MECANISMO DE ACCIN Y DE RESISTENCIA DE LOS NUEVOS AZOLESComo todos los azoles, los derivados triazlicos ejercen su actividad a travs de lainhibicin de algunos de los numerosos pasos que conducen a la sntesis del ergosterol y deotros esteroles. Estos compuestos son componentes estructurales fundamentales de lamembrana fngica y cada uno de ellos tiene funciones especficas. Por lo que respecta alergosterol, ningn otro compuesto puede asumir las suyas y reemplazarlo. Varios son lospasos de la sntesis del ergosterol sobre los que actan los triazoles y el voriconazol enparticular. De ellos, el ms importante es el bloqueo de la enzima 14-lanosterol desmetilasadependiente del citocromo P450 que, como su nombre indica, escinde un grupo metilo dellanosterol y produce un intermediario que es, a su vez, sustrato para un paso sucesivo de lasntesis. Adems, el voriconazol y los otros nuevos triazlicos inhiben pasos posteriores dela va sinttica hacia el ergosterol.En ausencia de esta va, las clulas activan otras vas alternativas, pero que sonmenos eficaces y que, en mayor o menor medida, tambin son inhibidas por los azoles.Adems del efecto producido por la ausencia de ergosterol, la acumulacin de precursorestiene un efecto txico directo sobre las clulas fngica. Las diferencias de espectro quemuestran los distintos compuestos azlicos, y en particular la superior actividad in vitro delos nuevos triazoles, se explican por la mayor afinidad de estos compuestos sobre lasenzimas de la va del ergosterol de las distintas especies de hongos.3Hay que resaltar que la va de sntesis del ergosterol es tambin una va funcional enlas clulas del hospedador, al igual que el sistema de isoenzimas del citocromo P450. Poresa razn, los derivados azlicos no han estado exentos de toxicidad, en ocasiones grave,muy en particular la toxicidad heptica. Los nuevos derivados han mejorado el perfil txico alincrementar la afinidad por las enzimas del hongo, del orden de 250 veces ms, endetrimento de las homlogas celulares.Como se comentar ms adelante, la accin sobre el citocromo P450 es responsablede las numerosas interacciones medicamentosas que presentan estos compuestos, entrelas que hay que citar a frmacos muy utilizados en el manejo de los pacientes con sida(antirretrovirales, rifampicina y rifabutina, etc.) o de trasplantados (ciclosporina, tacrolimus,sirolimus), precisamente dos poblaciones particularmente de riesgo para las micosisinvasoras. El efecto ha podido ser mitigado porque las modificaciones estructuralesintroducidas en las molculas de los triazoles conducen a una disminucin marcada deestos compuestos sobre la afinidad con los sistemas P450 celulares.El desarrollo de la resistencia a los azoles es un fenmeno bien conocido en loshongos del gnero Candida. Adems, algunas de las especies de este gnero, comoCandida krusei, presentan resistencia intrnseca al fluconazol. En pocas pasadas, eldesarrollo y seleccin de resistencias al fluconazol en el curso del tratamiento ha sido biendemostrado, especialmente en el contexto de los pacientes con sida o sometidos atratamientos prolongados. La supresin de la profilaxis secundaria de las infecciones porCandida en estos pacientes ha disminuido el riesgo de seleccin de variantes resistentes alfluconazol y a los nuevos compuestos que se han comercializado en los ltimos aos. Noobstante, algunos anlisis retrospectivos de cepas de archivo procedentes de pacientes concandidiasis tratada con fluconazol han puesto manifiesto que la resistencia cruzada es unhecho y que todos los nuevos derivados presentan sensibilidad disminuida, pues no en vanocomparten con aqul los mecanismos de accin y de resistencia.Por lo que respecta a los hongos filamentosos, en especial Aspergillus, hasta elmomento no se conocen fallos teraputicos atribuibles a la seleccin de cepas resistentesen el curso del tratamiento, aunque s ha sido posible obtenerlas por pases sucesivos en ellaboratorio. Existe adems el riesgo potencial de que se seleccionen resistencias a losazoles por la utilizacin de productos de esta familia como agentes fitosanitarios en laproduccin agrcola de cereales, puesto que las infecciones por Aspergillus y otros hongosfilamentosos son fundamentalmente, de origen exgeno.Varios son los mecanismos por los cuales las clulas fngicas adquieren resistenciaa los azoles, todos ellos demostrados en cepas de laboratorio y, en muchas ocasiones,tambin en cepas clnicas: a) modificaciones del gen ERG11 codificante de la 14-lanosteroldesmetilasa, que produce enzimas con menor afinidad por estos compuestos, b) lasobreexpresin del gen anterior, c) la activacin, por parte del hongo, de vas metablicasalternativas aunque, como se ha dicho, son menos eficientes y tambin son bloqueadas porlos nuevos azoles, y d) la induccin de sistemas de expulsin activa. La mayor parte deestudios estn circunscritos a las levaduras, pero tambin se conoce sistemas de resistenciasimilares en hongos filamentosos.