manejo famacologico de la litiasis renal, revision

FARMACUTICOSDE ATENCIN PRIMARIA

www.elsevier.es/fap

21723761/$ see front matter 2012 SEFAP. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

FAP

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FARMACUTICOSDE ATENCIN PRIMARIA

Publicacin peridica de divulgacin y expresin cientfica de la Sociedad Espaola de Farmacuticos de Atencin Primaria

EdITORIAlEl uso correcto de los medicamentos y la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud

ORIgInAlESProblemas relacionados con la medicacin en el medio ambulatorio

Osteonecrosis de maxilares relacionada con el uso de bifosfonatos

ExPERIEnCIA Y BUEnASPRCTICAS En FARMACIAEn ATEnCIn PRIMARIAAplicacin de una herramienta informtica para mejorar el control de caducidades en medicamentos

FORMACIn COnTInUAdA

Volumen 10 Nmero 1

ISSN: 2172-3761

FAP. 2012;10(1):1824

FORMACIN CONTINUADA

Revisin del tratamiento farmacolgico de la urolitiasis

R. Martnez Prez

Atencin Primaria, Unidad de Gestin Clnica D. Luis Taracido de Bollullos Par del Condado, Servicio Andaluz de Salud, Huelva, Espaa

Correo electrnico: [email protected], [email protected]

PALABRAS CLAVEUrolitiasis;Tratamiento mdico;Clico nefrtico;Prevencin de recidivas

KEYWORDSUrolithiasis; Medical treatment; Renal colic; Prevention of recurrences

Resumen La litiasis renal o urolitiasis es una enfermedad causada por clculos en los riones o vas urinarias. Es muy prevalente y el objetivo del tratamiento mdico es prevenir la recurrencia. Se aconseja la ingesta abundante de lquidos en general y la correccin de los eventuales excesos de aporte de calcio, fosfato, oxalato y purinas. El frmaco de eleccin para el tratamiento del clico nefrtico es diclofenaco, 75 mg por va intramuscular. Se puede asociar a metamizol magnsico 1 o 2 g por va intravenosa a pasar en 20 minutos. Para la prevencin de la recurrencia del clico nefrtico se recomienda diclofenaco 50 mg/8 h durante 7 das. El tratamiento mdico expulsivo para litiasis menores de 10 mm se har con tamsulosina oral 0,4 mg/da o alfuzosina oral 10 mg/da durante 30 das. 2012 SEFAP. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Pharmacological review of urolithiasis

Abstract Renal lithiasis or urolithiasis is a disease caused by stones in the kidneys or urinary tract. It is very prevalent and the purpose of medical treatment is to prevent its recurrence. Abundant intake of fl uids and correction of the possible excess of calcium, phosphate, oxalate and purine contribution are recommended. The medicinal product of choice for the treatment of nephritic colic is diclofenac, 75 mg IM. It can be associated to metamizol magnesium 1 or 2 g IV applied in 20 minutes. For the prevention of the recurrence of the nephritic colic, 50 mg/8h of diclofenac during seven days is recommended. The medical expulsive therapy for minor lithiases of 10 mm should be done with oral tamsulosin 0.4 mg/daily or oral alfuzosine 10 mg/daily for 30 days. 2012 SEFAP. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

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FORMACIN CONTINUADA 19

Introduccin

La urolitiasis ocupa un lugar importante en la prctica diaria siendo una de las entidades clnicas que con frecuencia nos encontramos en la prctica del mdico de atencin primaria.

Representa un serio problema de salud por su magnitud ya que, dependiendo de la zona geogrfica y de las condiciones socioeconmicas, afecta entre un 1 y un 14% de la poblacin1. Se manifiesta habitualmente en forma de crisis rei teradas de clico renal y genera un elevado nmero de consultas mdicas y de ingresos hospitalarios, de gran reper cusin eco nmica y social. El riesgo medio de formacin de clculos a lo largo de la vida oscila entre el 5 y el 10%, segn distintos autores.

En Espaa, segn el estudio realizado por el grupo de urolitiasis de la Asociacin Espaola de Urologa en 1984, la incidencia anual fue de 0,27%, con una prevalencia de 4,16% (prevalencia en el 4,8% de hombres frente a 3,8% en mujeres), con un pico de mxima frecuencia entre la tercera y la quinta dcada de la vida. Se observa un alto porcentaje de recidivas, 50% a los 5 aos, 60% a los 8 aos y de hasta un 70% en plazos mayores de tiempo23. La litiasis recidivante es un problema frecuente con todos los tipos de clculos y, en consecuencia, una parte importante de la asistencia mdica de los pacientes con litiasis.

Actualmente, se considera que tiene un origen multifactorial, en el que participan factores fsicoqumicos, hidrodinmicos y anatmicos.

La tendencia natural a que aumente la frecuencia de esta enfermedad vinculada al desarrollo sociocultural, encuadra a la urolitiasis en el grupo de las llamadas enfermedades de la civilizacin, es decir, de aquellas patologas producidas por nuestras formas de vida, en el caso que nos ocupa en profesiones sedentarias y en personas de clase media4.

Generalidades

El tratamiento clnico ptimo de la urolitiasis requiere conocer:

La etiologa de la formacin de clculos. El metabolismo de la formacin de clculos. La diversidad de procedimientos diagnsticos. El tratamiento racional del clico nefrtico agudo. El tratamiento expulsivo mdico. Los ltimos mtodos de eliminacin de clculos. La profilaxis.

Siguiendo la metodologa habitual de la Asociacin Europea de Urologa, la base cientfica de las recomendaciones o afirmaciones se ha clasificado segn el grado de comprobacin cientfica y el grado de recomendacin (GM) en caso de ser procedente. Los criterios relativos al grado de comprobacin cientfica y grado de recomendacin se recogen en las tablas 1 y 2.

Clasificacin de los pacientes y factores de riesgo

Pueden identificarse distintas categoras de pacientes formadores de clculos basndose en la composicin qumica del clculo y en la gravedad de la enfermedad

(tabla 3). Estas categoras son tiles para tomar decisiones relativas a la necesidad de evaluacin metablica y tratamiento mdico56.

Segn los factores de riesgo, debemos prestar especial atencin a los pacientes que tienen un riesgo alto de formacin recurrente de clculos (tabla 4).

Segn la etiologa y el metabolismo de la formacin del clculo

Los clculos renales son concreciones slidas que se forman en el tracto urinario superior (en la actualidad, slo excep

Tabla 1 Grado de comprobacin cientfica

Grado Tipo de datos cientficos

1a Datos cientficos procedentes de metaanlisis de ensayos aleatorizados

1b Datos cientficos procedentes de al menos un ensayo aletorizado

2a Datos cientficos procedentes de un estudio controlado bien diseado sin aleatorizacin

2b Datos cientficos procedentes de al menos un estudio cuasiexperimental bien diseado de otro tipo

3 Datos cientficos procedentes de estudios no experimentales bien diseados como estudios comparativos, estudios de correlacin y casos clnicos

4 Datos cientficos procedentes de informes u opiniones de comits de expertos o de la experiencia clnica de autoridades en la materia

Modificado de Sackett et al. Fuente: Oxford Centre for Evidencebased Medicine Levels of Evidence (May 2011). Producido por Phillips B, Ball C, Sackett D, Badenoch D, Straus S, Haynes B et al, desde Nov 1998 [citado Mar 2010]. Disponible en: http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025

Tabla 2 Grado de recomendacin

Grado Naturaleza de las recomendaciones

A Basada en estudios clnicos de buena calidad y coherente en los que se abordan las recomendaciones concretas y que incluyen al menos un ensayo aleatorizado

B Basada en estudios clnicos bien realizados pero sin ensayos clnicos aleatorizados

C Emitida a pesar de la ausencia de estudios clnicos de buena calidad directamente

Modificado de Sackett et al. Fuente: Oxford Centre for Evidencebased Medicine Levels of Evidence (May 2011). Producido por Phillips B, Ball C, Sackett D, Badenoch D, Straus S, Haynes B et al, desde Nov 1998 [citado Mar 2010]. Disponible en: http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025


20 FORMACIN CONTINUADA

cionalmente se forman en la vejiga) y, generalmente, estn compuestas por oxalato clcico monohidrato, oxalato clcico dihidrato, fosfatos clcicos, cido rico, otras sustancias orgnicas tales como uratos, cistina, etc., restos orgnicos o por una mezcla de dos o varios de esos componentes7.

Todos ellos, excepto los restos orgnicos, son compuestos que deben pasar al estado slido desde una disolucin (orina) en el tracto urinario superior. Por tanto, el requisito imprescindible para la formacin de clculos es la llamada sobresaturacin de la orina con respecto al componente en cuestin, es decir, en la orina hay una concentracin de compuesto disuelto mayor que la que puede contener, y ese exceso se elimina o bien por la formacin de partculas slidas o va disminuyendo lentamente debido al crecimiento cristalino de los cristales ya presentes7 (tablas 5 y 6).

Tratamiento de los pacientes con clico nefrtico

El clico nefrtico es la presentacin clnica ms frecuente de la litiasis renal y una de las principales urgencias urolgicas. Hasta un 1020% de los varones y un 35% de las mujeres sufrirn al menos un episodio de clico nefrtico durante su vida8.

Analgesia

En los pacientes con un episodio agudo de litiasis, la medida teraputica ms urgente suele ser la analgesia (tabla 7):

Se iniciar el tratamiento con diclofenaco 75 mg por va intramuscular (i.m.) o ibuprofeno 600 mg por va oral (nivel de evidencia 1b, grado de recomendacin A)9. Se puede asociar metamizol magnsico 1 o 2 g, en infusin lenta intravenosa (i.v.) (durante 20).

En caso de no haber hecho efecto la analgesia en una hora, y con clnica tpica, repetir la analgesia anterior o ketoralaco 30 mg i.v./i.m.10.

Como alternativa a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se puede utilizar morfina 10 mg en infusin por va intravenosa (nivel de evidencia 4, grado de recomendacin C)1011. Se recomienda usar los opiceos con precaucin (especialmente la petidina) por la mayor pro

Tabla 3 Categoras de pacientes formadores de clculos

Definicin

Clculos no clcicos

Clculos infecciosos: Fosfato amnico magnsico Carbonatoapatita Urato de amonio

cido ricoUrato de amonioUrato sdicoCistina

Clculos clcicos

Formador de clculos por primera vez sin clculos ni fragmentos de clculos residuales

Formador de clculos por primera vez con clculos o fragmentos de clculos residuales

Formador de clculos recurrentes con enfermedad leve y sin clculos ni fragmentos de clculos residuales

Formador de clculos recurrentes con enfermedad leve y con clculos o fragmentos de clculos residuales

Formador de clculos recurrentes con enfermedad grave con o sin clculos o fragmentos de clculos residuales o con factores de riesgo especficos con independencia de categoras definidas de otro modo (tabla 4)

Fuente: Turk C, Knoll T, Petrik A, Sarica K, Seitz C, Straub M, et al. Gua clnica sobre la urolitiasis. European Association of Urology 2010.

Tabla 4 Pacientes con riesgo elevado de formacin recurrente de clculos

Formacin muy recurrente de clculos (3 clculos en 3 aos)

Clculos infecciososClculos de cido rico y de urato (gota)Nios y adolescentesClculos determinados genticamente: Cistinuria (tipo A, B, AB) Hiperoxaluria primaria Acidosis tubular renal tipo I 2,8dihidroxiadenina (carencia de adenina

fosforribosiltransferasa) Xantina Fibrosis qusticaClculos de brucitaHiperparatiroidismoEnfermedades digestivas (enfermedad de Crohn,

malabsorcin, colitis)Rin solitarioFragmentos residuales de clculos (3 meses despus

del tratamiento de clculos)NefrocalcinosisCarga litisica elevada bilateralAntecedentes familiares de litiasisOtros factores de riesgo en nios formadores de clculos

o pacientes con nefrocarcinosis Enfermedad de Dent (gen CLCN5, ligado al cromosoma X,

sndrome de Fanconi) Sndrome de Bartter (hipopotasemia con alcalosis

metablica hipoclormica) Sndrome de hipomagnesemia e hipercalciuria familiar

(paracelinaI, autosmica recesiva) Nefropata hiperuricmica juvenil familiar, nefropata

qustica medular Sndrome de WilliamsBeuren Antiguos neonatos prematuros

Fuente: Turk C, Knoll T, Petrik A, Sarica K, Seitz C, Straub M, et al. Gua clnica sobre la urolitiasis. European Association of Urology 2010.



babilidad de efectos adversos como vmitos y mayor uso de frmacos de rescate1011.

La asociacin de ansiolticos por va i.m., como el diazepam, puede ser beneficiosa en pacientes que presentan ansiedad, as como los antiemticos en los que presenten nuseas o vmitos (metoclopramida 10 mg i.v. o i.m., si produce efectos extrapiramidales, sustituir por ondansetron i.v. o i.m., 0,15 mg/kg/dosis, mximo 8 mg/6 h)12.

En los pacientes peditricos, el tratamiento mdico slo se diferencia en el ajuste de dosis en la valoracin inicial para el tratamiento analgsico.

En pacientes embarazadas est contraindicada la utilizacin de AINE, especialmente en el tercer trimestre. Se recomienda paracetamol, 1 g oral o por va i.v., puede asociarse morfina, 10 mg en perfusin por va i.v. con suero salino isotnico1213.

Tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos

Los estudios clnicos han demostrado que los AINE (como diclofenaco) proporcionan un alivio eficaz en los pacientes con clicos nefrticos agudos9. Adems, el tratamiento con

Tabla 5 Tipos de clculos renales. Porcentaje

Tipo de clculo %

Clculos de oxalato clcico monohidrato papilares

12,9

Clculos de oxalato clcico monohidrato nopapilares

16,4

Clculos de oxalato clcico dihidrato 33,8Clculos mixtos de hidroxiapatita y oxalato

clcico dihidrato11,2

Clculos infecciosos de estruvita 4,1Clculos de hidroxiapatita 7,1Clculos de brushita 0,6Clculos de cido rico anhidro 3,3Clculos de cido rico dihidrato 4Clculos de cistina 1,1

Fuente: Grases Freixedas F, Conte Viss A, CostaBauz A, Ramis Barcel M7.

Tabla 6 Clasificacin de los clculos renales y recomendaciones teraputicas correspondientes7

Comp. mayor

Comps. minor

Punto anclaje

Tipo de clculo

Caractersticas

COM HAPCODMO

S Papilar T: investigar y tratar las lesiones epiteliales (dficit de vitamina A, abuso de analgsicos, estrs oxidativo, exposicin a sustancias citotxicas), administrar inhibidores de la cristalizacin (citrato o filato)1. En presencia de MO estudiar y controlar la MO urinaria. En presencia de HAP disminuir el pH urinario por debajo de 6,0

COM HAP

MOAUA

No De cavidad T: aumentar la ingesta de lquidos, controlar la MO urinaria (glomerulonefritis, hipertensin, diabetes, etc.), administrar inhibidores de la cristalizacin (citrato o filato)1. En presencia de HAP disminuir el pH urinario por debajo de 6,0. En presencia de AUA aumentar el pH urinario por encima de 5,5

COD MO

COMy/oHAP

No De cavidad T: aumentar la ingesta de lquidos, estudiar y tratar si fuera necesario la hipercalciuria, controlar la MO urinaria (glomerulonefritis, hipertensin, diabetes, etc.)1. En presencia de HAP disminuir el pH urinario por debajo de 6,0 (evitar bebidas carbnicas, dietas excesivamente vegetarianas, ingesta de citratos u otros cidos carboxlicos)

COD MO

HAPNo De cavidad T: aumentar la ingesta de lquidos, estudiar y tratar si fuera necesario la

hipercalciuria, controlar la MO urinaria (glomerulonefritis, hipertensin, diabetes, etc.), disminuir el pH urinario por debajo de 6,0 (evitar bebidas carbnicas, dietas excesivamente vegetarianas, ingesta de citratos u otros cidos carboxlicos)

STR HAP No Infeccioso T: estudiar y tratar la infeccin urinaria

MO Sedimentario HAP MO

STRNo Combinado

(sedimentario y crecimiento)

T: aumentar la ingesta de lquidos, disminuir y controlar el pH urinario (considerar posible acidosis tubular renal), administrar inhibidores de la cristalizacin (fitato, pirofosfato)

AUA: cido rico anhidro; BRU: brushita; Cit: citrato; CYS: cistina; COD: oxalate clcico dihidrato; COM: oxalate clcico monohidrato; F: condiciones de formacin; HAP: hidroxiapatita; : L: localizacin; MO: material orgnica; STR: estruvita; T: tratamiendo recomendado; UAD: cido rico dihidrato; 1: cuando el pH urinario es superior a 6,0 es recomendable la administracin de fitato, mientras que cuando el pH urinario es inferior a 6,0 estn indicados tanto el citrato como el fitato. En caso de acidosis tubular, se debe usar preferiblemente el citrato como inhibidor de la cristalizacin7. Fuente: Grases Freixedas F, et al9.



AINE reduce el ndice de resistencia en los pacientes con clico nefrtico14.

Prevencin de episodios recurrentes de clico nefrtico

En un estudio doble ciego y controlado con placebo, los episodios de dolor recurrente por clico nefrtico fueron significativamente menores en los pacientes tratados con diclofenaco, 50 mg 3 veces al da, durante los 7 primeros das. El efecto fue ms pronunciado en los cuatro primeros das de tratamiento15.

En pacientes con test de nitritos positivo o bacteriuria, se establecer tratamiento antibitico segn pauta establecida por la comisin de infecciones de cada centro.

Cuando no se logre el alivio del dolor mediante procedimientos mdicos, ha de realizarse drenaje mediante endoprtesis o nefrostoma percutnea o mediante extraccin de los clculos.

Efectos de diclofenaco sobre la funcin renal

El diclofenaco puede afectar a la funcin renal en los pacientes con una funcin ya reducida; sin embargo, carece de efectos cuando los riones funcionan con normalidad (grado de comprobacin cientfica: 1b; GR: A)16 (tabla 8).

Expulsin espontnea de clculos

Cuando se prev la expulsin espontnea del clculo, los supositorios o comprimidos de 50 mg de diclofenaco sdico, administrados 2 veces al da durante 310 das, pueden ayudar a que se reduzca el edema ureteral y el riesgo de dolor re currente13.

Tratamiento expulsivo mdico

Si el diagnstico por pruebas de imagen es de litiasis ureteral


4. Arrabal Martn M, coord., et al. Urolitiasis, proceso asistencial integrado. 1. Urolitiasis 2. Calidad de la atencin de salud. 3. Gua de prctica clnica 4. Andaluca I. Sevilla: Consejera de Salud; 2012 [Recurso electrnico]. Disponible en: http://www.juntadeandalucia.es/salud/export/sites/csalud/galerias/documentos/p_3_p_3_procesos_asistenciales_integrados/urolitiasis/urolitiasis.pdf

5. Tiselius HG. Aetiological factors in stone formation. En: Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP, Kerr DN, Ritz E, Winearls CG, editors. Oxford textbook of clinical nephrology. 3 ed. Oxford: Oxford University Press; 2005. p. 120123.

6. Tiselius HG, Ackermann D, Alken P, Buck C, Conort P, Gallucci M. Guidelines on urolithiasis. Eur Urol. 2001;40:36271.

7. Grases Freixedas F, Conte Viss A, CostaBauz A, Ramis Barcel M. Tipos de clculos renales. Relacin con la bioqumica urinaria Laboratorio de Investigacin en Litiasis Renal. Facultad de Ciencias. Universidad de las Islas Baleares. Palma de Mallorca. 1 Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca. Espaa. Arch. Esp. de Urol. 2001;54:86171.

8. BuitragoRamrez F, CalvoHueros JI, BravoSimn B. Estudio y seguimiento del clico nefrtico. Unidad Docente de Medicina de Familia y Comunitaria. Centro de Salud Universitario La Paz. Badajoz. Espaa. Jano. 2005;587:436.

9. Plan Andaluz de atencin a personas con dolor 20102013. Consejeria de salud ISBN: 9788469312216.

10. Fbregas Ecurriola M, Solorzano Cortijo Y, Aragons Fors R. GPC, Litiasis renal y clico renal. Gua Clnica Litiasis Renal y Clico Nefrtico. Fisterra 2011.

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12. Gua Teraputica en Atencin Primaria Basada en la Seleccin Razonada de Medicamentos. Litiasis renal y Clico Nefrtico. 4. ed. SEMFYC; 2011. Disponible en: http://www.guiaterapeutica. net/4edicion/r_problemas.php

13. Trk C, Knoll T, Petrik A, Sarica K, Straub M, Seitzz C. Guideline on Urolithiasis. European Association of Urology. 2011.

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15. Laerum E, Ommundsen OE, Gronseth JE, Christiansen A, Fagertun HE. Oral diclofenac in the prophylactictreatment of recurrent renal colic. A doubleblind comparison with placebo. Eur Urol. 1995;28:10811.

16. Lee A, Cooper MG, Craig JC, Knight JF, Keneally JP. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on postoperative renal function in adults with normal renal function. Cochrane Database Syst Rev. 2007;18(2):CD002765.

PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIN

5. La base cientfica del grado de recomendacin A est basada en:a) Estudios clnicos bien realizados, pero sin ensayos

clnicos aleatorizados.b) Estudios clnicos de buena calidad y coherencia en

los que se abordan las recomendaciones concretas y que incluyen al menos un ensayo clnico aleatorizado.

c) Emitida a pesar de la ausencia de estudios clnicos de buena calidad.

d) Informes de expertos.

6. Los pacientes con riesgo elevado de formacin recu-rrente de clculos son aqullos que presentan:a) Rin solitario.b) Clculos de brucita.c) Nios y adolescentes.d) Todos.

7. El requisito imprescindible para la formacin de un clculo renal es:a) La sobresaturacin de la orina por un compuesto.b) La dilucin de la orina por un compuesto.c) No es necesario ningn requisito.d) Es imprescindible beber mucha agua.

1. Se estima que la poblacin afectada por enfermedad litisica oscila entre:a) 2030%. b) 114%.c) 223%.d) 1618%.

2. La mejor alternativa para el tratamiento del dolor en el clico nefrtico es:a) Antiespasmdicos.b) Analgsicos.c) Antibiticos.d) AINE.

3. Para el tratamiento ptimo de la urolitiasis es conve-niente conocer:a) La etiologa de la formacin de clculos.b) El metabolismo de la formacin de clculos.c) El tratamiento racional del clico nefrtico agudo.d) Todos.

4. El mejor antiinflamatorio no esteroideo para el trata-miento del clico renal es:a) Naproxeno.b) Diclofenaco.c) Aceclofenaco.d) Meloxicam.



RESPUESTAS FORMACIN FARMACUTICOS EN ATENCIN PRIMARIA V9N3

6. d) La intervencin.

7. a) S.

8. c) Deberamos hacer lo que digan los expertos en la enfermedad.

9. c) Debemos tener presente la posibilidad de que haya ensayos no publicados.

10. b) No tenemos por qu incluirlo, son documentos diferentes.

1. b) Nos da igual.

2. d) Usaremos la informacin disponible de diversas fuentes.

3. d) Valoraremos si algn subgrupo de pacientes puede beneficiarse de ella.

4. b) No se puede comparar un frmaco que se administra por va oral con otro por va tpica.

5. b) Fracturas vertebrales que dan sntomas.

8. En el tratamiento de los clculos de oxalato clcico monohidrato de cavidad, es falso:a) Hay que aumentar la ingesta de lquidos.b) En presencia de hidroxiapatita disminuir el pH urina

rio por < 6,0.c) Seguir dieta baja en protenas animales.d) En presencia de cido rico anhdro hay que aumen

tar el pH > 5,5.

9. El clico nefrtico:a) Es la presentacin clnica ms frecuente de la litiasis

renal.b) Es ms frecuente entre varones que entre mujeres.c) A y B son correctas.d) Todas son falsas.

10. Seale la correcta:a) En las pacientes embarazadas se pueden usar los

AINE para el tratamiento inicial de dolor en el clico nefrtico, especialmente en el 3.er trimestre.

b) En los pacientes peditricos, el tratamiento mdico slo se diferencia en el ajuste de dosis en la valoracin inicial para el tratamiento analgsico.

c) El tratamiento con AINE induce resistencias en el tratamiento del clico nefrtico.

d) El diclofenaco puede afectar la funcin renal aun cuando sta sea normal.


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