Medicina internaAnálisis critico de un

ensayo clínicoFarmacología clínica30/08/2012

Datos Generales• 1. Título del Artículo Ribaroxaban en pacientes con un

síndrome coronario agudo reciente• 2. Autor (es):Jessica L. Mega, M.D., M.P.H., Eugene Braunwald, M.D., Stephen D. Wiviott, M.D., Jean-Pierre Bassand, M.D., Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., Christoph Bode, M.D., Paul Burton, M.D., Ph.D., Marc Cohen, M.D., Nancy Cook-Bruns, M.D., Keith A.A. Fox, M.B., Ch.B., Shinya Goto, M.D., Sabina A. Murphy, M.P.H., Alexei N. Plotnikov, M.D., David Schneider, M.D., Xiang Sun, Ph.D., Freek W.A. Verheugt, M.D., and C. Michael Gibson, M.D., for the ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators

• 3.Fuente: The new England journal of medicine

Vol 336 No 1 Año 2012• 4. Tipo de Estudio Ensayo clínico controlado doble ciego aleatorizado• Nivel de Evidencia Ib

5 ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los tratamientos de manera aleatoria? Si.

Enrollment occurred within 7 days after hospital admission for an acute coronary syndrome. The condition of patients needed to be stabilized before enrollment, with the initial management strategies (e.g., revascularization) completed (for details, see the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org). All patients provided written informed consent. Patients were randomly assigned in a 1:1:1 fashion to twice-daily administration of either 2.5 mg or 5.0 mg of rivaroxaban or placebo, with a maximum follow-up of 31 months. All patients were to receive standard medical therapy, including low-dose aspirin; they were to receive a thienopyridine (either clopidogrel or ticlopidine) according to the national or local guidelines. Randomization was stratified on the basis of planned use of a thienopyridine. Patients were then to be seen at 4 weeks, at 12 weeks, and thereafter every 12 weeks.

• El enrolamiento se realizó los primeros 7 días después de haber ingresado al hospital por Síndrome Coronario Agudo. La condicione de los pacientes necesitaba ser estabilizada antes del ingreso al estudio con las estrategias iniciales de manejo (ej. revascularización)

• Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1:1 para recibir 2.5 mg o 5 mg de rivaroxaban o placebo con un seguimiento máximo de 31 meses.

• Los pacientes recibieron además manejo médico estándar según las guías locales o nacionales.

• La aleatorización se estratificó en base a la utilización prevista de una tienopiridina ( clopidogrel o ticlopidina).

• Los pacientes serían vistos a las 4 semanas, 12 semanas y después cada 12 semanas.

6 ¿Se realizó un seguimiento completo? No, ya que se presento:• Discontinuación prematura:• 26.9% en pacientes con dosis de 2.5mg de

rivaroxaban• 29.4% en pacientes con dosis de 5 mg de

rivaroxaban• 26.4% en queines recibieron placebo

razón mas frecuente de discontinuación de rivaroxaban: reacciones adversas y elección del paciente.

• 7¿Se consideraron todos los pacientes en la conclusión del ensayo? (Pérdidas)Si, No.

• No se consideraron todos lo pacientes en la conclusión ya que 184 fueron excluidos del analisis del estudio antes del esenmascaramiento de los resultados, dado que se presentaron violaciónes de buena práctica Clínica en tres sitios

• 8 ¿Se analizaron los pacientes en los grupos a los cuales fueron asignados de manera aleatoria (intención de tratar) Si

• El análisis de eficacia se realiza de acuerdo a la intensión de tratamiento que incluye los paciente aleatorizados y los eventos que se produjeron luego de su aleatorización pero no luego de la terminación del estudio. Teniendo en cuenta la evaluación 30 días posterior a descontinuar el medicamento en un grupo y en el segundo grupo que no recibió el medicamento 30 días luego.

9. ¿ Se mantuvo enmascarada la aplicación del tratamiento hacia los pacientes del ensayo, los clínicos y el personal del estudio?

R: SI

10 ¿Eran similares los grupos, en sus características de base, al iniciar el ensayo? Si No • RESPUESTA: SI

Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome

Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome

•11 ¿Aparte de la

intervención experimental bajo estudio, se trataron los grupos de la misma forma

en otras co-intervenciones?

RESPUESTA: SI

12 COMO SE EVALUAN LOS RESULTADOS?

• Reducción Absoluta de Riesgo (RAR) 1.8 • Riesgo Relativo (RR) 0.83• Reducción del Riesgo relativo (RRR) 0.16

RR: 8.9/10.7: 0.83RAR: 10.7 – 8.9: 1.8RRR + RR: 1RRR: 0.16NNT: 1/RAR: 0.55

• EFFICACY END POINTS

• Rivaroxaban significantly reduced the primary efficacy end point of death fromcardiovascular causes, myocardial infarction, or stroke, as compared with placebo, with rates of 8.9% and 10.7%, respectively (hazard ratio, 0.84; 95% confidence interval [CI], 0.74 to 0.96; P=0.008) (Fig. 1). These results were consistent in the intention-to-treat analysis (P=0.002)

• ¿Según la magnitud de la RRR, es eficaz el tratamiento? RTA// Si XXXX 0.16

13• La estimación del efecto es precisa (Intervalo de

Confianza)? Si• El intervalo de confianza utilizado fue? > 90% 50% -

89% <50% • El grado de significancia estadística fue P< 0.05 p>

0.05 iv.• El tamaño de muestra utilizado, fue calculado ? y su

número fue:

14 Aplicación de los Resultados

• ¿Pueden aplicarse los resultados del estudio a la asistencia de mis pacientes?• ¿ Se consideraron los resultados

clínicamente importantes?

• Si, puede aplicarse a los pacientes el medicamento RIVAROXABAN, puesto que en cuanto a disponibilidad es factible.

• Hay disponibilidad de datos para comparar con medicamentos anticoagulantes como la warfarina y ximelagatrán con el cual se el RIVAROXABAN presenta disminución de riesgo cardiovascular y disminución del riesgo de sangrado, aunque este continua presente.

• Las características de los pacientes utilizadas en el estudio incluyen:• Edad, sexo, raza, peso, TFG, historia medica de DMT2,

HTA, hipercolesterolemia, enfermedad coronaria, tipo de diagnostico, intervencion realizada (PCI y bypass coronario)• Región estudiada: importante que se incluyen pacientes de

SURAMERICA• Medicacion recibida concomitantemente

• En la practica clínica se aplican este tipo de pacientes estudiados, por lo que las características de mis pacientes son equiparables a las del estudio.• En el estudio se incluyen pacientes de SURAMERICA, aunque

no se especifica las regiones especificas estudiadas.

• El seguimiento clínico fue visto a las 4 semanas, a las 12 semanas, y posteriormente cada 12 semanas. No se conocen mas datos de seguimiento.

“LA DECISIÓN DE SI UN TRATAMIENTO ES O NO MAS EFICAZ QUE EL DE REFERENCIA NO DEBE BASARSE EXCLUSIVAMENTE EN EL

RESULTADO DE UNA PRUEBA DE SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA”.

• DESCENLACES CLINICOS IMPORTANTES:

• La variable principal de eficacia se compone de muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebro vascular.

DESCENLACES CLINICOS IMPORTANTES:

DESCENLACES CLINICOS IMPORTANTES:• Las ventajas del RIVAROXABAN se observaron independientemente si los

pacientes presentan una angina inestable, STEMI, IMSEST y a través de las distintas regiones geográficas.

• Las dos dosis de RIVAROXABAN redujeron significativamente la variable principal de eficacia.

• En términos de seguridad, las dos dosis de RIVAROXABAN aumentantan las tasas de hemorragia grave y hemorragia intracraneal, en comparación con el placebo, sin un aumento significativo de hemorragia fatal.

• La dosis más baja de RIVAROXABAN da menos hemorragia que la dosis más alta.

• La dosis de 2,5 mg de RIVAROXABAN redujo la variable principal de eficacia, en comparación con el placebo, y también redujo el riesgo de muerte por causas cardiovasculares • Reducción relativa del 34%, la reducción absoluta, 1,4 puntos porcentuales• Reducción relativa , el 32%, la reducción absoluta, 1,6 puntos porcentuales

• Las tasas de eventos adversos, distintos episodios de sangrado, fueron similares en el grupo combinado de rivaroxaban y el grupo placebo.

15 Los beneficios de la intervención compensan los riesgos, costos o efectos secundarios de la intervención?

• Si, puesto que el beneficio en cuanto a mortalidad superaría el riesgo de sangrado , en el contexto de su utilizacion a bajas dosis ya que en términos de eficacia , el rivaroxaban tiene un impacto estadisticamente significativo a dosis de 2.5 mg sobre la mortalidad cardiovascular (razón de riesgo, 0,84, 95% intervalo de confianza [IC], 0,74 a 0,96, p = 0,008

LOS BENEFICIOS DE LA INTERVENCIÓN COMPENSAN LOS RIESGOS, COSTOS O EFECTOS SECUNDARIOS DE LA

INTERVENCIÓN?

• Además, rivaroxaban redujo el riesgo de trombosis del stent (razón de riesgo, 0,69, 95% CI, 0,51 a 0,93; P = 0,02).

LOS BENEFICIOS DE LA INTERVENCIÓN COMPENSAN COMPENSAN LOS RIESGOS, COSTOS O EFECTOS

SECUNDARIOS DE LA INTERVENCIÓN?

• En cuanto al perfil de seguridad del farmaco se puede decir que pese a que es un claro factor de riesgo para hemorragia mayor (RR, 3,96, 95% CI, 2,46 a 6,38, P <0,001). No hubo diferencia significativa en las tasas de hemorragia fatal asociado con rivaroxaban en comparación con placebo (0,3% frente a 0,2%, P = 0,66).

• La frecuencia de hemorragia estuvo directamente relacionada con la dosis y se presento en menor frecuencia en el grupo de dosis de 2.5 mg

16 CONCLUSIÓNPuntos desfavorables• Incluyeron pacientes con infarto agudo de miocardio

con elevación del ST, infarto agudo del miocardio sin elevación del ST y angina inestable

• La interrupción del tratamiento se produjo en el 26,9% de los pacientes que recibieron la dosis de 2,5 mg de rivaroxaban, 29,4% que recibieron la dosis de 5 mg de rivaroxaban,y el 26,4% que recibieron placebo. Por reacciones adversas y decisión del paciente.

• No se puede realizar conclusiones en relación a re-estenosis de STENT ya que no era objetivo del estudio

Puntos favorables• SI especifican las perdidas• SI especifican intervenciones,

especialmente antiagregacion concomitante• Adecuada aleatorización • Estudio realizado en 44 países

16 CONCLUSIÓN

• Consideramos que los resultados son validos pero no son completamente aplicables a nuestra población ya que: la población estudiada fue principalmente caucásicos y asiáticos , solo un 10% aproximadamente correspondía a instituciones en Suramérica.

• Es necesario resaltar el aumento del riesgo de hemorragia mayor, sin importar el no aumento significativo de hemorragia fatal, por lo que de considerarse esta terapia deberá ser a dosis mínimas. Evitarla en pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular incluyendo AIT.

16 CONCLUSIÓN