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TEMA 10.

LA ANEMIA DEL ANCIANO

CURSO

El reto del paciente anémico: diagnóstico y tratamiento

Prof. Manuel MuñozDra. Susana Gómez

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Prof. Manuel Muñoz Dra. Susana Gómez

Índice

1. Definición y prevalencia de la anemia en el anciano

2. Consecuencias de la anemia en el anciano

3. Causas de anemia en el anciano

4. Diagnóstico y clasificación de la anemia en el anciano

5. Posibilidades de tratamiento de la anemia en el anciano

6. Tratamiento

7. Bibliografía

Tema 10. La anemia del anciano

“Envejecer es como escalar una gran montaña:

mientras se sube, las fuerzas disminuyen, pero la mirada es más libre y la vista más amplia y serena” Ingmar Bergman

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La anemia del anciano

INTRODUCCIÓN

La esperanza media de vida ha aumentado dramáticamente a lo largo del siglo pasado (de ≈60 años en 1900 a ≈80 años en 2015) y se estima que pueda aumentar más en el futuro (≈90 años). Aunque hemos añadido más años a la vida, la longevidad máxima prácticamente no ha cambiado, lo que sugiere una limitación universal del organismo humano. Sin embargo, fisiológicamente, a lo largo de los años se produce de forma inevitable un deterioro de la funcionalidad orgánica (envejecimiento) que eventualmente conduce a la muerte. La edad es, además, un factor de riesgo para muchas de las patologías más comunes, diagnosticadas o no, como la enfermedad cardiovascular, el cáncer, la diabetes o la enfermedad de Alzheimer, que aumentan el riesgo de mortalidad.

Los factores que contribuyen al envejecimiento podríamos agruparlos en tres categorías principales: factores que alteran las funciones celulares (inestabilidad genómica, acortamiento de los telómeros, alteraciones epigenéticas y pérdida de la homeostasis proteica); factores que promueven el desarrollo de respuestas que antagonizan esas alteraciones (desregulación de los sensores de nutrientes, alteración de la funcionalidad mitocondrial y senescencia celular), y factores de integración (agotamiento de las células madres y alteración de la comunicación intercelular), que serían responsables de los cambios fenotípicos que finalmente contribuyen a pérdida de la reserva fisiológica, insuficiencia orgánica y reducción de la funcionalidad. La suma de

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estos factores da lugar al cuadro clínico del anciano: fragilidad, anemia, malnutrición y pobre respuesta inmunológica1. Si la anemia es un factor independiente de riesgo de deterioro funcional, un marcador subrogado de un peor estado de salud o simplemente una co-morbilidad más, es algo que aún desconocemos.

Un mejor conocimiento de las bases moleculares del envejecimiento facilitaría el desarrollo de intervenciones que, aplicadas precozmente, podrían prevenir, retrasar, aliviar o incluso revertir algunas de las enfermedades relacionadas con el mismo, con lo que se mejoraría la capacidad funcional, ganándose años de vida independiente. Esto es, no solo le añadiríamos “años a la vida”, sino también “vida a los años”.

DEFINICIÓN Y PREVALENCIA DE LA ANEMIA EN EL ANCIANO

En la población geriátrica es frecuente la anemia, aunque su prevalencia exacta y sus consecuencias solo se han comenzado a estudiar en los últimos años debido al incremento en la esperanza de vida y el alto porcentaje de población que llega a edades avanzadas.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la concentración de hemoglobina (Hb) que define la presencia de anemia sería <13 g/dL en varones adultos y <12 g/dL en mujeres no gestantes, incluyendo a los ancianos2. Así mismo, considera que la anemia

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es leve si la Hb es ≥11 y <12-13 g/dL, moderada si Hb≥8 y <11 g/dL, y grave si Hb <8 g/dL, pero advierte que el término anemia leve es engañoso ya que la deficiencia de hierro puede ser importante en el momento de su diagnóstico, y esta deficiencia puede tener consecuencias clínicas incluso antes del mismo.

Hay autores que cuestionan la validez de estos criterios para la definición de anemia en ancianos, en los que niveles de Hb cercanos al límite inferior de la normalidad podrían asociarse a un peor estado físico y cognitivo3,4. Por otra parte, parece que el descenso progresivo de la Hb en los ancianos, más que sus valores absolutos, identificaría a un grupo importante de pacientes con alto riesgo de deterioro cognitivo que no serían clasificados como anémicos, de acuerdo a los criterios de la OMS.

No obstante, estos son los criterios más utilizados en los estudios epidemiológicos y, de acuerdo con ellos, los datos globales registrados por la OMS entre 1993 y 2005 mostraban que la anemia afectaba a 1.620 millones de individuos en todo el mundo, siendo su prevalencia en los ancianos del 24% (164 millones de individuos). Un estudio más reciente de datos de 187 países indicaba que, aplicando los criterios de la OMS, la anemia afectaba a 2.000 millones de personas en 2010, más del 30% de la población mundial, siendo la anemia por déficit de hierro (ADH) la más prevalente (50% de los casos)5. Dado el aumento en la esperanza de vida, el número de ancianos anémicos sería previsiblemente superior al registrado en 2005.

Otro aspecto importante del problema es que la prevalencia de anemia en el anciano aumenta con la edad6,7. El Third US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III, Fases 1&2, 1988-1994; 26.372 individuos), mostró que la prevalencia media de anemia era del 7% hasta los 64 años de edad, siendo ligeramente mayor entre las mujeres6. Entre los individuos de 65 o más años, la prevalencia de anemia aumentó progresivamente con la edad (13% en individuos de 75-84 años, 23% en aquellos de 85 años o más) y fue mayor entre los hombres. Sin embargo, la distribución de los niveles de Hb en hombres y mujeres de 65 años o más mostró que el 32% de la mujeres y el 23% de los hombres presentaban una Hb<13 g/dL, indicando que la mayor prevalencia de anemia entre los hombres era simplemente el resultado del uso de una definición diferente de anemia según el sexo6. Este progresivo aumento de la prevalencia también fue observado en un meta-análisis de 34 estudios epidemiológicos (85.409 ancianos) en el que la prevalencia media era del 17%, pero caía al 6% cuando la anemia era definida por una Hb<11 g/dL, lo que parece indicar que la anemia era leve en la mayoría de los casos7. En este meta-análisis también se observó que la prevalencia de anemia era menor entre los ancianos que vivían en la comunidad (12%) que entre los que vivían en residencias (47%) o estaban hospitalizados (40%)7. En concordancia con estos datos, en una serie de >300.0000 pacientes ancianos varones, ingresados para cirugía no cardíaca en hospitales de veteranos en EE.UU8, objetivaron que el 43% presentaban un hematocrito <39% (Hb<13 g/dL), pero solo el 15% presentaban un hematocrito <33%

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(Hb<11 g/dL), indicando nuevamente que la anemia era leve en la mayoría de los casos.

¿Son extrapolables estos datos a la población española? Aplicando los criterios de la OMS para la definición de anemia, en 2008, los datos procedentes de los exámenes anuales de salud de 5.582 ancianos pertenecientes a las áreas sanitarias de Jarrio (Asturias) y Antequera (Málaga) indicaban una prevalencia global de anemia del 11% (7,7% leve, 2,9% moderada, 0,3% grave), sin diferencias entre sexos (Figura 1). La prevalencia de anemia aumentó progresivamente con la edad (23% en ancianos de 85 años o más), con una tendencia hacia una mayor prevalencia entre los hombres a partir de los 70 años de edad (Figura 1)9.

De acuerdo con las estimaciones del INE sobre la proyección de la población en España, la población total disminuirá desde 46.507.760 en 2014 hasta 45.484.908

en 202910. Sin embargo, en este mismo periodo, la población de 65 años o más crecerá desde 8.442.887 (18,2%) hasta 11.275.805 (24,8%)10. Asumiendo que los datos sobre la prevalencia de anemia según edad mostrados en la Figura 1 fuesen extrapolables al conjunto de la población de España, esto supondría que en número de ancianos con anemia aumentaría de 1.067.498 en 2014 a 1.446.598 en 2029 (+35,5%).

En lo que se refiere a pacientes quirúrgicos, en una cohorte multicéntrica de 2.070 pacientes mayores de 65 años (45% mujeres) intervenidos de cirugía mayor (cardíaca, ortopédica, urológica, resección de cáncer de colon o de metástasis hepáticas), un total de 818 (39,5%) presentaban anemia preoperatoria, definida por una Hb<13 g/dL, aunque hubo diferencias en la prevalencia en función de la patología quirúrgica (Figura 2A) y afectó más a las mujeres (70% de los pacientes anémicos)9. Por otra parte, en una cohorte de ancianos ingresados en distintos servicios médicos de un hospital terciario en 2010 (n=796), la prevalencia global de anemia fue del 57% (32% leve, 20% moderada, 5% grave), aunque hubo diferencias según el servicio. Esto es, en la mayoría de los casos la anemia fue leve-moderada, normocrómica y normocítica, compatible por tanto con una anemia inflamatoria o por hemorragia aguda, que es la predominante en pacientes hospitalizados (Figura 2B)11.

Figura 1. Prevalencia de anemia en ancianos no hospitalizados pertenecientes a las áreas sanitarias de Jarrio (Asturias) y Antequera (Málaga).

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CONSECUENCIAS DE LA ANEMIA EN EL ANCIANO

En diversos estudios se ha observado que, cuando se miden utilizando diferentes pruebas funcionales, la capacidad física y la fuerza muscular disminuyen en los ancianos con anemia12. También se ha observado que los ancianos con anemia tienen más probabilidades de ser hospitalizados (reagudizaciones de patología intercurrente, caídas), de que se les recluya en una residencia de la tercera edad (exacerbación del deterioro funcional) y mayor mortalidad13. Además, los que presentan anemia nutricional o por insuficiencia renal crónica, tienen mayor riesgo de mortalidad que los no anémicos14. Igualmente importante es que la anemia se correlaciona con un aumento de la mortalidad especialmente cuando los ancianos tienen otras condiciones patológicas, como insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal crónica, hipertensión arterial o diabetes.

En pacientes quirúrgicos, un meta-análisis de 24 estudios incluyendo 949.445 pacientes (la mayoría ancianos) encontró una prevalencia de anemia preoperatoria del 39%, y que ésta mostraba una asociación independiente con un mayor riesgo de transfusión (OR 5,05), de complicaciones postoperatorias (fallo renal agudo, infarto cerebral, infección) y de mortalidad intrahospitalaria o a los 30 días de la intervención (OR 2,90)15.La anemia es, pues, un hallazgo frecuente en los ancianos y muestra una asociación independiente con un mayor riesgo de deterioro funcional físico y cognitivo, morbilidad, hospitalización y mortalidad. Aunque desconocemos si la anemia es un marcador subrogado de un peor estado de salud o un factor causal del mismo, la corrección de la anemia (así como el de las deficiencias de hierro y factores madurativos sin anemia) puede mejorar la capacidad física y funcional, como se ha demostrado en

Figura 2. Prevalencia de anemia (Hb<13 g/dL; en pacientes ancianos quirúrgicos n=2070) (A) y en pacientes ingresados en servicios médicos (n=796) (B) de diferentes hospitales españoles.

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individuos con insuficiencia renal crónica o insuficiencia cardíaca congestiva16. Por ello, la detección, clasificación y tratamiento de la anemia del anciano debe ser un objetivo prioritario en atención primaria.

CAUSAS DE LA ANEMIA EN EL ANCIANO

Se debe asumir que, con frecuencia, la anemia en los ancianos es de origen multifactorial; todos los mecanismos fisiopatológicos son posibles y, muchos de ellos, simultáneos. No obstante, en los ancianos incluidos en el estudio NAHNES, parece que las deficiencias nutricionales eran responsables de, aproximadamente, el 34% de los casos de anemia, mientras que las enfermedades crónicas, con y sin insuficiencia renal, respondían al 33% de los casos de anemia en sujetos de edad avanzada6. En el 30% o más de los ancianos con anemia no se logró identificar la etiología (anemia de causa desconocida), aunque este hecho podría ser simplemente el reflejo de la utilización de un número restringido de pruebas diagnósticas6.

4.1. Deficiencia de nutrientes

Para la eritropoyesis necesitamos diariamente unos 20-25 mg de hierro, el 99% de los cuales proviene del reciclado de la hemoglobina en las células del sistema retículo-endotelial. La absorción intestinal sólo aporta el 1% restante, además de compensar las pérdidas diarias a través de heces y riñón. De modo que, cuando se produce una disminución de la absorción o un aumento de las pérdidas, se ha de

recurrir a los depósitos de hierro, que irán disminuyendo (Tabla 1). El déficit de hierro acaba originando una anemia ferropénica cuando no se dispone del hierro suficiente para la síntesis de la Hb17, 18,19.

La vitamina B12 es esencial para la producción normal de glóbulos rojos y se encuentra principalmente en carnes, productos lácteos y huevos (atención a los vegetarianos estrictos). La absorción gastrointestinal de la vitamina B12 depende del factor intrínseco, el cual es sintetizado por las células parietales gástricas, y se produce mediante la intervención del “receptor cubam” del íleon distal. La vitamina B12 es también esencial para el funcionamiento normal del sistema nervioso. Cuando se produce deficiencia de esta vitamina, si el tratamiento no se inicia dentro de los 6 primeros meses después de la aparición de los signos y síntomas de afectación del sistema nervioso central, éstos pueden ser irreversibles.

La disminución de la absorción de vitamina B12 constituye el mecanismo fisiopatológico principal y puede deberse a diversos factores (Tabla 1). La causa más frecuente de deficiencia grave de vitamina B12 es la pérdida del factor intrínseco secundaria a la gastritis atrófica autoinmune, causando la “anemia perniciosa” o anemia de Addison-Biermer, aunque muchos pacientes presentan principalmente manifestaciones neurológicas. La pérdida de secreción del factor intrínseco se produce por una gastritis crónica atrófica, pudiendo encontrarse Ac anti-factor intrínseco y Ac anti-células parietales gástricas. La respuesta inmune está dirigida contra la H+/K+-ATPasa gástrica, responsable de la aclorhidria

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asociada. Aún no está claro si el patógeno Helicobacter pylori representa algún papel en esta anemia. La gastritis autoinmune puede causar malabsorción del hierro, con manifestaciones clínicas de ferropenia que aparecen tempranamente en la vida; posteriormente se afecta la absorción de la vitamina B12.

Debe recordarse que hasta el 20% de los adultos mayores puede estar afectado por las formas más leves de la gastritis atrófica, con hipoclorhidria y malabsorción de la vitamina unida a la comida (food-cobalamin

malabsorption), pues no se liberaría la vitamina B12 de las proteínas de la dieta y no estaría disponible para unirse al factor intrínseco gástrico. Esto daría lugar a la forma preclínica o moderada de déficit de vitamina B12 que se ha observado en entre un 5 y un 20% de la población anciana, y que generalmente no se acompaña de anemia (aunque podría influir en el deterioro cognitivo)20.

La competencia por la vitamina B12 disponible y la escisión del factor intrínseco pueden ocurrir en el síndrome del asa ciega (debido al consumo de la vitamina por la

Tabla 1. Principales causas de deficiencia de hierro y factores madurativos en ancianos18,25.

A. DEFICIENCIA DE HIERRO

Aumento de las pérdidas de hierro:

- Úlcera péptica (gástrica, duodenal, de Cameron, esofagitis)- Neoplasias benignas o malignas: colon, estómago, esófago, intestino delgado- Uso de AINEs- Enfermedad inflamatoria intestinal: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn- Parasitosis intestinal- Alteraciones vasculares: angiodisplasia, telangiectasia hereditaria hemorrágica, ectasia vascular antral de estómago- Pérdidas génito-urinarias

Disminución de la absorción de hierro:

- Enfermedad celíaca, síndrome de Whipple, linfangiectasia, sobrecrecimiento bacteriano, atrofia gástrica, gastrectomía, resección o bypass intestinal

- Medicamentos: AntiH2, IBP, antiácidos, etc.- Exceso de fibra en la dieta (sobre todo en vegetarianos), compuestos fenólicos del té y café, soja (sin embargo, la

absorción de hierro aumenta con la ingesta de alimentos fermentados y proteínas)

B. DEFICIENCIA DE VITAMINA B12

- Ingesta inadecuada: vegetarianos estrictos, alcoholismo, malnutrición- Enfermedades gástricas: anemia perniciosa, gastrectomía, gastritis crónica atrófica- Enfermedades del intestino delgado: síndromes de malabsorción, resección ileal o bypass, enfermedad de Crohn ileal,

síndrome de asa ciega- Enfermedad pancreática: insuficiencia pancreática- Fármacos: IBP y anti-H2, metformina, colchicina, neomicina, colestiramina

C. DEFICIENCIA DE FOLATOS

- Déficit nutricional: alcoholismo, drogadicción, ingesta inadecuada, alimentos muy cocinados- Malabsorción: enfermedad inflamatoria intestinal, celíaca, síndrome de intestino corto, otras enfermedades de intesti-

no delgado- Fármacos: metotrexato, trimetoprima, sulfasalazina, fenitoína- Aumento de los requerimientos: hemólisis, dermatitis exfoliativa

AINEs, anti-inflamatorios no esteroideos; AntiH2, antagonista de los receptores H2 de la histamina; IBP, inhibidor de la bomba de protones.

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flora bacteriana) o en las infestaciones por cestodos. Las áreas de absorción ileal pueden faltar de forma congénita o adquirida (por enteritis inflamatoria o resección quirúrgica). Causas menos frecuentes de la disminución de la absorción de vitamina B12 incluyen la pancreatitis crónica, los síndromes de malabsorción y el uso de determinados fármacos, como la metformina (Tabla 2).

La deficiencia de folato es más rara y también puede ser causada por un aporte insuficiente, problemas de absorción o interacciones medicamentosas.

El déficit de vitamina D se ha asociado con la presencia de anemia, especialmente con la producida por los procesos inflamatorios, ya que la vitamina D reduce la liberación de citocinas pro-inflamatorias y la síntesis de hepcidina (ver más abajo)21. En el NHANES 2001-2006 se observó que, en comparación

con los individuos con niveles de 25OHD≥20 ng/mL, aquellos con niveles <20 ng/mL tenían una mayor probabilidad de padecer anemia (AOR 1,64; IC95% 1,08–2,49)22. Por otra parte, en un estudio piloto en voluntarios sanos, la administración de una dosis de vitamina D oral (100.000 UI vitamina D2) elevó los niveles de 25OHD desde 27±2 ng/mL antes de la administración a 44±3 ng/mL tras la misma (p<0,001), al tiempo que reducía en un 34% los niveles de hepcidina circulante en las 24h siguientes (p<0,05), confirmando el papel regulador de la vitamina D sobre el eje hepcidina-ferroportina23.

Es también importante prestar atención a las deficiencias de vitamina B6, que interviene en la síntesis del grupo hemo, y de vitamina C, que facilita la captación celular del hierro unido a la transferrina17, 24.

Tabla 2. Evolución de los parámetros hematimétricos.

Día/mes 25/08 28/08 01/09 20/11 10/03 15/06 17/07 31/07 31/08

Hb (g/L) [N>110] 46 79 115 106 72 77 97 98 112

VCM (fL) [N:82-98] 57,3 67 72 89,1 71,3 67,6 76,2 80,4 86,2

HCM (pg) [N:26-32] 17,3 21,2 23,2 28,4 21,6 21,5 24,7 26,2 28,9

ADE (%) [N<15] 22,6 33,5 34,9 31,9 19,6 21,2 29,5 32,6 24,6

Plaquetas (109/L)[N:125-450] 452 379 350 303 399 331 251 249 242

Reticulocitos (109/L)[18-158] 52,3 94,9 35,3

Ret % [N:0,8-4,1] 1,33 2,55 0,91

Tratamiento Transfusión 2 CH

Transfusión2 CH -- -- Transfusión

2 CHTransfusión

2 CHHierro ev 1000 mg

Hierro ev500 mg --

ADE, ancho de distribución eritrocitaria; CH: Concentrados de hematíes; Hb, hemoglobina; HCM, Hemoglobina corpuscular media; Hierro ev, hierro endovenoso; Ret, reticulocitos; VCM, volumen corpuscular medio. Intervalo de normalidad: [N: mínimo– máximo].

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4.2. Procesos inflamatorios crónicos

La anemia asociada a los procesos inflamatorios crónicos (AIC) está relacionada con los cambios fisiopatológicos que ocurren en la enfermedad de base (en general, procesos neoplásicos, infecciosos o inflamatorios) y suele ser moderada y normocítica.

En los últimos años se ha avanzado mucho en su conocimiento y sabemos que en su mecanismo de producción están implicadas determinadas citocinas pro-inflamatorias (TNF, IL-1, IL-6 e interferón gamma) que provocan un triple efecto:

1) La disminución de producción de EPO por las células peritubulares renales en respuesta a la disminución de la masa eritrocitaria.

2) Una inhibición del efecto de la EPO sobre los precursores eritroides (la EPO tienen un efecto anti-apoptótico sobre los progenitores eritroides, de modo que, bajo su estímulo éstos proliferan y se diferencian; las citocinas pro-inflamatorias impiden este efecto, por lo que en la AIC se produce un estado pro-apoptótico).

3) La mala utilización del hierro al provocar la malabsorción intestinal del mismo y la inhibición de su liberación desde el macrófago; es decir, el hierro queda acantonado en esta célula y no está disponible para la eritropoyesis17, 26.

4.3. Insuficiencia renal

Es una de las causas más frecuentes de anemia en las personas mayores6. Incluso insuficiencias renales moderadas (filtrado glomerular estimado [FGE]<60 mL/min/1,73 m2) pueden cursar con anemia por una falta de producción de eritropoyetina (EPO). La anemia puede empeorar la situación clínica de un paciente anciano afectado por otras múltiples patologías, sobre todo las cardíacas y las respiratorias. Es un tipo de anemia que suele responder a dosis relativamente bajas de rHuEPO27. Es importante recordar que algunas comorbilidades y tratamientos (p.ej., hipertensión arterial, diabetes, AINEs) aumentan el riesgo de insuficiencia renal y/o reducción de la síntesis de EPO (p. ej., inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina [IECAs]). Además, tanto en la insuficiencia renal como en la cardiaca, la anemia puede verse desencadenada o agravada por un componente de hemodilución.

4.4. Síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son frecuentes, y en algunas estadísticas explicarían hasta el 5-10% de todas las anemias de los ancianos. En los SMD la edad media se sitúa sobre los 70 años. Es, por lo tanto, una enfermedad típicamente de ancianos, ya que el 80% de los pacientes con SMD tienen más de 60 años y un 26% pasan de los 80 años28. En España, se ha calculado en 8,1 SMD por cada 100.000 personas-año, pero la incidencia es de 0,7 en los <60 años y de 31,2 en los >60 años20.

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Además de a la supervivencia, los SMD afectan de forma importante a la calidad de vida de los pacientes. Incluso las formas con mejor pronóstico, como las anemias sideroblásticas, tarde o temprano, acaban produciendo una anemia o trombopenia que requerirán importantes cuidados médicos, comenzando con soporte transfusional periódico20.

4.5. Anemia de origen desconocido (AOD)

La presencia de AOD se sospecha ante una anemia hipoproliferativa (con un índice bajo de reticulocitos y un nivel insuficiente de eritropoyetina para el grado de anemia), cuando se han descartado otras causas de anemia en los ancianos. Por tanto, será siempre un diagnóstico de exclusión y, así, su prevalencia puede depender de las pruebas diagnósticas disponibles en cada centro.

Entre los factores que pueden contribuir a la AOD, podríamos incluir los efectos sistémicos de la inflamación aguda o subclínica (incluyendo la obesidad, mediante la producción de especies reactivas de oxígeno y alteraciones del microambiente medular), la disminución de producción y/o sensibilidad a la EPO, y la disponibilidad de micronutrientes, ya que todos tienen el potencial de impactar negativamente la maduración eritroide y la síntesis de hemoglobina. A esto habría que añadir la disminución de progenitores eritropoyéticos (por disminución de su auto-renovación, debido a acortamiento de los telómeros, daños en el ADN o cambios epigenéticos) o de su capacidad de proliferación y maduración,

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las disfunciones endocrinas (disminución de andrógenos, estrógenos y hormonas tiroideas), los efectos tóxicos para la médula ósea de algunos fármacos (quimioterápicos, inmunosupresores, antivirales, anti-folatos, etc.) y drogas (alcohol), o el impacto de la comorbilidad (diabetes, hipertensión, sarcopenia, etc.)29.

DIAGNÓSTICO DE LA ANEMIA EN EL ANCIANO

Como se ha comentado, la anemia en ancianos es generalmente leve-moderada y el inicio de los síntomas suele ser insidioso, por lo que el cuadro clínico no es de gran ayuda para el diagnóstico en la mayoría de los casos. Los síntomas típicos de la anemia tales como disminución de la actividad física, fatiga, debilidad y disnea no son específicos y tienden a considerarse parte del proceso de envejecimiento; no así la palidez, que debe hacer sospechar al médico su presencia, ya que suele ocurrir con niveles bajos de Hb (<9 g/dL). Además, el cuadro clínico puede ser atribuido al agravamiento de enfermedades intercurrentes, como insuficiencia cardiaca, alteración cognoscitiva, vértigo o apatía, y no al contrario. Por ello, en muchas ocasiones, la presencia de anemia suele ser un hallazgo casual en los resultados de las pruebas de laboratorio que se solicitan por cualquier otra causa (p. ej., analítica preoperatoria) o en los exámenes generales de salud.

Los datos de la historia clínica y el examen físico a menudo aclaran la etiología de la anemia. Hay que preguntar por signos y síntomas asociados con la pérdida de sangre, como la indigestión crónica o heces oscuras sugestivas

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de hemorragia digestiva, orina oscura sugestiva de hematuria, y cirugía reciente.

La historia dietética es importante; con las dietas veganas estrictas aumenta el riesgo de deficiencia de la vitamina B12, el consumo excesivo de alcohol aumenta el riesgo de deficiencia de folato y de sangrado de varices esofágicas y úlceras pépticas. La enfermedad renal crónica y enfermedades inflamatorias crónicas se asocian a anemia. Una anemia que se padece desde hace mucho tiempo sugiere que se consideren posibles alteraciones genéticas, como las talasemias y la esferocitosis hereditaria. Debe revisarse la ingesta de medicamentos, con especial atención a aquellos que aumentan el riesgo de sangrado (p. ej., antiinflamatorios, antiagregantes, anticoagulantes) o alteran la absorción de nutrientes (p. ej., antiácidos, inhibidores de la bomba de protones, tetraciclinas, metformina).

Una anamnesis por sistemas puede identificar signos de alarma, sugestivos de enfermedad maligna o infección, como inmovilidad reciente, anorexia, sudores nocturnos, pérdida de peso, linfadenopatía y dolor óseo localizado, signos de enfermedad grave que deben hacer considerar un proceso maligno subyacente y la infección crónica.

Inicialmente, la batería de pruebas de laboratorio debería incluir: hemograma completo, con reticulocitos, creatinina (filtrado glomerular estimado, FGE), ferritina sérica (depósitos de hierro), saturación de transferrina (disponibilidad de hierro para la eritropoyesis) y la proteína C reactiva (marcador de inflamación), siendo aconsejable incluir además la determinación de vitamina B12 y ácido fólico30. Estos datos nos permitirán el diagnóstico de las anemias más frecuentes: ferropénica (AF), inflamatoria (AIC) y mixta (anemia inflamatoria con ferropenia, AIC+F), renales y macrocíticas (Figura 3). El porcentaje de eritrocitos hipocrómicos (>5%),

Figura 3. Algoritmo simplificado para la clasificación de la anemia en el anciano.

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la hemoglobina reticulocitaria (CHr<28 pg), el receptor soluble de transferrina (aumentado en anemia ferropénica, pero también en la hemolítica y cuando aumenta la eritropoyesis como respuesta al tratamiento) y/o el cociente receptor soluble de transferrina/log ferritina (>2 en ferropenia), son útiles para diferenciar la anemia inflamatoria de la mixta, así como para predecir la respuesta al tratamiento con hierro, pero no están disponibles en todos los laboratorios (para una más completa información sobre el valor diagnóstico, ventajas, desventajas y limitaciones de estos parámetros ver “Guía de interpretación de los parámetros hematimétricos y bioquímicos para valorar el status férrico” http://www.deficitdehierro.com/img/recursos/Interpretacion-Parametros-hematimetricos-bioquimicos.pdf).

Una vez diagnosticada la existencia de una anemia ferropénica es preciso investigar su origen. En ausencia de síntomas, en el anciano, la patología digestiva es la causa principal, debiéndose realizar un diagnóstico etiológico, para el que habrá que realizar pruebas invasivas y no invasivas. Respecto a las primeras, dado que hasta un 15% de casos tienen lesiones sincrónicas en tracto digestivo alto y bajo, habrá que realizar gastroscopia y colonoscopia, excepto si se diagnostica una lesión tumoral o una enfermedad celíaca en el estudio endoscópico inicial. No obstante, estas técnicas sólo determinan la causa final de la anemia en la mitad de los pacientes. Por otra parte, la cápsula endoscópica es la técnica de elección para la evaluación inicial del intestino delgado. Respecto a las segundas, las orientadas al diagnóstico de infección por Helicobacter pylori, enfermedad celíaca y gastritis autoinmune, así como la determinación de sangre oculta en heces, pueden ser útiles para orientar

la necesidad de llevar a cabo o no estudios endoscópicos, sobre todo, en mujeres pre-menopáusicas. La pérdida de hierro causada por un sangrado mayor de 5-10 mL/día excede de la cantidad de hierro que el intestino puede absorber de una dieta normal31. Además, los pacientes con sangrado gastro-duodenal de hasta 100 mL/día pueden presentar unas heces con apariencia normal18.

Si la anemia no se debe a alteración del metabolismo del hierro, deberemos descartar la presencia de insuficiencia renal (Figura 3). Si el FGE es <60, consideraremos la presencia de anemia renal (dosificar EPO), si es >60 habría que dosificar los factores de maduración (vitamina B12 y folato), especialmente ante la presencia de macrocitosis, y en individuos malnutridos, alcohólicos o con determinados antecedentes clínicos (atrofia o resección gástrica, cirugía bariátrica, vegetarianismo, etc.), para descartar anemia megaloblástica (Tabla 1). En estas situaciones la determinación de niveles séricos es imprescindible31. Se consideran valores normales: vitamina B12 >270 pg/mL y folatos >3 ng/mL). Cuando se encuentran cifras límite de vitamina B12 y folatos, resulta útil determinar la homocisteína (5-14 μmol/L) y ácido metilmalónico (70-270 nmol/L) séricos:

1. Si ambas pruebas son normales: se excluye un déficit de fólico o vitamina B12.

2. Si ambos están elevados: se confirma el déficit de vitamina B12, aunque puede haber déficit de folatos.

3. Si los niveles de homocisteína están elevados y los de ácido metilmalónico

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son normales, existe déficit de folatos ya que no participan en el metabolismo de este último.

Ante el diagnóstico de anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12, es imprescindible realizar una gastroscopia con biopsias para descartar la existencia de una gastritis atrófica.

Si los niveles de factores madurativos son normales, habría que solicitar el estudio de una posible hemólisis (haptoglobina, bilirrubina, LDH, además de la morfología eritrocitaria y recuento de reticulocitos), electroforesis de proteínas en suero y orina para descartar las discrasias de células plasmáticas, estudio de hemoglobinopatías-talasemias (determinaciones de la HbF, de la HbA2 y una electroforesis de hemoglobina) o de la función tiroidea o hepática (Figura 3). La macrocitosis y la existencia de otras citopenias deben hacer sospechar un desorden medular primario como el síndrome mielodisplásico o la anemia aplásica y valorar el examen de médula ósea. Sin embargo, la anemia permanecerá inexplicada en un número significativo de pacientes. En muchos pacientes la AOD, al igual que la anemia megaloblástica, cursa con niveles bajos de EPO y de marcadores de inflamación (IL-6, PCR)32 (para una más completa información ver: Tema 1. Anemia ferropénica: clasificación y diagnóstico diferencial. A. Remacha y M. Muñoz).

TRATAMIENTO

6.1. Hierro oral

En la AF aislada, e incluso en algunos casos de AIC con ferropenia, se recomienda el tratamiento con hierro oral, con preferencia por la utilización de sales ferrosas (sulfato, lactato, gluconato) por su mejor absorción, y entre estas el sulfato ferroso, debido a su aceptable tolerancia, su eficacia y su bajo coste33. No obstante, recordar que muchos de los efectos gastrointestinales del sulfato ferroso son independientes de la dosis34.

Por ello, al prescribir un tratamiento con hierro oral, consideramos conveniente tener en cuenta las siguientes premisas:

• Utilizar dosis diarias bajas (50 mg) o dosis moderadas en días alternos (100 mg). La administración de dosis ≥60 mg elevan los niveles de hepcidina durante más de 24h, lo que hace que se reduzca la absorción de hierro en la siguiente toma35. Por tanto, no es conveniente administrar dosis diarias altas de hierro, ni dos veces al día. En línea con lo anterior, en un estudio aleatorizado, 90 pacientes con anemia (edad promedio 85 años, 59% mujeres) recibieron 15 mg, 50 mg o 150 mg de hierro elemental por día. A los 2 meses, no hubo diferencias entre los grupos en los niveles de hemoglobina o ferritina. La hemoglobina aumentó 1,4 g/dL en los 3 grupos, pero los efectos adversos fueron significativamente más frecuentes con las dosis más altas36.

6.

1514


• Recordar que hay fármacos que interfieren con la absorción de las sales de hierro (tetraciclinas, antiácidos, inhibidores de la bomba de protones, etc.). Por ello, se recomienda separar la toma de estos medicamentos de la del hierro unas 12 horas.

• No administrar vitamina C conjuntamente con el hierro oral ya que, si bien aumenta la absorción del mismo, puede aumentar la incidencia de efectos adversos gastrointestinales del hierro debido a la generación de especies reactivas de oxígeno.

• La ingesta de la sales de hierro junto con alimentos reduce la absorción, pero aumenta la tolerancia.

• Si hay intolerancia a las sales ferrosas, cambiar a compuestos férricos (hierro polimaltosado, ferrimanitol ovoalbúmina, caseín-succinilato férrico)37, a formulaciones de hierro liposomal o hierro parenteral.

• El hierro liposomal no comparte el mecanismo de absorción de las sales de hierro, ya que es captado por las células G del intestino y vehiculizado por la linfa hasta la circulación sistémica, y se administra a dosis bajas (30 mg/día), por lo que no se vería afectado por los niveles de hepcidina. Estas características hacen que las formulaciones de hierro liposomal puedan ser eficaces incluso en presencia de inflamación38. Además,

contiene pequeñas cantidades de vitamina C (60 mg/comprimido) que se libera después de la degradación intracelular del complejo y puede estimular la captación celular del hierro unido a transferrina, potenciando su liberación desde los endosomas24.

• Se aconseja reevaluar con analítica tras 6-8 semanas de tratamiento y pasar a suplementación intravenosa (IV) de hierro si no se objetiva mejoría de la Hb. A este respecto, un nivel de hepcidina basal >20 ng/mL es un mejor predictor de falta de respuesta al tratamiento con hierro oral (valor predictivo positivo 82%) que los niveles de ferritina o la saturación de transferrina39. Por otra parte, en pacientes anémicos con enfermedad reumatológica crónica, la elevación de la sideremia, la saturación de transferrina y la CHr, así como el aumento del recuento de reticulocitos, a la semana de iniciado el tratamiento con hierro oral, son predictores de la respuesta de la Hb a las seis semanas del mismo40.

6.2. Hierro intravenoso

Las limitaciones de las sales de hierro vía oral han propiciado que el uso de diversas formulaciones de hierro intravenoso (IV) emerja como una alternativa segura y efectiva para el manejo de la anemia del anciano, ya que consiguen una respuesta medular y una repleción de los depósitos más rápida (1-2 semanas). Esta indicación del hierro IV tiene en cuenta varios factores:

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• Contraindicación o intolerancia al hierro oral.

• Sangrado crónico persistente.

• Anemia ferropénica grave.

• Uso de estimuladores de la eritropoyesis.

• Estado inflamatorio del paciente (el aumento de hepcidina por acción de la interleucina-6 bloquea la absorción intestinal de las sales de hierro y reduce su liberación desde los depósitos).

• Poco tiempo antes de una cirugía en la que se espera un sangrado perioperatorio moderato-alto.

Los pacientes con anemia ferropénica o mixta serían los más beneficiados de la monoterapia con hierro IV, aunque también se han obtenido buenos resultados en el tratamiento de la AIC (especialmente en combinación con rHuEPO) y la AOD.

Los efectos adversos de los preparados de hierro IV que más suelen preocupar son las reacciones de hipersensibilidad. La Agencia Europea del Medicamento41 sostiene que, correctamente indicados y administrados a las dosis adecuadas, los beneficios de estos preparados superan a los riesgos, la incidencia de reacciones alérgicas graves es baja y no existen diferencias de seguridad entre los distintos preparados de hierro disponibles en Europa, aunque la calidad de la evidencia que sustenta esta última consideración es baja. Por ello, la EMA recomienda que solo se administre hierro IV en un entorno donde se disponga de medios y personal

entrenado para realizar reanimación cardiopulmonar y el seguimiento de los pacientes durante al menos 30 minutos tras la infusión, aunque suprime la necesidad de administrar una dosis de prueba. También ha formulado recomendaciones en relación a la administración y contraindicaciones del hierro IV41. El uso de hierro IV estaría contraindicado en:

• Anemia no atribuible al déficit de hierro.

• Sobrecarga de hierro.

• Hipersensibilidad de los preparados de hierro IV.

• Antecedentes de asma, eczema u otras alergias atópicas.

• Hepatitis, cirrosis o transaminasas séricas x3.

• Infección aguda o crónica, bacteriana o viral.

Recientemente, se ha publicado un documento de consenso sobre el manejo de la reacciones de hipersensibilidad al hierro IV con el que el personal sanitario que administra estos fármacos debería estar familiarizado42.

Con las formulaciones de hierro IV se pretende cubrir el déficit total de hierro (DTH) del paciente, para cuyo cálculo se suele utilizar la fórmula de Ganzoni: DTH (mg) = (14 - Hb basal) x Peso x 2,4 + 500. Obviamente, en los pacientes ancianos ambulatorios es preferible el uso de formulaciones que permitan la administración rápida

1716


(15-30 min) de dosis altas (p. ej., 1.000 mg) en una sola sesión (carboximaltosa de hierro, hierro isomaltósido-1000), ya que resulta más beneficioso tanto para el paciente como para el sistema de salud. En los ancianos anémicos hospitalizados podríamos seguir utilizando la administración de dosis más bajas (hierro sacarosa, 200 mg/sesión) en función de las necesidades de hierro del paciente y de la duración estimada de la estancia hospitalaria11.

6.3. Vitamina B12 y ácido fólico

La vitamina B12 está disponible en forma de hidroxicobalamina y cianocobalamina, con efectos equivalentes, existiendo preparados orales y parenterales de dicha vitamina, sola o asociada a otros compuestos. En todo caso, la vía IM es la más utilizada, administrándose 1 mg/semana durante 4-6 semanas seguido generalmente de una pauta de mantenimiento de 1 mg/mes.

En pacientes que no toleran esta vía (anticoagulados o hemofílicos) se utiliza la vía IV, aunque podría utilizarse también la administración oral, reservada principalmente a pacientes vegetarianos estrictos sin problemas de malabsorción cuya causa del déficit es una dieta pobre en esta vitamina. La pauta de dosificación por vía oral es elevada (500-1000 mg/día).

Aunque la vitamina B12 en sí carece de efectos secundarios, algunos preparados contienen potasio, ya que al iniciarse una eritropoyesis eficaz, los niveles de este ion pueden disminuir a límites peligrosos como resultado del aumento de los requerimientos de potasio en los eritrocitos. En su administración parenteral se han

comunicado casos de shock anafiláctico y angioedema, por lo que se recomienda la administración de una dosis de prueba en pacientes con sospecha a hipersensibilidad. Durante su administración IV se podrían producir hipertensión transitoria.

Las presentaciones de ácido fólico se administran fundamentalmente por vía oral, aunque existen preparados para administración parenteral (ácido folínico) utilizados en pacientes que presentan una escasa absorción entérica y para disminuir la toxicidad de los antagonistas del ácido fólico y 5-FU. Se encuentra en formulaciones como único principio activo, junto a la vitamina B12 o sales de hierro y en complejos multivitamínicos o formulaciones multivitamínicas con minerales.

Para el tratamiento de la anemia megaloblástica se recomienda una pauta de 5 mg/día durante 4 meses y un mantenimiento de 5 mg/semana. En ocasiones excepcionales, puede ser necesario administrar hasta 15 mg en casos de absorción deficiente (si se utiliza la vía oral).

Los preparados de ácido fólico carecen de efectos secundarios incluso cuando se administran a dosis elevadas. A pesar de no presentar toxicidad, es muy importante establecer si el déficit de folato coexiste con un déficit de vitamina B12 pues, si se trata únicamente con ácido fólico, el cuadro sanguíneo mejoraría, pero no las alteraciones neurológicas que podrían quedar enmascaradas y convertirse en irreversibles. Además, el tratamiento prolongado con ácido fólico disminuye las concentraciones plasmáticas de vitamina B12, por lo que ante

18

la fortificación de alimentos con folatos, debería también incluirse vitamina B12.

6.4. Agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEEs)

Los AEEs (epoetina, darbepoetina, metoxi-polietilenglicol epoetina) eran ampliamente utilizados para el tratamiento de la anemia leve a moderada hasta la alerta sobre la seguridad de su uso emitida por la Food and Drug Administration (FDA) en marzo de 2007, recogida por la EMA y la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Datos recientes, aunque controvertidos, sugieren que los AEEs pueden aumentar el riesgo de trombosis y de progresión del cáncer; dos eventos adversos para los que los ancianos ya tienen un mayor riesgo43. Sería necesario, pues, tener un mejor conocimiento de los factores que aumentan el riesgo de desarrollar estas complicaciones en los ancianos anémicos antes de realizar estudios aleatorizados sobre el uso de los AEEs disponibles en esta población. Además, aún se necesitan más datos para determinar si existe una deficiencia real en la producción de EPO en los ancianos anémicos, ya que los disponibles no son concluyentes. Mientras tanto, sería prudente asociar suplementos de hierro y/o profilaxis anti-trombótica a la administración de AEEs y restringir su uso a las indicaciones aprobadas43:

• Anemia en insuficiencia renal crónica (Hb objetivo ≤12 g/dL).

• Anemia en oncología (solo para tratamientos paliativos; Hb objetivo ≤12 g/dL).

• Anemia en cirugía ortopédica programada (Hb basal =10-13 g/dL; Hb objetivo ≤15 g/dL).

• Donación preoperatoria de sangre autóloga (cuando se solicitan ≥ 4 unidades).

6.5. Otros fármacos

Mientras los AEEs y el hierro tienen efectos directos sobre la eritrona, otros agentes para el tratamiento de la disfunción sistémica, como el estado pro-inflamatorio del envejecimiento, también podrían mejorar la eritropoyesis. La nandrolona puede potenciar los efectos de la EPO y el hierro IV y mejorar la eficacia de éstos en la corrección de la anemia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. El salsalato, un salicilato no acetilado, se ha utilizado con éxito para tratar la inflamación de bajo grado y la respuesta glicémica en sujetos obesos con disglicemia. El comprobado perfil de seguridad de esta intervención, junto con su eficacia para el manejo de una enfermedad relacionada con el envejecimiento, sugieren la conveniencia de realizar ensayos clínicos en ancianos anémicos.

Del mismo modo, las estatinas son seguras y ampliamente utilizadas en el tratamiento de la hiperlipidemia. Recientemente, rosuvastatina ha demostrado reducir los niveles de PCR y la incidencia de eventos cardiovasculares en adultos sin hiperlipidemia. Las propiedades antiinflamatorias y amplio uso de las estatinas sugieren que podrían ser eficaces en otras patologías relacionadas con la inflamación. No obstante, debe recordarse que el 5-10% de los individuos tratados con estatinas pueden desarrollar mialgia y miopatía, lo que sugiere que este tratamiento podría no ser tolerado por algunos ancianos.

1918


Finalmente, la lenalidomida se ha utilizado con éxito para evitar las transfusiones en los adultos mayores con SMD. Como posible anti-inflamatorio, la administración de este fármaco inmunomodulador (y los nuevos fármacos de su clase) podría ser también una intervención adecuada para ser testada en ensayos clínicos dirigidos a determinados subgrupos de ancianos anémicos29.

6.6. Transfusión de concentrado de hematíes (TCH)

En casi todos los estudios aleatorizados, observacionales, retrospectivos y meta-análisis recientes, algunos agrupando cientos de miles de pacientes, la TCH en diferentes escenarios (p. ej., pacientes cardiológicos, quirúrgicos, sangrantes digestivos o críticos, sépticos) muestra una asociación independiente con una mayor incidencia de infecciones, eventos trombo-embólicos, infarto de miocardio, mortalidad intrahospitalaria y, a los 30 días, mayor duración de la estancia hospitalaria, e incluso aumento del riesgo de recidiva de cáncer43.

Estas desventajas de la TCH han llevado a la preconización del uso de criterios restrictivos de transfusión, frente a criterios más permisivos o liberales. La adopción de criterios restrictivos de TCH se fundamenta en los resultados de numerosos estudios aleatorizados y controlados en distintos tipos de pacientes (sobre todo críticos y quirúrgicos), que muestran una reducción de las necesidades de TCH y de la incidencia de infecciones, sin aumento de la mortalidad, la morbilidad, ni de la

duración de la estancia hospitalaria)44,45. Sin embargo, estos estudios presentan una serie de limitaciones tales como:

1) La posible presencia de un sesgo de selección debido a la exclusión de un elevado porcentaje de pacientes.

2) La falta de un grupo de “práctica clínica habitual”, por lo que los resultados pueden estar fuertemente influidos por la presencia, en cada grupo del estudio, de subgrupos no comparables, con prácticas transfusionales diferentes y no adecuadas.

3) Un tamaño muestral muchas veces insuficiente para identificar riesgos de baja incidencia o aparición tardía.

4) No permitir una valoración adecuada de la incidencia de infra-transfusión y sus consecuencias.

5) No estar diseñados para valorar los efectos del almacenamiento prolongado de las unidades.

6) No permitir hacer recomendaciones de seguridad en el paciente con sangrado activo, ni a pacientes con síndrome coronario agudo43.

Por otra parte, varios estudios recientes han encontrado que la TCH con criterios “más liberales” reduciría la mortalidad y proporcionaría mayores tasas de supervivencia a los 30 días en pacientes con sepsis grave, coronariopatía sintomática o cirugía mayor cardíaca o no cardíaca46-52. Estos trabajos han creado dudas sobre si

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la aplicación sistemática de unos umbrales transfusionales predefinidos (en la práctica, basados casi exclusivamente en el nivel de hemoglobina) podría aumentar el riesgo de infra-transfusión (y del retraso en la transfusión una vez detectada la necesidad de la misma), comprometiendo la seguridad del paciente.

Por tanto, a la hora de tomar una decisión sobre si transfundir o no a los pacientes ancianos médicos, críticos o quirúrgicos, deberíamos tener presentes las siguientes consideraciones53-55:

• La TCH es solamente una medida transitoria; la deficiencia volverá a producirse a menos que la causa de la anemia sea debidamente identificada y corregida (siempre que sea posible).

• La TCH debe ser un “tratamiento personalizado”, teniendo presente no solo la analítica, sino también factores como la edad, la enfermedad de base y la sintomatología, entre otros; esto es, la cifra de hemoglobina no es superior ni puede sustituir a la valoración de los síntomas y signos clínicos.

• El beneficio de la TCH no estaría en transfundir para alcanzar una Hb predeterminada, sino en transfundir la mínima dosis clínicamente efectiva (un solo concentrado de hematíes es una opción) ajustado a factores cardiovasculares para elevar o mantener la Hb en una zona segura (generalmente entre 8 y 10 g/dL), mientras se trata activamente la anemia.

• El viejo “dogma” de que si es necesario transfundir, hay que administrar al menos dos unidades de CH, carece de fundamento científico y debe ser refutado. Además, habrá que ajustar el ritmo de infusión a las características cardiovasculares del paciente para evitar la sobrecarga circulatoria.

• Además, deberá tenerse en cuenta el contexto de la situación y entorno del paciente (grado de monitorización), y los problemas logísticos de la obtención de CH “cuando se necesitan” (tiempo de respuesta), ya que es responsabilidad del equipo médico detectar y satisfacer los requerimientos de TCH de manera oportuna.

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