Manejo de anemia en Manejo de anemia en enfermedad renal crónica.enfermedad renal crónica.

Nuevos agentes Nuevos agentes estimuladores de estimuladores de

eritropoyesiseritropoyesis

Dra. Miriam Alvo A.Jefe Sección de NefrologíaHospital Clínico U. de Chile

Tópicos

• Generalidades de anemia en IRC

• Fisiología del Eritrón

• Manejo del fierro

• Eritropoyetina y nuevos agentes estimulantes

de la eritropoyesis

Prevalencia de anemia según VFG

Prevalencia de anemia según VFG

Causas de la Anemia en la Insuficiencia Renal Crónica

Déficit de Eritropoyetina Déficit de Fierro Otras

– Acortamiento de la sobrevida del glóbulo rojo

– Déficit de Folato

– Toxicidad urémica

– Hiperparatiroidismo

– Toxicidad por Aluminio

– Hemólisis relacionada a la diálisis

Balance de fierro en hemodiálisis

Ingresos disminuidos Pobre ingesta Disminución de la absorción, interacción

con fármacos (quelantes antiacidos) Inflamación aumento hepcidina Pérdidas aumentadas Hemodiálisis 6-7 mg/sesión Exámenes: 1 mg. por ml Sangramiento oculto 7%

Hepcidina

Hormona peptídica reguladora del fierro que se sintetiza en hígado.

Hepcidina se une a ferroportina (canal iónico que exporta fierro) lo que la lleva a su internalización y destrucción disminuyendo la entrega de fierro desde los tejidos (SRE) al plasma.

Disminuye absorción intestinal de fierro

Hepcidina es inducida por fierro e inflamación y suprimida por hipoxia y actividad eritropoyetica

Puede contribuir al bloqueo inflamatorio

Ferropenia en diálisis

48 pacietes incidentes

Hemoglobina 7.5 g

% saturación menor 21%

Mielograma todos sin depósitos de fierro

Fudin R. Nephron 1998;79-299-305

Fierro endovenoso en diálisis sin EPO en Chile

Pacientes 43 Ferritina < 100 23 Hto. pre fierro parenteral 23.5% Hto. post fierro parenteral29.5% (3-6 meses) No responden 6 pacientes

HDA Infección prótesis Hto. basal 38%

Dosis inicial 100 mg/sem. x 5 Dosis de mantención 100 mg c/ 15

días

Alvo M. Rev Med Chil. 2002 ug;130(8):865-8

Valores objetivo en hemodiálisis

DOQIDOQI

La cantidad suficiente de fierro que permita

mantener un Hb 11-13 g/dL y que mantiene un

TSTAT > 20% y ferritina > de 200 ng/mL y se

sugiere no > mayor de 500.

DRIVE

• 134 pacientes

• Hemoglobina menor de 11 g.

• Ferritina 500 a 1200 ug/l

• Eritropoyetina mayor de 225 u/kg/sem.

• Intervención aumento EPO en 25% y placebo o gluconato férrico 125 mg. por 8 dosis

Concentración de EPO según patología

Hitos en eritropoyetina

1977 Purificación desde la orina en pacientes con anemia aplástica

1983 Aislamiento y clonación del Gen

1989 Uso clínico

Eritropoyetina en células peritubulares

Causas de resistencia a la eritropoyetina

• Déficit de fierro• Inflamación• Malignidad• Hiperparatiroidismo severo• Diálisis inadecuada• Desnutrición• Hémolisis• Anticuerpos contra la eritropoyetina

I

Aplasia pura de globulos rojos

• Anemia severa.

• Dependencia de transfusiones.

• Bajo recuento reticulocitario < 10.000/mm3 (N: 30.000-200.000)

• Ausencia de precursores eritroides en al médula.

• Descartada presencia de Parvovirus B19, VIH, hepatitis, EBV, CMV

Aplasia pura de glóbulos rojoscaracterísticas de anticuerpos anti

EPO• Clase Ig G, no monoclonales• Unión a EPO glicosilada y deglicosilada• Inhiben la formación de colonias eritroides en

médula ósea• Inducidos por terapia con EPO (no presentes en

sueros previos)• Reconocimientde epitopos conformacionales• Reacción alérgica en sitios de inyección previa EPO

s.c. al dar por vía i.v.

Objetivos de los nuevos ESA

Menor costo

Administración más convenientes

- Vía

- Dosificación

Seguros y eficaces

No antigénicos

Estrategias para prolongar la vida media de la EPO

Glicosilación EPO Darbepoietina

Dímeros o trímeros de la EPO

EPO pegilada CERA

EPO miméticos Hematide

Estabilizadores de la EPO

Darbepoietina

Comparación de vidas medias entre Darbepoietina y EPO

Eficacia de Darbepoietina α

Vanrenterghem Y et al. Kidney Int. 2002 Dec;62(6):2167-75.

CERA(Continuous Erythropoietin

Receptor Activator)

Cadena polimérica larga inserta en la molécula de EPO

- Metoxipolietilen glicol (PEG)

Afinidad baja por el receptor de EPO

Vida media larga ( ~ 130 horas)

Actividad eritropóyetica aumentada

Uso IV o SC cada 2, 3 o 4 semanas

Comparación entre EPO y CERA

Comparación de vidas medias

Hematide ®

Péptido sintético

Se une y activa el receptor de EPO

Secuencia de aminoácidos no relacionada a la EPO, molécula pegilada.

Dosis intravenosa, acción prolongada.

Se observa aumento de la hemoglobina > 1.0 gr/dl en 6/7 pacientes a los 28 días de la dosis

Puede ser usada en pacientes con aplasia pura de células rojas secundaria a anticuerpos anti-EPO

Mecanismo de acción de los estabilizadores de HIF

FG-2216

Inhibidor de la propil hidroxilasa Molécula pequeña, no es un péptido Activa por vía oral Incrementa la EPO endógena en 3-5 veces Disminuye la hepcidina mejora la absorción

Fe oral y su metabolismo celular Modula mediadores inflamatorios Sin efectos adversos serios

Respuesta de la hemoglobina al FG-2216

Conclusiones

La anemia en IRC es frecuente y su causa es multifactorial

Es esencial corregir todas los factores especialmente los depósitos de

fierro

La eritropoyetina significó un avance cuántico en el adecuado manejo

de la anemia en IRC

El desarrollo de los nuevos ESA se basa en la comprensión del

mecanismo de acción de la EPO.

Los objetivos son un menor costo, mayor seguridad facilidad de

administración y estabilización de la hemoglobina

Existe la potencialidad de encontrar nuevos beneficios mas allá de la

corrección de la anemia.

Manejo de anemia en Manejo de anemia en enfermedad renal crónica.enfermedad renal crónica.

Nuevos agentes Nuevos agentes estimuladores de estimuladores de

eritropoyesiseritropoyesis

Dra. Miriam Alvo A.Jefe Sección de NefrologíaHospital Clínico U. de Chile