la expansión del espectro de enfermedades proteína g

7/27/2019 La expansión del espectro de enfermedades proteína G

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La expansión del espectro de enfermedades proteína G

Enfermedad que causa mutaciones a menudo revelan las principales vías de la regulación fisiológica y susmecanismos moleculares subyacentes. Las mutaciones en las proteínas triméricas de unión a nucleótidos deguanina (proteínas G), que transmiten señales iniciadas por fotones, odorantes, y una serie de hormonas yneurotransmisores, causan muchas enfermedades. En su mayor parte, las enfermedades se limitan a unconjunto de trastornos endocrinos fascinantes pero rara (Tabla 1). 1 Un estudio reciente sugiere que las

mutaciones en las proteínas G también puede conducir a la hipertensión esencial. 2 Si este estudio escorrecto, la hipertensión puede ser una de varias enfermedades comunes causadas por defectos en estosubicuos moléculas ofsignaling familiares. Esta revisión se centra principalmente en los descubrimientosrecientes que nos ayudan a entender la patogénesis y la fisiopatología de las enfermedades causadas pormutaciones de la proteína G. También se discuten los mecanismos moleculares subyacentes de la proteínaG de señalización, un tema que ha sido revisado recientemente en detalle en otra parte. 3-6 Las mutacionesque alteran la activación de la proteína G puede causar trastornos caracterizados por una transmisióninsuficiente o excesiva de las señales (Tabla 1). Disminución de la transmisión de señales - la pérdida de lafunción - el resultado de mutaciones que alteran la capacidad de la proteína G para ser activado porreceptores de hormonas. El aumento de la transmisión de señales - ganancia de función - el resultado demutaciones que imitan o aumentan la activación de los receptores.

Estructura y función de las proteínas G Proteínas G transmiten señales desde cada uno de los receptores más bronceado 1.000 a muchos diferentesefectores intracelulares, incluyendo enzimas y canales iónicos. 5,6 La proteína G se componedeuna subunidad de una que se une débilmente a un dímero estrechamente asociado formado por unasubunidad B y una subunidad G (Fig. 1A); cada una de las tres subunidades es codificado por un genseparado, seleccionada de un 16, 6 b, y 12 genes g, respectivamente. Varios G A proteínas definen diferentestrímeros de proteína G (G s, G q, G i, t T, y así sucesivamente), cada uno de los cuales regula un conjuntodistintivo de las vías de señalización corriente abajo (Tabla 2). La actividad de una proteína G trimérica seregula por la unión y la hidrólisis del trifosfato de guanosina (GTP) por el G una subunidad (Fig.2). Una subunidad a la que está obligado difosfato de guanosina (GDP) está inactiva y se asocia con el

dímero bg. La activación de un receptor por un ligando hace que el complejo abg para liberar PIB.Estaliberación es seguido por la unión de GTP a la subunidad a, después de lo cual la subunidad A-GTP sedisocia de BG y del receptor. Este complejo o la libre Bg dímero entonces activa los efectores. 6 Laconversión de GTP a GDP termina la señal, debido a los complejos de la subunidad del PIB no tienen lacapacidad de regular los efectores e inactivar bg uniéndose a ella. G defectos de proteínas pueden causar laenfermedad de varias maneras. La producción de una proteína G que no se puede hidrolizar GTP yterminar los resultados de señal en persistentemente elevada actividad del efector aguas abajo, incluso enausencia de estímulos extracelulares (fig. 2). Disminución de la producción de una proteína G normal o laproducción de una proteína G inestable puede reducir la respuesta normal a la estimulaciónhormonal. Anomalías que afectan a la capacidad de una proteína G para cambiar al estado "encendido"pueden resultar en un aumento o una disminución en la señal de corriente abajo. Un aumento de los

resultados cuando la proteína defectuosa lanzamientos PIB y se une GTP más rápido de lo normal, y unadisminución de los resultados cuando la proteína libera PIB más lentamente o se une GTP menos avidez(Fig. 2).

DEFECTOS EN LA TERMINACIÓN DE proteína G SEÑALIZACIÓN Para apagar la señal, una proteína G debe escindir el g-fosfato a partir de GTP en una reacción que requierela asociación de la g-átomo de fósforo con el oxígeno de una molécula de agua. Para catalizar esta reacción,los átomos de en-involucrados deben estar dispuestos con precisión adyacente a los aminoácidos vecinos deG A (Fig. 3). Cuando la capacidad de estos aminoácidos para estabilizar la disposición exacta de los átomosse deteriora, la hidrólisis de GTP se hace más lenta y la terminación de la señal se retarda, causandotrastornos caracterizados por señales persistentes y excesiva generados por la proteína G anormal.

Cólera La diarrea acuosa causada por Vibrio cholerae resultados de la secreción de sal y agua en el intestino, unasecreción estimulada por el aumento de las concentraciones de AMP cíclico (AMPc) en células de lamucosa. 27 exotoxina patógena de la bacteria, una enzima, se une el difosfato de adenosina (ADP)-ribosa



fracción intracelular de la nicotinamida adenina dinucleótido a la cadena lateral de un residuo clave dearginina (en la posición 201) en el G s a, el regulador estimulante de la adenilil ciclasa. Como unestabilizando una delicada pieza dedo de la maquinaria, la cadena lateral de este arginina acelera lahidrólisis de GTP mediante la celebración de un átomo de oxígeno del g-fosfato exactamente en el lugarcorrecto (Fig. 3). La unión de ADP-ribosa a la cadena lateral disminuye notablemente la hidrólisis de GTPy bloquea un T s en su forma unida a GTP activo. Toxinas similares son responsables de la diarrea delviajero causada por ciertas cepas de Escherichia coli. 28

Acromegalia Los primero oncogénicos G A mutantes se encontraron en los genes G sa de tumores de la hipófisis de lospacientes con acromegalia. 25,29 El mutante T s un oncogén, apodado gsp (para la proteína Gestimuladora), se encuentra en el 40 por ciento de los tumores somatotrópicas en tales pacientes. 29,30 Lasproteínas codificadas por gsp tienen los mismos defectos de terminación de señal que se producen en elcólera - la incapacidad de hidrolizar GTP y la estimulación persistente de la adenilato ciclasa. La proteínacodificada por gsp es oncogénica debido a que imita la señal intracelular desencadenada por la hormona delcrecimiento de la hormona liberadora, que normalmente estimula un receptor que activa T s y la síntesis deAMPc; como la hormona de liberación, gsp estimula la secreción de la hormona del crecimiento y aumentala proliferación de somatotrofos. Al igual que con la mayoría de los oncogenes, gsp resultado de mutacionessomáticas que se producen en el tejido afectado, de hecho, un gsp mutación de la línea germinal es casi

seguro que ser letal. La mayoría de las mutaciones en gsp sustitución de otros aminoácidos para el resto dearginina que es un objetivo de la toxina del cólera en las células intestinales, unas pocas mutacionesreemplazar una cerca glutamine.25 Tanto los arginina y glutamina "dedos" mantienen rápida hidrólisisGTP mediante la estabilización de la g-fosfato de GTP (fig. 3).

Otras mutaciones activadoras en G a Las mutaciones en gsp se pueden encontrar en cualquier tumores derivados de una célula en la que elcAMP estimula la proliferación celular. El síndrome de McCune-Albright es un claro ejemplo de los efectosde estas mutaciones. Este síndrome se caracteriza por la displasia fibrosa poliostótica, regiones dispersas dehiperpigmentada (café con leche) la piel, y hiperfunción autónoma de una o más glándulas endocrinas, sinoque se traduce en la pubertad precoz gonadotrofina independiente, hipertiroidismo, síndrome de Cushing, o

acromegalia. Los tejidos afectados de los pacientes con este síndrome contienen mutaciones gsp quecodifican sustituciones para el dedo arginina que también está mutado en tumores de la hipófisis (fig. 3)0,26 Todas las manifestaciones de este síndrome congénito (pero no heredable) reflejan unamutación gsp que se produjo a principios en el desarrollo del embrión, en el ADN de una célula cuyaprogenie contribuirá a la distribución del mosaico de las células afectadas más adelante en vida.26, 31 deAMPc intracelular, como la elevación del cAMP hormonas, normalmente estimula la proliferación de lascélulas en las glándulas ( tiroides, corteza suprarrenal, ovario, y pituitaria) que dan lugar ahyperfunctioning tumores en pacientes con el síndrome de McCune-Albright. La hiperpigmentacióncutánea no resulta de la proliferación excesiva de las células, pero a partir de la mimick-ción del efectonormal de la hormona estimulante de los melanocitos en los receptores que utilizan Gs para aumentar lasíntesis de cAMP en los melanocitos. La patogénesis de las lesiones óseas no está claro. Gs un activado por

mutaciones puede ejercer su efecto patogénico sobre los osteoclastos o fibroblastos, imitando los efectosnormales de regulación de la hormona paratiroidea, calcitonina, o otras hormonas. Los pacientes con elsíndrome de McCune-Albright también tienen una mayor incidencia de arritmias y muerte súbita eninfancy32, los niveles elevados de Gs tal vez una actividad en los miocitos cardíacos y fibras conductorasproducen los mismos efectos arritmogénicos como aminas b-adrenérgicos. Algunos funcionanautónomamente adenomas tiroideos puerto mutaciones gsp, 29 y mutaciones gsp-como en el gen quecodifica la subunidad de Gi2 se han encontrado en algunos adenomas de la corteza suprarrenal y lostumores endocrinos del ovary.29 Otro G subunidades ctivated por mutaciones pueden desencadenar latransformación neoplásica de las células cultivadas, pero no se han encontrado en tumores en humans.33 Elestudio de ratones transgénicos que sobreexpresan normales o activado por mutación G a subunidades entejidos específicos pueden ser útiles en la predicción de g a enfermedades en humans.14, 15 , 22 Por

ejemplo, la sobreexpresión de un Gq en los resultados del corazón en la hipertrofia cardiaca grave yposterior cardíaca congestiva failure.22

Reguladores de GTP hidrólisis



Las enfermedades son probablemente el resultado de mutaciones en los genes que codifican los RGSrecientemente descubiertos (los reguladores de la proteína G de señalización) proteins.34 miembros de estagran familia de proteínas (codificada por 16 o más genes) Ccelerate la hidrólisis de GTP por Gi, Gt, Gq, yG13, finalizando de este modo señales en milisegundos en lugar de seconds.34, proteínas RGS 35 seunen una a G y estabilizar los dedos de arginina y glutamina en el sitio activo de GTPase.36 El proteínasG regulado por proteínas RGS mediar respuestas fisiológicas rápidas, incluyendo vagal disminución de lafrecuencia cardíaca (Gi), detección de la retina de los fotones (Gt), y la contracción del músculo lisovascular (Gq). Las proteínas RGS probablemente juegan piezas clave en la terminación de las señales

intracelulares que median cada uno de estos responses.34 Por lo tanto, las mutaciones que afectan a genesque codifican las proteínas RGS pueden estar implicados en enfermedades asociadas con ganancia defunción, que afectan a la visión, la regulación cardiovascular, y otras funciones .

INACTIVACIÓN GENÉTICA DE subunidades de proteína G Tipo Seudohipoparatiroidismo I Seudohipoparatiroidismo tipo I está causada por la pérdida genética de un Gs, la subunidad A de Gs. Lascaracterísticas clínicas parecen a los de hipoparatiroidismo, pero son causadas por la resistencia heredadade los tejidos diana a la hormona paratiroidea en lugar de por la falta de la hormona. 37 La inactivación deun alelo del gen Gsa hace que la forma mejor entendida de esta enfermedad, seudohipoparatiroidismo tipoIa (Tabla 1). Se caracteriza por la resistencia a los efectos de la hormona paratiroidea y a veces de

tirotropina y otras hormonas que utilizan Gs y la adenilil ciclasa para generar AMPc como segundomensajero en las células. Los pacientes afectados tienen también un distintivo habitus - baja estatura,cabeza redonda, y los dedos cortos y dedos de los pies (braquidactilia) - llamada osteodistrofia hereditariade Albright. 37 La actividad de Gs eritrocitos se reduce en un 50 por ciento en pacientes con el tiposeudohipoparatiroidismo Ia.38, 39 Todos los pacientes son heterocigotos, con un alelo Gsa normal, losalelos mutantes que conducen a la producción de un Gs inactiva o a pequeñas cantidades de un Gs activa0.37 El patrón de herencia dominante de seudohipoparatiroidismo tipo Ia y la severidad variable y ladiversidad de sus manifestaciones clínicas son desconcertantes. La herencia dominante se ha atribuido a lallamada haploinsuficiencia del gen Gsa, lo que significa que la proteína producida por un soloalelo Gsa normal no puede apoyar la función normal, aunque puede ser suficiente para lasupervivencia. (Haploinsufficient Otros genes son los que codifican el receptor de lipoproteína de baja

densidad y el calcio-detección receptor.40, 41) Con la excepción de las respuestas a la hormona paratiroideay la tirotropina, la mayoría de las respuestas a las hormonas que dependen de la síntesis de AMPc(respuestas, por ejemplo , a la corticotropina, glucagón, o aminas b-adrenérgicos) están afectadosclínicamente en seudohipoparatiroidismo tipo I. Para las respuestas de los últimos hormonas, 50 por cientodel complemento normal de un Gs es suficiente. La inferencia de que la haploinsuficiencia de GSA esespecífica de tejido explica la resistencia selectiva a las hormonas y el habitus característico de los pacientescon diabetes tipo seudohipoparatiroidismo Ia. Haploinsuficiencia específica de tejido puede explicar sólouna parte de la variabilidad, sin embargo. En una misma familia, algunos pacientes con ungen Gsa defectuoso tienen una resistencia a la hormona paratiroidea, mientras que otros comparten conellos el hábito de la osteodistrofia hereditaria de Albright, pero no son resistentes a la hormonaparatiroidea, este último se dice que tienen seudoseudohipoparatiroidismo. 37 Un análisis de las

genealogías de familias que incluían pacientes con cualquiera seudohipoparatiroidismo oseudoseudohipoparatiroidismo reveló que 60 hijos que habían heredado el gen defectuoso de la madre teníaseudohipoparatiroidismo tipo Ia, mientras que los 6 hijos que habían heredado el gen del padre tuvoseudoseudohipoparatiroidismo. 42 Este sorprendente patrón sugiere que el gen Gsa paterna normalmenteno se expresa, debido a imprinting43 genómico, es decir, la modificación de secuencias de ADN heredadodel padre en el óvulo fertilizado se impide selectivamente la expresión de un Gs codificada por el genpaterno en la progenie. Por lo tanto, los pacientes que heredan el gen defectuoso de la padre tienenseudoseudohipoparatiroidismo debido a que el gen mutante no se expresa y porque el producto de unasola Gsa genes heredados por vía materna es suficiente para respuestas normales a la hormona paratiroideay tirotropina. Este patrón de impresión se ha encontrado en ratones knockout heterocigotos transgénicosque llevaban uno normal y un gen defectuoso Gsa (Tabla 2): sólo los ratones que habían heredado el gen

defectuoso de la madre eran resistentes a paratiroidea hormone.13 La ocurrencia de hereditaria de Albrightosteodistrofia en pacientes con seudoseudohipoparatiroidismo, sin embargo, indica que un gen Gsa no essuficiente en todos los tejidos. Esta paradoja se puede explicar sólo si impresión altera la expresión de losgenes de una manera específica de célula en la progenie, como se ha descrito para varios otros genes.44 Porlo tanto, los diferentes fenotipos probablemente el resultado de combinaciones tissuespecific de



haploinsuficiencia y la impronta paterna (exclusivo la expresión del gen Gsa heredado de la madre). Losdefectos funcionales que sólo se encuentran en pacientes con el tipo seudohipoparatiroidismo Ia dependende la actividad Gs en células en las que el gen Gsa está sujeta a la impronta paterna pero haplosufficient (unalelo normalmente es suficiente, por ejemplo, en las células paratiroideas que responden a hormonas delriñón). El fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright resultados de la función de señalizacióndeficiente en células en las que el gen GSA es haploinsufficient pero no impresa (ambos alelos se expresannormalmente). Por último, las funciones dependiente de cAMP que no son afectados en cualquiera de lostipos seudohipoparatiroidismo Ia o seudoseudohipoparatiroidismo se llevan a cabo por las células en las que

el gen GSA es haplosufficient y no impresa.

Otros posibles mutaciones en las proteínas G Los pacientes con tipo Ib Seudohipoparatiroidismo tener hipocalcemia e hiperfosfatemia como resultado dela resistencia a las acciones renales de la hormona paratiroidea (Tabla 1) 0,37 Carecen el habitus de lospacientes con osteodistrofia hereditaria de Albright, sin embargo, y no tienen la resistencia a la tirotropinau hormonas distintos hormona paratiroidea. Este trastorno se hereda como un rasgo autosómicodominante, pero las mutaciones no se han encontrado en la GSA, o la hormona paratiroidea receptorgenes37, de 45 años, el gen mutante no ha sido identificado. Un estudio reciente que el mapeo de genesinvolucrados planteó la posibilidad de provocación que el defecto en pacientes con el tiposeudohipoparatiroidismo Ib altera la expresión específica de tejido de Gs a. En cuatro linajes, el gen

desconocido se paternalmente impreso, como Gs, y se asigna a una pequeña región del cromosoma 20q13.3,muy cerca de (pero posiblemente separado de) el gen Gsa itself.45 La interpretación más simple de estosresultados es que los pacientes con tipo Ib seudohipoparatiroidismo heredan un promotor o potenciadormutante que ha perdido la capacidad de soportar la expresión de Gs una en el riñón, pero no en otrostejidos. Los pacientes afectados de una familia con herencia dominante ceguera nocturna congénita seregistraron para llevar a un punto de mutación en el gen de una Gt, que media las respuestas celularesvarilla a los fotones, el mecanismo bioquímico es unknown.46 contrario, Gs a es el único G a conocido porser inactivados genéticamente en una enfermedad humana. Esto puede ser explicado por los fenotipos deratones transgénicos que carecen de genes específicos Ga, los llamados ratones knockout Ga-(Tabla 2). Deacuerdo con la enfermedad en los seres humanos, de final de los resultados del genGsa en la resistencia a lahormona paratiroidea y la evidencia de la impronta paterna del gen. En contraste, los octavos de final de

otros genes Ga - GI2A, Goa, AOC, o G13A - resulta en alteraciones sólo en animales con knockouthomocigotos, heterocigotos son normales (Tabla 2). Este sorprendente discrepancia probablemente reflejael hecho de que Gs a es el único miembro de la subfamilia expresado en la mayoría de las células, lamayoría de las células expresan por lo general varios miembros diferentes de cada una de las otrassubfamilias. Esta redundancia funcional es poco probable que sea completa en todos los tejidos, por lotanto, inactivación de mutaciones en Gia, AOC, y otros genes humanos puede contribuir a la disfunciónsutil reguladora, tissuespecific en los homocigotos y tal vez incluso en heterocigotos. Los fenotipos deagujeros ciegos homocigotos en ratones sugieren que las mutaciones Ga se pueden encontrar en trastornoshereditarios que afectan el tracto gastrointestinal, el corazón, el cerebro, las plaquetas y los vasossanguíneos (Tabla 2) seguramente se encuentran .16-20,23 Otras mutaciones causantes de enfermedadesen los genes que codifican subunidades del G G G by.

INICIACIÓN ANORMAL DE LA SEÑAL proteína G La tos ferina La tos ferina, una enfermedad infecciosa común conocida como la tos ferina, es causada por organismos de Bordetella pertussis que viven en el árbol traqueobronquial. La infección causa una tos paroxística que puedepersistir durante semanas y puede ser complicado por la infección secundaria y la muerte. El director de latoxina patogénica de B. la tos ferina, como la de cólera, es una enzima que cataliza la unión de ADP-ribosa ala cadena lateral de un aminoácido específico. En este caso el aminoácido es una cisteína localizado en lascolas de C-terminales de G un subunidades pertenecientes a la Gi una familia.La unión de ADP-ribosa enesta región (Fig. 1A) reduce profundamente la capacidad de respuesta a la activación del receptor, ya que elterminal C de G a interactúa directamente con la hormona receptors.5, 6 El conocimiento del mecanismomolecular de la toxina aún no se ha llevado a la comprensión de la patogénesis celular de la tos ferina. Lossíntomas pulmonares no han sido relacionados con alteración en la activación de cualquiera de los muchosefectores regulados por los objetivos de la toxina, las proteínas Gi (Tabla 2). El mecanismo molecular, sinembargo, probablemente no explica la persistencia de la tos paroxística mucho después de B. la tos ferina se



ha ido de las vías respiratorias; esta persistencia probablemente refleja el carácter irreversible de la toxinacatalizada por modificación covalente y una lenta rotación de las células diana clave en el epiteliorespiratorio (en contraste con la rápida rotación del epitelio intestinal expuestos a la toxina del cólera).Alteración en la activación específica de Gs en un tipo Seudohipoparatiroidismo Ia Dos mutaciones puntuales del gen Gsa, que se encuentran en diferentes familias conseudohipoparatiroidismo tipo Ia, resultado en la producción de cantidades normales de señalizacióndefectuosa proteins.9, 10 La sustitución de la histidina por arginina en la posición 385 en la cola C-terminalde Gsa ( . Fig. 1A) impide selectivamente Gs de ser estimulado por receptors.9 La sustitución de histidina

por una arginina diferente (en la posición 231) (fig. 1A) también impide que un Gs de responder a laestimulación del receptor, 10,11, pero por un mecanismo diferente . En este último caso, una sal bridge47,48 entre la arginina y otro residuo normalmente sirve como un cerrojo intramolecular, bloqueo de GTP ensu bolsillo de unión y permitiendo que el complejo de un GTP-G para disocian de G BG 0,10 Al romper elcerrojo, la Arg231His mutación impide receptor inducida por la unión de GTP y hace queseudohipoparatiroidismo tipo Ia. El ensayo de reconstitución bioquímica comúnmente utilizado para Gs nopuede detectar la deficiencia de Gs en el 10 a 20 por ciento de las familias que tienen el fenotipo clínicocompleto de tipo seudohipoparatiroidismo I.10, 49 Al igual que con los casos de la mutación Arg231His,muchos de estos casos puede reflejar la relativa insensibilidad del ensayo de reconstitución a un deterioroespecífico de receptor activation.

Testotoxicosis con Seudohipoparatiroidismo Tipo Ia Testotoxicosis - producción autónoma de la testosterona - Resultados de la pubertad precoz en niños. Porlo general, es causada por una mutación que implica una ganancia de función en el receptor paraluteinizante hormone51; esta mutación estimula Gs, dando lugar a un exceso de producción de latestosterona por las células testiculares de Leydig. Dado que los pacientes con seudohipoparatiroidismotipo Ia pueden tener una resistencia a la hormona luteinizante y la insuficiencia testicular primaria, 52 quefue sorprendente encontrar testotoxicosis asociado con seudohipoparatiroidismo tipo Ia en dos boys.12 norelacionada En tanto a los niños el trastorno resultado de mutaciones puntuales idénticas en el guanina-nucleótido bolsillo de unión de Gsa (en la posición 366) (fig. 1A), lo que causó la pérdida y ganancia deGs una función simultánea. Seudohipoparatiroidismo tipo Ia, caracterizado por una pérdida deGs una función, los resultados de la inactivación térmica de la proteína mutante a la temperatura

corporal.Testotoxicosis, una ganancia de Gs una función, los resultados de liberación acelerada(independiente del receptor) de PIB y la consiguiente activación mediante la unión de GTP, la temperaturamás baja de los testículos (34 ° C) protege la proteína mutante de la inactivación térmica.

La hipertensión esencial Una mutación en el gen que codifica una subunidad B de la proteína G puede ser patógenos en algunospacientes con esencial hypertension.2 La detección de un aumento de la señalización de Gi-dependientes enlas células cultivadas a partir de pacientes con hipertensión llevó al descubrimiento de una mutaciónaparente que implican una ganancia de función en el gen que codifica la 3 b miembro de la familia B G. 2,53Los resultados de mutación en corte y empalme aberrante de 3 b ARN mensajero y la producción de G ter-3 s, un corto proteína que carece de 41 residuos en el medio de la secuencia de aminoácidos (Fig. 1B); G ter-

3 s se encuentra en las plaquetas y células cultivadas de pacientes2 afectadas Aunque la presencia de G terde 3 s en células cultivadas se correlaciona bien con las respuestas hormonales Gi-dependientes mayores, elmecanismo molecular subyacente no es known.54 En un estudio de casos y controles con más de 400pacientes en cada grupo, se encontró que el alelo b 3-s G en el 53 por ciento de los pacientes conhipertensión y el 44 por ciento de subjects.2 normotensos Si se confirma esta pequeña diferencia, sugiereque la mutación podría ser responsable de la sangre elevada presión de 15 por ciento de los pacientes conhypertension54, en este caso, G b 3-s representaría un polimorfismo balanceado cuya ventaja selectiva en laevolución se compensa con el efecto deletéreo de la hipertensión.

CONCLUSIONES Debido a las proteínas G juegan piezas clave en la regulación, el análisis genético es probable que revelan

mutaciones adicionales en las proteínas G que causan enfermedades en los seres humanos. Algunas de estasmutaciones causará enfermedades raras, como el tipo de seudohipoparatiroidismo I o acromegalia, peroserán, sin embargo, nos enseña lecciones acerca de los mecanismos de regulación básicas. En otros casos,tales como el 3 b mutación en la hipertensión, equilibrado polimorfismos se pueden encontrar paracontribuir a otros trastornos crónicos comunes.



Figura 1. Estructura de Proteínas G. En el panelA, el trímero ABG se muestra en su orientaciónprobable relativa a un receptor acoplado a la

proteína G y la membrana celular. 7,8 PIB (moradooscuro) está encajado entre dos dominios (amarilloy marrón) de G a; el dominio amarillo se une G ter (cian), que está estrechamente asociada con

G g (rosa). Flechas de colores y aminoácidosindican los residuos en el que mutaciones puntuales

causan la enfermedad; rojo indica la inhibición de laseñal transmitida, yverde indica el

aumento. En un Gs,estos residuos sonmutaciones dearginina en laposición 201 y laglutamina en laposición 227, que

inhiben la hidrólisisde GTP, evitar laterminación de la señal y generar una señal aumentada, 3,5,6 y mutaciones quereemplazan arginina en la posición 385 y arginina en la la posición 231, que seencuentran en diferentes familias con el tipo de seudohipoparatiroidismo IA9-11 y la

activación del receptor de bloques de un Gs por diferentes mecanismos. Sustituciónmutacional de alanina en la posición 366 con un residuo de serina causa tanto de tipoIa y seudohipoparatiroidismo testotoxicosis.12 toxina Pertussis cataliza la ADP-ribosilación de una cisteína en laterminal C de Gi a proteínas, impidiendo la activación de Gi por receptors.5, 6 B Panel muestra la superficie de lasubunidad bg T que se une a G a. Con respecto al panel A, la estructura se ha girado 90 grados alrededor del eje

vertical. En ambos grupos, la región azul oscuro delimita los aminoácidos 41 eliminados en el b 3 cadena de algunospacientes con hypertension.2

Figura 2. El Ciclo de GTP vinculante y la hidrólisis responsable de iniciar y

terminar las señales transmitidas por las proteínas G triméricos. La iniciación delas señales por los receptores activa proteínas G (lado izquierdo de la figura) porla liberación de PIB desde el trímero ABG; esta versión permite GTP para unirseal vacío bolsillo de nucleótidos de guanina G bis (denotado un correo), que setraduce en la disociación de el complejo de una subunidad de bg-GTP y el

receptor. La subunidad de un complejo-GTP y bg dímero transmiten la señalhasta el GTP se hidroliza, lo que permite que la subunidad-PIB un complejo de

unirse e inactivar bg. Las toxinas bacterianas y mutaciones causan enfermedades

en los seres humanos al interferir con la regulación de este ciclo. Pi denotafosfato inorgánico.

Figura 3. La hidrólisis de GTP. Ladisposición probable de GTP y aminoácidos clave en el estado detransición de alta energía de la reacción de GTPasa es shown.24 El G-

fosfato (incluyendo un átomo de fósforo central y alrededor de tresátomos de oxígeno) se muestra como dejando simultáneamente PIB(verde) y la asociación con una molécula de agua (HOH) para formar

fosfato inorgánico. G bis promueve la hidrólisis de GTP mediante laestabilización precisamente el g-fosfato de modo que una línea recta,perpendicular al plano de la g-fosfato, conecta el agua, la g-fósforo, el

oxígeno y salir de la b-fosfato. El residuo de arginina estabiliza tantoel b - g y-fosfatos, es el objetivo de ADP-ribosilación por la toxina delcólera, y está mutado en hyperfunctioning adenomas de la pituitaria y la

tiroides y en el síndrome de McCune-Albright. La mutación del residuo de glutamina ha sido reportado encrecimiento secretan hormonas pituitarias adenomas.25 átomos se muestra en rojo y azul oscuro estánnegativamente y positivamente cargada, respectivamente.

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