Adherencia como clave del éxito en el tratamiento de la osteoporosis:

Denosumab

Dr. J Calleja

Hospital Universitario Quirón Madrid

Remodelado Óseo

Osteoclasto Osteoblasto

•Resorción sósea mediada por los

•Osteoclastos. Reabsorben el

hueso viejo o dañado1

Los osteoblastos forman hueso

nuevo tras ser reabsorbido por

los osteoclastos1

1 Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342.

OSTEOPOROSIS

RESISTENCIA OSEA

DENSIDAD ÓSEA (DMO)

CALIDAD ÓSEA

Sosa M et al. Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (supl 5):S3-S7.

NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001;285:785-95

Requisitos del tratamiento ideal

1. Singer AJ, Boonen S. Curr Med Res Opin 2008;24(6):1789-96.

Adapted from Huybrechts KF et al. Bone 2006;38:922–928.

Riesgo de fractura en función del grado de adherencia al tratamiento

Escala Morisky de adherencia a medicamentos específica paraOsteoporosis.

FACTORES QUE AFECTAN AL CUMPLIMIENTO1,2

Miedo a Efectos adversos

Efectos adversos

Falta de motivación: Ausencia de conciencia de enfermedad.

Falta de resultados objetivos

Problemas de salud

Coste

Pauta posológica incómoda

Medicaciones concomitantes

FACTORES QUE AFECTAN AL CUMPLIMIENTO1,2

Miedo a Efectos adversos

Efectos adversos

Falta de motivación: Ausencia de conciencia de enfermedad.

Falta de resultados objetivos

Problemas de salud

Coste

Pauta posológica incómoda

Medicaciones concomitantes

Razones de falta de cumplimientoRazones de falta de cumplimiento

1. Rossini M et al. Osteoporosis Int 2006;17:914–921. 2. Carr AJ et al. Osteoporosis Int 2006;17;1638–1644.

• RANKL

– Proteína de señalización expresada por las células de revestimiento o por los osteoblastos1

– Se fija al RANK y estimula la formación, función y supervivencia de los osteoclastos1

• RANK

– Se expresa en los osteoclastos y sus precursores2

– Se activa a través de la fijación al RANKL1

• Osteoprotegerina (OPG)

– Proteína secretada por las células de revestimiento o por los osteoblastos1

– Inhibidor natural del RANKL3

– Bloquea la señalización de RANKL-RANK para equilibrar el remodelado óseo1

La vía RANK/RANKL/OPG regula el remodelado óseo

1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ. Curr Opin Pharmacol 2005;5:618–625.

3. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635.

En la osteoporosis posmenopáusica, el descenso de los nivelesde estrógenos produce un exceso de ligando del RANK y de resorción ósea1

RANKL

OPG

1. Hofbauer LC et al. JAMA 2004;292:490–495.

La reducción de estrógenos aumenta la expresión del ligando

del RANK y provoca el aumento de la resorción ósea1,2

Osteoclastodiferenciado

OsteoblastosOsteoblastos

Pre-osteoclastos

Osteoclastoactivado

Ligando del RANK

RANK

OPG

Descenso de estrógenos

El descenso de

estrógenos aumenta la

expresión del RANKL

1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635.

Ligando del RANK

RANK

OPG

Osteoblastos

Mecanismo de acción de Denosumab (Prolia®)

RANK

Ligando del RANK

OPG

Mecanismo de acción de Bifosfonatos

Image courtesy of Fraser Coxon, University of Aberdeen.Fleisch H. Endocr Rev. 1998;19:80-100.

Cavidad de resorción

Bisfosfonatosintracelulares

Bisfosfonato (superficie ósea) Membrana del osteoclasto Citosqueleto

Denosumab: Reducción de la actividad osteoclástica rápida y mantenida

1. CHMP Assessment Report for Prolia. March 2010. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-

_Public_assessment_report/human/001120/WC500093529.pdf. Fecha acceso: septiembre 2011.

Efecto de denosumab sobre el riesgo de fractura durante 36 meses

Fase III: estudio FREEDOM

Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65

PlaceboDenosumab

40%P = 0.04

20%P = 0.01

68%P < 0.001

7,2%

8,0%

1,2%

6,5%

0,7%

2,3%

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%

Nueva fractura vertebral Fractura no vertebral Fractura de cadera

Inci

den

cia

en e

l mes

36

(%)

PlaceboDenosumabPlaceboDenosumab

40%P = 0.04

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68%P < 0.001

7,2%

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1,2%

6,5%

0,7%

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0%

1%

2%

3%

4%

5%

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7%

8%

9%

Nueva fractura vertebral Fractura no vertebral Fractura de cadera

Inci

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l mes

36

(%)

68%68%20%20%

40%40%

Placebo

1. Figura adaptada de Papapoulos S, et al. J Bone Miner Res 2012;27:694-701

Medias por mínimos cuadrados e intervalos de confianza del 95%. *P < 0,05 vs Visita basal del FREEDOM; †P < 0,0001 vs Visita basal del FREEDOM y Visita

basal del estudio de Extensión.

Los números de las gráficas representan el porcentaje de cambio en la DMO durante el tratamiento con DMAB.

*

–2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18Columna lumbar

†

*

*

*

*

* *

–2

0

2

4

6

8

10

Cadera total

*

*

*

15,2%

Porcentaje de cambio en la DMO en la columna lumbar y en cadera total

Po

rcen

taje

de

cam

bio

res

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sita

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al d

el F

RE

ED

OM

1 2 3 4 50 6

Años Años

1 2 3 4 50 6

†

†

†

†

†

FREEDOM EXTENSIÓN FREEDOM EXTENSIÓN

*

*

*

*

*

7,5%

†

††

†

†

†

Placebo DMAB a largo plazoCruce a DMAB

10,1% 9,4% 5,7%

4,8%

Román, J.A., et al. Seis años de tratamiento continuado con denosumab en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis: Resultados de los primeros 3 años de la fase de extensión del estudio FREEDOM. Poster presentado en el XXXVIII Congreso

Nacional de la Sociedad Española de Reumatología, Zaragoza, España, 2012.

Papapoulos, S., et al. Denosumab Treatment of Postmenopausal Women With Osteoporosis for 6 Years: Results From the First 3 Years of the FREEDOM Extension. Oral communication presented at the IOF-ECCEO, Bordeaux, France, 2012.

Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2149-2157.

Evaluación según tiempo de menopausia. Columna

Fase III: estudio DEFENDC

am

bio

po

rcen

tualdesde

el va

lor

ba

sa

l

1 6 12 24

8

7

6

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2

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0

-2

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1 6 12 24 1 6 12 24

*

**

*

*

*

*

*

*

*

*

≤≤≤≤ 5 años desde la menopausia ≥≥≥≥ 5 años desde la menopausia Grupo completo

Mes del estudio

Cam

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el va

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l

1 6 12 24

8

7

6

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-3

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8

7

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1

0

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1 6 12 24 1 6 12 24

*

**

*

*

*

*

*

*

*

*

≤≤≤≤ 5 años desde la menopausia ≥≥≥≥ 5 años desde la menopausia Grupo completo

Mes del estudio

Denosumab 0,8 3,1 4,3 6,2 1,0 2,8 4,5 6,8 Placebo -0,5 -0,8 -0,9 -1,2 -0,2 -0,4 0,1 0,1

Placebo Denosumab 60 mg C6MPlacebo Denosumab 60 mg C6M

Efecto independiente del tiempo de menopausia

Efecto independiente

del tiempo de

menopausia

Estudio DECIDE1

Figura adaptada de CHMP Assessment Report for Prolia. Marzo 2010. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/

document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001120/WC500093529.pdf. Fecha de acceso: septiembre de

2011.

1. Brown JP et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153–161.

STAND: Aumentos significativamente mayores de la DMO en las pacientes que

pasaron de alendronato a Denosumab frente a las que continuaron el tratamiento

con alendronato1

1. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72–81.

Pro

bab

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)

Meses

100100

8080

6060

4040

2020

0000 66 1212 1818 2424

Lombas C, . J Bone Miner Res 2001;16(Supl. 1):S529

Evaluación de la Continuidad en el

tratamiento con BF

Cotte FE, et al. Adherence to monthly and weekly oral biphophonates in women with

osteoporosis. Osteoporos Int.2010;21:145-55.

A Randomized Open-label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Denosumab and Ibandronate in Postmenopausal Women Suboptimally Treated With Daily or Weekly Bishosphonates

(TTI study) Recknor et al. ASBMR 2012

TTI Study

TTI Study

A Randomized Open-label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Denosumab and Ibandronate in Postmenopausal Women Suboptimally Treated With Daily or Weekly Bishosphonates

(TTI study) Recknor et al. ASBMR 2012

Denosumab Compared With Risedronate in

Postmenopausal Women Suboptimally Adherent With

Alendronate Therapy: Efficacy and Safety Results From

a Randomized Open-label StudyC Roux, A Fahrleitner-Pammer, PR Ho, F Hawkins, LC Hofbauer, M Micaelo, S Minisola, N Papaioannou, M Stone, JD

Wark,1 MC Zillikens, I Ferreira, S Siddhanti, RB Wagman, JP Brown.

ASBMR; Minneapolis, MN; October 12-15, 2012

Objetivo: Comparar la eficacia y seguridad de la transición a Risedronato oral mensual o Denosumab durante 12 meses en mujerespostmenopáusicas previamente tratadas con Alendronato diario o semanal con bajos niveles de cumplimiento.

Transition to Risedronate (TTR) Study Design

International (EU, AUS, CAN), multicenter, randomized, open-label, parallel-group study

Key Study Entry Criteria• Postmenopausal women aged ≥ 55 years

• Previously received alendronate but have:

• Stopped taking alendronate or

• Insufficient adherence (OS-MMAS < 6)

• Have received their first prescription of daily or weekly alendronate ≥ 1 month prior to screening

RANDOMIZATION

Risedronate 150 mg Once a Month OralN = 435

Denosumab 60 mg Every 6 Months SCN = 435

Daily Calcium and Vitamin D Supplementation

SCREENING

END

OF

TREATMENT

Months: 0 6 12

Endpoints• Percent change from baseline in total hip BMD

at 12 months (primary)

• Percent change from baseline in femoral neck and lumbar spine BMD at month 12

• Percent change from baseline in serum β-CTX at month 1 and 6 (subset)

• Incidence of adverse/serious adverse events

OS-MMAS = Osteoporosis Specific Morisky Medication Adherence Scale. SC = subcutaneous.

Effect of Denosumab and Risedronate on BMD at Month 12

Data are least-squares means and 95% confidence intervals. *p < 0.0001 denosumab vs risedronate. Prespecified analyses included imputed data.

–1.0%

0.0%

1.0%

2.0%

3.0%

4.0%

5.0%

1.6%*1.4%*

Per

cen

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Fro

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Total Hip Femoral Neck Lumbar Spine

0.5% 2.0% 0% 1.4% 1.1% 3.4%

2.3%*

DenosumabRisedronate DenosumabRisedronate

Treatment-naïve

Estudios de Transición BF vs Denosumab

Data are least-squares means and 95% confidence intervals. *p < 0.0001 denosumab vs BP. 1Recknor C et al. ASBMR Poster FR0388. 2Kendler DL et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81. 3Brown JP et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.

IBNALN

ALN

RIS

1.6%*1.4%*

0.9%*

1.0%*

IBNALN

ALN

RIS

1.6%*1.4%*

0.9%*

1.0%*

1 2 3

Pre-treated

Pre-treatedPre-treated

To

tal H

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nt

Ch

ang

e F

rom

Bas

elin

e

Propiedades farmacocinéticas de

denosumab

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059.

Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster.

McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23:821-831.

Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.

Inicio 6 meses 1 año

Freemantle, Osteoporos Int. 2012 Jan;23(1):317-26

DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction)

Proporción de pacientes con adherencia al tratamiento

DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction)

Mayor satisfacción y preferencia por denosumab

REACCIONES ADVERSAS SELECCIONADAS* EN LA FT NOTIFICADAS EN DOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS CON PLACEBO1-3

Reacciónadversa

Número de pacientes con reacción adversa (%)

Descripción

Grupo de Prolia®

(n = 4.050)Grupo de placebo (n = 4.050)

Hipocalcemia 2 (< 0,1%) 2 (< 0,1%)4 Reducciones transitorias leves del calcio sérico sin

significación clínica aparente

Infecciones

cutáneas que

requierenhospitalización

16 (0,4%) 3 (0,1%) Estos casos fueron principalmente celulitis. La

incidencia global de infecciones cutáneas fue

similar en los grupos de placebo y Prolia®

REACCIONES ADVERSAS SELECCIONADAS* EN LA FT NOTIFICADAS EN DOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS CON PLACEBO1-3

Reacciónadversa

Número de pacientes con reacción adversa (%)

Descripción

Grupo de Prolia®

(n = 4.050)Grupo de placebo (n = 4.050)

Hipocalcemia 2 (< 0,1%) 2 (< 0,1%)4 Reducciones transitorias leves del calcio sérico sin

significación clínica aparente

Infecciones

cutáneas que

requierenhospitalización

16 (0,4%) 3 (0,1%) Estos casos fueron principalmente celulitis. La

incidencia global de infecciones cutáneas fue

similar en los grupos de placebo y Prolia®

Efectos adversos1

1. Ficha técnica de Prolia® (denosumab), Laboratorios Amgen. 2. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765. 3. Bone

HG et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149–2157. 4. Background information for the Meeting of the Advisory Committee for

Reproductive Health Drugs, 13 August 2009.

• Raramente se han notificado casos de osteonecrosis de los maxilares (ONM).

CONCLUSIONES

� Ventajas de un tratamiento biológico reversible.

� Comodidad posológica como clave del éxito en el cumplimiento (~ Eficacia).

� Estudios continuación BF vs Denosumab: eficacia en marcadores de remodelado óseo y DMO.

� No hay un tratamiento para la Osteoporosis. Hay tratamientos para pacientes con OP.

Tomado de Menoguía de AEEM, 2012

GRACIAS!!!

Variabilidad en el enfoque terapeútico…

Tomado de Menoguía de osteoporosis de la AEEM, Junio 2012

Seguimiento de la paciente…Cómo y cada cuándo??

Tomado de Menoguía de AEEM, 2012

ALGORITMO DIAGNOSTICO

Tomado de Menoguía de osteoporosis de la AEEM, Junio 2012

Cada 3-5 años

Cada 2 años

Objetivos reales….

Estudio FREEDOM: Denosumab reduce significativamente el riesgo relativo de fracturas en comparación con placebo en zonas de hueso cortical y trabecular+1 en todas las localizaciones medidas.

Figura adaptada de CHMP Assessment Report for Prolia. Marzo 2010. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/

document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001120/WC500093529.pdf. Fecha de acceso: septiembre de

2011.

1. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765.

Cambio medio en los niveles séricos de telopéptido C (marcadorde resorción ósea)1

Gráfica adaptado de Lewiecki EM et al, 2007.

HT = hormone therapy; PTH = parathyroid hormone; SR = strontium renalate.

Calaf-Alsina J. 1999.

Riesgo de cáncer100

75

50

25

0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 301

Pobla

ció

ndia

na

(%)

Tiempo (Años)

TH or TSEC SERM’S

Osteoporosis Densitométrica Establecida

Síntomas

SERMs Bisfosfonatos, RE, o Denosumab

Peri menopausia Post menopausia

PTH oTeriparatida

1

Hábitos de vida saludables

Tratamiento local

Menopausia tardía

DiagramaDiagrama DinDináámicomico de de DecisiDecisióónn ––TerapiaTerapia secuencialsecuencial

Todas las mujeres que están entto antiOP deben tratarsediariamente con•1000-1500 mg de calcio•800 UI de vitamina D

CalcioCalcio y y VitVit DD