leucotrienos

LEUCOTRIENOS

Seminario del curso Bioquímica y NutriciónFacultad de Medicina «Hipólito Unanue»Universidad Nacional Federico Villarreal

Por CUBAS LEÓN, Juan Aníbal

¿QUÉ ES EL LEUCOTRIENO?

JUAN ANÍBAL CUBAS LEÓN UNFV- MH

Seminario del curso Bioquímica y Nutrición II

Facultad de Medicina «Hipólito Unanue»

Universidad Nacional Federico Villarreal

Leucotrienos

Deben su nombre al hecho de que originalmente fueron aislados a finales de los años 1970 a partir de los leucocitos y se vio que contenían tres enlaces dobles conjugados en su estructura hidrocarbonada.

El leucotrieno LTB4.

SÍNTESIS DE LEUCOTRIENOS





LeucotrienosLa liberación de ácido araquidónico de las reservas hísticas, es la primera fase de la síntesis de los leucotrienos Las lipooxigenasas metabolizan también el ácido araquidónico hasta dar diversos productos con el grupo hidroxi-peroxi en posiciones distintas e incrementar así la síntesis de leucotrienos. Los metabolitos del ácido araquidónico, tanto de la vía de la ciclooxigenasa como de la lipooxigenasa, tienen una definida e importante participación en las diversas etapas del proceso inflamatorio. Diversos fármacos contribuyen a mejorar el proceso inflamatorio al inhibir enzimas específicas.






Leucotrienos

Síntesis de las leucotrienos clínicamente relevantes a partir del ácido araquidónico. Varios estímulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al ácido araquidónico en los fosfolípidos de membrana. Los leucotrienos se identifican como LT. Los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4 se conocen como peptidoleucotrienos debido a la presencia de aminoácidos. Los peptidoleucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son componentes de la sustancia lenta de anafilaxis. El sufijo 4 en cada molécula se refiere al numero de C=C que están presentes. Coloque el cursor sobre los intermediarios para ver la estructura.






Leucotrienos

SÍNTESIS DE LEUCOTRIENOS “


Seminario del curso Bioquímica y

Nutrición



LeucotrienosVÍA DE LAS LIPOOXIGENASAS

Los metabolitos provenientes del ácido araquidónico reciben el nombre de ácidos de hidroxiperoxieicosatetraenoicos (HPETE). La 5-lipooxigenasa constituye una de las enzimas más importantes de este grupo, pues a partir de ellas se sintetizan los leucotrienos. Cuando se incrementan las cantidades de Ca++ intracelular, la 5-lipooxigenasa se une con la proteína que la activa y dicha unión activa la enzima que aumenta la síntesis de 5-HPETE y leucotrienos.

ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE LOS LEUCOTRIENOS




LeucotrienosEl LTB4 posee una potente actividad pro-inflamatoria debido a que induce el reclutamiento, activación y migración de neutrófilos, eosinófilos y monocitos; además estimula la formación de interleucina 5 a partir de los linfocitos T y consiente la liberación de interleucina 6 por parte de los monocitos; el efecto final es un aumento de la permeabilidad microvascular y de las secreciones mucosas.






Leucotrienoslos cistenil-LT, en particular el LTC4 y LTD4 son potentes constrictores de las células musculares lisas de vías aéreas y de vasos sanguíneos, con una actividad cercana a 1000 veces superior de la metacolina e histamina; gracias a su mayor estabilidad metabólica el LTE4 se caracteriza por una acción menos potente pero más duradera. Además poseen otras funciones: estimulan la secreción de moco, aumentan la permeabilidad vascular, reducen la depuración mucociliar y muestran también complejas interacciones con otros mediadores inflamatorios, debido a que estimulan la producción de PAF en el endotelio basal y la liberación de los neuropéptidos endógenos contribuyendo en tal modo al mantenimiento de la inflamación neurógena.







LeucotrienosLeucotrieno

Principales sitios de Síntesis

Principales Acciones Biológicas

LTB4

monocitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales

Induce quimiotaxis de leucocitos y su agregación, incrementa la permeabilidad vascular, proliferación de células T y la secreción de IFN-γ, IL-1 e IL-2

LTC4

monocitos, macrófagos alveolares, basófilos, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales

Es componente de la SRSA*, vasoconstrictor de la microvasculatura, permeabilidad vascular y broncoconstricción y secreción de IFN-γ

LTD4

macrófagos y monocitos alveolares, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales

Componente predominante de SRSA, vasoconstrictor de la microvasculatura, permeabilidad vascular y broncoconstricción y secreción de IFN-γ

LTE4 mastocitos y basófilos

Componente de SRSA, vasoconstrictor de la microvasculatura y broncoconstricción

*SRSA (siglas en Inglés) = sustancia de reacción lenta de anafilaxis

EL ROL DE LOS LT EN LA PATOGÉNESIS DEL ASMA:





Leucotrienos

Las células inflamatorias presentes en las vías aéreas son capaces de producir LT.

Los LT se encuentran aumentados en líquidos biológicos de pacientes asmáticos, en condiciones naturales o después de pruebas de provocación bronquiales.

Los LT participan en la broncoobstrucción en los asmáticos

ANTILEUCOTRIENOS





Leucotrienos

En los últimos años han sido sintetizados numerosos antileucotrienos sin embargo muchos de estos han sido retirados por una escasa eficacia o por potenciales problemas de toxicidad; las moléculas aprobadas para uso en humanos presentan características peculiares, presentan una actividad protectora contra la broncoconstricción inducida por estímulos específicos (ejercicio, hiperventilación de aire frío, inhalación de alergenos y la ingestión de aspirina en pacientes sensibles a este fármaco) y manifiestan una acción broncodilatadora aditiva a la de los beta 2 agonistas. Muchos estudios a mediano y largo plazo han demostrado que los antileucotrienos inducen un aumento de los valores de la funcionalidad respiratoria, limitan el consumo de otros fármacos antiasmáticos y mejoran la calidad de vida






Leucotrienos

Los antileucotrienos pueden ser subdivididos en cuatro clases en base al mecanismo de acción:

- Clase I: inhibidores de la FLAP

- Clase II: inhibidores de la 5-LO

- Clase III: antagonistas del LTB4

- Clase IV: antagonistas de los cistenilleucotrienos






Leucotrienos

Los leucotrienos (LT) son ácidos grasos derivados del metabolismo oxidativo del ácido araquidónico por la vía de la 5-lipooxigenasa. Deben su nombre al hecho de que originalmente fueron aislados a finales de los años 1970 a partir de los leucocitos y a que contienen tres enlaces dobles conjugados en su estructura hidrocarbonada.

El leucotrieno LTB4.

Gracias

Seminario del curso Bioquímica y NutriciónFacultad de Medicina «Hipólito Unanue»Universidad Nacional Federico Villarreal

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