrado en estudios realizados en voluntarios sanos una

biodisponibilidad oral del 60 – 80% (Vachharajani y cols, 1998(a)) que no se

modifica con la comida (Vachharajani y cols, 1998(b)). Esta biodisponibilidad

es la mayor descrita entre los fármacos antagonistas de los receptores de

angiotensina II (ARA) (rango de biodisponibilidad que va desde el 13% de

eprosartán al 60-80% de irbesartán). Irbesartán administrado a voluntarios

sanos muestra una relación lineal entre el incremento de dosis (rango de

dosis estudiado: entre 150 y 600 mg/día) y el incremento del área bajo la

curva concentraciones-tiempo (AUC) y la concentración plasmática máxima

alcanzada (Cmáx), lo que muestra que la absorción del fármaco no sufre

procesos de saturación. El tiempo hasta alcanzar la concentración

plasmática máxima (Tmáx) no varía con la dosis y es de 1,5 horas (Marino y

cols, 1998(a)), similar al mostrado por el resto de ARA (Tmáx = 0,5-4 h).

2.2.- Distribución

Irbesartán se une a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina y α1-

glicoproteína ácida, un 90% (Israili, 2000), aunque algunos estudios sugieren

que la unión a proteínas plasmáticas es mayor (95%) (Brunier y Brunner,

2000). La unión del fármaco a los elementos celulares sanguíneos es

mínima. Se ha descrito un volumen de distribución en situación de equilibrio

estacionario de 53-93 L en voluntarios sanos varones (Vachharajani y cols,

1998(a)) (el volumen de distribución en situación de equilibrio estacionario

de los ARAs varía entre los 9 L de candesartán y los 500 L de telmisartán

(Israili, 2000)). Estos datos sugieren un fármaco que se distribuye

ampliamente en el organismo.

2.3.- Metabolismo y excreción

Irbesartán sufre metabolismo hepático, fundamentalmente por conjugación

glucurónica y oxidación mediante el citocromo P4502C9, aunque una

pequeña fracción del fármaco lo hace mediante el citocromo P4503A4

(Bourrie y cols, 1999). Esto implica que, al menos potencialmente, irbesartán


11

es susceptible de interactuar con aquellos fármacos metabolizados por el

mismo citocromo. Un 20% del fármaco se recupera sin modificar en orina y

un 30% en heces (Gillis y Markham, 1997). Irbesartán se elimina por vía

biliar (80%) y por vía renal (20%) (Burnier y Brunner, 2000). No se han

descrito metabolitos activos de irbesartán. Irbesartán tiene una vida media

de eliminación (T1/2) de 11-15 h en voluntarios sanos, independientemente

de la dosis administrada (Markham y cols, 2000).

2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores

Irbesartán, en un estudio, no ha mostrado diferencias farmacocinéticas en

función del sexo (Vachharajani y cols, 1998(c)). En el mismo estudio se

encontró un aumento en los valores medios de Cmáx y AUC de un 20% al

comparar voluntarios sanos ancianos con jóvenes (Vachharajani y cols,

1998(c)).

En pacientes con hipertensión arterial leve-moderada, una dosis de 300 mg

diarios de irbesartán durante 4 semanas produjo valores de Cmáx, AUC y

Tmáx similares a los descritos previamente en voluntarios sanos (Marino y

cols, 1999).

La farmacocinética de irbesartán tras dosis repetidas no se modifica

significativamente en pacientes con cirrosis hepática leve-moderada (Marino

y cols, 1998(b)), ni en pacientes con insuficiencia renal leve-moderada

(incluidos pacientes en hemodiálisis) (Sica y cols, 1997). No existen datos

sobre la farmacocinética de irbesartán en pacientes con cirrosis e

insuficiencia renal grave.

B) Eficacia

B.1.) - Tratamiento de la Hipertensión arterial

1.- Eficacia: frente a placebo y/o tratamiento estándar

El efecto antihipertensivo de irbesartán se ha comparado con placebo en 9 ensayos

clínicos aleatorizados, doble ciego, paralelos y multicéntricos (Pool y cols, 1998;

Guthrie y cols, 1998; Fogari y cols, 1997; Kassler-Taub y cols, 1998; Kochar y cols,

1999; Weber y cols, 1998; Reeves y cols, 1998; Simon y cols, 1998):


12

• Pacientes

En los 9 ensayos clínicos se incluyeron un total de 2606 pacientes

hipertensos (1965 tomaban irbesartán y 641 placebo) que recibieron al

menos una dosis de tratamiento tras la asignación aleatoria del mismo. De

estos 2606 pacientes, 1779 de los tratados con irbesartán (68%) y 557 de los

tratados con placebo (87%) completaron el período de tratamiento doble

ciego (Simon y cols, 1998). Todos los estudios incluyeron pacientes con

hipertensión arterial esencial leve-moderada establecida o de nuevo

diagnóstico (tensión arterial diastólica con el paciente sentado de 95-110 mm

de Hg). Todas las mujeres estudiadas eran postmenopáusicas o habían

sufrido una esterilización quirúrgica. En la tabla 2 se describen las

características demográficas de los pacientes incluidos en estos estudios.

Tabla 2: Características demográficas de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos

comparativos de irbesartán con placebo

Número de Pacientes (%)

Irbesartán (n = 1965) Placebo (n = 641)

Grupo de edad

< 40 años 209 (10,6) 66 (10,3)40-64 años 1452 (73,9) 477 (74,4)65-75 años 274 (13,9) 87 (13,6)>75 años 30 (1,5) 11 (1,7)

Edad media (rango) 53,6 (22-85) 53,7 (23-82)

Sexo (V/M) 1251/714 (63,7/36,3) 407/234 (63,5/36,5)

Raza

Blanca 1630 (83) 531 (82,8)Negra 211 (10,7) 67 (10,5)Otras 124 (6,3) 43 (6,7)

Peso (kg.)(rango) 87 (44-169) 87 (38-150)

• Variables de eficacia

En todos los estudios la presión arterial se midió en un momento “valle” (24 ±

3 horas tras la última dosis) y en un momento “pico” (3 ± 1 horas tras la


13

última dosis) usando esfigmomanómetros de mercurio con el paciente

sentado.

La variable principal de eficacia en 8 estudios fue el cambio experimentado

en el valor de la presión arterial diastólica “valle” (pre-dosis) a las 6-12

semanas de tratamiento con respecto a la cifra medida en situación basal

(antes de iniciarse el tratamiento). En uno de los estudios (Fogari y cols,

1997) la variable principal de eficacia fue la presión arterial diastólica media

monitorizada durante 24 horas (ADBP), aunque también se midió la presión

arterial diastólica “valle”. En todos los estudios se determinó el cambio

experimentado en el valor de la presión arterial sistólica “valle” a las 6-12

semanas de tratamiento con respecto a la cifra medida en situación basal y

el porcentaje de pacientes que conseguían una respuesta hipotensora

satisfactoria definida como una presión arterial diastólica “valle” inferior a 90

mm de Hg o que había experimentado una reducción mayor o igual a 10 mm

de Hg del valor basal (Reeves y cols, 1998).

• Diseño de los estudios

Todos los estudios tenían un período previo de preparación simple ciego con

placebo de 4-5 semanas de duración seguido del estudio doble ciego de

grupos paralelos de 4-12 semanas de duración durante las cuales los

pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir una dosis diaria de

irbesartán o placebo por las mañanas. Durante el período de estudio se

realizaron visitas de control cada 2 semanas (Reeves y cols, 1998).

• Magnitud del efecto

- Efecto de irbesartán sobre la presión arterial diastólica “valle” tras 6-12

semanas de tratamiento (Reducción en mm de Hg del valor medido en

situación basal): en todos y cada uno de los estudios la reducción de las

cifras de la presión arterial diastólica “valle” fue mayor que placebo, con una

diferencia estadísticamente significativa, para las dosis de irbesartán

mayores o iguales a 75 mg/día. La magnitud de las reducciones alcanzadas

con una determinada dosis fue similar entre los distintos estudios. Un

análisis integrado de la información de los 8 estudios permite inferir que con


14

una dosis de irbesartán de 150 mg/día se consigue una disminución de la

presión arterial diastólica “valle” que supera en 5 mm de Hg a la lograda con

placebo y con una dosis de 300 mg/día la reducción es de 6 mm de Hg.

Dosis entre 300 y 600 mg/día de irbesartán logran reducciones similares a

las alcanzadas con 300 mg/día (Reeves y cols, 1998).

- Efecto de irbesartán sobre la presión arterial sistólica “valle” tras 6-12

semanas de tratamiento (Reducción en mm de Hg del valor medido en

situación basal): Una dosis de irbesartán de 150 mg/día produce una

disminución de la presión arterial sistólica “valle” superior en 8 mm de Hg a

la lograda con placebo y la dosis de 300 mg/día produce una reducción de

10 mm de Hg (Reeves y cols, 1998).

- Efecto de irbesartán sobre el porcentaje de pacientes que conseguían una

respuesta hipotensora satisfactoria: el porcentaje de pacientes con una

respuesta terapéutica favorable en un análisis integrado de la información de

los 8 estudios era del 56% con la dosis de irbesartán 150 mg/día y del 60-

65% con 300 mg/día, no aumentando con dosis mayores (Reeves y cols,

1998).

- Efecto de irbesartán sobre la presión arterial diastólica media monitorizada

durante 24 horas (ADBP): en el estudio realizado por Fogari y colaboradores

(Fogari y cols, 1997) en 215 pacientes con hipertensión leve-moderada, la

reducción media en la ADBP con placebo, 75 mg/24 h de irbesartán, 150

mg/24 h de irbesartán y 75 mg/12 h de irbesartán fue de –0,2, -5,4, -7,2 y –

7,2 mm de Hg, respectivamente.

2.- Ensayos clínicos comparativos con otros fármacos usados en el

tratamiento de la Hipertensión Arterial

La eficacia antihipertensiva de irbesartán se ha comparado en varios ensayos

clínicos con la de enalaprilo (Larochelle y cols, 1997; Mimran y cols, 1998), atenolol

(Stumpe y cols, 1998), amlodipino (Neutel y cols, 1999), losartán (Kassler-Taub y

cols, 1998; Oparil y cols, 1998) y valsartán (Mancia y cols, 2000).


15

• Pacientes

En todos estos estudios las comparaciones se realizaron en pacientes con

hipertensión arterial esencial leve-moderada de ambos sexos. Un resumen

de las características de estos pacientes se puede ver en la Tabla 3.

Tabla 3: Características demográficas de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos comparativos

de irbesartán con otros antihipertensores

Referencia Fármaco Dosis/día(Nº de pacientes)

Edad media(DS)

Sexo %(V/M)

Estudios vs Enalaprilo

Larochelle y cols, 1997 IRB 150-300* (121)ENA 20-40* (61)

52,1 (8,9)53,9 (9,2)

(63/37)(56/44)

Mimran y cols, 1998 IRB 75-300* (98)ENA 10-40* (102)

58,2 (11,8)58,4 (10,8)

(54/46)(49/51)

Estudios vs Atenolol

Stumpe y cols, 1998 IRB 75-150* (110)ATN 50-100* (121)

55,4 (11,6)55,9 (9,4)

(62/38)(55/45)

Estudios vs Amlodipino

Neutel y cols, 1999 IRB 150 (89)AML 5 (92) 51 (63/37)

Estudios vs Losartán

Kassler-Taub y cols, 1998 IRB 150 (142)IRB 300 (140)LOS 100 (138)

PLB (147)

53,1 (10,5)55,6 (10,4)55,0 (10,7)53,8 (9,6)

(54/46)(57/43)(50/50)(61/39)

Oparil y cols, 1998 IRB 150-300* (213)LOS 50-100* (219)

53,0 (10,4)53,6 (10,3)

(58/42)(56/44)

Estudios vs Valsartán

Mancia y cols, 2000 IRB 150 (211)

VAL 80 (215)

55 (65/35)

B= blanca, N = negra, O=otras. IRB = irbesartán. ENA = enalaprilo. AML = amlodipino. LOS = losartán. VAL =valsartán. DS = desviación estándar. * indica la dosis máxima a alcanzar si el paciente no responde a la dosisinicial de un fármaco.


16


No se dispone de datos sobre la eficacia de irbesartán para reducir la

mortalidad y/o morbilidad asociada con la hipertensión arterial (variables

primarias). Los estudios publicados se han basado en el estudio de variables

de eficacia subrogadas que fueron:

- El cambio experimentado en el valor de la presión arterial diastólica

“valle” (24 ± 3 horas tras la última dosis) a las 12 semanas de

tratamiento.

- El porcentaje de pacientes que conseguían una respuesta hipotensora

satisfactoria definida como una presión arterial diastólica “valle” inferior a

90 mm de Hg o que había experimentado una reducción mayor o igual a

10 mm de Hg del valor basal.


Los siete estudios indicados fueron ensayos clínicos multicéntricos,

paralelos, doble ciego y en los que la asignación de un paciente a recibir uno

u otro tratamiento se efectuaba de forma aleatoria.


En la tabla 4 se muestra un resumen de los resultados de los siete estudios.

En los estudios comparativos con enalaprilo, atenolol y amlodipino,

irbesartán mostró una eficacia similar en la reducción absoluta de la presión

arterial y en el porcentaje de pacientes que alcanzaban una respuesta

hipotensora satisfactoria. En el estudio realizado por Kassler-Taub y

colaboradores (1998), una dosis diaria de irbesartán de 300 mg/día resultó

ser significativamente superior en términos de reducción de las cifras

tensionales a una dosis de 100 mg/día de losartán. Resultados similares se

han observado en los estudios de Oparil y colaboradores (1998) y Mancia y

colaboradores (2000), este último en pacientes con hipertensión arterial leve.

Sin embargo, la validez del diseño y el análisis de los datos de estos

estudios ha sido discutida en publicaciones posteriores (Markham y cols,

2000; Bunt, 1999(1); Bunt 1999(2)).


17

Tabla 4: Resultados (eficacia) de los ensayos clínicos comparativos de irbesartán con otros

antihipertensores

Referencia Fármaco Dosis/día(Nº de pacientes)

TAs/TAdbasal

(mm de Hg)

mm de Hg dereducción de

TAs/TAd

% de pacientes quelogra una respuestasatisfactoria

Estudios vs Enalaprilo

Larochelle y cols, 1997 IRB 150-300* (121)ENA 20-40* (61)

175/119177/119

40/3039/31

10098

Mimran y cols, 1998 IRB 75-300* (98)ENA 10-40* (102)

164/101165/102

18/1318/14

6663

Estudios vs Atenolol

Stumpe y cols, 1998 IRB 75-150* (110)ATN 50-100* (121)

158/102158/101

19/1417/15

8888

Estudios vs Amlodipino

Neutel y cols, 1999 IRB 150 (89)AML 5 (92)

/99,7/99,7

/9,4/9,6

Estudios vs Losartán

Kassler-Taub y cols, 1998 IRB 150 (142)IRB 300 (140)LOS 100 (138)PLB (147)

155/101155/100153/101152/100

12/1016/1211/94/5

60635633

Oparil y cols, 1998 IRB 150-300* (213)LOS 50-100* (219)

155/101154/101

18/1414/11

7864

Estudios vs Valsartán

Mancia y cols, 2000 IRB 150 (211)

VAL 80 (215)

148/94

150/96

12/7

8/5

64

44

ENA = enalaprilo. AML = amlodipino. LOS = losartán. VAL = valsartán. * indica la dosis máxima a alcanzar si elpaciente no responde a la dosis inicial de un fármaco.

• Estudios Fase IV y de eficacia a largo plazo

Ninguno de estos estudios ha valorado la eficacia de irbesartán en la

reducción de la mortalidad y/o morbilidad asociada con la hipertensión

arterial (variables primarias). Los estudios publicados se han basado en el

estudio de variables de eficacia subrogadas.

Se ha publicado en forma de abstract la referencia de un estudio en fase IV

(post comercialización de irbesartán) en el que durante 4 semanas se

efectuó un seguimiento de 7314 pacientes con unas presiones arteriales


18

diastólicas basales en el rango de 90-150 mm de Hg que recibieron

tratamiento con una dosis de 150 mg/día de irbesartán. El porcentaje de

pacientes con respuesta hipotensora fue del 77% con una reducción media

de la presión diastólica de 9 mm de Hg. Los pacientes con una presión

arterial diastólica basal superior a 110 mm de Hg tuvieron una mayor

reducción de su presión (21 mm de Hg) que el resto de pacientes (Markham

y cols, 2000).

Littlejohn y cols (1999) realizaron un análisis de 5 ensayos clínicos abiertos,

multicéntricos en los que se había incluido a 1006 pacientes hipertensos con

presiones arteriales sentados de 150-160/95-100 mm de Hg y en los que se

estudiaba la seguridad y eficacia de irbesartán a largo plazo. En estos

estudios se empezaba el tratamiento con dosis de 75 mg/día de irbesartán

que podían aumentarse cada 2-4 semanas hasta una dosis máxima de 300

mg/día para conseguir unas presiones arteriales con el paciente sentado

inferiores a 140/90 mm de Hg. Si a pesar de alcanzar la dosis de 300 mg/día

no se controlaba la presión arterial podía añadirse otros fármacos

antihipertensivos. Del total de 1006 pacientes incluidos en los 5 estudios,

821 completaron el estudio hasta los 12 meses de evaluación y de estos

821, 520 habían alcanzado las cifras de presión arterial sentados marcadas

como objetivo de los estudios (<140/90 mm de Hg). El 66,2% de los 520

pacientes controlados recibían irbesartán en monoterapia y el resto (33,8%)

precisaron de la adición de otros fármacos (hidroclorotiazida, atenolol,

amlodipino o nifedipino).

• Estudio de la eficacia de irbesartán combinado con otros fármacos

hipotensores

En el estudio de Larochelle y cols (1997. Ver tablas 3 y 4) en el que se

comparó la eficacia antihipertensiva de irbesartán y enalaprilo en pacientes

con hipertensión arterial severa (presiones diastólicas de 115-130 mm de

Hg) se vió que tras 12 semanas de tratamiento solo el 9% de los pacientes

tratados con irbesartán (dosis menores o iguales a 300 mg/día) y el 7% de

los pacientes tratados con enalaprilo (dosis menores o iguales a 40 mg/día)


19

reducían sus cifras de presión diastólica por debajo de 90 mm de Hg. La

adición de hidroclorotiazida (dosis menores o iguales a 50 mg/día) lograron

un control satisfactorio en el 24 y 18% de los pacientes respectivamente. El

resto de los pacientes precisó de un tratamiento con 3 o 4 fármacos.

Igualmente, en el estudio de Stumpe y cols (1998. Ver tablas 3 y 4) en el que

se comparó la eficacia de irbesartán con atenolol, el 28% de los pacientes

tratados con 150 mg/día de irbesartán y el 36% de los tratados con 100

mg/día de atenolol precisaron de la adición de hidroclorotiazida para

controlar sus cifras tensionales.

Se han realizado varios estudios en los que se ha comprobado la eficacia

antihipertensora de la asociación de irbesartán e hidroclorotiazida. En un

ensayo clínico, controlado con placebo y doble ciego de búsqueda de dosis

se asignó al azar a 683 pacientes con hipertensión leve-moderada a 16

grupos de tratamiento con diferentes dosis de irbesartán (dosis de 37,5, 100

y 300 mg/día) e hidroclorotiazida (dosis de 6,25, 12,5 y 25 mg/día). Tras 8

semanas de tratamiento los cambios medios (reducción en mm de Hg)

respecto a las cifras basales de la presión arterial diastólica tomada con el

paciente sentado eran de –3,5 con placebo, -7,1 a –10,2 para irbesartán en

monoterapia, -5,1 a –8,3 para hidroclorotiazida en monoterapia y –8,1 a –15

para la asociación de ambos fármacos (Kochar y cols, 1999). En otro ensayo

clínico randomizado y controlado con placebo, el cambio en la presión

arterial diastólica tomada con el paciente sentado tras 12 semanas de

tratamiento fue de –4,5 mm de Hg con placebo, -8 mm de Hg con

hidroclorotiazida 12,5 mg, -10 mm de Hg con irbesartán 150 mg y –12 mm

de Hg con hidroclorotiazida 12,5 mg + irbesartán 150 mg (Weber y cols,

1998).

Igualmente, la asociación de irbesartán e hidroclorotiazida se ha mostrado

eficaz en reducir la presión sanguínea de pacientes tratados con irbesartán a

los que posteriormente se añadía la tiazida (Markham y cols, 2000), y de

pacientes tratados con hidroclorotiazida y no respondedores a los que en un

segundo momento se añadía irbesartán (Rosenstock y cols, 1998).

Se ha estudiado la eficacia antihipertensiva a largo plazo de la asociación de

irbesartán/hidroclorotiazida en pacientes con una presión arterial diastólica


20

sentados de 95-110 mm Hg. Un total de 1098 pacientes siguieron un estudio

de extensión, abierto, empezando con dosis de irbesartán 75

mg/hidroclorotiazida 12.5 mg diarios. Si la presión sistólica/diastólica no

bajaba de 140/90 mm Hg, la dosis se aumentaba secuencialmente cada 2-4

semanas a 150 mg/12. 5 mg y 300 mg/25 mg. Los cambios medios en la

presión arterial sistólica/diastólica en los meses 2, 6, y 12 fueron -19.1/-14.2

mm Hg (n = 941), -20.7/ -15.7 mm Hg (n = 948), y -20.6/-15.6 mm Hg (n =

898), respectivamente. La presión arterial diastólica se normalizó en el 83%

de los pacientes a los 12 meses de tratamiento con la asociación (Raskin y

cols, 1999).

La eficacia antihipertensiva de irbesartán mas hidroclorotiazida se ha

evaluado en pacientes usando una monitorización ambulatoria durante 24

horas de la presión arterial. En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego y

aleatorizado se trataron a 178 pacientes con una presión arterial diastólica

ambulatoria superior a 85 mm Hg con uno de tres posibles tratamientos:

75/12.5 mg o 150/12.5 mg de la asociación irbesartán/hidrochlorotiazida, o

placebo durante 8 semanas. Mayor número de pacientes lograron normalizar

sus cifras con la asociación de los dos fármacos (78%-77%) que con

placebo (29%, p<0.01) (Markham y cols, 2000).

• Estudio de la eficacia de irbesartán en situaciones y/o pacientes

especiales

Varios estudios no comparativos y realizados en un reducido número de

pacientes (publicados en forma de abstract) sugieren que irbesartán puede

inducir la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda de pacientes

hipertensos (Markham y cols, 2000).

En estos momentos se está realizando un ensayo clínico (Study of Irbesartan

in Left Ventricular hypertrophy Regression: SILVER) en el que se evalúa los

efectos tras un año de tratamiento de irbesartán o felodipino sobre la

regresión de la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes hipertensos

(Cohen y cols, 1998). Todavía no se dispone de los resultados publicados de

este estudio.


21

B.2.) - Tratamiento de la nefropatía de pacientes con diabetes mellitus tipo II

Se han publicado, en forma de abstract, datos preliminares que sugieren que

irbesartán podría tener un efecto nefroprotector en pacientes con diabetes mellitus

tipo II (Pohl y cols, 1997). En estos momentos se están realizando dos grandes

ensayos clínicos multicéntricos (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial o IDNT;

Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria o IRMA II) con el

objetivo de confirmar estos resultados preliminares (Markham y cols, 2000).

B.3.) - Tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva

La eficacia de irbesartán en la insuficiencia cardíaca congestiva se ha estudiado en

tres ensayos clínicos (Tonkon y cols, 2000; Vijai y cols, 1998; Havranek y cols,

1999).

• Pacientes

En los tres estudios se incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca

congestiva grado II-IV (NYHA) y con una fracción de eyección ventricular

izquierda inferior al 40%. Todos los pacientes estaban en tratamiento tiempo

antes de entrar en los estudios con tratamiento convencional al que se

añadió irbesartán o placebo, excepto en el estudio de Havranek y cols (1999)

en el que se suspendieron los inhibidores de la ECA antes de administrar

irbesartán o placebo.


No se dispone de datos sobre la eficacia de irbesartán para reducir la

mortalidad y/o morbilidad de la insuficiencia cardíaca (variables primarias).

Los estudios publicados se han basado en el estudio de variables de eficacia

subrogadas que fueron:

- La presión capilar pulmonar enclavada

- El tiempo de tolerancia al ejercicio.


22

- La fracción de eyección ventricular izquierda.


- Vijai y cols, 1998: estudio piloto abierto de 12 semanas de duración en el

que se añadió al tratamiento convencional irbesartán 37,5 mg/día o

lisinopril 5 mg/día. La variable principal del estudio fue el tiempo de

tolerancia al ejercicio tras 12 semanas de tratamiento.

- Havranek y cols, 1999: estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y

controlado con placebo. En el estudio se incluyó un período de

preparación simple ciego de 2-14 días. El período de estudio doble ciego

duró 12 semanas. En el estudio se asignaron al azar a 218 pacientes a

recibir: placebo (n=30), irbesartán 12,5 mg (n=48), irbesartán 37,5 mg

(n=47), irbesartán 75 mg (n=46), irbesartán 150 mg (n=47). La variable

principal del estudio fue la presión capilar pulmonar enclavada tras 12

semanas de tratamiento y se valoró por protocolo (completaron el estudio

160 pacientes, es decir el 73% de los que comenzaron el estudio).

- Tonkon y cols, 2000: estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y

controlado con placebo. En el estudio se incluyó un período de

preparación simple ciego de 1-3 semanas. El período de estudio doble

ciego duró 12 semanas. En el estudio se asignaron al azar a 109

pacientes a recibir: placebo (n=52) e irbesartán 150 mg (n=57). La

variable principal del estudio fue el tiempo de tolerancia al ejercicio tras

12 semanas de tratamiento.


En el estudio de Vijai y cols (1998) lisinopril e irbesartán produjeron mejorías

similares en el tiempo de tolerancia al ejercicio y en la fracción de eyección

ventricular izquierda. En el estudio de Havranek y cols (1999) se observó

que irbesartán a dosis de 75-150 mg/día mejoraba los parámetros

hemodinámicos y la evolución clínica de la insuficiencia cardíaca comparado

con placebo o con dosis inferiores del propio fármaco. Igualmente, en el


23

estudio de Tonkon y cols (2000) se apreció con irbesartán una mejoría de los

parámetros hemodinámicos comparado con placebo.

C) Seguridad

1.- Descripción

• Teratogénesis

La teratogenia y potenciales daños embrionarios/fetales de irbesartán se han

estudiado en ratas y conejos a los que se ha administrado el fármaco vía

oral. Estos estudios han mostrado que irbesartán administrado durante la

gestación se asocia a un aumento de toxicidad fetal en ratas,

fundamentalmente hidrouréter y edema subcutáneo, y a un aumento de

abortos y pérdidas postimplantación en conejos a dosis elevadas, que

también se asocian a toxicidad materna. Cuando se administra el fármaco

durante la lactancia se produce un retraso en la ganancia del peso corporal

del lactante. Estos efectos son similares a los observados con otros

inhibidores del receptor AT1 y con los inhibidores de la enzima conversora de

angiotensina (CPMP, 2000). El potencial genotóxico de irbesartán y de la

asociación de irbesartán con hidroclorotiazida se ha estudiado en una

batería de estudios in vitro e in vivo. En estos estudios no se observaron

efectos mutagénicos (CPMP, 2000).

• Eventos adversos

En 49 ensayos clínicos se han incluido un total de 5849 pacientes y

voluntarios de los cuales 4925 recibieron irbesartán. De estos 4925

pacientes, 900 eran mayores de 65 años y 150 superaban los 75 años.

Aproximadamente 1300 pacientes recibieron el fármaco durante más de 6

meses y 400 durante más de 1 año. La incidencia global de eventos

adversos fue del 56,2% en los pacientes tratados con irbesartán y del 56,5%

en los tratados con placebo. En los ensayos clínicos controlados con placebo

tuvieron que suspender el tratamiento un 3,3% de los pacientes tratados con

irbesartán y un 4,5% de los tratados con placebo (CPMP, 2000). El evento

adverso más frecuente fue cefalea (10,6%), pero sólo las infecciones


24

respiratorias altas (9%), fatiga (4%), diarrea (3%), traumatismos

musculoesqueléticos (2%), y dispepsia/pirosis (2%), fueron superiores a

placebo (6, 3, 2, 1 y 1%, respectivamente). (PDR, 2000). La incidencia global

de eventos adversos fue similar entre los pacientes tratados con

irbesartán/hidroclorotiazida (59,1%), hidroclorotiazida en monoterapia

(58,2%), irbesartán en monoterapia (56%) y placebo (53,4%) (CPMP, 2000).

La incidencia de tos fue baja (0-4,5% dependiendo de los estudios) y ocurrió

de forma similar en pacientes tratados con placebo, irbesartán e

irbesartán/hidroclorotiazida (CPMP, 2000).

• Eventos adversos potencialmente graves

La incidencia global de eventos adversos graves fue del 1% en los pacientes

tratados con irbesartán y del 1,9% en los tratados con placebo. Los

siguientes eventos potencialmente graves ocurrieron en menos del 1% de

pacientes tratados, pero se produjeron en al menos 5 pacientes tratados con

irbesartán en estudios clínicos. No se conoce la relación de causalidad entre

estos eventos adversos y el fármaco (Physicians’Desk Reference, 2000):

- Cardiovascular: Infarto agudo de miocardio, angina de pecho,

arritmias/trastornos del ritmo cardíaco, parada cardiorespiratoria,

insuficiencia cardíaca, crisis hipertensiva.

- Neurológico: Depresión, accidentes isquémicos transitorios, accidentes

cerebrovasculares.

- En la experiencia post-comercialización: casos aislados de angioedema.

• Eventos adversos. Datos comparativos

La incidencia global de eventos adversos fue del 60% en los pacientes

tratados con irbesartán y del 62,7% en los tratados con controles activos.

La incidencia de eventos adversos fue similar con irbesartán y enalaprilo. En

el estudio de Mimran y colaboradores (1998) la tos apareció en el 10% de

pacientes tratados con irbesartán y en el 17% de los tratados con enalaprilo

(diferencia no significativa (Markham y cols, 2000)). En el estudio de

Larochelle y colaboradores (1997) la tos fue significativamente mas

frecuente en los pacientes tratados con enalaprilo que en los tratados con


25

irbesartán (13,1 vs 2,5%). Sin embargo, en este estudio solo el 9 y el 7% de

los pacientes tratados con irbesartán y enalaprilo acabaron el estudio (12

semanas) en monoterapia (Larochelle y cols, 1997).

2.- Contraindicaciones y precauciones

• Contraindicaciones

- hipersensibilidad a cualquier componente del producto

- Gestación y lactancia: El uso de fármacos que actúan directamente

sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer

trimestre de la gestación se ha asociado a lesiones fetales y

neonatales incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal,

anuria, insuficiencia renal reversible e irrevesible, y muerte.

También se han descrito casos de oligohidramnios,

presumiblemente por una disminución de la función renal fetal, y el

oligohidramnios a su vez se ha asociado con contracturas de las

extremidades fetales, deformaciones craneofaciales y el desarrollo

de pulmones hipoplásicos (Physicians’Desk Reference, 2000).

• Precauciones

- Disminución del volumen intravascular – Existe riesgo de

hipotensión arterial sintomática en pacientes con reducción del

volumen y/o sodio por tratamientos con diuréticos, restricción de sal

de la dieta, diarrea o vómitos. Esta condición debe corregirse antes

de administrar el irbesartán.

- Hipertensión renovascular – Existe un riesgo de hipotensión arterial

severa e insuficiencia renal cuando pacientes con una estenosis

bilateral de la arterial renal o estenosis de la arteria renal del riñón

funcionante en un monorreno son tratados con fármacos que

afecten al sistema renina-angiotensina-aldosterona.

- Alteración renal y trasplantados renales – se recomienda en estos

pacientes medir periódicamente las concentraciones de potasio y

creatinina cuando se les trate con irbesartán.


26

- Pacientes con riesgo de hiperpotasemia – en pacientes con

estenosis de válvulas aórtica y/o mitral y miocardiopatía hipertrófica

obstructiva debe monitorizarse estrechamente las concentraciones

séricas de potasio.

- Aldosteronismo primario – estos pacientes no suelen responder a

fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. En estos

pacientes no es recomendable usar irbesartán.

- Conducción de vehículos – El efecto de irbesartán sobre la

conducción no se ha estudiado. (CPMP, 2000).

3.- Interacciones

- Diuréticos y otros antihipertensivos – aumentan los efectos hipotensores,

aunque irbesartán se ha administrado sin problemas a dosis de hasta

300 mg/día en asociación con beta-bloqueantes, calcio antagonistas y

tiazidas. En pacientes tratados previamente con diuréticos existe el

riesgo de disminución de volumen e hipotensión.

- Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio – el uso

concomitante puede asociarse a un riesgo de hiperpotasemia igual que

con otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina.

- Litio – el uso concomitante de litio e inhibidores de la ECA se ha asociado

a casos de aumento de concentraciones y toxicidad del litio y por ello se

recomienda tomar precauciones con irbesartán ya que no es posible

excluir que pueda ocurrir una interacción de este tipo.

- Otras interacciones – La farmacocinética de digoxina no se ha alterado al

administrarla conjuntamente con irbesartán en voluntarios sanos.

Irbesartán no se afecta por la co-administración de hidroclorotiazida. In

vitro se han descrito interacciones entre irbesartán y warfarina,

tolbutamida (substratos CYP2C9) y nifedipino (inhibidor CYP2C9).

Aunque estos datos no se han confirmado en estudios farmacocinéticos

en voluntarios sanos varones. Con la información disponible actualmente

no es posible excluir la posibilidad de interacciones con fármacos cuyo

metabolismo dependa del CYP2C9 (CPMP, 2000).


27

D) Pauta terapéutica e indicaciones

Irbesartán ha sido aprobado para su uso en el tratamiento de la hipertensión

arterial esencial (CPMP, 2000).

La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 150 mg diarios

administrados en una dosis, con o sin comida. En pacientes hemodializados

y ancianos mayores de 75 años puede considerarse una dosis inicial de 75

mg diarios. En los pacientes que se controlen de forma insuficiente con la

dosis de 150 mg/día puede aumentarse la dosis a 300 mg/día o añadir otros

antihipertensivos, especialmente hidroclorotiazida a dosis de 6,25-25 mg/día

que ha demostrado tener un efecto aditivo en ensayos clínicos (CPMP).

Alteración renal – no es necesario realizar ajustes de la dosis en casos de

insuficiencia renal leve-moderada. No se conoce la dosis a administrar en

casos de insuficiencia renal grave. Debe considerarse iniciar el tratamiento

con una dosis menor (75 mg/día) en pacientes mayores de 75 años.

Alteración hepática - no es necesario realizar ajuste de la dosis. No hay

experiencia clínica con pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Ancianos - no es necesario realizar ajuste de la dosis. Debe considerarse

iniciar el tratamiento con una dosis menor (75 mg/día) en pacientes mayores

de 75 años.

Niños y adolescentes– No se ha establecido la farmacocinética, seguridad y

eficacia de este fármaco en menores de 18 años.

Disminución del volumen intravascular – la disminución del volumen y/o

sodio debe corregirse antes de administrar el irbesartán.

E) Farmacoeconomía

• Estudios de Farmacoeconomía

Hasta el momento solo se ha publicado un estudio coste-efectividad

comparativo de los fármacos bloqueantes del receptor AT1, incluyendo

irbesartán, en el tratamiento de la hipertensión (Anderson y cols, 2000). En

este estudio se calculó la relación coste-efectividad de candesartán, losartán,

valsartán e irbesartán en clínicas privadas de Sudáfrica encontrando que

candesartán fue mas coste-efectivo que los otros fármacos, no encontrando


28

diferencias significativas entre ellos. Este resultado se basa en la asunción

de diferencias en la magnitud de la reducción de la presión arterial diastólica

entre los distintos fármacos. Sin embargo, basándose en un meta-análisis en

el que se ajustaron las diferencias entre los estudios con losartán, valsartán,

irbesartán y candesartán, la FDA concluyó que no existen diferencias entre

los bloqueantes del receptor AT1 en la eficacia reductora de la presión

arterial (Willenheimer y cols, 1999) con lo que la premisa de la que parte el

estudio de Anderson y colaboradores es cuanto menos discutible.

• Precios comparativos

En la tabla 5 se indica el coste diario de un tratamiento hipotensor con

irbesartán comparado con el de algunos de los fármacos hipotensores

disponibles en el mercado español.


29

Tabla 5 - coste diario de un tratamiento hipotensor calculado con las dosis iniciales establecidas para

algunos de los fármacos hipotensores mas utilizados en nuestro país.

Fármaco Especialidad(Laboratorio)

Dosis diariatotal

Envase. Precio (Ptas). Coste (Ptas)tratamiento/día

Captoprilo Capoten (Squibb) 25-150 mg Comp 25 mg (env 60). 2813.Comp 50 mg (env 30). 2818.Comp 100 mg (env 15). 2823.

47-282

Enalaprilo Renitec(Merck S&D)

5-40 mg Comp 5 mg (env 60). 1990.Comp 20 mg (env 28). 3315.

33-237

Amlodipino Norvas (Pfizer) 2,5-10 mg Comp 5 mg (env 30). 2927.Comp 10 mg (env 30). 4389.

98-146

Diltiazem Dinisor Retard(Parke Davis)


111-333

Verapamilo Manidon Retard(Knoll)


22-124

Atenolol Tenormin(Zeneca)


24-54

Hidroclorotiazida Ameride 5/50 (DuPont Pharma)

12,5-50 mg Comp 5 mg amiloride y 50 mg dehidroclorotiazida (env 60). 766.

13

Clortalidona Higrotona(Novartis)

12,5-50 mg Comp 50 mg (env 30). 434. 14

Candesartán Atacand (Astra) 8-16 mg Comp 8 mg (env 28). 4305.Comp 16 mg (env 28). 4695.

154-168

Irbesartán Aprovel (Sanofi) 150-300 mg Comp 150 mg (env 28). 4305Comp 300 mg (env 28). 5784

154-207

Losartán potásico Cozaar (MerckS&D)

25-100 mg Comp 12,5 mg (env 7). 613.Comp 50 mg (env 28). 4305.

175-307

Valsartán Diovan (Novartis) 80-320 mg Caps 80 mg (env 28). 4305.Caps 160 mg (env 28). 6204.

154-443

Especialidad y dosis recomendada se tomaron de las recomendaciones del Joint National Committee onprevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (1997). Precios (PVP IVA incluído)tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España:http://www.cof.es/bot/farma.htm.


30

F) Conclusiones

Irbesartán es similar en su eficacia antihipertensora al resto de antagonistas AT1,

enalaprilo, atenolol y amlodipino. Tiene la ventaja sobre los inhibidores de la ECA

de un menor riesgo de tos. Faltan evidencias que demuestren si irbesartán reduce

la morbilidad y mortalidad asociada a la hipertensión arterial y si posee un efecto

cardio- y nefroprotector. Mientras no se disponga de esta información, irbesartán,

al igual que el resto de antagonistas AT1, no puede considerarse un fármaco de

primera línea en el tratamiento de la hipertensión arterial y su lugar en la

terapéutica se circunscribiría al tratamiento de pacientes en los que esté indicado

un inhibidor de la ECA pero no lo toleren.

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